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1 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 双氯芬酸钠缓释微丸型片剂的制备及其药动学 乔晓芳, 贾冰冰,, 陈永强, 朱成功, 赵永星 * (. 河南省食品药品审评查验中心, 河南郑州 ;. 郑州大学药学院, 河南郑州 ;. 河南辅仁医药科技开发有限公司, 河南郑州 ) 摘要 : 采用挤出滚圆法制备双氯芬酸钠微丸, 以 Eudragit NED 为包衣材料 流化床包衣得到缓释微丸, 考察了滑石粉用量及包衣增重对缓释微丸释放行为的影响 ; 通过调整缓释微丸与辅料的比例, 筛选润滑剂的种类, 优化制备工艺, 将缓释微丸压制成多单元缓释微丸型片剂 通过测定家兔血药浓度, 考察其体内药动学行为 结果表明, 当双氯芬酸钠 微晶纤维素 一水乳糖为 (w/w) 时, 以适量.% 羟丙甲纤维素 E 溶液作黏合剂, 可得到粒径 µm 的含药微丸 ; 滑石粉 包衣材料 ( 固含物 ) 为 (w/w) 包衣增重为 % 时包衣微丸的缓释效果良好 双氯芬酸钠缓释微丸 辅料以 (w/w) 混合后, 加入适量聚乙烯吡咯烷酮 K 水溶液, 制粒, 烘干后压制的微丸片与市售缓释胶囊的体外释放行为较相似 家兔单剂量给予自制的双氯芬酸钠普通片和缓释微丸片后, 二者在家兔体内的 t / 分别为. 和. h,auc 分别为.9 和.9 µg L - h, 可见缓释微丸片的半衰期以及生物利用度均得到显著提高 关键词 : 双氯芬酸钠 ; 多单元片 ; 缓释 ; 微丸 ; 体外释放 ; 药动学中图分类号 :R9.9 文献标志码 :A 文章编号 :-()-- DOI:./j.cnki.cjph... 双氯芬酸钠 (diclofenac sodium,) 属于第三 代强效非甾体类抗炎药, 通过抑制环氧合酶而减少花生素四烯酸的合成, 从而缓解风湿 神经炎以及各种原因引起的发热和疼痛 但是 口服吸收快, 生物半衰期短, 仅为. ~ h 缓释片在国内外已上市多年, 专利 ( 中国,9A ; 中国,A) 多以亲水性骨架材料羟丙甲纤维素 (HPMC) 作缓释材料 [ ], 制剂在 h 内溶蚀并缓慢释药 ; 另有专利 ( 中国, ) 以生物膜骨架材料作载体制备缓释制剂, 不仅保持了 h 的缓释行为, 也具有优良的生物相容性 [] 本研究设计多单元缓释微丸片, 将 缓释微丸和缓冲辅料混合后 [], 压制成片剂, 药物在胃肠道内可以迅速崩解为子单元, 增加药物与胃肠道黏膜的接触面积, 减少药物的刺激性 [] ; 由于缓释作用体现于子单元, 片剂可以被分割, 因此提供了更加灵活的给药方案, 收稿日期 :-- 作者简介 : 乔晓芳 (9 ), 女, 硕士, 从事药物制剂的研究和新药评审工作 通信联系人 : 赵永星 (9 ), 男, 教授, 博士生导师, 从事药物制剂研究 Tel:-9 ALAB@.com 弥补了上述专利报道中制剂不可分割的缺点 ; 并且在工业生产上, 制剂可分割可以使同一种药物避免申请 个规格的注册以及生产批件, 减少了生产的物资消耗, 利益得到最大化 由于这些独特的优点, 多单元缓释微丸片成为了国内外研究的热点 仪器与试药 [] TU-9 型紫外 - 可见分光光度计 ( 北京普析通用仪器有限责任公司 ) ;FiveEasy Plus 实验室型 ph 计 ( 瑞士 Mettler Toledo 公司 ) ;Ultimate 型高效液相色谱仪 ( 美国 Thermo Fisher Scientific 公司 );S- 型冷场发射扫描电镜 ( 日本 Hitachi 公司 ) ;KF- 型溶出仪 ( 美国安捷伦公司 ) ;GHL-// 型高速混合制粒机 ( 常州佳发制粒干燥设备有限公司 ) ;CGC- 型挤出滚圆机 ( 挤出模具筛孔. mm) 和 WBF-G 型多功能流化床 ( 重庆英格造粒包衣技术有限公司 ) ;ZP- 型旋转式压片机 ( 上海优译柯机械设备有限公司 ) ;YD-P 型智能片剂硬度仪 ( 天津大学无线电厂 );FT-A 型片剂脆碎度仪 ( 天津市天大天发科技有限公司 ) ;ZB-C 型智能崩解仪 ( 天津大学精密仪器厂 ) 原料药 ( 安阳九州药业有限责任公司, 含量 99.%, 批号 9); 缓释胶囊 ( 参比制剂, 辅仁药业集团有限公司, 规格 mg, 批号 9);Eudragit NED( 德国赢创工业集团, 批号 ) ; 滑石粉 ( 广

