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1 已 有 国 家 标 准 化 学 药 品 研 究 技 术 指 导 原 则

2 目 录 一 前 言 2 二 已 有 国 家 标 准 药 品 研 究 的 基 本 原 则 2 ( 一 ) 安 全 有 效 和 质 量 可 控 原 则 2 ( 二 ) 等 同 性 原 则 3 ( 三 ) 仿 品 种 而 不 是 仿 标 准 原 则 5 三 质 量 控 制 研 究 6 ( 一 ) 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 7 ( 二 ) 结 构 确 证 研 究 9 ( 三 ) 制 剂 处 方 筛 选 及 工 艺 研 究 10 ( 四 ) 质 量 研 究 与 质 量 标 准 12 ( 五 ) 稳 定 性 研 究 16 四 安 全 性 有 效 性 研 究 19 ( 一 ) 口 服 给 药 制 剂 20 ( 二 ) 注 射 给 药 制 剂 23 ( 三 ) 局 部 给 药 制 剂 24 五 参 考 文 献 26 1

3 一 前 言 根 据 药 品 注 册 管 理 办 法, 已 有 国 家 标 准 药 品 的 申 请 是 指 生 产 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 已 经 颁 布 正 式 标 准 的 药 品 的 注 册 申 请 我 国 已 经 颁 布 的 化 学 药 物 研 究 技 术 指 导 原 则 涵 盖 了 已 有 国 家 标 准 药 品 研 究 的 一 般 性 技 术 要 求 本 指 导 原 则 在 此 基 础 上, 结 合 我 国 已 有 国 家 标 准 药 品 研 制 的 现 状, 针 对 其 不 同 于 新 药 的 特 点, 较 为 系 统 地 提 出 了 已 有 国 家 标 准 药 品 研 究 过 程 中 有 关 安 全 性 有 效 性 和 质 量 控 制 研 究 的 一 般 性 原 则, 并 重 点 阐 述 了 在 已 有 国 家 标 准 药 品 研 制 中 相 关 技 术 要 求 之 间 的 内 在 联 系 及 其 科 学 内 涵, 旨 在 指 导 注 册 申 请 人 在 研 制 已 有 国 家 标 准 药 品 时 能 够 科 学 合 理 地 运 用 已 有 的 化 学 药 物 研 究 技 术 指 导 原 则 本 指 导 原 则 适 用 于 已 有 国 家 标 准 药 品 申 请 中 的 化 学 药 品 在 已 有 国 家 标 准 药 品 研 发 和 评 价 中, 建 议 参 考 本 指 导 原 则, 对 具 体 问 题 作 具 体 分 析, 以 保 证 研 究 的 系 统 性 科 学 性 二 已 有 国 家 标 准 药 品 研 究 的 基 本 原 则 ( 一 ) 安 全 有 效 和 质 量 可 控 原 则 无 论 创 新 药 还 是 已 有 国 家 标 准 药 品, 对 其 安 全 性 有 效 性 和 质 量 可 控 性 的 要 求 是 一 致 的, 研 发 的 根 本 原 则 都 应 围 绕 安 全 有 效 和 质 量 可 控 进 行 充 分 的 研 究 而 已 有 国 家 标 准 药 品 的 研 究 有 别 于 创 新 药 之 处 在 于 可 以 利 用 已 上 市 产 品 的 可 获 得 资 料, 因 此 有 可 能 减 少 相 应 部 分 的 研 究 工 作 2

4 如 果 研 制 的 已 有 国 家 标 准 药 品 与 已 上 市 产 品 的 药 学 基 础 相 同, 即 原 料 药 的 合 成 路 线 工 艺 条 件 以 及 所 用 原 材 料 试 剂 和 溶 剂 的 来 源 规 格 等 均 一 致 ; 制 剂 的 处 方 工 艺 相 同, 包 括 其 中 所 用 原 料 药 辅 料 的 来 源 规 格 等 一 致 ; 并 经 验 证 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 质 量 一 致 生 物 等 效, 则 研 制 产 品 可 以 桥 接 已 上 市 产 品 的 安 全 性 有 效 性 以 及 质 量 控 制 信 息 对 于 原 料 药 合 成 工 艺 制 剂 处 方 工 艺 等 与 已 上 市 产 品 不 完 全 一 致 的 情 况, 由 于 其 中 的 一 些 差 异 可 能 导 致 药 品 安 全 性 有 效 性 以 及 质 量 控 制 方 面 的 不 同, 应 通 过 必 要 的 研 究 工 作 对 产 品 质 量 以 及 安 全 性 有 效 性 进 行 验 证 之 后, 才 能 采 用 已 上 市 产 品 的 安 全 性 有 效 性 以 及 质 量 控 制 信 息 在 进 行 已 有 国 家 标 准 药 品 的 研 制 中, 应 通 过 系 统 的 质 量 控 制 研 究 验 证 现 有 的 国 家 药 品 标 准 是 否 适 用 于 研 制 的 产 品, 必 要 时 应 针 对 研 制 品 种 的 自 身 特 点, 拟 定 个 性 化 的 注 册 标 准 以 更 好 地 控 制 产 品 质 量 ; 在 有 效 性 方 面, 应 证 明 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 生 物 等 效 ; 在 有 关 安 全 性 的 质 量 指 标 上, 研 制 产 品 应 不 低 于 已 上 市 产 品, 对 于 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 之 间 存 在 的 药 学 方 面 的 差 异 需 要 分 析 和 / 或 验 证 是 否 会 带 来 新 的 安 全 性 问 题 ( 二 ) 等 同 性 原 则 已 上 市 产 品 的 安 全 性 有 效 性 已 经 得 到 验 证, 其 安 全 性 有 效 性 与 质 量 控 制 指 标 之 间 的 联 系 也 较 为 明 晰 因 此, 已 上 市 产 品 是 研 制 已 有 国 家 标 准 药 品 的 重 要 参 考 在 研 究 思 路 上, 首 先 要 求 证 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 在 质 量 上 的 一 致 性 或 等 同 性, 在 此 基 础 上 再 进 行 必 要 的 安 全 性 和 有 效 性 的 研 究 和 验 证 如 果 研 制 的 产 品 在 原 料 药 制 备 工 艺 制 剂 的 处 方 工 艺 等 方 面 均 与 已 3

5 上 市 产 品 一 致 各 项 质 量 指 标 特 别 是 有 关 产 品 安 全 性 和 有 效 性 的 质 量 指 标 均 达 到 已 上 市 产 品 的 质 量 要 求, 可 以 认 为 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 质 量 一 致 如 果 研 制 产 品 的 原 料 药 合 成 工 艺 制 剂 处 方 工 艺 等 与 已 上 市 产 品 不 完 全 一 致, 但 存 在 的 差 异 不 至 于 导 致 产 品 质 量 发 生 明 显 的 改 变, 同 时 也 不 会 导 致 安 全 性 有 效 性 的 不 同, 仅 可 能 导 致 质 量 控 制 项 目 及 其 限 度 等 的 改 变, 可 以 认 为 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 质 量 等 同 在 已 有 国 家 药 品 标 准 品 种 的 研 发 中, 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 质 量 一 致 或 者 等 同 是 前 提, 基 于 这 一 前 提 可 以 预 测 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 在 安 全 性 有 效 性 上 的 一 致 性 口 服 固 体 制 剂 一 般 可 以 用 人 体 生 物 等 效 性 试 验 进 行 验 证, 注 射 剂 一 般 可 以 免 除 临 床 验 证 如 果 难 以 判 断 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 质 量 一 致 或 者 等 同, 则 需 要 审 慎 分 析 对 药 品 安 全 性 和 有 效 性 的 影 响, 必 要 时 应 进 行 全 面 的 安 全 性 和 有 效 性 的 研 究, 证 明 研 制 产 品 的 安 全 性 不 低 于 已 上 市 产 品 疗 效 与 已 上 市 产 品 相 当 对 比 研 究 是 证 明 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 质 量 一 致 性 或 等 同 性 的 重 要 研 究 方 法 对 于 产 品 质 量 一 致 性 或 等 同 性 的 判 断 要 基 于 对 质 量 控 制 研 究 各 个 方 面 的 系 统 地 综 合 地 比 较 和 评 价, 而 不 是 基 于 部 分 质 量 指 标 的 简 单 对 比 在 安 全 性 有 效 性 验 证 中, 一 般 也 需 要 采 用 对 比 研 究 的 方 法 不 仅 在 生 物 等 效 性 试 验 中 需 要 采 用 已 上 市 产 品 作 为 参 比 制 剂, 安 全 性 研 究 中 有 时 也 需 要 和 已 上 市 产 品 进 行 对 比 例 如, 在 局 部 给 药 毒 性 试 验 中 采 用 已 上 市 产 品 作 为 对 照 药, 可 以 帮 助 分 析 出 现 的 阳 性 结 果 4

