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1 454 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 203 年 2 月 新 型 糖 苷 类 衍 生 物 降 糖 作 用 筛 选 和 研 究, 王 小 彦 2, 王 玉 丽, 陈 娇 3, 赵 桂 龙, 徐 为 人 *, 汤 立 达. 天 津 药 物 研 究 院 天 津 市 新 药 设 计 与 发 现 重 点 实 验 室, 天 津 天 津 中 医 药 大 学 研 究 生 院, 天 津 天 津 医 科 大 学 基 础 医 学 院, 天 津 摘 要 : 目 的 针 对 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 抑 制 剂 (SGLT) 靶 点, 通 过 尿 糖 检 测 方 法 筛 选 和 评 价 糖 苷 类 衍 生 物 的 降 糖 作 用 方 法 SD 大 鼠 分 别 单 次 ig 给 予 8 个 新 型 糖 苷 类 衍 生 物 30 mg/kg, 在 不 同 时 段 收 集 大 鼠 的 尿 液, 己 糖 激 酶 法 测 定 葡 萄 糖 的 量 ; 尾 静 脉 取 血, 血 糖 仪 测 血 糖 水 平 ; 同 时 对 活 性 化 合 物 进 行 大 鼠 糖 耐 量 实 验 结 果 新 型 糖 苷 类 衍 生 物 中 - 糖 苷 类 化 合 物 TY702- 和 S- 糖 苷 类 化 合 物 TY702-S 对 大 鼠 ig 葡 萄 糖 水 溶 液 后 的 排 糖 作 用 较 弱,C- 糖 苷 类 化 合 物 TY702-4C 的 排 糖 作 用 较 强, 且 显 示 剂 量 相 关 性 结 论 就 开 发 和 研 制 作 用 强 药 动 学 性 质 好 的 降 糖 药 物 而 言, 新 型 糖 苷 类 衍 生 物 TY702-4C 是 一 个 具 有 较 好 前 景 的 先 导 化 合 物 关 键 词 : 糖 苷 类 衍 生 物 ; 降 糖 作 用 ; 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 抑 制 剂 ; 尿 糖 ; 血 糖 ; 糖 耐 量 中 图 分 类 号 :R965.;R977.5 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (203) DI: 0.750/j.issn Screening and research on hypoglycemic effects of novel glycoside derivatives WAG Xiao-yan, 2, WAG Yu-li, CHE Jiao 3, ZHA Gui-long, XU Wei-ren, TAG Li-da. Tianjin Key Laboratory of Drug Design and Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 30093, China 2. Graduate College, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 30093, China 3. Department of Basic Medical College, Tianjin Medical University, Tianjin , China Abstract: bjective Aiming at the target point of sodium-glucose transport protein (SGLT) inhibitors, to screen and estimate the hypoglycemic effects of novel glycoside derivatives by urine glucose testing methods. Methods SD rats were ig administered with eight novel glycoside derivatives (30 mg/kg); The urine of rats was collected and the content of glucose was measured by hexokinase method in various periods. Also, the blood samples were obtained from tail vain