2 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 西龙胜华美滑石开发有限公司, 批号 ) ; 枸橼酸三乙酯 ( 蚌埠丰原涂山制药有限公司, 批号 ) ; 微晶纤维素 (MCC, 规格 和 PH) 和 HPMC( 规格 E 和 E)( 安徽山河药业辅料股份有限公司 ) ; 一水乳糖 ( 德国美剂乐公司, 批号 ) ; 硬脂酸 ( 上海昌为医药辅料技术有限公司, 批号 ) ; 乙腈 甲醇为色谱纯, 其他试剂均为分析纯 家兔 [ ~ kg, 雌雄兼用, 河南省动物实验中心, 许可证编号 SCXK( 豫 )-] 方法与结果. 建立制剂中 含量的测定方法照中国药典 年版二部收录的 制剂含量的测定方法确定色谱条件 色谱柱 C 柱 (. mm mm, µm) ; 流动相甲醇 % 冰乙酸 ( ) ; 检测波长 nm ; 流速 ml/min ; 柱温 ; 进样量 µl 标准曲线 : 称取已干燥的 原料药 mg 置 ml 量瓶中, 加入适量 % 甲醇, 振摇溶解并定容, 作贮备液 用 % 甲醇稀释成 浓度分别为.... 和. mg/ml 的溶液 以 浓度 c 为横坐标, 峰面积 A 为纵坐标, 线性回归, 得标准曲线方程 A=.c-.,R =.999, 表明 浓度在. ~. mg/ml 范围内线性关系良好 含量测定 : 取 缓释微丸片 片, 研细后称取适量 ( 约相当于 mg), 置 ml 量瓶中, 加入 % 甲醇适量, 振摇超声使 溶解完全, 用 % 甲醇定容, 摇匀, 作供试品溶液 另精密称取 原料药适量, 加入 % 甲醇溶解并定量稀释成. mg/ml 的溶液, 作对照品溶液, 同法测定 以外标法计算制剂中 的含量. 建立 缓释微丸片的体外释放测定方法以纯化水 9 ml 作释放介质, 在 (±.) 转速 (±)r/min 下试验, 分别于.. 和 h 时取样 ml( 同时补充同温等量介质 ), 精密量取 ml 置 ml 量瓶中, 加水稀释 倍, 然后照紫外分光光度法在 nm 下测定其吸光度 精密称取 原料药 mg, 置 ml 量瓶中, 加水溶解并定容, 摇匀, 精密量取 ml 置 ml 量瓶中, 加水定容, 作为对照品溶液 计算相应时间点样品中 的浓度以及累积释放率 (Q). 微丸的制备预试验中以粒径 收率等为指标, 考察了 种常用填充剂 ( 淀粉 MCC 和一水乳糖 ) 不同黏合剂 (HPMC E 或 E 溶液 ) 不同滚圆速度 ( 和 r/min) 的影响 结果表明, 采用 MCC 和一水乳糖作填充剂 HPMC E 浓度为.% 的溶液作黏合剂 在 r/min 下滚圆 min, 所得微丸最终较少形成细粉, 粒度差异较小, 收率为 %, 圆整度为.±.9 因此, 确定 微丸的制备工艺如下 : 将 MCC 和一水乳糖以 的质量比混合, 加入总混物.% 的 HPMC E 溶液 ( 浓度.% ) 制备软材, 置挤出滚圆机中挤出, 在滚圆转速 r/min 条件下滚圆 min 试验所用挤出筛孔的直径为. mm, 所得微丸利用标准筛筛选, 保留 ~ 目的微丸 ( 平均粒径为 µm) 备用. 缓释微丸的制备.. 包衣参数工艺参数如下 : 喷枪直径. mm, 风机频率. Hz, 进风量 m /h, 物料温度, 进风温度, 供液泵转速 ~ r/min, 雾化压力. MPa 由于 Eudragit NED 的成膜温度为, 在包衣过程中对温度特别敏感, 因此保持包衣温度在 ~. 包衣过程中供液泵转速 r/min 维持 min, 然后降为 r/min, 维持 min, 再升至 r/min, 按上述时间循环, 直至包衣结束 包衣完毕后, 立刻取出包衣微丸, 称重, 然后向其中撒入适量滑石粉, 于 烘箱中老化 h 包衣液处方中滑石粉的用量为 Eudragit NED 固含物 ( 即包衣材料干重 ) 的 %, 不添加增塑剂, 配制成总固含物为 % 的包衣混悬液.. 包衣增重取.. 项下的包衣液对同一批含药丸芯进行包衣, 以 参比制剂为对照, 分别考察包衣增重为 % % 和 % 时微丸的释放情况 结果如