6 由 于 研 制 产 品 的 安 全 性 有 效 性 和 质 量 控 制 信 息 主 要 来 源 于 已 上 市 产 品, 对 比 研 究 中 参 比 制 剂 的 选 择 需 要 慎 重, 选 用 产 品 质 量 较 好 研 究 基 础 和 临 床 应 用 基 础 较 为 可 靠 的 已 上 市 产 品 作 为 参 比 制 剂 对 于 保 证 研 制 产 品 的 安 全 有 效 和 质 量 可 控 具 有 重 要 意 义 基 于 已 上 市 产 品 研 究 基 础 和 临 床 应 用 基 础 有 所 不 同, 在 选 择 参 比 制 剂 时 一 般 遵 循 以 下 原 则 : 如 原 发 厂 家 生 产 的 制 剂 已 在 我 国 上 市, 一 般 首 选 原 发 厂 产 品 作 为 参 比 制 剂 ; 如 不 能 获 得 原 发 厂 产 品, 可 以 考 虑 选 用 研 究 基 础 较 好 临 床 应 用 较 为 广 泛 的 非 原 发 厂 产 品 作 为 参 比 制 剂 ; 也 可 以 对 不 同 厂 家 生 产 的 同 品 种 进 行 质 量 对 比, 优 选 质 量 较 好 的 产 品 作 为 参 比 制 剂 ( 三 ) 仿 品 种 而 不 是 仿 标 准 原 则 已 有 国 家 标 准 药 品 的 研 究 目 标 是 要 达 到 与 已 上 市 产 品 安 全 性 有 效 性 上 的 一 致 性, 即 研 制 产 品 的 疗 效 与 已 上 市 产 品 相 当 安 全 性 不 低 于 已 上 市 产 品 不 同 生 产 单 位 实 现 这 一 目 标 的 药 学 基 础 可 能 不 同, 即 可 能 会 采 用 不 同 的 原 料 药 制 备 工 艺 制 剂 的 处 方 工 艺, 这 可 能 导 致 产 品 质 量 控 制 方 法 的 不 同 因 此, 在 已 有 国 家 标 准 药 品 的 研 究 中, 不 能 机 械 地 套 用 已 有 的 国 家 标 准, 需 要 遵 循 仿 品 种 而 不 是 仿 标 准 原 则, 即 在 已 有 国 家 标 准 药 品 的 研 制 中, 以 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 安 全 性 有 效 性 一 致 为 目 标, 针 对 具 体 品 种 制 定 个 性 化 注 册 标 准 国 家 药 品 标 准 中 收 载 的 已 上 市 产 品 的 质 量 控 制 的 项 目 检 测 方 法 和 限 度 等 信 息 可 以 作 为 已 有 国 家 标 准 药 品 质 量 控 制 研 究 的 基 础 但 是 研 究 时 应 注 意 如 下 诸 方 面 的 问 题, 以 根 据 研 制 产 品 自 身 特 点 有 针 对 性 地 进 行 质 量 控 制 研 究, 必 要 时 在 现 有 的 国 家 药 品 标 准 基 础 上 自 行 拟 定 注 册 标 5

7 准 其 一, 研 制 产 品 和 已 上 市 同 品 种 在 原 料 药 的 制 备 工 艺 制 剂 的 处 方 工 艺 等 方 面 可 能 不 完 全 一 致, 因 此 在 质 量 控 制 的 项 目 检 测 方 法 和 限 度 等 方 面, 已 有 的 国 家 药 品 标 准 可 能 不 完 全 适 用 于 所 研 制 的 产 品 其 二, 药 品 质 量 的 控 制 需 要 过 程 控 制 和 终 点 控 制 相 互 结 合 由 于 不 同 生 产 企 业 在 药 品 生 产 过 程 中, 对 产 品 质 量 的 过 程 控 制 方 法 不 同, 因 此 可 能 需 要 调 整 药 品 质 量 标 准 的 项 目 设 置 检 测 方 法 和 限 度 等 其 三, 统 一 的 国 家 药 品 标 准, 例 如 中 国 药 典 等, 在 检 测 项 目 等 设 置 时 主 要 是 针 对 不 同 生 产 企 业 生 产 的 同 一 品 种 质 量 控 制 的 共 性 问 题, 难 以 兼 顾 各 企 业 产 品 的 个 性 对 于 所 研 制 产 品 中 与 安 全 性 有 效 性 密 切 相 关 的 个 性 化 质 量 控 制 项 目 在 国 家 药 品 标 准 中 可 能 未 做 规 定 其 四, 我 国 目 前 有 多 种 形 式 的 国 家 药 品 标 准, 其 中 一 些 陈 旧 的 标 准 存 在 项 目 不 全 检 测 方 法 的 灵 敏 度 和 准 确 度 不 足 限 度 设 置 不 当 等 问 题 随 着 检 测 技 术 的 发 展, 药 品 标 准 中 的 检 测 方 法 也 需 要 更 新 需 要 注 意 仿 品 种 而 不 是 仿 标 准 原 则 中 对 于 国 家 药 品 标 准 的 修 订 完 善 仅 指 改 变 质 量 控 制 方 法, 不 能 因 此 而 根 本 改 变 产 品 质 量, 也 不 能 引 起 药 品 有 效 性 的 改 变 或 者 导 致 新 的 安 全 性 问 题 三 质 量 控 制 研 究 化 学 药 物 质 量 控 制 研 究 技 术 指 导 原 则 中 所 论 述 的 质 量 控 制 研 究 的 基 本 规 律 与 基 本 原 则 质 量 控 制 研 究 评 价 的 基 本 原 则 不 仅 适 用 于 新 药, 也 适 用 于 已 有 国 家 标 准 的 药 品 6

8 为 全 面 把 握 药 品 的 质 量 特 征, 保 证 药 品 的 安 全 性 有 效 性 和 质 量 可 控 性, 无 论 新 药 还 是 已 有 国 家 标 准 的 药 品 均 需 进 行 全 面 的 质 量 控 制 研 究 化 学 药 物 质 量 控 制 研 究 的 基 本 内 容 包 括 原 料 药 的 制 备 工 艺 研 究 原 料 药 的 结 构 确 证 剂 型 的 选 择 和 处 方 工 艺 的 研 究 质 量 研 究 和 质 量 标 准 的 建 立 与 修 订 稳 定 性 研 究 包 材 的 选 择 研 究, 其 目 的 是 获 得 药 物 的 可 工 业 化 生 产 的 生 产 工 艺 和 能 有 效 控 制 上 市 药 物 质 量 的 标 准 在 研 制 已 有 国 家 标 准 的 药 品 时, 如 果 原 料 药 的 制 备 工 艺 制 剂 处 方 工 艺 与 已 上 市 产 品 一 致, 理 论 上 二 者 的 物 质 基 础 一 致, 则 质 量 控 制 研 究 的 内 容 可 以 适 当 简 化, 重 点 关 注 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 各 项 质 量 指 标 是 否 相 当, 并 针 对 研 制 产 品 质 量 控 制 的 需 要, 分 析 是 否 需 要 在 国 家 药 品 标 准 的 基 础 上 自 行 拟 定 注 册 标 准 如 果 原 料 药 的 制 备 工 艺 制 剂 处 方 工 艺 等 与 已 上 市 产 品 不 一 致, 可 能 导 致 影 响 产 品 安 全 性 有 效 性 的 物 质 基 础 不 一 致, 包 括 原 料 药 的 有 关 物 质 残 留 溶 剂 的 种 类 和 含 量 不 同, 晶 型 结 晶 水 / 结 晶 溶 剂 不 同, 辅 料 的 种 类 和 用 量 不 同 等 在 这 种 情 况 下, 对 于 产 品 质 量 等 同 性 的 判 断, 需 要 基 于 对 质 量 控 制 研 究 各 个 方 面 的 系 统 综 合 的 比 较 和 评 价, 即 需 要 参 考 新 药 的 要 求 进 行 全 面 系 统 的 质 量 控 制 研 究 主 要 研 究 内 容 包 括 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 结 构 确 证 研 究 制 剂 处 方 工 艺 研 究 质 量 研 究 和 稳 定 性 研 究 等 ( 一 ) 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构 确 证 研 究 的 技 术 指 导 原 则 所 论 述 的 原 料 药 制 备 工 艺 研 究 的 一 般 规 律 适 用 于 研 制 已 有 国 家 标 准 的 原 料 药 7