of rats, the blood glucose was measured using blood glucose meter, and the glucose tolerance test of the active compounds was carried out. Results In novel glycoside derivatives, -glycoside TY702- and S-glycoside TY702-S had less hypoglycemic effect, C-glycoside TY702-4C had more obvious effect of excreting glucose, and it has a dose-dependent manner in blood glucose and urine gluose. Conclusion TY702-4C is a lead compound with good prospect in the research and development of new drug with more efficient and better pharmacokinetic characteristics. Key words: glycosidic derivative; hypoglycemic effect; sodium-glucose transport protein inhibitor; urine glucose; blood glucose; glucose tolerance 根 皮 苷 (phlorizin) 是 从 苹 果 Malus pumila Mill. 根 皮 中 分 离 出 来 的 糖 苷, 在 动 物 实 验 中 显 示 明 显 的 降 血 糖 作 用, 分 子 生 物 学 研 究 表 明 其 是 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 (SGLT) 抑 制 剂 [-2] 根 皮 苷 的 发 现 和 研 究 带 动 了 一 个 新 的 降 血 糖 机 制 发 展 [3-6], 目 前 已 有 一 批 糖 苷 类 衍 生 物 ( 如 dapagliflozin) 作 为 SGLT2 靶 点 的 抑 制 剂 处 于 临 床 研 究 中 本 实 验 参 考 根 皮 苷 和 其 他 先 导 化 合 物 合 成 出 一 批 糖 苷 类 衍 生 物, 以 尿 排 糖 法 进 行 筛 选 降 血 糖 作 用 [7], 得 到 了 活 性 较 好 的 化 合 物, 为 糖 苷 类 衍 生 物 的 进 一 步 研 发 奠 定 基 础 收 稿 日 期 : 基 金 项 目 : 国 家 重 大 新 药 创 制 专 项 (20ZX ); 国 家 重 大 创 制 专 项 (20ZX ); 天 津 市 科 技 支 撑 计 划 重 点 项 目 (0ZCKFSH0300) 作 者 简 介 : 王 小 彦, 硕 士 研 究 生 Tel: (022) wxy05432@63.com 王 玉 丽, 助 理 研 究 员 Tel: (022) wangyl8@tjipr.com * 通 信 作 者 徐 为 人, 研 究 员 Tel: (022) xuwr@tjipr.com
2 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 203 年 2 月 455 材 料. 试 药 与 试 剂 C- 糖 苷 类 化 合 物 TY702-C( 质 量 分 数 98.5%, 批 号 ) TY702-2C( 质 量 分 数 99.3%, 批 号 ) TY702-3C( 质 量 分 数 98.7%, 批 号 ) TY702-4C( 质 量 分 数 99.%, 批 号 ) TY702-5C( 质 量 分 数 99.0%, 批 号 ) TY702-6C( 质 量 分 数 99.2%, 批 号 ),- 糖 苷 类 化 合 物 TY702-( 质 量 分 数 98.9%, 批 号 ),S- 糖 苷 类 化 合 物 TY702- S ( 质 量 分 数 98.6%, 批 号 20009), 阳 性 对 照 药 dapagliflozin( 质 量 分 数 98.9%, 批 号 ), 均 由 天 津 药 物 研 究 院 药 物 创 新 研 究 中 心 合 成, 结 构 见 图 葡 萄 糖, 天 津 市 化 学 试 剂 一 厂 ; 己 糖 激 酶 (KH) 法 葡 萄 糖 试 剂 盒, 中 生 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司.2 仪 器 ET 型 易 立 测 血 糖 / 尿 酸 双 功 能 测 试 仪, 聿 新 生 物 科 技 股 份 有 限 公 司 ;SpectraMax M5/M5e 型 微 孔 板 检 测 系 统 ( 酶 标 仪 ).3 动 物 SD 大 鼠, 雄 性, 清 洁 级, 体 质 量 80~200 g, 天 津 市 山 川 红 实 验 动 物 科 技 有 限 公 司 提 供, 许 可 证 号 :SCXK( 津 ) 方 法 2. 