3 diclofenacsodium (DS) sustained-release tablets; DS tablets a b 未压片 缓释微丸外观和切面 c d 工艺①所得片剂的外观和切面(片剂硬度 kg) 9 9 pellets (片剂硬度 kg) e f 工艺③所得片剂 tabletting Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 中国医药工业杂志 图 所示 随着增重增加 释放速率降低 当增重 tablets 时释放较快 Q h 即达到 此时与 参比 制剂释放曲线的相似因子 ( f ) 值为 而增重为 -包衣增重% -包衣增重% -包衣增重% -市售微丸 c/µg.l- 重 时 Q h 为 且此时的 f 值最高 可达 -未压缓释微丸-包衣增重% -包衣增重% -包衣增重% -市售微丸 图 包衣增重对 缓释微丸释放的影响 (n=) 9 Fig. Effect of Weight Gain on in vitro Release Behaviors of Sustained-release Pellets (n=).. 滑石粉用量的筛选 既作抗黏剂 本验选用超细 ( 目 ) 滑石粉 又作致孔剂 由于滑石粉不溶于水 包衣后在缓释 衣膜中以细小快状存在 互相聚集而形成一定的方 状结构 ( 见图 圈出处 ) 并不会完全贴覆在微丸 9 -老化 h -老化 h -老化 h ( ) Surface Morphology of Sustained-release Pellets -老化 h -老化 h -老化 h Observed by SEM ( ) Fig. 9 -微丸:辅料=: -微丸:辅料=: -未压缓释微丸 t h -% -% -% 用滑石粉的用量选为包衣材料干重的.. 老化时间对 缓释微丸释放的影响 t h Eudragit 图 滑石粉用量对 缓释微丸释放的影响 (n=) Fig. Effect of Talcum Powder Amount on in vitro Release Behaviors of Sustained-release Pellets (n=) 9 -硬脂酸 -硬脂酸镁 -% -% -% NED 形成的包衣膜老化温度不能超 -工艺②, kg 过 否则会引起反效果 并且包衣后所形成 -工艺③, kg 的微丸表面较黏 静电大 微丸会互相聚集 故老 丸 ) 说明此时缓释微丸老化完全 线基本一致 ( 图 9 缓释微丸的老化时间可 缓释衣膜结构稳定 因此 h 控制在 9 但滑石粉用量与其致孔作用并非成正比关系 ) 滑石粉用量降低至 时 释放速率 ( 见图 显著增加 当用量达 时 释放结果基本与 时保持一致 但在包衣过程中会有大量的滑 石粉沉积在管路中 导致包衣效率降低 因此 选.. 包衣微丸工艺验证 ( mg) 和一水乳糖 取 ( mg) MCC ( mg) 照. 项下挤出滚圆法制备含药微丸 然后依据上述的微丸包衣工艺参数进行包衣 得到 增重 的包衣微丸 重复进行 次试验 考察每 -工艺①, kg -工艺①, kg -工艺②, kg kg -工艺③, kg ② kg -工艺 ③,为 RSD. 批 含量 结果含量为-工艺 (±.)mg -未压缓释微丸 -市售缓释微丸 显示 批次重复性较好 释放以及含量均没有显著 化时需要加入适量滑石粉 混合后于 进行老 性差异 批制品与 参比制剂释放曲线的 f 值分 化 根据释放结果筛选老化时间 结果显示微丸老 别为 和 9 血药浓度/µg.L- 化 h 时释放速率偏快 老化 和 h 时释放曲 作用 的表面 因此会有不规则通道形成 起到致孔剂的 酸镁 硬度/kg 9 9 µm 9 图 包衣后的 缓释微丸表面形态的扫描电镜照片 故选择为包衣增重为 时 Q h 仅为 释放稍慢 f 值为 增