9 如 果 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 制 备 工 艺 一 致, 制 备 工 艺 研 究 资 料 中 应 提 供 已 上 市 产 品 的 详 细 制 备 工 艺 及 其 出 处 需 要 注 意 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 过 程 控 制 方 法 起 始 原 料 和 试 剂 溶 剂 的 来 源 及 质 量 等 是 否 一 致 如 不 一 致, 应 结 合 质 量 研 究 包 括 杂 质 分 析 稳 定 性 研 究 等 分 析 对 终 产 品 质 量 的 影 响 如 果 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 制 备 工 艺 不 一 致, 应 参 照 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构 确 证 研 究 的 技 术 指 导 原 则 的 要 求 进 行 全 面 的 工 艺 研 究 已 有 国 家 标 准 的 原 料 药 一 般 可 直 接 申 请 生 产, 在 制 备 工 艺 研 究 中 还 应 注 意 以 下 方 面 : 1 工 艺 路 线 及 工 艺 条 件 选 择 工 艺 路 线 及 工 艺 条 件 不 同 可 能 导 致 原 料 药 中 的 有 关 物 质 残 留 溶 剂 的 种 类 和 含 量 不 同, 因 此 对 于 已 有 国 家 标 准 的 原 料 药, 选 择 工 艺 路 线 除 从 收 率 成 本 三 废 处 理 起 始 原 料 是 否 易 得 是 否 适 合 大 生 产 等 方 面 进 行 分 析 外, 还 需 要 结 合 杂 质 的 分 析 等 综 合 考 虑 2 溶 剂 选 用 原 则 制 备 工 艺 中 一 般 避 免 使 用 第 一 类 溶 剂, 控 制 使 用 第 二 类 溶 剂 对 于 已 有 国 家 标 准 的 原 料 药, 如 果 工 艺 中 使 用 了 第 一 类 溶 剂, 需 要 提 供 充 分 的 研 究 资 料 或 文 献 资 料 以 说 明 第 一 类 溶 剂 在 工 艺 中 使 用 的 不 可 替 代 性 原 料 药 中 的 有 机 溶 剂 残 留 量 应 符 合 化 学 药 物 残 留 溶 剂 研 究 的 技 术 指 导 原 则 的 规 定 3 工 艺 的 优 化 和 放 大 在 原 料 药 的 工 艺 研 究 中, 工 艺 的 优 化 与 中 试 放 大 是 原 料 药 从 实 验 室 8

10 过 渡 到 工 业 生 产 不 可 缺 少 的 环 节, 是 该 工 艺 能 否 工 业 化 的 关 键, 对 评 价 工 艺 路 线 的 可 行 性 稳 定 性 具 有 重 要 意 义 已 有 国 家 标 准 的 原 料 药 在 申 报 生 产 时, 应 提 供 达 到 中 试 以 上 规 模 的 工 艺 研 究 资 料, 以 反 映 工 艺 优 化 研 究 和 放 大 试 验 的 基 本 情 况 质 量 研 究 稳 定 性 研 究 等 也 需 要 采 用 中 试 以 上 规 模 生 产 的 样 品 进 行, 以 避 免 小 试 样 品 的 研 究 结 果 不 能 反 映 由 于 扩 大 规 模 带 来 的 质 量 稳 定 性 的 问 题 ( 二 ) 结 构 确 证 研 究 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构 确 证 研 究 的 技 术 指 导 原 则 所 论 述 的 原 料 药 结 构 确 证 的 一 般 规 律 研 究 内 容 及 研 究 方 法 适 用 于 已 有 国 家 标 准 的 原 料 药 结 构 确 证 主 要 研 究 内 容 包 括 对 骨 架 结 构 构 型 结 晶 水 或 结 晶 溶 剂 晶 型 的 确 证 如 有 合 法 来 源 的 对 照 品, 已 有 国 家 标 准 原 料 药 的 结 构 确 证 一 般 可 以 适 当 简 化 进 行 结 构 确 证 研 究 时 应 根 据 化 合 物 的 结 构 特 点 拟 解 决 的 结 构 问 题, 选 择 适 当 的 测 试 方 法 骨 架 结 构 : 可 以 通 过 红 外 光 谱 核 磁 共 振 氢 谱 和 碳 谱 质 谱 等 对 比 测 试, 具 有 紫 外 吸 收 的 化 合 物 可 增 加 紫 外 光 谱 等 进 行 确 证 构 型 : 可 以 通 过 理 化 常 数 手 性 拆 分 对 比 分 析 等 结 合 骨 架 结 构 研 究 提 供 的 信 息 进 行 确 证 晶 型 : 可 以 通 过 熔 点 红 外 光 谱 粉 末 X- 射 线 衍 射 热 分 析 等 对 比 测 试 进 行 确 证 结 晶 水 / 结 晶 溶 剂 : 可 以 通 过 元 素 分 析 干 燥 失 重 和 水 分 检 查 红 外 光 谱 热 分 析 等 对 比 测 试 进 行 确 证 9

11 已 上 市 的 原 料 药 作 为 对 照 品, 可 以 作 为 骨 架 结 构 构 型 结 晶 水 / 结 晶 溶 剂 晶 型 确 证 的 依 据 其 他 来 源 的 对 照 品 仅 限 于 作 为 骨 架 结 构 构 型 确 证 的 依 据 对 于 无 法 得 到 对 照 品 的 化 合 物, 可 以 参 照 化 学 药 物 原 料 药 制 备 和 结 构 确 证 研 究 的 技 术 指 导 原 则 中 的 有 关 要 求 进 行 研 究 ( 三 ) 制 剂 处 方 筛 选 及 工 艺 研 究 化 学 药 物 制 剂 研 究 基 本 技 术 指 导 原 则 所 论 述 的 制 剂 处 方 筛 选 制 备 工 艺 研 究 的 一 般 原 则 适 用 于 已 有 国 家 标 准 的 制 剂 除 遵 循 化 学 药 物 制 剂 研 究 基 本 技 术 指 导 原 则 的 一 般 要 求 外, 在 已 有 国 家 标 准 制 剂 的 研 究 中 还 需 要 注 意 以 下 方 面 : 1 处 方 研 究 1.1 处 方 前 研 究 对 于 已 有 国 家 标 准 的 制 剂, 处 方 前 研 究 应 了 解 已 上 市 产 品 的 处 方 组 成 情 况, 为 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 处 方 一 致 性 提 供 直 接 依 据 某 些 已 上 市 产 品 的 处 方 可 能 收 载 于 PDR (Physician s Desk Reference, 医 师 案 头 手 册 ) 产 品 专 利 药 品 说 明 书 及 标 签 国 家 药 品 标 准 或 其 他 文 献 资 料 中 如 果 能 够 获 得 已 上 市 产 品 的 处 方, 应 提 供 已 上 市 产 品 的 详 细 处 方 组 成 及 其 来 源, 在 对 该 处 方 进 行 合 理 性 分 析 后 作 为 处 方 设 计 的 依 据 如 果 无 法 获 得 已 上 市 产 品 的 处 方, 应 按 化 学 药 物 制 剂 研 究 基 本 技 术 指 导 原 则 要 求 进 行 详 细 的 处 方 前 研 究, 包 括 对 原 料 药 的 理 化 性 质 和 生 物 学 特 性 辅 料 的 相 关 性 质 进 行 全 面 了 解 也 可 对 已 上 市 产 品 进 行 处 方 分 析 研 究, 通 过 对 已 上 市 产 品 处 方 中 使 用 的 辅 料 种 类 和 用 量 的 初 步 分 析, 为 研 制 产 品 的 处 方 设 计 提 供 依 据 10

