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坟远蹇
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6 204 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) 磷酸卡维地洛缓释胶囊的研制黎静 1, 王静 2 *, 杨志军 1, 陆步实 2 3, 韦萍 (1. 南京工业大学药学院, 江苏南京 ;2. 江苏省药物研究所有限公司, 江苏南京 ; 3. 南京工业大学生物与制药工程学院, 江苏南京 ) 摘要 : 采用流化床包衣法, 分别用苏丽丝和尤特奇为包衣材料, 制备了 2 种释药速率的磷酸卡维地洛缓释微丸考察了 2 种微丸在不同混合比例下灌装得到的胶囊在 ph 6.8 磷酸盐缓冲液 ( 含 0.05% Tween-80) 中的释放行为, 并评价其与原研制剂 (Coreg CR) 的释放行为相似性结果表明, 在 4 种介质 (ph 1.2 盐酸 ph 4.5 磷酸盐缓冲液含 0.05% Tween-80 的 ph 6.8 磷酸盐缓冲液和水 ) 中, 将 2 种微丸照各自主成分各占胶囊标示量 50% 比例混合后灌装得到的自制胶囊与原研制剂释放曲线的相似因子 (f 2 ) 大于 50 关键词 : 磷酸卡维地洛 ; 缓释胶囊 ; 缓释丸 ; 释放度相似性中图分类号 :R944.5 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.cnki.cjph Preparation of Carvedilol Phosphate Sustained-release Capsules LI Jing 1, WANG Jing 2 *, YANG Zhijun 1, LU Bushi 2, WEI Ping 3 (1. College of Pharmaceutical Sciences, Nanjing Tech University, Nanjing ; 2. Jiangsu Provincial Institute of Material Medica, Nanjing ; 3. School of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, Nanjing Tech University, Nanjing ) ABSTRACT: Two kinds of carvedilol phosphate sustained-release pellets with different release rates were prepared by fluidized bed coating technology with Surelease and Eudragit as the coating material, respectively. The release behaviors of the capsules containing two kinds of sustained-release pellets in different mixed ratios were investigated in ph 6.8 phosphate buffer containing 0.05% Tween-80. The release similarity between the self-made capsules and reference listed drug, Coreg CR, was investigated. The results showed that when the mixed ratio of the Surelease-coated pellets to the Eudragit-coated pellets was 50 50, the calculated similarity factor (f 2 ) values were all above 50 in ph 1.2 hydrochloric acid, ph 4.5 phosphate buffer, ph 6.8 phosphate buffer containing 0.05% Tween-80 and water, which indicated that the release behaviors of the self-made capsules and Coreg CR were similar. Key Words: carvedilol phosphate; sustained-release capsule; sustained-release pellet; release similarity 磷酸卡维地洛 (carvedilol phosphate,1) 降压作用迅速, 可长时间维持降压作用, 对高血压等心血管系统疾病有良好疗效, 已引起人们的广泛关注 [1 4] 目前, 国内外上市的卡维地洛制剂主要为片剂胶囊等剂型, 而这些剂型一般都被设计为等收稿日期 : 作者简介 : 