降 糖 活 性 化 合 物 筛 选 2.. 分 组 与 给 药 化 合 物 分 两 次 进 行 筛 选, 每 次 实 验 均 设 对 照 组, 糖 负 荷 模 型 组 ( 简 称 模 型 组 ), 化 合 物 TY702-C TY702-2C TY702-3C TY702-4C TY702-5C TY702-6C TY702- TY702-S 8 个 给 药 组,dapagliflozin 阳 性 对 照 组, 每 组 8 只 各 组 大 鼠 分 别 ig 给 予 相 应 化 合 物 30 mg/kg( 均 用 % 羧 甲 基 纤 维 素 钠 配 制 ) 次, 给 药 体 积 为 0 ml/kg, 模 型 组 给 予 相 同 体 积 的 溶 剂, 对 照 组 不 做 任 何 处 理 2..2 血 糖 与 尿 糖 检 测 除 对 照 组 外, 其 余 各 组 大 鼠 于 给 药 后 0.5 h ig 葡 萄 糖 (3 g/kg) 水 溶 液 0 ml/kg, 于 给 药 前 和 给 糖 后 h 尾 静 脉 S S Me TY702-S TY702- TY702-C Me Me Me TY702-2C TY702-3C TY702-4C Me n-bu Me Cl Et TY702-5C TY702-6C dapagliflozin 图 新 型 糖 苷 类 衍 生 物 的 结 构 Fig. Structures of novel glycoside derivatives 取 血, 血 糖 仪 测 定 血 糖 水 平 ; 以 糖 负 荷 后 各 时 间 点 的 血 糖 值 减 去 糖 负 荷 前 血 糖 值 得 血 糖 增 加 值, 计 算 血 糖 增 加 值 - 时 间 的 曲 线 下 面 积 (AUC); 于 给 药 后 0~4 4~8 h 收 集 尿 液 ( 并 于 4 h 每 只 大 鼠 ig 5 ml 水 ), 测 尿 样 体 积 并 稀 释 到 适 当 浓 度, 按 KH 试 剂 盒 说 明 测 定 尿 中 葡 萄 糖 的 量, 计 算 尿 排 糖 量 [8] 2.2 降 糖 活 性 评 价 2.2. 分 组 与 给 药 对 筛 选 出 的 使 尿 糖 排 泄 量 最 高 的 化 合 物 TY702-4C 进 行 降 糖 活 性 评 价 实 验 设 糖 负 荷 组 ( 简 称 模 型 组 ),dapagliflozin(30 mg/kg) 阳 性 对 照 组,TY702-4C 高 中 低 剂 量 ( mg/kg) 组, 各 组 大 鼠 于 ig 给 药 次 后 0.5 h ig 葡 萄 糖 (3 g/kg) 水 溶 液 0 ml/kg
3 456 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 203 年 2 月 血 糖 与 尿 糖 检 测 在 给 药 前 和 给 糖 后 h 尾 静 脉 取 血, 血 糖 仪 测 定 血 糖 水 平 ; 同 时 收 集 0~4 4~8 8~24 h 时 间 段 尿 液 (4 8 h 收 集 尿 量 后 每 只 大 鼠 ig 5 ml 水 ), 测 定 尿 量 和 尿 排 糖 量 2.3 统 计 方 法 采 用 SPSS.5 统 计 软 件 包 对 数 据 进 行 处 理, 数 据 均 用 x ± s 表 示, 血 糖 和 尿 排 糖 量 用 方 差 分 析 方 法 统 计, 尿 量 为 非 正 态 分 布 数 据 用 非 参 数 方 法 3 结 果 3. 