4 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 结 果 表 明 当 缓 释 微 丸 缓 冲 辅 料 比 例 为 9 时 所压成的片剂与缓释微丸显示出了更高 的相似性 ( 图 ) 说明此种比例下缓释辅料对微丸 衣膜保护作用较好 而另一比例则达不到理想的保 护效果 会造成衣膜的破裂 释放速度加快 故确 定微丸 辅料的最终比例为.. 不同润滑剂的选择 的硬脂 参照.. 工艺 压片前分别以 t h -% -% -% 酸或硬脂酸镁作润滑剂 考察所得片剂的硬度 结 果见图 可见 以 硬脂酸镁为润滑剂 压片 tabletting tablets 硬度/kg 图 填充剂比例对 缓释微丸型片剂释放的影响 (n=) 9 Fig. Effect of Ratio of Filling Agents on in vitro of from the Tablets Based on 9Release Behavior the Sustained-release Pellets (n=) 9 时 9 kn 压力为 片剂的硬度为 kg 而以 硬脂酸为润滑剂在 kn 压力下压片 即可得到硬 9 度合适 (. kg) 的片剂 微丸压片技术的关键在于 -硬脂酸 -硬脂酸镁 硬 在低压力下即可形成高硬度的片剂 故选择 -工艺①, kg -工艺 ①, kg -工艺②, kg -工艺② kg -工艺③, kg -工艺③, kg 脂酸作润滑剂 -微丸:辅料=: -微丸 :辅料=: -未压缓释微丸 -未压缓释微丸 -市售缓释微丸 9 硬度/kg 9 -工艺①, kg -工艺①, kg -工艺②, kg -工艺② kg -工艺③, kg -工艺③, kg 9 -未压缓释微丸 -市售缓释微丸 -硬脂酸 -硬脂酸镁 (n=) 图 润滑剂对 缓释微丸型片剂硬度的影响 -缓释片 -普通片 9 Fig. Effect of Lubricant Type on Hardness of the Tablets Based on the Sustained-release Pellets(n=) 9.. 不同工艺和压力的选择 本试验设计了 种工艺 ①将微丸和大粒径 堆密度较小的缓冲辅料 (MCC PH) 相混合后加 入润滑剂直接压片 ②将缓冲辅料 ( 的乳糖 PH 和 MCC 混匀后湿法制粒 从所得 混合物 ) ①, -工艺②, kg -工艺 kg -工艺 kg ①, -工艺② kg -工艺③, kg -工艺③, kg 颗粒中筛分出与微丸大小 堆密度相近的颗粒 再 -缓释片 -普通片 -未压缓释微丸 -市售缓释微丸.L- 血药浓度/µg 脂酸后压片 单冲压力为.. kn pellets : -微丸:辅料=: -未压缓释微丸 -微丸:辅料= 9.L-. 缓释微丸片的制备 微丸和缓冲辅料比例的选择.. 缓释微丸进行压片时 需要添加适量的缓冲 辅料来减小压力对微丸缓释衣膜的破坏 MCC 是 -老化 h h -老化 h -老化 [ ] 其中较为理想的 种稀释剂t h 微丸和填充辅料的 -% -% -% 比例可直接影响微丸片的体外释放行为 一般辅料 -包衣增重% -包衣增重% -包衣增重% -市售微丸 所占比例越小 微丸就越多地暴露于粉体表面 增 9 加压力破坏缓释衣膜的几率 若缓冲辅料所占比例 9 过高 则会增加压片难度 造成片重过高或难以成 型的问题 优化二者比例是微丸压片技术的关键参 数 因此设计了以下 种比例 即 缓释微丸 缓 冲辅料 ( 的乳糖和 MCC 混合物 ) 为 和 照设计比例将二者混合 加入适量的 t h 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)K -% -% -% 溶液 过 目筛制粒 min 过 目筛整粒 加入 硬 于 干燥 -老化 h -老化 h -老化 h -微丸:辅料=: -微丸:辅料=: -未压缓释微丸 -硬脂酸 -硬脂酸镁 图 老化时间对 缓释微丸释放的影响 (n=) Fig. Effect of Curing Time on in vitro Release 9 Behaviors of Sustained-release Pellets (n=) 硬度/kg c/µg.l- 9 -包衣增重% -包衣增重% -包衣增重% -市售微丸 -老化 h -老化 h -老化 h 9 DS tablets 血药浓度/µg.L- diclofenac sodium (DS) sustained-release tablets; 9 -包衣增重% -包衣增重% -包衣增重% -市售微丸