黎静 (1991 ), 女, 硕士研究生, 专业方向 : 仿制药研发 @qq.com 通信联系人 : 王静 (1979 ), 女, 助理研究员, 从事药物分析研究 Tel: @qq.com 间隔等剂量多次给药频繁给药会导致体内血药浓度波动较大, 而大多数高血压患者需要长期甚至终生服药, 长期的波动的血药浓度又能导致头晕头痛乏力及心动过缓等不良反应 [5] 由于单独的尤特奇或苏丽丝包衣的缓释丸无法达到与原研制剂 ( 商品名为 Coreg CR) 相同的缓释效果, 因此本试验采用流化床包衣法分别制备苏丽丝和尤特奇包衣的缓释丸, 混合后再填充胶囊, 以期达到与原研制剂相似的释放效果 1 仪器与试药 ZRS-8G 型智能溶出实验仪 ( 天津大学无线电厂 ); 多功能流化床 ( 重庆英格造粒包衣技术有限公司 );LC-

7 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) AHT 型高效液相色谱仪 ( 日本 Shimadzu 公司 ) 1 缓释胶囊 ( 原研制剂, 英国 GlaxoSmithKline 公司, 商品名为 Coreg CR, 规格 10 mg, 批号 ); 卡维地洛对照品 ( 中国食品药品检定研究院, 含量 99.8%, 批号 );1 原料药 ( 自制, 含量 99.5%, 批号 ); 微晶纤维素丸芯 (0.22 ~ 0.35 mm, 杭州高成生物营养技术有限公司, 批号 ); 欧巴代薄膜包衣预混剂 ( 批号 SH559398) 和苏丽丝 ( 批号 IN530650)( 上海卡乐康包衣技术有限公司 ); 聚维酮 (PVP K30, 国药集团化学试剂有限公司, 批号 ); 交联聚维酮 (PVPP)( 安徽山河药用辅料有限公司, 批号 ); 乳糖 ( 郑州义多利化工产品有限公司, 批号 ); 丙烯酸树脂 Eudragit L30D-55( 尤特奇, 德国 Evonik Industries 公司, 批号 B ); 二氧化硅 ( 安吉东来药用辅料有限公司, 批号 ); 空胶囊壳 (3 # 胶囊壳, 苏州胶囊有限公司, 批号 ); 乙腈为色谱纯, 盐酸磷酸二氢钾为分析纯, 水为二次纯化水 2 方法与结果 2.1 缓释丸的制备上药丸 : 依次称取 PVP 50 g PVPP 51 g 1 原料药 230 g 加至水 g 中, 混合均匀, 搅拌待用取微晶纤维素丸芯 360 g 置流化床中, 设定流化床温度 50, 控制风量使物料温度为 30, 进行底喷上药上药过程流速遵循慢快慢的原则, 结束后将流化床温度设定为 65 待物料温度上升至 30~35, 将隔离液 ( 欧巴代 10 g 加至水 40 g 中, 混匀即得 ) 喷于上药丸表面, 结束后于 50 干燥 3 h, 然后取 40 ~ 60 目微丸密封待用缓释丸 Ⅰ: 称取水 175 g, 依次加入乳糖 3.2 g 二氧化硅 8.4 g 和苏丽丝 170 g, 搅匀后搅拌待用称取上述所得的上药丸 145 g, 加入流化床中, 流化床温度设为 60 ~ 65, 物料温度升至 35 时底喷包衣结束后于 55 干燥 8 h, 取 35 ~ 50 目微丸密封装袋并测含量缓释丸 Ⅱ: 向 107 g 水中依次加入二氧化硅 5 g 和 Eudragit L30D g, 搅匀待用将上药丸 145 g 加入流化床, 设定温度 30, 控制进风量使其物料温度在 25 左右底喷包衣, 结束后于 50 烘干 4 h, 取 30 ~ 45 目微丸装袋并测其含量 2.2 含量测定方法色谱条件色谱柱辛烷基硅烷键合硅胶柱 (4.6 mm150 mm, 5 µm); 流动相磷酸盐缓冲溶液 ( 取磷酸二氢钾 2.72 g, 溶于水 1 L 中, 用磷酸调至 ph 2.0) 乙腈 (65 35); 检测波长 240 nm; 柱温 55 ; 进样量 20 µl 调节流速使主峰保留时间约为 4 min 缓释胶囊缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 的含量测定对照品溶液的制备 : 精密称取卡维地洛对照品适量, 加流动相溶解并稀释制成相当于 1 含量为 0.04 mg/ml 的溶液, 作为对照品溶液供试品溶液的制备 : 取本品 1 粒, 取出内容物, 加异丙醇水 (6 4), 使 1 浓度约为 2 mg/ml, 超声 15 min, 加流动相适量, 再超声 10 min, 放冷, 加流动相制成约含 mg/ml 的溶液, 摇匀, 离心 (804.96g)10 min, 取上清液适量, 加流动相稀释制成约含 mg/ml 的溶液, 作为供试品溶液取上述供试品溶液, 按项下色谱条件测定计算得 1 缓释胶囊 ( 1 标示量为 10 mg) 含量为 (98.5±0.8)% (n=6); 缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 的理论含量为 23.89% 和 25.25%, 测得的实际含量为 (23.01±0.7)% 和 (24.7±0.6)% (n=6) 2.3 释放度测定方法线性试验精密称取 1 约 11 mg 置 100 ml 量瓶中, 加流动相溶解并定容, 