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6 172 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 1, 7(2) 药物制剂 固体分散技术对缓释片中非洛地平的体外释放和在 Beagle 犬体内药动学的影响 丁晓莉, 朱玉莲, 任远志, 黄华 * ( 重庆医科大学药学院药剂学教研室, 重庆 1) 摘要 : 为增加非洛地平 (1) 的溶解度, 采用溶剂法制备药物与聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K29/32) 载体质量比分别为 的固体分散体 ( SD) 差示扫描量热法和 X 射线衍射法分析表明, 药物以无定形存在于载体中 相较于物理混合物和原料药,SD 中 1 的溶出度显著增大 以上述 3 种 SD 和 1 原料药为原料, 分别制备亲水骨架型缓释片, 并考察了自制品与波依定在 1% Tween- 溶液中释放行为的相似性 结果表明, 基于 SD(1 PVP=1 ) 的自制品 c 与波依定的相似因子 (f 2 ) 为 7; 并且二者在水和 ph 1..5 和. 介质中的 f 2 值均大于 5 进一步以 Beagle 犬为模型, 考察二者的体内药动学情况 以 LC-MS 法测定血中药物浓度 结果表明, 自制品 c 在 Beagle 犬体内与波依定生物等效, 相对生物利用度为 3.5% 关键词 : 非洛地平 ; 固体分散体 ; 缓释片 ; 溶出度 ; 释放度 ; 相似因子 ; 药动学中图分类号 :R9.9 文献标志码 :A 文章编号 :1-255(1) DOI:.1522/j.cnki.cjph.1.2. Effects of Solid Dispersion Technology on in vitro Release and Pharmacokinetics of Felodipine from Sustained-release Tablets in Beagle Dogs DING Xiaoli, ZHU Yulian, REN Yuanzhi, HUANG Hua* (College of Pharmaceutics, Chongqing Medical University, Chongqing 1) ABSTRACT: To improve the solubility of felodipine (1), solid dispersions (SD) were prepared by solvent method with polyvidone (PVP) K29/32 as a carrier at three different drug/carrier weight ratios of 1 2, 1 and 1. The results of differential scanning calorimetry and X-ray diffraction analysis indicated that the drug existed in an amorphous form in the three prepared SDs. Compared with physical mixture and the bulk drug, all SDs significantly increased the dissolution of 1. Four kinds of hydrophilic matrix sustained-release tablets based on the above three SDs and the bulk drug were respectively prepared. The similarities in release profiles between four self-made products and Plendil in 1% Tween- solution were investigated. The results showed that the calculated similar factor (f 2 ) value between the tablets based on SD with drug/carrier weight ratio of 1, named as product c, and Plendil was 7. Furthermore, the f 2 values between product c and Plendil were all above 5 according