降 糖 活 性 化 合 物 筛 选 模 型 组 大 鼠 在 糖 负 荷 后 0~4 4~8 h 时 间 段 的 尿 排 糖 量 分 别 约 mg/kg, 而 dapagliflozin 组 在 这 2 个 时 间 段 的 排 糖 量 均 约 给 糖 量 的 25%, 与 模 型 组 比 较 差 异 显 著 (P<0.0), 表 明 实 验 方 法 可 行 不 同 糖 苷 类 结 构 的 筛 选 结 果 对 比 发 现 : 大 鼠 糖 负 荷 后 尿 排 糖 量 由 大 到 小 依 次 为 TY702-C 组 > TY702-S 组 >TY702- 组, 而 TY702-C 经 结 构 修 饰 后 药 效 活 性 均 有 所 提 高, 活 性 强 度 由 弱 渐 强 依 次 为 TY702-C < TY702-2C < TY702-6C < TY702-3C<TY702-5C<TY702-4C, 其 中 TY702-4C 使 大 鼠 的 尿 排 糖 量 最 多,2 个 时 间 段 的 排 糖 量 分 别 为 给 糖 量 的.5% 3.3%, 但 约 为 dapagliflozin 组 大 鼠 排 糖 量 的 50% 而 从 尿 量 来 看,dapagliflozin 组 大 鼠 的 尿 量 显 著 增 加, 在 2 个 时 间 段 的 尿 量 均 超 过 模 型 组 大 鼠 的 倍 以 上 ;TY702-4C TY702-5C TY702-3C TY702-6C TY702-2C 等 衍 生 物 组 大 鼠 尿 量 增 加 均 较 少 由 图 2 可 见, 糖 负 荷 后, 对 照 组 大 鼠 血 糖 几 乎 没 有 变 化, 而 模 型 组 血 糖 增 加 的 AUC 平 均 升 至 7.45 mmol h L ;dapagliflozin 可 抑 制 大 鼠 血 糖 升 高, 使 AUC 降 低 至 2 mmol h L ; 其 他 的 C- 糖 苷 类 化 合 物 使 AUC 升 高 3~5 mmol h L, TY702-4C TY702-5C TY702-3C TY702-6C 等 化 合 物 对 血 糖 升 高 的 抑 制 率 分 别 为 8.2% 53.% 49.0% 43.6%, 显 示 较 强 的 降 血 糖 作 用, 降 血 糖 趋 势 与 尿 糖 排 泄 量 趋 势 相 一 致 结 果 见 表 3.2 TY702-4C 降 糖 作 用 根 据 尿 排 糖 量 和 血 糖 增 加 曲 线, 选 取 降 糖 活 性 强 的 TY702-4C 进 一 步 评 价 其 体 内 降 糖 作 用 模 型 组 大 鼠 ig 葡 萄 糖 后, 血 糖 升 高 明 显, 至 0.5 h 血 糖 血 糖 增 加 值 / (mmol L ) t / h 图 2 糖 苷 类 衍 生 物 对 大 鼠 糖 耐 量 的 影 响 Fig. 2 Effects of glycoside derivatives on glucose tolerance of rats 模 型 dapagliflozin TY702-S TY702- TY702-C TY702-2C TY702-3C TY702-4C TY702-5C TY702-6C 对 照 组 别 表 糖 苷 类 衍 生 物 对 糖 负 荷 大 鼠 尿 排 糖 量 尿 量 及 血 糖 增 加 值 AUC 的 影 响 ( x ± s, n = 6 ) Table Effects of glycoside derivatives on AUC values of urinary sugar, urine volume, 剂 量 / and blood glucose increase ( x ± s, n = 6 ) 尿 排 糖 量 / (mg kg ) 尿 量 / (ml kg ) (mg kg ) 0~4 h 4~8 h 0~4 h 4~8 h 血 糖 增 加 值 AUC 0~5 h / (mmol h L ) 对 照 - 2.0± ± ± ±0.4 0.±0.0 模 型 - 7.5± ± ± ± ±3.6 dapagliflozin ± ± ±0.9 * 3.0±. * 2.0±2.8 TY702-S ± 9.8 * 28.0±.6 3.5±0.6 * 5.0± ±6.7 TY ± ± ± ± ±5.5 TY702-C ± ±3.6.0±0.5 * 7.5± ±3.2 TY702-2C ± ±5. 8.5± ± ±3.9 TY702-3C ± ± ± ±0.6 * 3.5±.0 * TY702-4C ± ± ± ±0.8 *.4±.4 TY702-5C ± ± ± ±0.7 * 3.8±3. * TY702-6C ±22.7 * 335.5±3.7 * 0.0±0.6 * 7.0± ±2.7 * 与 模 型 组 比 较 : * P<0.05 P<0.0 * P < 0.05 P < 0.0 vs model group