5 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 将微丸和辅料颗粒混合 加入润滑剂后压片 ③将 压力直接作用于微丸上 并且随着压力增加对微丸 缓冲辅料 ( 的乳糖和 MCC 混合物 ) 和微 包衣膜的破坏增加 采用工艺③时 压力较大的制 丸混合后 加入适量黏合剂 湿法制粒 直接将辅 品释放降低 是因为微丸表面有大量的辅料贴敷 料包覆在微丸表面 然后加入润滑剂 压片 取未 可以降低部分压力对微丸的破坏 并且在一定的压 压片的缓释微丸 不同工艺制备的片剂进行扫描电 力范围内 ( kn) 随着压力增加 可使微丸外 镜观察 结果见图 层的辅料层更加致密 且此时微丸尚在形变范围内 结果表明 未压片的缓释微丸较圆整 且微丸 的平衡状态 故选用工艺③进行压片 切面可明显观察到缓释材料在微丸的表面形成了一 分别用零级 一级和 Higuchi 模型拟合缓释 层均匀致密的包衣层 ( 图 b) 工艺①所得片剂中 微 丸 型 片 剂 ( 即 工 艺 ③ 制 备 的 硬 度 为 kg 的 片 微丸表面并不会附着颗粒 较光滑 因此可直接看 剂 ) 的体外药物释放数据 结果表明其释药行为用 到微丸以较完整的状态存在 ( 图 c d) 工艺③所 Higuchi 方程拟合效果最好 R=.99 得片剂的 SEM 照片中可见 辅料在 PVP K 的黏. 家兔体内药动学评价 合作用下包裹在微丸的表面 没有观察到微丸的状.. 血药浓度测定条件 态 ( 图 e f) 色谱条件 色谱柱 C 柱 (. mm mm 在一定压力下 ( kn) 压制不同硬度 ( 工 µm) 流动相 甲醇 检测波长 nm 流速 艺① 和 kg 工艺② 和 kg 工艺③. ml/min 柱温 进样量 µl 和 kg) 的 缓释微丸型片剂 并考察其体外释放 血浆预处理方法 将所取全血置肝素化试管 情况 结果见图 工艺①和工艺②所得的缓释微 离心 (9 g) min 精密吸取血浆 µl 置 ml 丸型片剂的释放在片剂硬度较大时增加 说明单冲 离心管中 精密加入乙腈 µ l 涡旋混匀后离心 a µm µm b. mm d µm c µm µm e f a b 未压片 缓释微丸外观和切面 c d 工艺①所得片剂的外观和切面(片剂硬度 kg) a b 未压片 缓释微丸外观和切面 c d 工艺①所得片剂的外观和切面 ( 片剂硬度 kg) e f 工艺③所得片剂 ( 片剂硬度 kg) e f 工艺③所得片剂 (片剂硬度 kg) 图 扫描电镜观测微丸和微丸片 (a b c d e f ) Fig. SEM Images of Sustained-release Pellets and Tablets Based on the Sustained-release Pellets (a:, b:, c:, d:, e:, f: )

6 9, t h Chinese Journal of Pharmaceuticals 9() 中国医药工业杂志 -% -% -% -硬脂酸 -硬脂酸镁 见表 9 9 -工艺①, kg -工艺①, kg -工艺②, kg -工艺② kg -工艺③, kg -工艺③, kg -未压缓释微丸 缓释微丸片不但增加了其半 -市售缓释微丸 结果表明 衰期 也提高了生物利用度 9 血药浓度/µg.L- -工艺①, kg -工艺①, kg -工艺②, kg -工艺② kg -工艺③, kg -工艺③, kg -未压缓释微丸 -市售缓释微丸 图 不同工艺 不同硬度的 缓释微丸型片剂的 释放曲线 (n=) Fig. Release Profiles of the Tablets Based on the Sustained-release Pellets with Different Hardnesses 9 Prepared by Different Processes (n=) min 吸取上清液至干净离心管内 氮 ( 9 g) µ l 复溶 样品离心 气吹干 残留物用流动相. g) min 取上清液进样测定 ( 此色谱条件下 其萃取回收率平均为. -缓释片 -普通片 图 9 平均血药浓度 - 时间曲线 (n=) Fig.9 Mean Plasma Concentration-time Curves (n=) 血药浓度/µg.L- c 在. ng/ml 方法回收率为. 