249 表 1 乙內醯胺分解酶可分解之抗生素 (4) 抗生素種類 Biosynthetic penicillin ( 如 :penicillin G penicillin V and benzathine penicillin) Isoxazolyl penicillin ( 如 :methicil

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1 248 廣效性乙內醯胺分解酶 (β- lactamase) 抗藥性之探討 文 圖 / 張永佳李垣樟 * 林秀真 ** 台北醫學大學醫學系台北醫學大學附設醫院感染科 * 小兒感染科 ** 前言在臨床上治療 Escherichia coli 或 K l e b s i e l l a pneumoniae 感染的尿道感染 肺炎 腦膜炎, 甚至敗血症, 醫師常用第一代到第三代的 cephalosporin 類或 fluoroquinolone 類抗生素, 但如今都可能面臨治療無效的結果自從 1928 年佛萊明 (Alexander Fleming) 發現了青黴素 (penicillin) 以後, 抗生素在醫療上就一直扮演著重要的角色 由於盤尼西林類的藥物上的乙內醯胺 (β-lactam) 可與細菌細胞壁上連結胜肽醣類 (peptidoglycan) 的胜肽轉移酶 (DD-transpeptidase) 結合, 因而具有破壞影響細菌細胞壁而達到殺菌的效果另外, 乙內醯胺其實並不單單只作用在轉移酶, 有些是影響著細菌細胞壁合成相關的一群酵素, 因而這些酵素也被稱為盤尼西林結合蛋白 (penicillin binding proteins, PBPs) (1) 然而, 有些細菌因為具有乙內醯胺分解酶 (β-lactamase), 而大大地減低了 β-lactam 類抗生素的效用 1960 年代在希臘的一位年輕女性病人身上發現了第一個在 E.Coli 中透過質體 (plasmid) 媒介產生的乙內醯胺分解酶, 這個乙內醯胺分解酶後來按照這位病人的名字命名為 TEM-1 (2) 後來又陸續發現了 TEM-2, 不過這兩者在結構上僅僅只有一個胺基酸的不同此外還有一個比較少見的 SHV-1 亦具有乙內醯胺分解酶的作用 TEM-1 與 TEM-2 這兩個分解酶主要是存在於革蘭氏陰性菌之中, 對盤尼西林及多數第一代 第二代 cephalosporin 類有抗藥性, 使其感染的治療上不若以往那麼有效廣效性乙內醯胺分解 (extended-spectrum β-lactamase, ESBL) 然而更棘手的是, 除了乙內醯胺分解酶以外, 後來又陸續發現了新的乙內醯胺分解酶這其中包含了廣效性乙內醯胺酶 (ESBL) (3) 這原本是指由窄效性的 TEM SHV OXA 乙內醯胺分解酶發展而來廣效性的酶, 不過現在這個名詞有時也可泛指乙內醯胺分解酶這個名詞是一個龐大的聚集, 這個聚集內所包括的族群如下 : 1. TEM 乙內醯胺分解酶 (TEM β- lactamase): 由原本 的 TEM 酶透過不同的胺基酸置換而產生破壞乙內醯胺的能力由於胺基酸的置換可以是單一置換或是多重置換, 所以在這樣的組合之下, 導致目前已有上百種以上的 TEM 乙內醯胺分解酶, 且大多數是屬於廣效性 2. SHV 乙內醯胺分解酶 (SHV β- lactamase):shv 型跟 TEM 型在結構上有不少相似之處, 且也透過胺基酸置換來達成廣效性乙內醯胺分解的作用 3. CTX-M 乙內醯胺分解酶 ( CTX-M β-lactamase): 這一型的乙內醯胺分解酶由於對於 cefotaxime 的抗藥性比 ceftazidime 還要嚴重而被稱為 CTX-M 4. OXA 乙內醯胺分解酶 ( OXA β- lactamase):oxa 乙內醯胺分解酶可以水解 oxacillin 以及相關的 antistaphylococcal penicillins 5. 其他種類的乙內醯胺分解酶 : 還有一些比較少見的乙內醯胺分解酶, 比如說 PER-1,VEB1~2, GES1~2, 主要存在於 Pseudomonas aeruginosa 之中其他如 BES-1,IBC-1,SFO-1,TLA-1 則少見, 分佈在少數區域表 1 (4) 是乙內醯胺分解酶與其可分解的抗生素標的台灣的 ESBL 流行病學目前台灣有關 ESBL 的研究大多集中於 E.coli 與 K. pneumoniae 此兩種細菌 根據 2006 年 Yu 等的研究顯示,K. pneumoniae 分離株盛行率最高是在中部的地區醫院 ; 且在 1998 年由 (6) Liu 等所做的研究顯示, 其盛行率約佔 29.8 %最低 (7) 分離株盛行率則是在南部醫學中心由 Yan 等在 2000 年提出的 8.5% (8) E. coli 分離株中, 最高的盛行率為 Biedenbach 等於 1999 年北中南部共六所醫學中心研究的 16.7%; 最 (9) 低的盛行率則是由 Yan 等於 2000 年在南部醫學中心所提出的 1.5% 除此之外, 台灣地區在此兩種菌中最常見的 ESBL 為 SHV-5 SHV-12 以及 CTX-M-3 CTX-M-14 表 2 (10) 是乙內醯胺分解酶過去文獻上在台灣以及其他國家中的盛行率然而最近, 台灣呼吸照護病房之呼吸道培養出的 K. pneumoniae ESBL 盛行率已增高到 50.7 % (11) 27