4 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 203 年 2 月 457 升 高 了 4.5 mmol/l,5 h 后 恢 复 至 正 常 水 平 ; dapagliflozin 组 大 鼠 糖 负 荷 后 各 个 监 测 时 间 点 的 血 糖 几 乎 无 变 化, 表 明 其 能 快 速 控 制 血 糖 的 升 高, 降 血 糖 作 用 明 显 TY702-4C 组 的 降 血 糖 作 用 随 着 剂 量 增 加 而 增 强, 呈 明 显 的 剂 量 相 关 性, 在 糖 负 荷 0.5~ h 时, 血 糖 增 加 值 与 模 型 组 相 比 差 异 显 著 (P< ) 结 果 见 图 3 尿 排 糖 量 实 验 结 果 显 示, 模 型 组 大 鼠 在 糖 负 荷 后 尿 排 糖 量 很 小,dapagliflozin 组 在 0~4 4~8 8~ 24 h 尿 排 糖 量 分 别 是 给 糖 量 的 22.4% 2.6% 49.4%, 总 排 糖 量 约 为 给 糖 量 的 93%, 与 模 型 组 相 比 差 异 显 著 (P<0.0) TY702-4C 剂 量 相 关 地 增 加 尿 排 糖 量, 排 糖 主 要 集 中 在 0~8 h,8~24 h 时 段 排 糖 量 较 少, 各 剂 量 在 0~4 h 与 4~8 h 排 糖 量 相 差 不 大, 降 尿 糖 作 用 比 较 缓 和, 且 与 其 降 血 糖 作 用 趋 势 相 应, 排 糖 速 率 几 乎 无 变 化 结 果 见 表 2 与 模 型 组 相 比,dapagliflozin 组 大 鼠 在 0~8 h 尿 量 明 显 增 加,8~24 h 尿 量 增 加 多 于 0~8 h, 与 该 组 尿 糖 排 出 量 相 应 对 0~8 h 尿 量 影 响 :TY702-4C 剂 量 为 0 30 mg/kg 时 作 用 较 小, 而 在 90 mg/kg 时 作 用 明 显 (P<0.05); 对 8~24 h 尿 量 影 响 :TY702-4C 剂 量 为 mg/kg, 使 尿 量 增 加 倍 (P< 0.0) 结 果 见 表 2 血 糖 增 加 值 / (mmol L ) * * 模 型 dapagliflozin TY702-C4 0 mg kg TY702-C4 30 mg kg TY702-C4 90 mg kg t / h 与 模 型 组 比 较 : * P<0.05 P<0.0 * P < 0.05 P < 0.0 vs model group 图 3 TY702-4C 对 大 鼠 糖 耐 量 的 影 响 ( x ± s, n = 8 ) Fig. 3 Effects of TY702-4C on glucose tolerance of rats ( x ± s, n = 8 ) 表 2 TY702-4C 对 糖 负 荷 大 鼠 尿 排 糖 量 和 尿 量 的 影 响 ( x ± s, n = 8 ) Table 2 Effects of TY702-4C on excretion of urine glucose and urine volume in rats ( x ± s, n = 8 ) 组 别 剂 量 / 尿 排 糖 量 / (mg kg ) 尿 量 / (ml kg ) (mg kg ) 0~4 h 4~8 h 8~24 h 0~4 h 4~8 h 8~24 h 模 型 ± ± 2.2.4±.3 9.0±. 9.0± ±.2 dapagliflozin ± ± ± ± ±. 02.0±7.2 TY702-4C ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±.0 * 23.0±0.7 * 89.0±7.3 与 模 型 组 比 较 : * P<0.05 P<0.0 * P < 0.05 P < 0.0 vs model group 4 讨 论 与 补 充 和 诱 导 胰 岛 素 分 泌 改 善 胰 岛 素 抵 抗 促 进 葡 萄 糖 利 用 等 的 传 统 治 疗 糖 尿 病 药 物 的 机 制 不 同,SGLT2 抑 制 剂 是 通 过 抑 制 葡 萄 糖 在 肾 脏 近 曲 小 管 的 重 吸 收 而 排 出 体 内 多 余 葡 萄 糖, 从 而 达 到 控 制 血 糖 的 目 的 SGLT2 是 治 疗 糖 尿 病 的 一 个 新 靶 点, 其 独 特 的 降 糖 机 制 决 定 了 尿 排 糖 量 更 能 客 观 直 接 地 反 映 药 效, 有 些 研 究 即 采 用 尿 排 糖 量 作 为 筛 选 SGLT2 抑 制 剂 类 降 糖 药 的 指 标 [9-0] 本 实 验 采 用 大 鼠 糖 负 荷 后 的 血 糖 和 尿 糖 2 个 指 标 评 价 新 