12 需 要 注 意 的 是, 研 制 已 有 国 家 药 品 标 准 的 制 剂 通 常 采 用 外 购 原 料 药, 其 来 源 众 多, 质 量 存 在 差 异 因 此 在 选 择 原 料 药 时, 除 其 质 量 要 符 合 国 家 药 品 标 准 要 求 外, 还 需 观 察 具 体 项 目 的 检 测 数 据, 择 优 选 用 在 辅 料 的 选 用 方 面, 除 非 有 证 据 显 示 已 上 市 产 品 处 方 中 使 用 了 某 些 特 殊 辅 料, 否 则 通 常 优 先 选 取 安 全 性 有 保 障 的 常 用 辅 料, 辅 料 的 级 别 应 符 合 给 药 途 径 的 要 求 1.2 处 方 筛 选 如 果 有 证 据 显 示 研 制 产 品 处 方 组 成 与 已 上 市 产 品 完 全 一 致, 包 括 所 用 辅 料 的 规 格 均 一 致, 可 以 免 除 处 方 筛 选 过 程 对 于 无 法 证 明 研 制 产 品 处 方 与 已 上 市 产 品 一 致 的, 可 参 考 药 物 制 剂 研 究 基 本 技 术 指 导 原 则 进 行 处 方 筛 选, 尤 应 注 意 针 对 不 同 剂 型 选 择 重 点 筛 选 指 标 口 服 给 药 制 剂 口 服 固 体 制 剂 的 辅 料 对 活 性 成 分 的 体 外 溶 出 / 体 内 释 放 的 影 响 可 能 导 致 药 品 安 全 性 有 效 性 的 差 异, 因 此 溶 出 度 / 释 放 度 检 查 是 重 要 筛 选 指 标 之 一 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 的 溶 出 / 释 放 曲 线 的 一 致 性 和 溶 出 均 一 性 可 以 初 步 提 示 二 者 体 内 释 放 行 为 的 一 致 性, 依 此 可 减 少 或 避 免 生 物 等 效 性 试 验 中 不 等 效 的 风 险 建 议 采 用 3 种 以 上 常 用 溶 出 介 质 ( 例 如 水 0.1mol/L 盐 酸 和 ph3-8 的 缓 冲 液 ) 按 药 典 常 规 方 法 进 行 溶 出 / 释 放 曲 线 的 对 比, 其 中 应 包 括 国 家 药 品 标 准 中 收 载 的 溶 出 度 / 释 放 度 检 查 方 法 注 射 给 药 制 剂 与 注 射 制 剂 安 全 性 相 关 的 指 标 例 如 有 关 物 质 ph 值 渗 透 压 溶 液 的 澄 清 度 与 颜 色 等 均 是 处 方 筛 选 的 重 要 指 标 局 部 给 药 制 剂 应 结 合 使 用 部 位 剂 型 特 点 等 确 定 合 理 筛 选 指 标 例 如 眼 用 制 剂, 11

13 由 于 用 药 部 位 的 特 殊 性, 有 关 物 质 ph 值 粘 度 检 查 等 均 是 重 要 的 筛 选 指 标 透 皮 给 药 制 剂 的 透 过 皮 肤 的 能 力 是 保 证 有 效 性 的 前 提, 与 已 上 市 产 品 进 行 体 外 释 放 度 以 及 透 皮 试 验 等 对 比 考 察 是 处 方 筛 选 的 重 要 内 容 2 制 剂 工 艺 研 究 2.1 工 艺 前 研 究 对 于 已 有 国 家 标 准 的 制 剂, 工 艺 前 研 究 应 注 重 于 了 解 已 上 市 产 品 的 制 剂 工 艺 情 况, 为 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 制 剂 工 艺 一 致 性 提 供 直 接 依 据 如 果 能 够 获 得 已 上 市 产 品 的 制 剂 工 艺, 应 提 供 已 上 市 产 品 的 详 细 的 工 艺 过 程 及 其 来 源, 在 对 该 工 艺 进 行 合 理 性 分 析 后 作 为 制 剂 工 艺 选 择 依 据 如 果 无 法 获 得 已 上 市 产 品 的 制 剂 工 艺, 则 应 按 药 物 制 剂 研 究 基 本 技 术 指 导 原 则 要 求, 进 行 详 细 的 工 艺 前 研 究 2.2 工 艺 研 究 制 剂 工 艺 与 已 上 市 产 品 完 全 一 致, 可 以 免 除 制 剂 工 艺 研 究 无 法 证 明 制 剂 工 艺 与 已 上 市 产 品 一 致 的, 应 参 考 药 物 制 剂 研 究 的 技 术 指 导 原 则, 结 合 剂 型 原 料 药 和 辅 料 特 点 确 定 工 艺, 进 行 详 细 的 制 剂 工 艺 研 究 确 定 工 艺 参 数 时, 评 价 指 标 除 常 规 指 标 外, 重 点 指 标 的 选 择 与 处 方 筛 选 部 分 基 本 一 致 制 剂 处 方 和 工 艺 研 究 应 达 到 工 业 化 生 产 规 模 质 量 研 究 稳 定 性 研 究 等 均 需 采 用 中 试 以 上 规 模 样 品 进 行 ( 四 ) 质 量 研 究 与 质 量 标 准 已 有 国 家 标 准 药 品 的 质 量 研 究 以 及 质 量 标 准 的 制 定, 应 遵 循 化 学 12

14 药 物 质 量 标 准 建 立 的 规 范 化 过 程 技 术 指 导 原 则 化 学 药 物 质 量 控 制 分 析 方 法 验 证 技 术 指 导 原 则 化 学 药 物 杂 质 研 究 的 技 术 指 导 原 则 和 化 学 药 物 残 留 溶 剂 研 究 的 技 术 指 导 原 则 等 的 一 般 要 求 在 研 究 内 容 上, 已 有 国 家 标 准 药 品 和 新 药 是 一 致 的 在 研 究 方 法 上, 如 能 获 得 已 上 市 产 品 作 为 参 比, 通 常 可 采 用 对 比 研 究 的 方 法 如 果 无 法 获 得 已 上 市 产 品, 则 应 按 照 新 药 的 技 术 要 求 进 行 全 面 和 系 统 的 研 究 1 质 量 研 究 1.1 质 量 研 究 项 目 的 选 择 已 有 国 家 标 准 药 品 的 质 量 研 究 考 察 项 目 要 求 和 新 药 一 致 应 依 据 国 家 标 准 中 收 载 的 检 验 项 目 确 定 研 究 内 容, 并 结 合 品 种 具 体 情 况 分 析 国 家 标 准 中 收 载 项 目 的 全 面 性, 必 要 时 根 据 产 品 的 特 点 适 当 增 加 标 准 中 未 予 收 载 的 项 目 研 究 项 目 的 选 择 应 遵 循 化 学 药 物 质 量 标 准 建 立 的 规 范 化 过 程 技 术 指 导 原 则 1.2 质 量 研 究 方 法 的 选 择 及 方 法 学 验 证 对 于 国 家 药 品 标 准 中 收 载 的 项 目, 首 先 应 考 虑 选 用 标 准 中 收 载 的 检 测 方 法 方 法 学 研 究 偏 重 于 验 证 国 家 标 准 中 的 检 测 方 法 和 条 件 是 否 适 用, 对 已 确 定 的 检 测 方 法 和 检 测 条 件 的 各 控 制 参 数 ( 如 柱 子 / 板 的 种 类 型 号 流 动 相 / 展 开 剂 组 成 流 速 检 测 方 法 检 测 器 种 类 检 测 波 长 等 ) 一 般 无 需 做 进 一 步 筛 选 研 究 对 于 含 量 溶 出 度 释 放 度 等 定 量 测 定, 重 点 考 察 方 法 的 专 属 性 准 确 度 精 密 度 ; 对 于 原 料 药 的 有 关 物 质 检 查, 重 点 通 过 采 用 合 成 中 间 体 粗 品 等 考 察 方 法 的 专 属 性 ; 对 于 制 剂 的 有 关 物 质 检 查, 重 点 通 过 破 坏 性 试 验 等 考 察 方 法 的 专 属 性 13