to the release profiles in water and media with different ph values (1.,.5 and.). The pharmacokinetics of these two preparations in Beagle dogs were investigated. The drug concentration was determined by LC-MS. The results showed that two preparations were bioequivalent in Beagle dogs. The relative bioavailability of product c was 3.5%. Key Words: felodipine; solid dispersion; sustained-release tablet; dissolution; release; similar factor; pharmacokinetics 收稿日期 : 作者简介 : 丁晓莉 (197 ), 女, 硕士研究生, 专业方向 : 缓控释 制剂 Tel: dxl197321@12.com 通信联系人 : 黄华 (19 ), 女, 教授, 硕士生导师, 从事缓控 释制剂研究 Tel: huang1@13.com 非洛地平 ( felodipine,1) 为双氢吡啶类钙离子拮抗剂, 具有选择性舒张外周小动脉的高度活性, 能降低外周血管的阻力和全身血压, 但不影响心脏的收缩和传导状态 [1] 该药主要用于治疗各类高血压及相关心脑血管疾病 1 在水中几乎不溶 (. ng/l) [2], 会影响片剂中药物的溶出, 进而影响

7 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 1, 7(2) 173 药物的生物利用度 固体分散体 (solid dispersion,sd) 系指药物以分子 胶体 无定形或微晶等状态均匀分散在某一 [ 固体载体中所形成的分散体系 3] 当难溶性药物与适宜载体形成 SD 后, 能增加其溶解度和溶出速度, 促进药物吸收, 提高药物的生物利用度 [,5] 本研 究以水溶性材料聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K29/32) 为载体, 采用溶剂法制备 1-SD, 用差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线衍射法 (XRD) 进行物相鉴别, 并考察了体外溶出情况 选用羟丙甲纤维素 (HPMC) 为骨架材料, 进一步将 1-SD 制备成亲水骨架型缓释片, 对比研究其与市售品体外释药特性及体内药动学行为的差异 1 仪器与试药 1 型液相色谱 - 质谱联用仪 ( 美国 Agilent 公司, 包括 Triple Quad LC/MS 系统和 MassHunter Workstation Software 工作站 );THP- 型花篮式压片机 ( 上海天祥健台制药机械有限公司 );T- 型新世纪紫外分光光度计 ( 北京普析通用仪器有限责任公司 );RCZ-A 型智能药物溶出仪 ( 天津大学精密仪器厂 ); STA9-C 型热分析系统 ( 德国耐驰公司 );D/max 25PC(1 kw) 型 X 射线衍射仪 ( 日本理学公司 ) 1 原料药 ( 常州瑞明药业有限公司, 含量 99.%, 批号 12);1 对照品 ( 含量 99.9%, 批号 ) 和地西泮 (2, 内标, 含量 99.%, 批号 )( 中国食品药品检定研究院 ); 1 缓释片 ( 瑞典 AstraZeneca 制药有限公司, 商品名为波依定, 规格 5 mg, 批号 13);PVP K29/32( 深圳市优普惠药品有限公司, 批号 52717); HPMC[K( 黏度 2 mpa s) 和 KM( 黏度 25 mpa s)] 和欧巴代 17B 型 ( 上海卡乐康包衣技术有限公司 ); 乳糖 ( 重庆天润药业有限公司, 规格 Flowlac ); 微晶纤维素 PH-1( 美国 FMC-BioPolymer 公司 ); 微粉硅胶 ( 深圳市优普惠药品有限公司 ); 硬脂酸镁 ( 河南正弘药用辅料有限公司 );Tween-( 成都科龙化工试剂厂 ); 乙醚 正己烷和 95% 乙醇 ( 重庆川东化工集团有限公司 ); 甲醇 乙腈为色谱纯, 磷酸二氢钾 无水乙酸钠 ( 分析纯, 广东光华科技股份有限公司 ) 健康 Beagle 犬 [ 只, 雌雄各半, ~ 12 kg, 重 庆市中药研究院实验动物研究所, 动物合格证号 