型 糖 苷 类 化 合 物 的 降 糖 活 性, 以 dapagliflozin(30 mg/kg, 约 [9, 为 最 大 尿 排 糖 量 的 效 应 剂 量 ] ) 为 阳 性 对 照 药 大 鼠 在 给 予 dapagliflozin 5 h 后, 血 糖 完 全 恢 复 正 常, 且 在 5 h 内 血 糖 增 加 AUC 与 尿 排 糖 量 完 全 相 关, 但 在 血 糖 恢 复 正 常 后 其 尿 排 糖 作 用 还 将 维 持 一 段 时 间, 因 此 阳 性 药 排 糖 持 续 到 24 h TY702-4C 的 降 糖 活 性 评 价 实 验 结 果 显 示, 该 化 合 物 在 0 30 mg/kg 时, 使 大 鼠 尿 糖 排 泄 主 要 集 中 在 0~8 h, 在 8~24 h 排 出 量 约 为 糖 负 荷 的 3%, 作 用 微 弱 ; 剂 量 为 90 mg/kg 时, 在 0~4 4~8 8~ 24 h 时 的 排 糖 速 度 分 别 为 mg h kg,dapagliflozin 在 30 mg/kg 时, 大 鼠 0~ 4 4~8 8~24 h 的 排 糖 速 度 分 别 为 mg h kg 鉴 于 SGLT2 是 调 节 葡 萄 糖 从 原 尿 中 回 收 的 主 要 靶 点, 因 此 抑 制 SGLT2 可 以 降 低 肾 排 糖 阈, 这 不 仅 降 低 高 血 糖 时 相 的 排 糖 量, 对 正 常 血
5 458 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 4 期 203 年 2 月 糖 时 相 亦 具 有 排 糖 作 用, 提 示 作 用 时 间 太 长 的 药 物 可 能 存 在 低 血 糖 风 险 引 起 尿 道 感 染 等 不 良 反 应 根 据 TY702-4C 的 药 效 作 用 缓 和, 时 间 较 短 的 特 点, 可 以 将 其 开 发 为 针 对 餐 后 高 血 糖 时 相 的 药 物 本 研 究 主 要 考 察 了 C- 芳 基 S- 糖 苷 和 - 糖 苷 3 类 结 构 衍 生 物 的 降 糖 作 用,3 个 基 本 结 构 化 合 物 降 糖 作 用 的 强 度 为 TY702-C > TY702- > TY702-S 进 一 步 对 化 合 物 TY702-C 进 行 结 构 修 饰 发 现, 结 构 中 环 己 烷 对 位 基 团 随 着 直 链 烷 烃 的 增 长, 药 效 逐 步 增 强, 到 4 个 碳 的 正 丁 基 时, 药 效 开 始 有 所 下 降, 构 效 关 系 明 显 ; 当 用 异 丙 基 修 饰 时, 药 效 较 正 丙 基 弱, 表 明 直 链 3 碳 类 在 该 位 置 最 佳 目 前 C- 糖 苷 类 化 合 物 研 究 较 多, 发 展 较 快, 其 主 要 有 处 于 新 药 审 批 阶 段 的 dapagliflozin 处 于 III 期 临 床 的 Canagliflozin ASP-94 和 BI-0773, 以 及 处 于 Ⅱ 期 临 床 的 TS-07 CSG-452 和 LX-42 等 [-4] 本 实 验 选 择 TY702-C 进 行 末 端 取 代 研 究, 得 到 了 另 外 5 个 衍 生 物, 根 据 其 增 加 排 尿 糖 作 用, 筛 选 到 TY702-4C 为 最 佳 化 合 物, 量 效 研 究 提 示 其 具 有 明 显 的 降 血 糖 作 用 和 剂 量 关 系 目 前 SGTL2 靶 点 较 新 颖, 还 没 有 上 市 的 药 物,dapagliflozin 作 用 较 强, 但 因 具 有 致 癌 风 险 暂 被 搁 置 ( 发 现 癌 症 与 尿 道 感 染 具 有 很 大 的 关 系 ) 而 TY702-4C 作 用 比 较 肯 定 强 度 稍 弱 于 dapagliflozin, 作 用 时 间 较 短, 可 能 具 有 较 少 的 低 血 糖 尿 糖 感 染 等 不 良 反 应, 是 一 个 具 有 较 好 前 景 的 降 糖 药 先 导 化 合 物 参 考 文 献 [] 张 富 东, 李 玲. 新 型 抗 2 型 糖 尿 病 药 物 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 2 抑 制 剂 研 究 进 展 [J]. 