摇匀精密量取和 12 ml, 分别置 100 ml 量瓶中, 分别用 4 种不同释放介质 (ph 1.0 盐酸 ph 4.5 磷酸盐缓冲液 ph 6.8 磷酸盐缓冲液和水, 分别称作介质 A B C 和 D) 定容, 得到不同浓度的溶液按项下色谱条件测定, 以 1 浓度 c 为横坐标, 峰面积 A 为纵坐标进行回归所得线性回归方程见表 1, 可见 1 浓度在 0.55 ~ 11 µg/ml 范围内与峰面积呈良好的线性关系介质 A B C 和 D 中 1 的定量限分别为和 0.18 µg/ml, 检测限分别为和 0.04 µg/ml 方法学验证回收率试验 : 按比例称取约相当于 1 粒胶囊的各辅料 (67.5 mg), 置 1 L 量瓶中, 分别精密加入约 1 mg/ml 的 1 溶液 8 10 和 12 ml 各 3 份 ( 相当于释放 80% 100% 和 120% ), 加不同释放介质定

8 206 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) 表 1 不同介质中线性回归方程 Tab.1 Linear Equations in Different Media 释放介质线性回归方程相关系数 A A=59 297c B A=57 529c C A=55 917c D A=57 077c 容, 过滤, 按项下色谱条件测定, 计算回收率结果介质 A B C 和 D 中的平均回收率为 101.2% 101.0% 100.0% 和 99.8%,RSD 为 1.5% 1.2% 1.6% 和 1.1% (n=9) 溶液稳定性试验 : 取本品 1 粒, 内容物中加异丙醇水 ( 6 4), 使每 1 ml 相当于约含 1 2 mg, 超声 15 min, 加释放介质适量, 再超声 10 min 放冷, 再用相应介质定容制成约含 mg/ml 的溶液摇匀, 离心 10 min, 取上清液适量, 加流动相稀释至浓度为 0.04 mg/ml, 按项下色谱条件测定分别于和 24 h 测定峰面积, 考察溶液稳定性, 结果 RSD 分别为 0.995% 0.976% 1.01% 和 0.988%, 表明 1 在 24 h 内稳定 2.4 体外释放试验原研制剂释放度测定取本品, 照 FDA 溶出度数据库 ( accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm) 要求, 采用桨法装置, 加沉降篮, 释放介质为介质 A B C 和 D, 用量均为 900 ml, 转速为 100 r/min 依法操作, 分别在和 24 h 取溶液 10 ml( 同时补充同温等量介质 ), 过滤, 取续滤液 1 ml 作供试品溶液另取对照品适量, 加介质溶解并稀释成浓度为 5.5 µg/ml 的溶液作对照品溶液按项色谱条件测定原研制剂的释放度由于介质 A 相当于人体胃液环境, 只需检测 2 h 内的释放情况即可, 而其他介质需要检测 24 h 内的情形结果见表 2 可见, 原研制剂在介质 C(pH 6.8) 中 24 h 累积释放量较少, 因此在介质 C 中加入 0.05% Tween-80( 表面活性剂 ), 以增加累积释放率结果表明 24 h 累积释放率达到了 80% 以上缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 释放曲线照项下条件对缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 进行释放度的考察, 绘制释放曲线, 结果见图 1 表 2 原研制剂在不同介质中的累积释放率 /% (x ±s,n=6) Tab.2 Cumulative Release Data of the Reference Listed Drug (RLD) in Different Media/%(x ±s, n=6) 取样点 /h 介质 A 介质 B 介质 C 1) 通过对缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 在不同介质中释放度的研究表明,2 种缓释丸在不同介质中的释放度不一, 且在同一时间点缓释丸 Ⅰ 相对于缓释丸 Ⅱ 的累积释放率更高 2 种释放率不同的缓释丸在不同混合比例条件下, 能达到不同的释放度, 因而能保证自制胶囊与原研有较接近的释放行为混合丸比例的确定将缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 按不同比例 ( 表 3) 混合, 并灌装胶囊 (1 标示量为 10 mg) 进行释放度试验, 在介质 C( 含 0.05 % Tween-80) 条件下对比其与原研制剂的释放行为结果见图 2 表 3 缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 的混合比例 Tab.3 Mixing Ratios of Sustained-release Pellets Ⅰ and Sustained-release Pellets Ⅱ 混合丸编号缓释丸 Ⅰ 中的 1 占总量的比例 /% 