SCXK( 渝 )12-] 2 方法与结果 SD 的制备按药物 - 载体质量比为 分别称取适量 1 原料药和 PVP K29/32, 各加入适量 95% 乙醇搅拌溶解 将 2 种乙醇溶液混匀, 置 水浴中搅拌蒸除大部分溶剂, 待混合物呈黏稠状态后, 立即移至冰浴中搅拌至固化 完全固化后放入 - 冰箱中冷冻 1 h, 取出后于 5 减压干燥 2 h, 然后研磨粉碎过 目筛, 即得药物 - 载体质量比不同的 1-SD, 分别记为 SD-a SD-b SD-c, 置干燥器中保存备用 按药物与载体质量比为 称取适量 1 原料药与 PVP K29/32, 研匀, 得 1 与载体的物理混合物 (PM), 分别记为 PM-a PM-b PM-c, 置干燥器中保存, 备用 SD 的 DSC 鉴定采用 DSC 分析药物在 SD 中的状态 以空铝坩埚为参考池, 另一空铝坩埚为样品池, 分别放入 1 原料药 载体 PM 和 1-SD 3 ~ 5 mg, 按程序升温 ( 扫描速度 /min, 温度 ~ ) 加热, 结果见图 1 由图 1 可知,1 原料药吸热峰为 15.5, PVP 吸热峰为 75.2, 在 PM 中同时存在 1 和 PVP 的吸热峰, 而在 1-SD 的 DSC 曲线中, 药物吸热峰消失,SD-a SD-b 和 SD-c 分别在 和 73.1 处出现一吸热峰, 表明 1-SD 中 1 的晶型发生了改变, 但不同比例的 SD 吸热峰温度有差异, 可能是由于形成的非结晶性无定形物形态有差异 SD 的 XRD 分析为进一步验证 1 在 SD 中的形态, 分别取 1 原料药 PVP PM 和 SD 进行 XRD 分析 工作参数 :Cu 靶, 管压 kv, 管电流 15 ma, 狭缝宽度 mm, 接收狭缝.3 mm, 扫描角度 ~ 9, 扫描速度 /min,x 射线波长.15 nm 结果见图 2 由图 2 可知, 各比例 PM 与 1 原料药的结晶峰一致, SD 中药物结晶衍射峰消失, 证明药物以无定形状态存在, 固体分散体形成

8 17 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 1, 7(2) a 15.5 b 75.2 c d e f 3.1 g 7.1 h 温度 / a:1 原料药,b:PVP K29/32,c:PM-a,d:PM-b, e:pm-c,f:sd-a,g:sd-b,h:sd-c 图 1 各样品的 DSC 曲线 Fig.1 DSC Curves of Different Samples F G H 5 7 2/ A:1 原料药,B:PVP K29/32,C:PM-a,D:PM-b, A:1 原料药,B:PVP K29/32,C:PM-a,D:PM-b, E:PM-c,F:SD-a,G:SD-b,H:SD-c E:PM-c,F:SD-a,G:SD-b,H:SD-c 图 2 各样品的 XRD 图谱 1Fig.2 XRD Patterns of Different Samples 2. 1 溶出度测定方法的建立 溶出率 /% 2..1 检测波长的确定 分 别称取适量 1 PVP 及空白辅料, 用 1 % Tween- 溶液溶解 且辅料没有干扰, 故选择 32 nm 为检测波长 -1 原料药 ;-SD-a;-SD-b; -SD-c;*-PM-a; -PM-b; -PM-c 自制品 a; - 自制品 b;- 自制品 c; - 自制品 d; - 市售品 A B C [], 过滤后在 ~ nm 范 围内进行紫外扫描, 结果 1 在 32 nm 处有最大吸收, 2..2 线性试验及方法学验证结果 精密称取干燥至恒重的 1 对照品适量, 用 1% Tween- 溶液溶解并配制成浓度为 和 12 µg/ml 的系列溶液, 于 32 nm 处测定吸光度 D 结果表明,1 浓度 c 在 1 ~ 12 µg/ml 范围内与 D 值 线性关系良好, 标准曲线方程为 D=1.9c ,r=.999, 最低定量限为 1 µg/ml 方法学研 D E 究表明,1 的提取回收率为 9.5%,RSD 为.5% (n=9); 日内和日间 RSD 为.23%~.