国 际 药 学 研 究 杂 志, 20, 38(5): [2] William W. Development of the renal glucose reabsorption inhibitors: A new mechanism for the pharmacotherapy of diabetes mellitus type 2 [J]. J Med Chem, 2009, 52(7): [3] 邵 华, 高 云 龙, 楼 袁 媛, 等. 含 反 式 环 己 烷 结 构 的 C- 葡 萄 糖 苷 类 SGLT2 抑 制 剂 的 设 计 合 成 与 降 血 糖 活 性 研 究 [J]. 有 机 化 学, 20, 3(6): [4] 王 致 峰, 赵 桂 龙, 刘 巍, 等. 含 噻 二 唑 的 硫 代 糖 苷 类 SGLT2 抑 制 剂 的 设 计 合 成 与 降 血 糖 活 性 研 究 [J]. 有 机 化 学, 200, 30(6): [5] 邵 华, 赵 桂 龙, 刘 巍, 等. SGLT2 抑 制 剂 二 甲 基 dapagliflozin 的 全 合 成 [J]. 合 成 化 学, 200, 8(3): [6] 王 致 峰, 赵 桂 龙, 王 玉 丽, 等. 苯 萘 基 糖 苷 类 化 合 物 的 合 成 及 其 治 疗 糖 尿 病 的 活 性 [J]. 合 成 化 学, 2009, 7(5): [7] 熊 娟, 黄 四 爽. 尿 糖 血 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 在 糖 尿 病 诊 断 中 的 临 床 应 用 [J]. 中 国 医 药 指 南, 200, 8(2): [8] Suk Y K, Min J K, Jinhwa L., 2, 4-Triazinylmethylphenyl glucoside as novel C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors [J]. Bull Korean Chem Soc, 20, 32(8): [9] Han S P, Hagan D L, Taylor J R, et al. Dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, improves glucose homeostasis in normal and diabetic rats [J]. Diabetes, 2008, 57(6): [0] Zhang W B, Welihinda A, Mechanic J, et al. EGT442, a potent and selective SGLT2 inhibitor, attenuates blood glucose and HbAc leves in db/db mice and prolongs the surval of stroke-prone rats [J]. Pharmacol Res, 20, 63(4): [] Cole P, Vicente M, Castaner R, et al. Dapagliflozin [J]. Drugs Future, 2008, 33(9): [2] Boldys A, kopien B. Inhibitors of type 2 sodium glucose cotransporters-a new strategy for diabetes treatment [J]. Pharmacol Rep, 2009, 6(5): [3] Timothy C H, Simon W D. Development and potential role of type-2 sodium-glucose transporter inhibitors for management of type 2 diabetes [J]. Diabetes Ther, 20, 2(3): [4] Mark S K. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of Type 2 diabetes: A review of Phase II and III trials [J]. Clin Invest, 20, ():
- 14 - Drug Evaluation Research 第 36 卷 第 1 期 2013 年 2 月 料 ), 山 西 皇 城 相 府 药 业 有 限 公 司, 批 号 20111003 ( 人 口 服 推 荐 剂 量 为 每 日 3 次, 每 次 4 粒, 成 人 体 质 量 按 60
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