15 方 法 学 研 究 结 果 若 提 示 方 法 适 用, 则 可 沿 用 国 家 标 准 中 的 方 法 若 需 要 建 立 新 的 检 测 方 法, 则 应 进 行 相 应 的 方 法 学 验 证, 并 证 明 新 方 法 优 于 原 方 法 对 于 国 家 药 品 标 准 中 未 收 载 的 项 目, 检 测 方 法 建 立 和 方 法 学 验 证 的 原 则 与 新 药 一 致, 技 术 要 求 可 参 考 化 学 药 物 质 量 控 制 研 究 相 关 指 导 原 则 1.3 质 量 对 比 研 究 质 量 对 比 研 究 是 判 断 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 质 量 一 致 性 或 等 同 性 的 重 要 方 法, 可 以 全 面 了 解 产 品 的 质 量 特 征, 为 所 研 制 产 品 注 册 标 准 的 建 立 提 供 依 据 质 量 对 比 研 究 不 能 局 限 于 采 用 三 批 研 制 样 品 与 一 批 已 上 市 对 照 样 品 按 照 国 家 药 品 标 准 进 行 简 单 的 质 量 对 比 检 验, 质 量 对 比 研 究 的 核 心 在 于 对 比 的 研 究, 而 不 是 对 比 的 检 验 质 量 对 比 研 究 在 已 有 国 家 标 准 药 品 研 发 中 具 有 多 方 面 的 作 用, 例 如 : (1) 产 品 质 量 验 证 : 通 过 质 量 对 比 研 究 可 以 分 析 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 在 有 关 安 全 性 有 效 性 的 重 要 指 标 上 的 一 致 性, 为 预 测 二 者 安 全 性 和 有 效 性 的 一 致 提 供 依 据 对 于 有 关 物 质 检 查, 由 于 原 料 药 制 备 工 艺 制 剂 处 方 工 艺 的 不 同, 研 制 产 品 的 杂 质 种 类 和 已 上 市 产 品 可 能 不 同, 此 时 可 以 按 照 化 学 药 物 杂 质 研 究 技 术 指 导 原 则 的 一 般 要 求 进 行 对 比 研 究, 分 析 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 中 杂 质 的 种 类 和 含 量 情 况 如 果 研 制 产 品 中 杂 质 的 含 量 超 出 了 国 家 标 准 规 定, 或 者 研 制 产 品 中 含 有 已 上 市 产 品 中 未 含 有 的 新 杂 质, 则 14

16 需 要 分 析 杂 质 的 安 全 性 并 提 供 有 关 数 据, 必 要 时 应 进 行 相 关 的 安 全 性 试 验 如 果 国 家 标 准 中 未 规 定 杂 质 检 查 或 限 度, 研 制 产 品 的 杂 质 含 量 不 能 明 显 高 于 已 上 市 的 同 品 种 的 杂 质 实 测 值, 杂 质 种 类 也 不 得 更 多, 否 则 也 需 要 分 析 杂 质 的 安 全 性 并 提 供 有 关 数 据, 必 要 时 应 进 行 相 关 的 安 全 性 试 验 杂 质 研 究 的 具 体 要 求 可 以 参 照 化 学 药 物 杂 质 研 究 技 术 指 导 原 则 对 于 口 服 固 体 制 剂 特 别 是 主 药 属 难 溶 性 药 物 的 口 服 固 体 制 剂, 通 过 进 行 体 外 溶 出 / 释 放 曲 线 的 比 较, 可 以 提 示 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 的 体 外 溶 出 特 性 是 否 一 致, 从 而 减 少 出 现 生 物 不 等 效 的 可 能 性 (2) 检 测 方 法 验 证 : 如 研 究 发 现 国 家 药 品 标 准 中 一 些 检 测 方 法 不 适 用 于 研 制 产 品, 为 进 一 步 验 证 是 检 测 方 法 存 在 问 题, 还 是 研 制 产 品 自 身 存 在 质 量 问 题, 可 以 采 用 已 上 市 产 品 进 行 对 比 研 究 (3) 为 制 订 注 册 标 准 提 供 依 据 : 某 些 国 家 药 品 标 准 中 检 测 项 目 不 够 全 面 或 者 根 据 研 制 产 品 的 自 身 特 点 需 要 增 加 某 些 检 测 项 目 时, 通 过 建 立 方 法 并 和 已 上 市 产 品 进 行 质 量 对 比, 有 助 于 对 研 制 产 品 质 量 的 了 解 由 于 没 有 充 分 的 安 全 性 和 有 效 性 研 究 资 料 作 为 依 据, 这 些 项 目 的 限 度 往 往 难 以 确 定 通 过 对 已 上 市 产 品 进 行 检 测, 可 以 帮 助 确 定 部 分 项 目 的 限 度 由 于 一 些 国 家 药 品 标 准 无 法 获 得, 通 过 对 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 进 行 全 面 的 质 量 对 比 研 究, 可 以 为 研 制 产 品 注 册 标 准 的 建 立 提 供 检 测 方 法 项 目 设 置 和 限 度 方 面 的 依 据 2 质 量 标 准 的 制 订 质 量 标 准 的 制 定 应 遵 循 化 学 药 物 质 量 标 准 建 立 的 规 范 化 过 程 技 术 15

17 指 导 原 则 等 的 要 求 质 量 标 准 的 制 定 应 基 于 对 质 量 控 制 研 究 的 综 合 分 析 和 评 价, 首 先 明 确 研 制 产 品 是 否 可 以 执 行 国 家 药 品 标 准 若 国 家 药 品 标 准 不 适 用 于 研 制 产 品, 则 需 要 根 据 质 量 控 制 研 究 的 相 关 结 果, 按 照 化 学 药 物 质 量 标 准 建 立 的 规 范 化 过 程 技 术 指 导 原 则 等 论 述 的 一 般 原 则, 建 立 研 制 产 品 的 注 册 标 准 研 制 产 品 的 注 册 标 准 和 国 家 药 品 标 准 相 比 可 以 在 项 目 设 置 检 测 方 法 以 及 限 度 方 面 有 所 不 同 : (1) 项 目 设 置 : 根 据 产 品 特 点 和 质 量 控 制 的 需 要, 应 该 增 加 必 要 的 检 测 项 目 如, 原 料 药 的 有 机 溶 剂 残 留 量 有 关 物 质 检 查 ; 静 脉 注 射 制 剂 的 细 菌 内 毒 素 或 热 原 检 查 ; 难 溶 性 药 物 制 成 的 口 服 固 体 制 剂 的 溶 出 度 或 释 放 度 检 查 等 (2) 检 测 方 法 : 经 研 究 发 现 国 家 药 品 标 准 中 收 载 方 法 不 适 用 于 研 制 产 品 时, 或 者 经 研 究 证 明 新 建 方 法 较 国 家 药 品 标 准 中 收 载 的 方 法 在 检 测 专 属 性 灵 敏 度 准 确 性 稳 定 性 耐 用 性 等 方 面 有 明 显 提 高, 更 有 利 于 控 制 产 品 质 量 时, 注 册 标 准 中 可 采 用 新 建 检 测 方 法 如 果 研 究 结 果 提 示 新 建 方 法 与 国 家 药 品 标 准 中 收 载 方 法 相 比 无 明 显 优 点 时, 因 国 家 药 品 标 准 已 经 过 较 长 时 间 和 多 家 单 位 的 验 证, 建 议 仍 采 用 国 家 药 品 标 准 中 收 载 方 法 (3) 限 度 : 检 测 方 法 不 改 变, 而 仅 改 变 限 度 时, 限 度 的 改 变 应 有 利 于 控 制 产 品 质 量 当 检 测 方 法 改 变, 限 度 随 之 改 变 时, 需 要 进 行 详 细 的 研 究 以 说 明 限 度 的 改 变 不 影 响 产 品 质 量 的 控 制 16