浓度 范 围 内 与 峰 面 积 A -缓释片 线 性 关 系-普通片 良 好 回 归 方 程 A= 表 主要药动学参数 (x±s n=) Tab. Main Pharmaceutical Parameters (x±s, n=) 药动学参数 t/ /h tmax/h cmax/µg L- AUC t/µg L- h AUC /µg L- h. c+. R²=.99 讨论.. 药动学研究. 普通片的制备 乳糖 MCC 和胶态二 缓释片.±..±..±..9±..9±. 普通片.±..±..±.9.±..9±. 国外已有多种药物的多单元缓释微丸片上市 如酒石酸美托洛尔缓释多单元制剂 ( Beloc-Zok TM 氧化硅适量 采用粉末直压法制备规格 mg 的普 规格 mg) 和奥美拉唑多单元微丸系统 ( Antra TM 通片 MUDS 规格 mg) 但国内尚未有此种剂型上 取家兔 只 随机分成 组 给药前禁食 h 市 [ ] 本研究选用 为模型药物制备多单元缓释 不禁水 两组家兔分别口服单剂量给予 普通片 微丸片 制备微丸的粒径越小 单个小丸芯在压片 片 ( mg) 与 缓释微丸片 ( 采用工艺③ 同比例 时受到的压力随之越低 可以减小压力对微丸的破 缩小其规格至 mg 硬度为 kg) 片 于给药前 坏 [ 9] 本研究制备了粒径 µ m 的含药微丸 观 以及给药后... 察到用淀粉做填充剂时难以制备软材 MCC 与乳 和 h 于耳缘静脉取血. ml 置肝素化试管 按 糖混用后得到改善 并用 PVP K 为黏合剂 照上述预处理方法进行后续处理 可满足包衣和压片需求.. 药动学是验结果. 选择纯化水和. mol/l 磷酸盐缓冲液 ( ph 药 - 时曲线见图 9 可见 普通片的血药浓度 峰.) 为体外释放介质 考察不同释放介质对 缓释 谷 波动过程较 缓释微丸片大 而缓释微丸片能 微丸释放的影响 结果显示其在这 种介质中的释 够较长时间维持平稳血药浓度 缓释效果良好 采 放行为无显著性差异 考虑到操作性 纯化水较为 用 PKSolver. 药动学软件分析 主要药动学参数 高效快捷 因此选用纯化水作释放介质 设定转速

7 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 为 和 r/min, 模拟不同程度胃肠道蠕动情况, 测定 缓释微丸在不同搅拌速度下的药物释放曲线 结果显示转速对 缓释微丸释放的影响较小, 根据推荐原则并结合文献资料 [], 最终选用 (±)r/min 作为释放测定时的转速. 制备缓释微丸时, 为了保证微丸具有一定的形变能力, 需要选择延展性较好的包衣材料 普通缓控释包衣材料如乙基纤维素类, 如 Surelease 等水分散体, 延展性较低 [], 而 Eudragit LD 中即使增加 TEC 的用量, 其缓释作用也不显著 最终选择 Eudragit NED, 其在不加增塑剂的情况下延展系数为 % [ ] 由于 Eudragit NED 的成膜温度为, 黏度高, 因此加入同比例的滑石粉做抗黏剂避免包衣过程中的结团以及静电吸附现象, 并且包衣过程中要严格控制流化床的各个温度参数, 尤其是物料温度, 本研究中最终通过控制流速 r/min( min) r/min( min) 的交替方式使其平衡在 ~.. 文献中关于微丸型片剂的制备方法多选用直压的方式 [], 但本试验中考察了 种工艺,SEM 结果显示, 直压下, 可以看到微丸存在的状态, 但是此时释放稍快, 可知微丸有少量破损 ; 而采用湿法制粒后, 电镜视野范围内几乎全部被颗粒覆盖, 结合释放结果, 可推测此时微丸应完整存在, 且被颗粒包裹, 此外该微丸在 ~ kn 范围内仍具有形变能力, 故此时的释放与未压缓释微丸最为相似. 