% (n=9) 2.5 不同比例固体分散体溶出度的测定 a b 75.2 c d e f 3.1 g 7.1 h 温度 / a:1 原料药,b:PVP K29/32,c:PM -a, d:pm -b, -1 原料药 e:pm ;-SD-a;-SD-b; -SD-c;*-PM-a; -PM-b; -PM-c -c,f:sd -a,g:sd -b,h:sd -c 图 3 不同样品在 1% Tween- 溶液中的溶出曲线 (n=) 1 Fig.3 Dissolution Curves of Different Samples in 1% 1 12 Tween- Solution(n=) 自制品 c;- 波依定 c/ng.ml -1 精密称取 1 原料药 5 mg, 及不同的 PM B 和 1-SD 适量 ( 相当于含 1 5 mg), 照中国药典 年版二部附录 Ⅹ C 第一法, 以 1% Tween- 溶液 5 ml 为溶出介质, 在 37 r/min 条件下试验 分别于 15 5 min 和 h 取样 G 5 ml ( 同时补充同温等量介质 ), 经.5 5 µm 滤膜过滤 7, 2/ A:1 原料药,B:PVP K29/32,C:PM-a,D:PM-b, E:PM-c,F:SD-a,G:SD-b,H:SD-c 取续滤液于 32 nm 波长处测定 D 值, 由标准曲线 计算浓度, 再计算溶出率, 结果见图 3 溶出率 /% 由图 3 可见, 各 PM 中 1 的溶出率与 1 原料药 相当 3 种 1-SD 中 1 的溶出速率和程度明显均大 于 PM 和 1 原药 ; 且随着载体比例增大, 溶出速率 加快 当药物 - 载体质量比达 1 时, min 内 1 的溶出率约是相同条件下原料药的 5 倍 自制品 a; - 自制品 b;- 自制品 c; - 自制品 d; - 市售品 2. 1-SD 缓释片的制备 2..1 处方组成 以 1-SD 为原料 HPMC 为亲水凝胶骨架材料 5 微晶纤维素为黏合剂 乳糖为稀释剂 微粉硅胶和 硬脂酸镁为润滑剂, 照表 1 中处方制备 1-SD 缓释片 2..2 片芯制备 将各原辅料于 干燥 2 h, 备用 分别取处 方量 1-SD 或 1 原料药 HPMC 过 目筛, 混匀, A B 再加入处方量微晶纤维素 乳糖和微粉硅胶 5, 过筛 A C D E F H c/ng.ml -1 a:1 原

9 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 1, 7(2) 175 处方编号 混匀, 最后加入硬脂酸镁混匀 采用直接压片法制 备, 共压制 1 片, 每片片重 mg, 含 1 5 mg, 硬度 7 ~ kg 2..3 包衣 表 1 不同 1 缓释片的处方组成 1) /g Tab.1 Formulation Composition of 1 Sustained-released Tablets /g 将欧巴代 17B 型加水制成含量为 15% 的包衣 液, 搅拌 1 h 后使用 将片芯置包衣锅内, 在温 度 5 ~ 5 包衣液输入速度 7 ml/min 和压力. ~. MPa 的条件下包衣, 使包衣增重 % 包 衣完毕后 干燥 1 h 所得包衣片分别称为自制 品 a b c 和 d 2.7 自制品与市售品体外释放行为的比较 释放度测定 2) 主成分 微晶纤维素 照中国药典 年版及美国药典 32-NF27, 采用桨法测定不同缓释片的释放度, 并与市售品 ( 波 依定 ) 为参照 释放介质为 1% Tween- 溶液, 在 r/min (37±.5) 下试验 分别于 和 h 各取样 5 ml( 同时补充同温等量释 放介质 ), 经.5 µm 微孔滤膜过滤后, 取续滤液 于 32 nm 处测定 D 值, 由标准曲线计算浓度, 再 计算不同处方缓释片的累积释放率, 结果见图 不同自制品与市售品释放度的比较 采用相似因子法 [7], 对自制品 a b c d 和 市售品的体外释放曲线进行评价 结果表明, 市售 品与自制品体外释放曲线间的相似因子 (f 2 ) 分别为 和 39 可见, 随着 SD 中载体比例增大, 自制品与市售品的相似因子 f 2 增大, 自制品 c 与市 售品释药行为相似, 故用以继续试验 不同释放介质中释放度的比较 乳糖 a 15.5 b 25.5 c d 注 : 1) 各处方中均含 HPMC(K)72 g HPMC(KM) g 微粉 硅胶 2 g 和硬脂酸镁 1 g; 2) 处方 a ~ c 的主成分分别为 SD-a SD-b 和 SD-c, 处方 d 中则为 1 原料药 分别考察了自制品 c 与市售品在不同释放介 自制品 a; - 自制品 b;- 自制品 c; - 自制品 d; - 市售品 图 各样品的体外释放度曲线 (n=) Fig. In vitro Release Curves of different Samples (n=) 质 [ 水 ph 1. 盐酸.5 mol/l 磷酸二氢钾溶液 (ph.) 