2 249 表 1 乙內醯胺分解酶可分解之抗生素 (4) 抗生素種類 Biosynthetic penicillin ( 如 :penicillin G penicillin V and benzathine penicillin) Isoxazolyl penicillin ( 如 :methicillin cloxacillin and oxacillin) Aminopenicillin ( 如 :ampicillin amoxicillin) 乙內醯胺分解酶 Staphylococcal penicillinase Staphylococcal β-lactamase 1. TEM-1 and SHV-1 in Enterobacteriaece 2. PSE-1 in Pseudomonas. aeruginosa.. 1 st cephalosporin TEM-1 class A cephalosporinase 2 nd cephalosporin ( 如 :cefuroxime cefaclor) 3 rd cephalosporin ( 如 :cefotaxime ceftazidime) 4 th cephalosporin ( 如 :cefepime) Cephamycins ( 如 :cefoxitin cefotetan) Monobactams ( 如 :aztreonam) Carbapenems ( 如 :imipenem) 1. Class A chromosomal β- lactamase in Klebsiella oxytoca 2. TEM and SHV in Enterobacteriae spp., 3. Chromosomal β-lactamse in Pseudomonas spp. 4. Class C β-lactamses 1. Class A chromosomal β- lactamase in Klebsiella oxytoca 2. Class C β-lactamses 3. ESBLs 1. ESBLs, 尤其是 SHV-5 2. Class C β-lactamases 1. Chromosomally mediated class-c β-lactamases, 2. Plasmid-mediated class-c β- lactamases 1. Class-A chromosomalβ- lactamase of K. oxytoca 2. Class-Cβ-lactamases 3. ESBLs Plasmid-mediated metallo β-lactamases in K. pneumoniae 表 2 乙內醯胺分解酶過去在台灣以及其他國家的盛行率 (10) 菌種區域 Klebsiella pneumoniae Escherichia coli 台灣 8.5~29.8% 1.5~16.7% 拉丁美洲 45% 8.5% 西太平洋 25% 7.9% 歐洲 23% 5.3% 美國 7.6% 4.2% 加拿大 4.9% 3.3% 危險因子 (12) 2001 年台灣 Lin 等在一家地區醫院對於 433 株 K. pneumoniae 分離菌種的危險因子研究中顯示, 其中有 14% 的 ESBL 菌株, 當使用單變數分析時, 氣管造口術, 導尿管置放, 氣管內管, 鼻胃管, 以及中央靜脈 導管是危險因子, 而若是使用多變數分析時, 則只有氣管造口術以及先前曾使用 ceftazidime 是危險因子而 2001 年 Lautenbach (13) 等人的研究中, 以 33 位受到有 ESBL 的 E. coli 或是 K. pneumoniae 的病患當作病例組與 66 位配對控制組非 ESBL 的 E. coli 或是 K. pneumoniae 感染的病人比較結果發現先前所使用的抗生素總量是唯一導致可產生 ESBL 的 E. coli 或 K. pneumoniae 感染的獨立危險因子另外, 病例組與較長的住院天數以及較高的住院支出相關 (14) Shah 等人也於 2004 年的研究中指出,ESBL 與該醫院抗生素使用量以及病患本身的病情嚴重程度與否有關 ; 其中尤指 ceftazidime 的使用 是否住進加護病房 是否有住院天數的延長以及是否住進護理之家此外也有研究指出腹部手術也是危險因子之一表 3 (3,12-14) 為文獻上提到相關的危險因子 28

3 250 表 3 ESBL 感染的相關危險因子 (3,12-14) 病患本身疾病嚴重度使用中央靜脈或動脈導管使用導尿管使用鼻胃管使用胃造口廔管或空腸造口廔管使用呼吸輔助 ( 如氣管內管, 氣管造口 ) 使用洗腎急診腹部手術腸道菌種繁殖 (gut colonization) 先前使用 oxyamino-β-lactam antibiotics 先前曾經使用任何抗生素住院天數的增加加護病房住院天數的增加是否住進護理之家 延遲治療與死亡率 Schwaber 與 Carmeli (15) 分析 16 個相關研究的 metaanalysis 中發現, 在產生 ESBL 的 Enterobacteriaceae 菌血 症中, 相對於非 ESBL 的菌血症, 其死亡率有顯著增加 (pooled RR =1.85, 95%C.I. = , p<0.001), 此 外, 產生 ESBL 的 Enterobacteriaceae 菌血症也相對有延 遲治療的發生率顯著上升 (pooled RR=5.56, 