为了保证缓释微丸片的吸收, 家兔试验时固定其四肢和头部后, 用工具将其舌头卷出, 放入药片至咽喉处, 用送药器轻轻向胃内输送, 必要时可使其服用少量水, 以避免因动物易动所致的吐出片剂现象 参考文献 : [] 卞建钢, 潘秀芝, 牟金香, 等. 双氯芬酸钠缓释片及其制备方法 : 中国, [P]. --. [] 张建立, 曹相林, 陈婧, 等. 一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法 : 中国, 9 [P]. --. [] 朱盛山. 一种双氯酚酸钠缓释制剂及其制备方法 : 中国, C [P]. --. [] Nicklasson F, Alderborn G. Modulation of the tabletting behaviour of microcrystalline cellulose pellets by the incorporation of polyethylene glycol [J]. Eur J Pharm Sci, 999, 9():. [] Debunne A, Vervaet C, Mangelings D, et al. Compaction of enteric-coated pellets: influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation [J]. Eur J Pharm Sci,, ():. [] 高春生, 梅兴国. 微丸压片技术的研究进展 [J]. 中国药学杂志,, ():. [] Kucera SU, DiNunzio JC, Kaneko N, et al. Evaluation of Ceolus microcrystalline cellulose grades for the direct compression of enteric-coated pellets [J]. Drug Dev Ind Pharm,, ():. [] Abdul S, Chandewar AV, Jaiswal SB. A flexible technology for modified-release drugs: multiple-unit pellet system (MUPS) [J]. J Controlled Release,, ():. [9] Johansson B, Nicklasson F, Alderborn G. Effect of pellet size on degree of deformation and densification during compression and on compactability of microcrystalline cellulose pellets [J]. Int J Pharm, 99, (-):. [] 李兴德, 田静, 梁鹏. 种双氯芬酸钠缓释制剂的体外释放度比较 [J]. 云南医药,, (): 9. [] Murthy Dwibhashyam VS, Ratna JV. Key formulation variables in tableting of coated pellets [J]. Indian J Pharm Sci,, ():. [] Bodmeier R. Tableting of coated pellets [J]. Eur J Pharm Biopharm, 99, ():. [] Yang Z, Yu J, Yang T, et al. A method for the preparation of sustained release-coated Metoprolol Succinate pelletcontaining tablets [J]. Pharm Dev Technol,, (): 9 9. [] Liu Q, Gong Y, Shi Y, et al. A novel multi-unit tablet for treating circadian rhythm diseases [J]. AAPS PharmSciTech,, (): 9.