和.2 mol/l 乙酸钠溶液 ( 加冰乙酸调至 ph.5)] 中的释放度, 比较两种制剂释放曲线的相 似程度 释放曲线见图 5 结果在上述介质中释放 曲线的 f 2 值分别为 和 72, 可见自制品 c 和市售品在不同释放介质中释放曲线的相似因子 均大于 5, 故可认为自制品 c 与市售品的体外释放 行为基本相同 2. Beagle 犬体内的药动学试验 2..1 试验方案 只 Beagle 犬, 雌雄各半, 随机分为 2 组, 每 组 3 只 分别口服给予波依定和自制品 c 各 1 片 (5 mg), 分别于给药前及给药后 和 3 h 于前肢静脉取血 3 ml, 离心 (1 9 g) min, 取上层血浆于 - 保存待测 1 d 后交叉给药, 同上试验 2..2 溶液的配制 精密称取 1 对照品 mg, 置 ml 量瓶中, 以甲醇溶解并定容, 制成浓度为 1 mg/ml 的贮备液 用甲醇将 2 溶解并配制成.1 mg/ml 的内标贮备液, 使用时用甲醇稀释成 5 ng/ml 的内标工作液 2..3 血浆样品处理 精密量取血浆样品 1 ml, 置 ml 玻璃离心 管中, 加入内标工作液 µl, 旋涡混匀 再加入 1 mol/l 氢氧化钠溶液 5 µl, 旋涡混匀 加入提取 液 ( 乙醚 环己烷,1 1) ml, 旋涡 3 min, 离 心 (1 9 g) min 吸取上清液 ml 转移至另一 ml 离心管内, 于 水浴中以氮气流吹干, 测

10 12 Chinese Journal of Pharmaceuticals 1, 7(2) 中国医药工业杂志 -㞾ࠊક a Ƹ -㞾ࠊક b -㞾ࠊક c ƻ-㞾ࠊક d ƶ-Ꮦ ક 17 2 䞞ᬒ /% A 5 䞞ᬒ /% 䞞ᬒ /% 䞞ᬒ /% B C D A ˈB ph 1.ˈC ph.ˈd ph.5 A 水 B ph 1. C ph. D ph.5 - -㞾ࠊકc - ձᅮ 自制品 c - 波依定 图 5 自制品 c 和波依定在不同介质中的释放曲线 (n=) A 75.2 Fig.5 Release Curves of Self-made Product-c and Plendil in Different Media(n=) B C 定前残留物用流动相 µ l 复溶 旋涡 3 min 高 D a b c d e f 3.1 Beagle 犬体内的平均药 g 自制品 c 与波依定在 7.1 速离心 (1 g)5 min 取上清液进行 LC-MSE 分 h 软件处理数据 并 时曲线见图 采用 DAS 73.1 析 采用自身对照交叉设计法进行生物等效性分析 2.. 检测条件 [] Agilent SB-C 5 1 柱(2.1 色谱条件 色谱柱 5 F G H 7 mm 2T/( ) mm 1. 甲醇.1 甲酸溶液 µ m) 流动相K29/32ˈC PM-aˈD PM-b A 1 ॳ 㥃ˈB PVP ˈ E PM-cˈF SD-aˈG SD-bˈH SD-c ᑺ ć Beaglea c 和波依定后的主要药动 犬单次口服自制品 1ॳ 㥃 ˈ b PVP K29/32 ˈc PM -aˈ d PM -bˈ e PM -cˈf SD -aˈg SD -bˈh SD -c 学参数见表 2 量 5 µl 1 质谱条件 采用电喷雾离子源 ( ESI) 选择性 ( SIM) 模式 离子极性为正离子 传输 离子监测 ⒊ߎ % V 干燥气流速 L/min 雾化室压力 区电压 19 psi 干燥气温度 35 检测对象 1 [M+Na]+ (m/z +.) 2 [M+H] (m/z 25.) 2..5 线性试验和方法学验证结果 方法学 验 证 1研 究 表2明 1 浓 度 c 在 ng/ml 范围 内与 1 和内 标 峰 面 积 之Ƹ 比 f 线ƻ性 ƶ -1 ॳ 㥃 -SD-a Ɣ-SD-b -SD-c * -PM-a -PM-b -PM-c 关系良好 标准曲线方程为 f=.5 c+.1 1 c/ng.ml -1 (75 25) 流速.35 ml/min 柱温 进样 㞾ࠊકc - ձᅮ 图 平均药 - 时曲线 (n=) Fig. Mean Plasma Concentration-time Curves (n=) 统计分析表明 自制品 c 和波依定的 AUC t R 2 =.99 2 最低定量限为.2 ng/ml 日内和日 AUC 和 c max 经对数转换后 9 可信限分别落 间 RSD 为 ( n=9) 提 取 回 收 率 为 在 和 ( n=9) 表明所建立方法能准确测 范围内 对 tmax 进行 Wilcoxon 非参数检验 9 定血浆中1 的浓度 药动学研究结果 5 䞞ᬒ % 结果 P>.5 提示无显著性差异 照生物等效性的 2 判定标准评价 自制品 c 和市售品生物等效 自制 12 -㞾ࠊક a Ƹ -㞾ࠊક b -㞾ࠊક c ƻ-㞾ࠊક d ƶ-Ꮦ ક