95%C.I. = , p<0.001) 治療方法探討 Carbapenems 大部分的乙內醯胺分解酶菌種分離株對於 c a r b a p e n e m s 有著最低的最小抑制濃度 ( m i n i m a l lnhibitory cocentration, MIC), 因此目前對於 ESBL 菌 種的嚴重性感染, 都是建議使用 carbapenems 而所謂 的嚴重性感染, 一般是指菌血症 院內感染性肺炎 腹腔內感染症以及腦膜炎 但是若過於使用 carbapenems, 則可能會篩選出 對於 carbapenem 產生抗藥性的其他菌種, 比如說多 重抗藥性 AB 菌 (multiple-drug resistant Acinetobacter baumannii, MDRAB) Cephalosporins 因為 ESBL 對於第三代 cephalosporin 如 ceftriaxone cefotaxime ceftazidime 有抗藥性, 因此這些藥並不能 用來治療 ESBL 菌種引起的感染至於第四代 cephalosporin, cefepime 則必須使用 (16) 到高劑量, 如 2gm tid 會比較有效 在一個研究中, 學者們比較 6 個歐洲國家中,13 個中心醫院內肺炎感染的加護病房病人對於 cefepime (2gm tid) 與 imipenemcilastatin (500 mg qid) 的療效臨床反應 cefepime 組為 70%,imipenem-cilastatin 組為 74%; 而 30 天內死亡率在 cefepime 組為 26%, 在 imipenem -cilastatin 組為 19% 在 cefepime 組中發現 Pseudomonas aeruginosa 抗藥性的比例為 19%, 但在 imipenem-cilastatin 組為 44% (p<0.05) Nonβ- lactam drugs 有些研究發現非乙內醯胺類的藥物如 aminoglycoside 或是 quinolones 對於部分輕度到中度感染的病人有效, 但是一般仍建議不要以這些藥物 當作 ESBL 嚴重型感染的第一線藥物 研究發現當部分 ESBL 菌種也同時有 quinolones trimethoprimsulfamethoxazole 及 aminoglycosides 的抗藥性時, 可能會影響到使用這些非乙內醯胺類藥物對於 ESBL 菌種的療效此外,Endimiani (17) 等人對乙內醯胺分解酶型的 K. pneumoniae 研究比較發現,imipenem 比 ciprofloxacin 的治療結果還優異 β-lactam /β-lactamase inhibitor 比較常使用的是 piperacillin- tazobactam 的組合但是由於此藥物的 MIC 會因為所需對抗的細菌數目增加而增加, 而且使用此藥物治療成功的案例數並不多, 因此也不建議當成第一線藥物來治療 ESBL 菌種 (18) Outbreak control 感染控制當有初期感染爆發但還沒成為地方性 (endemic) 流行時, 必須儘快使用 imipenem quinolones 或是 β-lactam 與 β-lactamase inhibitor 組合及使用預防性屏障 ( 如洗手, 接觸病人使用可棄式手套, 及穿戴隔離袍 ) (19) 而當已成為此醫院的地方流行性感染時, 會比較難以控制, 但是仍然可以透過減少 cephalosporin 的使用, 以 piperacillin-tazobactam 替代來治療一般菌種而 (20) 達到控制 ESBL 產生的速度 29

4 251 結語 數十年前, 當乙內醯胺分解酶菌種並不多時, 只 要使用 aminopenicillin 或是第一代 cephalosporin 就可以 控制 K. pneumoniae 感染然而當乙內醯胺分解酶菌種 開始增多時, 我們亦使用更新更好的藥物來介入, 不 過卻也同時篩選出了更多更廣泛抗藥性的菌株 透過了解菌種所攜帶乙內醯胺分解酶的種類以及 其水解效力的範圍可以引導我們選擇治療方式不過 這之中有許多的困難, 比如說有的菌株會同時表現 2 種 以上的乙內醯胺分解酶或是具有多重的抗藥性機轉 而不同分離株中乙內醯胺分解酶表現量的多寡也會影 響藥物的效用, 尤其對 βlactam /β lactamase inhibitor combination 影響更甚 (4) 我們對於 c a r b a p e n e m 以及其他替代性的藥物 應根據感染的嚴重程度來給予, 以免篩選出更多 carbapenem 抗藥性的細菌此外感染控制如勤洗手 利用接觸隔離屏障如手套 隔離袍也是減少感染的所 不能缺少的重要一環 參考文獻 1. Scholar EM, Pratt WB: The Anitmicrobial Drugs: The Inhibitors of Cell Wall Synthesis I, 2 th ed, New York, Oxford University Press US, 2000: Maiti SN, Philips OA, Micetich RG, et al.: β-lactamase Inhibitors: agents to overcome bacterial resistance. Curr Med Chem 1998;5; Jacoby GA, Munoz-Price LS: The