18 研 制 产 品 的 注 册 标 准 应 不 低 于 已 有 的 国 家 药 品 标 准 ( 五 ) 稳 定 性 研 究 已 有 国 家 标 准 药 品 的 稳 定 性 研 究 要 求 与 新 药 一 致, 应 遵 循 化 学 药 物 稳 定 性 研 究 的 技 术 指 导 原 则 已 有 国 家 标 准 药 品 的 稳 定 性 信 息 ( 贮 存 条 件 有 效 期 降 解 产 物 等 ) 可 通 过 药 品 说 明 书 质 量 标 准 和 其 他 公 开 发 表 的 文 献 资 料 获 知 在 进 行 稳 定 性 研 究 时, 可 参 考 这 些 信 息 进 行 试 验 设 计 研 制 产 品 的 稳 定 性 不 得 低 于 已 上 市 产 品 的 稳 定 性, 这 是 缩 短 稳 定 性 研 究 时 间 参 考 已 上 市 产 品 稳 定 性 研 究 结 果 确 定 研 制 产 品 有 效 期 的 前 提 1 基 本 要 求 稳 定 性 研 究 的 基 本 要 求 已 在 化 学 药 物 稳 定 性 研 究 的 技 术 指 导 原 则 中 已 进 行 了 详 细 的 阐 述 已 有 国 家 标 准 药 品 的 稳 定 性 研 究 还 具 有 如 下 特 点 : 1.1 样 品 用 于 稳 定 性 研 究 的 样 品 应 达 到 中 试 以 上 规 模 包 装 材 料 可 在 分 析 已 上 市 产 品 包 装 材 料 的 特 点 与 主 成 分 的 相 容 性 等 基 础 上 进 行 选 择, 并 与 拟 上 市 包 装 材 料 相 同 1.2 考 察 时 间 已 上 市 产 品 的 稳 定 性 研 究 结 果 有 关 文 献 资 料 如 能 提 示 化 合 物 及 制 剂 的 稳 定 性 较 好, 并 且 研 制 产 品 的 稳 定 性 试 验 结 果 与 此 吻 合, 可 以 作 为 已 有 国 家 标 准 药 品 稳 定 性 研 究 的 支 持 和 补 充, 由 此 在 申 请 注 册 时 长 期 稳 定 性 试 验 的 时 间 可 短 于 拟 申 请 的 有 效 期 17

19 1.3 试 验 条 件 根 据 已 上 市 产 品 的 稳 定 性 信 息 以 及 国 家 药 品 标 准 和 说 明 书 中 规 定 的 贮 存 条 件, 分 析 确 定 初 步 的 试 验 条 件 2 试 验 内 容 稳 定 性 研 究 的 具 体 试 验 内 容 和 方 法 可 以 参 考 化 学 药 物 稳 定 性 研 究 的 技 术 指 导 原 则 试 验 内 容 与 新 药 基 本 相 同, 包 括 影 响 因 素 试 验 加 速 试 验 长 期 试 验 2.1 影 响 因 素 试 验 原 料 药 制 备 工 艺 的 不 同 可 能 导 致 晶 型 结 晶 水 / 结 晶 溶 剂 及 杂 质 等 的 不 同, 从 而 引 起 稳 定 性 的 改 变 制 剂 的 处 方 工 艺 的 不 同 对 稳 定 性 也 有 直 接 的 影 响 因 此, 对 于 已 有 国 家 标 准 药 品, 应 进 行 影 响 因 素 试 验, 以 全 面 考 察 产 品 对 光 湿 热 等 的 稳 定 性, 为 包 装 材 料 贮 存 条 件 的 选 择 提 供 依 据, 同 时 为 加 速 试 验 长 期 试 验 条 件 选 择 提 供 依 据, 也 为 制 剂 处 方 工 艺 的 确 定 提 供 依 据 2.2 加 速 试 验 已 有 国 家 标 准 药 品 加 速 试 验 的 要 求 与 新 药 相 同, 应 在 选 定 的 试 验 条 件 下 进 行 6 个 月 的 考 察 2.3 长 期 试 验 长 期 试 验 时 间 的 选 择 应 依 据 产 品 稳 定 性 情 况 与 已 上 市 产 品 稳 定 性 的 比 较 情 况 拟 定 有 效 期 等 综 合 考 虑 申 请 注 册 时, 一 般 应 提 供 不 少 于 6 个 月 的 长 期 稳 定 性 研 究 资 料 3 结 果 的 评 价 3.1 包 装 材 料 的 确 定 根 据 稳 定 性 研 究 结 果 确 定 包 装 材 料 18

20 3.2 贮 藏 条 件 的 确 定 应 结 合 自 身 产 品 的 稳 定 性 研 究 结 果, 尤 其 是 长 期 试 验 的 试 验 条 件 和 试 验 结 果 来 确 定 已 上 市 产 品 的 贮 藏 条 件 是 确 定 研 制 产 品 贮 藏 条 件 的 重 要 依 据 和 参 考 3.3 有 效 期 的 确 定 已 有 国 家 标 准 药 品 有 效 期 的 确 定 原 则 与 新 药 相 同, 即 有 效 期 应 综 合 加 速 试 验 和 长 期 试 验 的 结 果, 必 要 时 进 行 适 当 的 统 计 分 析 确 定, 最 终 有 效 期 一 般 根 据 长 期 试 验 的 结 果 确 定 如 果 长 期 试 验 时 间 较 短, 可 以 结 合 已 上 市 产 品 的 稳 定 性 信 息 及 有 效 期 研 制 产 品 与 已 上 市 产 品 的 质 量 对 比 研 究 结 果 和 稳 定 性 试 验 结 果 等 确 定 初 步 的 有 效 期 四 安 全 性 有 效 性 研 究 已 上 市 产 品 的 安 全 性 有 效 性 已 经 过 非 临 床 研 究 临 床 试 验 的 验 证, 故 研 制 已 有 国 家 标 准 药 品 一 般 无 须 重 复 进 行 系 统 全 面 的 上 述 研 究 但 由 于 存 在 研 制 产 品 的 制 备 工 艺 制 剂 处 方 工 艺 等 难 以 与 已 上 市 产 品 完 全 一 致 等 因 素 带 来 的 安 全 性 有 效 性 的 担 忧, 故 应 进 行 相 应 的 验 证 性 研 究 以 证 实 研 制 产 品 的 安 全 性 不 低 于 已 上 市 产 品 疗 效 与 已 上 市 产 品 相 当 安 全 性 有 效 性 研 究 和 评 价 应 注 意 以 下 问 题 第 一, 早 期 已 上 市 药 品 可 能 缺 乏 充 分 的 研 究, 说 明 书 不 完 善, 临 床 19

21 使 用 信 息 欠 缺, 缺 少 系 统 的 再 评 价, 本 身 存 在 安 全 性 有 效 性 方 面 的 问 题 因 此 在 立 题 时 要 对 已 上 市 产 品 整 体 情 况 进 行 充 分 调 研 和 了 解, 特 别 是 分 析 安 全 有 效 性 和 质 量 可 控 性 方 面 的 信 息 是 否 完 整 适 应 症 定 位 是 否 合 理, 判 断 是 否 有 开 发 的 必 要 性 和 可 行 性 对 于 安 全 性 有 效 性 信 息 欠 缺 的 品 种, 应 进 行 相 应 研 究 加 以 完 善 第 二, 在 研 发 过 程 中, 应 通 过 系 统 全 面 的 质 量 对 比 研 究 分 析 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 质 量 之 间 存 在 的 差 异, 并 分 析 这 些 差 异 对 药 品 安 全 有 效 性 的 影 响 以 及 影 响 程 度 必 要 时 应 进 行 动 物 或 人 体 试 验, 进 一 步 验 证 药 品 的 安 全 性 和 有 效 性 这 些 情 况 包 括 : 研 制 产 品 和 已 上 市 产 品 的 杂 质 种 类 显 著 不 同, 研 制 产 品 的 杂 质 含 量 明 显 高 于 已 上 市 产 品 ; 体 外 研 究 不 足 以 说 明 两 者 在 体 内 的 一 致 ; 产 品 处 方 中 使 用 了 与 已 上 市 产 品 不 同 的 存 在 安 全 性 担 忧 的 辅 料 或 辅 料 使 用 量 超 出 常 规 用 量 等 第 三, 安 全 性 有 效 性 研 究 的 试 验 方 法 应 进 行 充 分 验 证, 可 参 照 已 有 的 化 学 药 物 安 全 性 有 效 性 研 究 的 相 关 指 导 原 则 进 行 生 物 等 效 性 试 验 是 已 有 国 家 标 准 药 品 临 床 研 究 中 的 主 要 内 容, 可 参 照 化 学 药 物 制 剂 人 体 生 物 利 用 度 和 生 物 等 效 性 研 究 技 术 指 导 原 则 进 行 由 于 不 同 制 剂 本 身 的 特 性, 不 同 因 素 的 变 更 对 产 品 质 量 的 影 响 程 度 不 同, 因 此 安 全 有 效 性 研 究 考 虑 的 侧 重 点 不 同, 对 于 已 有 国 家 标 准 药 品, 在 进 行 安 全 性 有 效 性 研 究 和 评 价 中 应 结 合 不 同 给 药 途 径 和 剂 型 考 虑 20