缓释丸 Ⅱ 中的 1 占总量的比例 /% 介质 D ± ± ±2.3(4.2±1.7) 4.1± ± ± ±1.8(7.3±1.3) 9.9± ± ± ±0.8(9.8±2.2) 14.1± ± ± ±1.7(12.5±2.0) 17.2± ± ±2.1(18.1±1.1) 23.1± ± ±2.3(23.8±1.6) 28.3± ± ±1.2(35.7±0.7) 36.3± ± ±0.6(46.8±1.8) 42.4± ± ±0.7(57.6±1.4) 47.1± ± ±1.7(65.8±1.9) 50.2± ± ±0.8(78.1±2.4) 52.7± ± ±0.9(87.4±0.8) 53.2±1.7 注 : 1) 括号内外分别是介质 C 中添加或不添加 0.05% Tween-80 的试验数据结果表明, 当缓释丸 Ⅰ 和缓释丸 Ⅱ 的比例在时, 所得胶囊的释放度与原研制剂最为接近, 它在 4 种介质中的释放结果见表 4 采用美国 FDA 有关固体药物利用度和生物等效性研究指南中 [ 推荐使用的相似因子 ( f 2 ) 法 6], 计算得介质 A B

9 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2017, 48(2) 207 累积释放率 /% 累积释放率 /% t/h t/h A B - 介质 A;- 介质 B;- 介质 C( 含 0.05 % Tween-80);- 介质 D 图 1 缓释丸 Ⅰ (A) 和缓释丸 Ⅱ (B) 在不同介质中的释放曲线 (n=6) Fig.1 Release Curves of Sustained-release Pellets Ⅰ (A) and Sustained-release Pellets Ⅱ (B) in Different Media(n=6) 累积释放率 /% t/h - 混合丸 1;- 混合丸 2;- 混合丸 3;- 混合丸 4; - 混合丸 5 图 2 不同自制胶囊在介质 C( 含 0.05% Tween-80) 中的释放曲线 (n=6) Fig.2 Release Curves of Different Self-made Capsules in Medium C Containing 0.05% Tween-80(n=6) C 和 D 中自制胶囊和原研制剂释放曲线的 f 2 值分别为和 64, 表明二者释放行为相似 3 小结本处方采用将 2 种不同释放速率的缓释丸混合, 再灌装胶囊, 达到了与参比制剂相似的释放效果分别调整 2 种微丸的处方, 并对生产过程中流化床参数烘干温度等因素进行了多次考察, 从而保证了缓释丸释放速率的稳定和可控继而考察了 2 种缓释丸按照不同比例混合制得的缓释胶囊的释放行为与原研制剂的相似性最终得到了体外释放行为与原研制剂相似的自制缓释胶囊, 该制品的生物利用度还有待进一步考察致谢 : 江苏省药物研究所有限公司提供资助表 4 自制胶囊在不同介质中的累积释放率 /% (x ±s,n=6) Tab.4 Cumulative Release Data of the Self-made Capsules in Different Media/%(x ±s, n=6) 取样点 /h 介质 A 介质 B 介质 C( 含 0.05% Tween-80) 介质 D ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±1.0 参考文献 : [1] 谢华, 江燕, 刘峰. HPLC 测定卡维地洛中的有关物质 [J]. 华西药学杂志, 2012, 27(4): [2] 刘茜, 邵馨, 赵辉, 等. 卡维地洛对那格列奈在大鼠体内药物动力学的影响 [J]. 中南药学, 2011, 9(6): [3] 李秀清, 周娜丹, 李岳春. 卡维地洛对急性病毒性心肌炎小鼠 TNF-α, MMP-3 及 TIMP-1 表达的影响 [J]. 中国新药杂志, 2011, (8): [4] 黄剑臻, 郑方算, 杨艺. 卡维地洛联合替米沙坦治疗慢性充血性心力衰竭疗效观察 [J]. 世界临床药物, 2013, 34(4): [5] 陈新谦, 金有豫, 汤光. 新编药物学 [ M ]. 15 版, 北京 : 人民卫生出版社, 2004: [6] 董萱, 陆步实, 周立新, 等. 琥珀酸美托洛尔缓释片体外释药特性评价 [J]. 药学与临床研究, 2012, 20(2):

g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min

g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min 25 4 2013 8 监测技术 5 1 2 1 ( 1. 江苏省疾病预防控制中心, 江苏南京 210009; 2. 南京医科大学第二附属医院, 江苏南京 210029) 5 Phenomenex kinetex C 18 2. 6 μm 4. 6 mm 150 mm 10 mmol /L ph 2. 5 + 60 40 DAD 280 nm 5 20. 0 mg /L ~ 100 mg /L 0.