new β-lactamases. N Engl J Med 2005;352; Eassack SY: The development of beta-lactam antibiotics in response to the evolution of β-lactamases. Pharm Res 2001;18; Yu WL, Chuang YC, Jan WR: Extended-spectrum β-lactamases in Taiwan: epidemiology, detection, treatment and infection control. J Microbiol Immuno Infect 2006;39; Liu PY, Tung JC, Ke SC, et al.: Molecular epidemiology of extended-spectrum β-lactamase producing isolates in a district hospital in Taiwan. J Clin Microbiol 1998;36; Yan JJ, Wu SM, Tsai SH, et al.: Prevalence of SHV- 12 among clinical isolates of producing extended-spectrum beta-lactamases and identification of a novel AmpC enzyme (CMY-8) in Southern Taiwan. Antimicrob Agents Chemother 2000;44; Biedenbach DJ, Johnson DM, Jones RN: In vitro evaluation of cefepime and other broad-spectrum betalactams in Taiwan medical centers. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35; Yan JJ, Ko WC, Tsai SH, et al.: Dissemination of CTX- M-3 and CMY-2 beta-lactamases among clinical isolates of in southern Taiwan. J Clin Microbiol 2000;38; Winokur PL, Canton R, Casellas JM, et al.: Variations in the prevalence of strains expressing an extendedspectrum β-lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and the Western Pacific region. Clin Infect Dis 2001;32 Suppl 2; S Kuo LC, Yu CJ, Kuo ML, et al.: Antimicrobial resistance of bacterial isolates from respiratory care wards in Taiwan: a horizontal surveillance study. Int J Antimicrob Agents 2008;31; Lin MF, Huang ML, Lai SH: Risk factors in the acquisition of extended spectrum β-lactamase : a case - control study in a district teaching hospital in Taiwan. J Hosp Infect 2003;53; Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, et al.: Extendedspectrum beta-lactamase-producing and : risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32; Shah AA, Hasan F, Ahmed S, el al.: Extendedspectrum beta-lactamases (ESbLs): characterization, epidemiology and detection. Crit Rev Microbiol 2004;30; Schwaber MJ, Carmeli Y: Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum β-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2007;60; Zanetti G, Bally F, Greub G, et al.: Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients: a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. 30

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