8 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() Preparation and Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium Multiple-unit Tablets with Sustained-release Pellets QIAO Xiaofang, JIA Bingbing,, CHEN Yongqiang, ZHU Chenggong, ZHAO Yongxing* (. Henan Provincial Food and Drug Evaluation and Inspection Center, Zhengzhou ;. School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou ;. Henan Furen Medical Technology Development Co., Ltd., Zhengzhou ) c/µg.l- ABSTRACT: This study aimed to prepare diclofenac sodium (DS) sustained-release pellets and compress the pellets into tablets while maintaining the sustained-release property of the pellets. The DS pellets with mean particle diameter of µm were fabricated by extrusion-spheronization method. Sustained-release pellets were obtained by coating of Eudragit NED to raw pellets via fluidized bed. The drug release of the coating pellets was optimized by adjusting proportion of talcum powder in the coating solution and controlling weight gain of the pellets. The pellets were subsequently compressed into tablets with cushioning excipients. Formulations of pellet-based tablets were optimized by adjusting proportion of the sustained-released pellets and the excipients, screening the kinds of lubricant, adjusting the process and the pressure of fabrication. Finally, pharmacokinetics of pellet-based tablets was investigated in rabbit model. The pellets containing DS (, w/w), microcrystalline cellulose (MCC) (, w/w) and lactose monohydrate (, w/w) were prepared with. hypromellose E solution as an adhesive. When the ratio of talcum powder and coating material was (w/w) and the weight gain was, the coated pellets demonstrated a desired sustained release profile. Innovation of this study was to improve the homogeneity of the materials. Three methods, namely, direct 双氯氛酸钠缓释微丸片 双氯氛酸钠片 9 pressure, wet granulation with the excipients of lactose and MCC PH, and wet granulation微丸 with the excipients of lactose and MCC were adopted to prepare the title tablets. Although there was no record on wet granulation in literature, wet granulation resulted in optimal product. Blending sustained-release coated pellets and excipients at the 压片 ratio of (w/w), followed by adding appropriate amount of polyvinyl pyrrolidone (PVP) K aqueous solution, granulation, drying and tabletting, the title tablets were obtained. The results showed that the release behaviors between the above self-made tablets and commercial capsules were similar. The pharmacokinetics of the self-made common DS 微丸片 tablets and title tablets in rabbits was investigated. The obtained t/ of the common tablets and the titld tablets were. - and. h, AUC were.9 and.9 µg L h, respectively. It indicated that the half-life and bioavailability of DS were significantly increased by preparing sustained-release pellet-based tablets. Key Words: diclofenac sodium; multiple-unit tablet; sustained-release; pellet; in vitro release; pharmacokinetics diclofenac sodium (DS) sustained-release tablets; 9 DS tablets pellets c/µg.l- tabletting tablets % 9 9

图 对片剂累积释放度的影响

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