22 ( 一 ) 口 服 给 药 制 剂 1 有 效 性 研 究 口 服 药 物 的 释 放 吸 收 行 为 与 药 物 的 有 效 性 直 接 相 关 影 响 制 剂 释 放 吸 收 的 因 素 主 要 来 自 药 物 活 性 成 分 和 药 物 制 剂 两 个 方 面 如 活 性 成 分 的 溶 解 性 和 渗 透 性 制 剂 的 溶 出 度 或 释 放 度 等 由 于 体 内 吸 收 环 境 的 复 杂 性, 体 外 试 验 难 以 模 拟 真 实 的 体 内 吸 收 情 况, 因 此, 对 于 口 服 制 剂, 一 般 要 求 在 体 外 溶 出 / 释 放 一 致 的 前 提 下 进 一 步 验 证 其 体 内 释 放 吸 收 行 为 与 参 比 制 剂 等 效 2 安 全 性 研 究 在 原 料 药 质 量 合 格 的 前 提 下, 其 他 可 能 引 起 口 服 制 剂 安 全 性 问 题 的 原 因 主 要 包 括 : 不 明 确 辅 料 种 类 或 质 量 是 否 符 合 口 服 给 药 的 要 求 辅 料 用 量 超 过 已 知 的 安 全 范 围 活 性 成 分 生 物 利 用 度 高 于 已 上 市 药 品 而 可 能 产 生 不 良 反 应 等, 存 在 上 述 情 况 应 通 过 动 物 试 验 和 / 或 临 床 试 验 验 证 3 不 同 类 型 口 服 制 剂 研 究 要 求 不 同 类 型 的 口 服 制 剂 在 体 内 释 放 吸 收 的 特 点 不 同, 进 行 研 究 的 内 容 也 有 所 不 同 3.1 口 服 固 体 制 剂 主 要 包 括 片 剂 胶 囊 剂 颗 粒 剂 等 21

23 口 服 固 体 制 剂 在 体 内 要 经 过 崩 解 溶 出 吸 收 等 过 程 ( 指 经 消 化 道 吸 收 全 身 起 作 用 的 制 剂, 消 化 道 局 部 起 作 用 的 制 剂 不 包 括 在 内 ), 所 以 制 剂 上 的 差 异 有 可 能 最 终 影 响 药 物 的 体 内 过 程, 进 而 导 致 生 物 利 用 度 的 改 变 因 此, 对 此 类 制 剂, 通 常 应 进 行 人 体 生 物 等 效 性 试 验 对 于 在 水 中 易 溶 的 药 物 加 上 水 溶 性 辅 料 制 成 的 可 溶 颗 粒 泡 腾 颗 粒 等, 如 溶 化 性 检 查 符 合 中 国 药 典 附 录 规 定, 一 般 可 以 不 进 行 人 体 生 物 等 效 性 试 验 对 于 口 服 缓 控 释 制 剂, 与 普 通 制 剂 相 比, 影 响 口 服 缓 控 释 制 剂 的 释 放 吸 收 行 为 的 因 素 更 为 复 杂, 必 须 进 行 人 体 生 物 等 效 性 试 验 3.2 口 服 液 体 制 剂 主 要 包 括 口 服 溶 液 混 悬 液 乳 剂 等 溶 液 型 制 剂 例 如 口 服 溶 液 剂 糖 浆 剂 等, 活 性 成 分 以 分 子 或 离 子 形 式 分 散 在 溶 液 中, 不 经 体 内 的 释 放 溶 出 过 程, 因 此 其 吸 收 受 制 剂 因 素 影 响 较 小 如 果 此 类 制 剂 在 服 用 时 以 均 一 溶 液 进 入 体 内, 溶 液 中 活 性 成 分 的 浓 度 和 已 上 市 产 品 相 同, 且 制 剂 中 不 含 有 影 响 胃 肠 道 转 运 吸 收 和 活 性 成 分 体 内 稳 定 性 的 辅 料, 一 般 可 以 不 进 行 人 体 生 物 等 效 性 试 验 口 服 混 悬 液, 活 性 成 分 是 以 不 溶 性 颗 粒 悬 浮 于 液 体 中, 需 经 体 内 的 释 放 溶 出 过 程, 因 此 应 进 行 人 体 生 物 等 效 性 试 验 口 服 乳 剂, 如 果 乳 化 技 术 等 因 素 导 致 产 品 吸 收 和 体 内 分 布 的 变 化, 通 常 应 进 行 人 体 生 物 等 效 性 22

24 试 验 3.3 复 方 口 服 制 剂 多 个 活 性 成 分 的 复 方 制 剂, 因 为 各 个 成 分 理 化 性 质 不 同, 处 方 工 艺 对 各 成 分 释 放 的 影 响 也 可 能 不 同, 因 此 不 能 保 证 一 个 成 分 的 体 内 释 放 吸 收 行 为 能 够 提 示 其 它 成 分 的 体 内 行 为, 原 则 上 应 证 实 每 一 个 活 性 成 分 的 生 物 等 效 性 对 其 中 每 个 活 性 成 分 生 物 等 效 性 试 验 的 要 求 应 同 单 方 制 剂 ( 二 ) 注 射 给 药 制 剂 1 有 效 性 研 究 该 类 制 剂 一 般 以 溶 液 状 态 给 药, 不 存 在 活 性 成 分 从 制 剂 中 释 放 溶 出 的 过 程, 也 不 经 过 环 境 复 杂 的 胃 肠 道 吸 收, 一 般 不 必 通 过 考 察 活 性 成 分 的 释 放 和 吸 收 来 验 证 其 有 效 性 对 于 某 些 注 射 剂, 如 采 用 了 可 能 对 活 性 成 分 的 吸 收 产 生 影 响 的 辅 料 或 者 影 响 活 性 成 分 转 运 分 布 等 制 剂 技 术, 则 需 要 对 其 释 放 吸 收 行 为 进 行 考 察 2 安 全 性 研 究 注 射 剂 安 全 性 的 影 响 因 素 主 要 来 自 两 方 面 : (1) 原 料 药 的 质 量, 特 别 是 所 含 的 杂 质, 往 往 直 接 影 响 制 剂 的 安 全 性 应 保 证 研 制 产 品 所 用 原 料 药 质 量 和 已 上 市 产 品 所 用 原 料 药 质 量 一 致, 必 须 符 合 注 射 用 要 求 (2) 所 采 用 的 各 种 辅 料 如 金 属 络 合 剂 抗 氧 剂 助 溶 剂 抑 菌 剂 等 以 及 制 剂 的 理 化 性 质 如 ph 值 渗 透 压 等 可 能 导 致 安 全 性 问 题 所 用 辅 料 应 符 合 注 射 用 要 求 辅 料 用 量 应 在 常 规 用 量 范 围, 超 过 常 23