11 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 1, 7(2) 177 表 2 主要药动学参数 (x - ± s, n=) Tab.2 Main Pharmacokinetic Parameters (x - ± s, n=) 品 c 的相对生物利用度为 3.5% 3 讨论 3.1 由 DSC 曲线图和 XRD 图谱可见,3 种 SD 中 1 的特征峰都消失, 说明 1 与 PVP 在这 3 个质量比 条件下都能形成无定形物, 但随着 PVP 的比例增大, DSC 曲线中吸热峰的温度有所增大, 推测载体的用 量不同, 所形成的 SD 中药物的形态有所不同, 从 而造成药物溶出行为的差异 3.2 SD 中的 PVP 可抑制 1 结晶的形成, 因此溶出 效果明显优于 PM 和原料药 进一步比较了基于药 物 - 载体比例不同 SD 制得的缓释片的体外释放度, 结果表明载体的用量对缓释片的释放行为有较大的 影响 参数自制品 c 波依定 c max /ng ml -1 12±. 11.5±5. t max / h 3.±1. 5.±2.5 t 1/2 /h 1.9± ±3. AUC t /ng ml -1 h 159.3± 1.±3 AUC /ng ml -1 h 11.7±7 1.5±3 MRT t /h.5±5.5.1±5.1 F/% 参考文献 : [1] 沈以凤, 常立刚. 非洛地平的药理作用及临床应用 [J]. 中 国药学杂志, 199, 33(3): [2] Vogt M, Kunath K, Dressman JB. Dissolution improvement of four poorly water soluble drugs by cogrinding with commonly used excipients [J]. Eur J Pharm Biopharm,, (2): [3] 崔福德. 药剂学 [M]. 7 版, 北京 : 人民卫生出版社, 11: [] 陆彬. 药物新剂型与新技术 [M]. 2 版, 北京 : 人民卫生 出版社, 5: [5] 靖博宇, 王志远, 李燕, 等. 非落地平固体分散体的制备 和体外溶出度研究 [J]. 沈阳药科大学学报,, 27(3): [] Kim EJ, Chun MK, Jang JS, et al. Preparation of a solid dispersion of felodipine using a solvent wetting method [J]. Eur J Pharm Biopharm,, (2): 5. [7] 廖华林, 吉杰标, 李静一, 等. 非洛地平缓释片的体外释 放度和在 Beagle 犬体内的药动学 [J]. 中国医药工业杂志, 13, (): [] 刘善军, 周文佳, 黄艳, 等. 复方依那普利非洛地平缓释 片在健康中国人体内的药动学特征 [ J]. 药学进展, 13, 37(1): ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff 1 年 中国医药工业杂志 征订信息 中国医药工业杂志 是由上海医药工业研究院主管, 上海医药工业研究院 中国药学会和中国化学制药工 业协会主办的全国性医药科技刊物 中国医药工业杂志 是我国医药工业领域中办刊历史最长的医药期刊 自 197 年 11 月创刊以来, 中国医药工业杂志 始终以报道我国医药工业和科研中的成果和经验为宗旨, 刊载了 大量反映中国医药工业发展水平的论文和论著, 积累了丰富的第一手原始资料 ; 同时密切关注国际上制药技术的 发展新动向, 刊登有指导意义的综述和专论 中国医药工业杂志 是全国中文核心期刊, 中国期刊方阵 入选期刊, 中国生物医学核心期刊, 中国科 技核心期刊和中国科学引文数据库来源期刊, 国家权威数据库中国知网 (CNKI) 收录期刊, 多次荣获全国优秀科 技期刊奖, 上海市优秀科技期刊奖, 华东地区优秀期刊奖 本刊为月刊, 每月 日出版, 定价 元, 全年 2 元 邮发代号 :-5 邮局汇款地址 : 上海市静安区北京西路 13 号, 邮编 : 银行汇款 开户银行 : 上海银行新成支行 单位名称 : 上海数图健康医药科技有限公司 帐号 : 编辑部联系 : 电话 , 传真 21-27, 电子邮箱 cjph@pharmadl.com 发行部联系 : 电话 21-29, 传真 21-27, 电子邮箱 fxb@pharmadl.com 广告部联系 : 电话 21-29, 传真 21-27, 电子邮箱 hqshi@pharmadl.com

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