25 规 用 量 使 用 的 辅 料, 应 有 相 关 安 全 性 文 献 资 料 或 试 验 资 料 以 支 持 其 用 量 3 不 同 类 型 注 射 剂 研 究 要 求 3.1 注 射 用 无 菌 粉 针 注 射 液 大 输 液 直 接 以 水 性 溶 液 进 入 体 内 的 注 射 剂, 因 其 活 性 成 分 已 充 分 溶 解, 直 接 吸 收 进 入 血 液, 因 此 无 须 考 察 药 物 释 放 溶 出 行 为, 主 要 对 其 原 料 药 和 辅 料 的 安 全 性 给 予 关 注 如 研 制 产 品 的 处 方 工 艺 与 已 上 市 产 品 一 致, 并 且 原 料 药 质 量 辅 料 规 格 和 质 量 也 一 致, 一 般 可 不 进 行 非 临 床 研 究 和 临 床 研 究 如 研 制 产 品 的 处 方 工 艺 与 已 上 市 产 品 不 一 致, 但 原 料 药 质 量 一 致, 所 用 辅 料 均 为 注 射 制 剂 常 用 的 辅 料, 辅 料 用 量 在 常 规 用 量 范 围 内, 制 剂 工 艺 为 常 规 工 艺, 一 般 认 为 对 研 制 产 品 安 全 性 影 响 较 少 当 不 能 排 除 辅 料 与 辅 料 之 间 辅 料 与 主 药 之 间 存 在 相 互 作 用 时, 需 进 行 相 应 的 非 临 床 安 全 性 研 究, 主 要 包 括 动 物 的 全 身 过 敏 试 验 溶 血 试 验 及 局 部 刺 激 试 验 等 如 果 研 制 产 品 使 用 了 非 注 射 制 剂 常 用 的 辅 料, 或 其 用 量 超 过 常 规 用 量 范 围, 或 制 备 工 艺 为 特 殊 工 艺, 为 验 证 处 方 工 艺 对 产 品 安 全 性 的 影 响, 需 先 进 行 非 临 床 安 全 性 研 究, 再 进 行 临 床 研 究 按 化 学 药 品 管 理 的 含 有 中 药 成 分 的 复 方 制 剂, 由 于 其 中 的 中 药 成 分 组 成 复 杂, 杂 质 情 况 不 清 楚, 应 参 考 中 药 注 射 剂 的 有 关 技 术 要 求 进 行 相 应 的 非 临 床 和 临 床 研 究 3.2 改 变 体 内 分 布 代 谢 的 特 殊 注 射 剂 某 些 特 殊 注 射 剂, 如 脂 质 体 乳 剂 微 囊 ( 球 ) 等, 其 质 量 和 活 性 24

26 成 分 的 体 内 行 为 受 处 方 和 工 艺 的 影 响 较 大, 引 起 药 物 在 体 内 分 布 和 消 除 的 差 异, 这 类 制 剂 需 要 进 行 非 临 床 研 究 和 临 床 研 究 非 临 床 研 究 包 括 非 临 床 药 代 动 力 学 和 毒 理 研 究 ( 三 ) 局 部 给 药 制 剂 1 有 效 性 研 究 局 部 给 药 制 剂 通 常 需 要 经 过 药 物 从 制 剂 中 释 放, 随 后 通 过 皮 肤 / 粘 膜 屏 障 渗 透 吸 收, 最 后 到 达 靶 器 官 产 生 预 期 的 药 理 作 用 过 程, 因 此 应 通 过 考 察 其 活 性 成 分 的 释 放 吸 收 行 为 验 证 产 品 的 有 效 性 影 响 活 性 成 分 释 放 吸 收 的 因 素 包 括 与 药 物 活 性 成 分 相 关 的 因 素 和 制 剂 相 关 的 因 素 需 要 考 虑 药 物 活 性 成 分 能 否 在 局 部 从 制 剂 中 释 放 溶 出, 尤 其 应 关 注 活 性 成 分 的 粒 径 分 布 处 方 中 所 用 促 渗 剂 表 面 活 性 剂 及 基 质 的 成 分 和 数 量 等 直 接 影 响 到 药 物 渗 透 吸 收 的 因 素 2 安 全 性 研 究 由 于 局 部 用 药 后 出 现 的 局 部 刺 激 性 和 / 或 过 敏 性 能 明 显 改 变 药 物 渗 透 通 过 皮 肤 / 粘 膜 屏 障 的 能 力, 进 而 可 能 导 致 药 物 的 安 全 有 效 性 发 生 改 变, 因 此 局 部 给 药 制 剂 一 般 要 求 进 行 非 临 床 局 部 安 全 性 试 验 研 究 对 于 经 皮 肤 和 粘 膜 给 药 等 制 剂 还 应 考 察 其 过 敏 性 当 已 经 进 行 的 安 全 性 试 验 研 究 结 果 提 示 药 物 具 有 一 定 毒 性 时, 应 与 已 上 市 产 品 进 行 安 全 性 对 比 研 究 具 体 技 术 要 求 可 参 见 化 学 药 物 刺 激 性 过 敏 性 和 溶 血 性 研 究 技 术 指 导 原 则 对 局 部 过 量 吸 收 可 能 导 致 系 统 毒 性 的 局 部 起 效 药 物, 如 某 些 系 统 毒 性 大 的 药 物, 还 应 进 行 全 身 暴 露 量 研 究 可 通 过 测 定 血 血 浆 和 / 或 尿 中 25

27 药 物 浓 度 等 方 法 来 考 察 该 制 剂 全 身 吸 收 带 来 的 安 全 性 问 题 3 不 同 类 型 局 部 用 制 剂 研 究 要 求 局 部 给 药 制 剂 种 类 繁 多, 其 给 药 途 径 包 括 皮 肤 鼻 口 腔 眼 直 肠 阴 道 等, 其 剂 型 类 型 有 溶 液 制 剂 半 固 体 制 剂 以 及 固 体 制 剂 等 对 其 安 全 性 和 有 效 性 的 验 证 应 结 合 给 药 部 位 剂 型 以 及 释 药 机 制 等 综 合 考 虑 一 般 将 局 部 给 药 制 剂 按 作 用 方 式 的 不 同, 分 为 局 部 吸 收 产 生 全 身 疗 效 和 仅 在 局 部 发 挥 作 用 两 类 3.1 产 生 全 身 疗 效 制 剂 一 般 应 进 行 动 物 局 部 刺 激 性 和 / 或 过 敏 性 试 验 研 究, 并 以 已 上 市 产 品 为 参 比 制 剂, 以 药 代 参 数 为 指 标 进 行 人 体 生 物 等 效 性 试 验, 同 时 注 意 观 察 药 物 可 能 引 起 的 局 部 和 全 身 不 良 反 应 3.2 产 生 局 部 疗 效 制 剂 处 方 工 艺 与 已 上 市 产 品 完 全 一 致 的 研 制 产 品, 一 般 可 不 进 行 局 部 刺 激 性 和 / 或 过 敏 性 试 验 研 究 以 及 临 床 研 究 处 方 工 艺 与 已 上 市 产 品 不 一 致 的 研 制 产 品, 如 有 证 据 ( 体 外 释 放 或 局 部 吸 收 试 验 等 ) 证 明 该 差 异 不 影 响 药 物 的 安 全 有 效 性, 可 仅 进 行 局 部 刺 激 性 和 / 或 过 敏 性 试 验 研 究 如 难 以 证 明 处 方 工 艺 之 间 的 差 异 不 影 响 药 物 的 安 全 有 效 性, 应 进 行 局 部 刺 激 性 和 / 或 过 敏 性 试 验 研 究 及 临 床 研 究 五 参 考 文 献 1. FDA Guidance for industry ANDAs: impurities in drug substances, Nov

28 2. FDA Guidance for industry Court decisions, ANDAs approvals, and 180-day exclusivity under the Hatch-Waxman amendments to the federal food, drug, and cosmetic act. Mar FDA Guidance for industry 180-day exclusivity when multiple ANDAs are submitted on the same day. July FDA Guidance for industry Listed drugs, 30-month stays, and approval of ANDAs and 505(b)(2) applications under Hatch-Waxman, as amended by the Medicare prescription drug, improvement, and modernization act of 2003, Questions and answers Oct (Draft guidance) 5. FDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products-general considerations, March FDA Guidance for industry extended release oral dosage forms: development, evaluation, and application of in vitro/in vivo correlation, Sep FDA Guidance for industry Topical dermatological drug product NDAs and ANDAs -in vivo bioavailability and bioequivalence, in vitro release, and associated studies, June (Draft guidance) 8. EMEA Notes for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. July MALAYSIA The conduct of bioavailability and bioequivalence studies. Sep MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products, Dec 27

29 Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 六 著 者 已 有 国 家 标 准 化 学 药 品 技 术 指 导 原 则 课 题 研 究 组 28