80 南昌大学学报医学版 2017 年 12 月 第 57 卷第 6 期 节作用 大多数 mrna 通 过 5 端 第 2 8 个 核 苷 瘤中的作用进行简单介绍 酸位置的 序 列 与 靶 向 mrna 分 子 3 端 UTR 序 列 1 1 mrna 96 与乳腺癌 互补作 用 抑 制 其 翻 译

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1 南昌大学学报医学版 2017 年第 57 卷第 6 期 J N U 2017 V 57N 6 M 79 M RNA 和 YY1 对肿瘤的调控作用及相互间的影响 段 静 梅任美 陈厚文 熊丽霞 南昌大学基础医学院病理生理学教研室 南昌 330006 摘要 M RNA mrna 是 近 年 来 发 现 的 单 链 非 编 码 小 RNA 通 过 与 靶 mrna 的 特 定 序 列 结 合 诱 导 靶 mrna剪切或者阻遏其翻译 从而调控靶基因的表达 许 多 mrna 都 对 肿 瘤 的 生 长 起 抑 制 作 用 转 录 因 子 阴 阳 1 YY1 是锌指类转录因子家族中的一员 参与胚胎的形成 生长 分化和细 胞 增 殖 等 一 系 列 生 理 过 程 且 在 肿 瘤 的 发生发展中起到促进或抑制的双 重 作 用 本 文 分 析 了 mrna 和 YY1 在 各 种 肿 瘤 中 的 表 达 和 调 控 作 用 以 探 讨 mrna 在肿瘤中对 YY1 的影响及作用机制 且通过多种途径对 mrna 进行改造来调控 YY1 为肿瘤治疗寻求除 手术外的其他治疗途径提供新思路 关键词 M RNA 转录因子阴阳 1 肿瘤 中图分类号 R730 2 文献标志码 A 文章编号 2095 4727 2017 06 0079 05 0 13764 k m 2017 06 020 DO 1 j R E M RNAYY1 Tm T DUANJ MER m CHEN H w XONG x D m P B M C N U N330006 C ABTRACT M RNA mrna m RNA q mrna mrna x M mrna w m T Y Y1 mm m m w m YY1 m m T w x mrna YY1 m x mrna YY1 m m YY1 m mrna w w w m m KEY WORD m RNA Y Y1 m M RNA mrna 是一类 长 18 25 的 小 分子非编码单链 RNA 在细胞内具有多种重要的调 收稿日期 2017 02 19 基金项目 国 家 自 然 科 学 基 金 81200069 31660287 江 西 省 自 然 科 学 基 金 20161BAB205204 江 西 省 教 育 厅 科 技 计 划 150217 南昌大学研究生创新专项资 金 项 目 x2016356 南 昌 大 学 校 级 大 学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 资 助 项 目 2016195 2016197 2016201 南昌大学 科研训练项目 20161164 20161172 20161215 作者简介 段静 1994 女 硕士研究生 主要从事病理生理学的研究 通信作者 熊丽霞 副教授 E m x x

2 80 南昌大学学报医学版 2017 年 12 月 第 57 卷第 6 期 节作用 大多数 mrna 通 过 5 端 第 2 8 个 核 苷 瘤中的作用进行简单介绍 酸位置的 序 列 与 靶 向 mrna 分 子 3 端 UTR 序 列 1 1 mrna 96 与乳腺癌 互补作 用 抑 制 其 翻 译 在 蛋 白 水 平 调 节 基 因 表 达 1 一 个 mrna 可 以 有 多 个 靶 基 因 同 时 一 个 2 mr 96 在乳腺癌组织中高表达 从 而促进 乳 腺 癌的发 生 发 展 非 受 体 型 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 靶基因可以 调 节 多 个 mrna 近 来 的 研 究 发 现 PTPN9 是 mr 96 的 靶 基 因 mr 96 过 表 达 后 mrna 对肿瘤的生长 起 到 抑 制 作 用 其 共 同 点 是 可促进乳腺癌 细 胞 的 增 殖 迁 移 和 侵 袭 PTPN9 过 在大多数肿瘤组织 中 低 表 达 并 通 过 对 目 的 蛋 白 的 表达后可抑制乳 腺 癌 细 胞 的 增 殖 迁 移 和 侵 袭 由 调控影响肿瘤的增殖和侵袭 于二者作 用 不 同 研 究 者 推 测 mr 96 可 以 通 过 沉 转录因子在人类肿瘤发生和发展中起着重要作 默 PTPN9 促 进 乳 腺 癌 的 发 生 共 转 染 mr 96 和 用 转录因子的激活或失活可导致多数下游基因功 能失调 促进肿瘤 的 发 展 细 胞 的 生 长 分 化 以 及 诱 PTPN9 后发现 mr 96 通过 PTPN9 对乳腺癌细胞 的增殖 侵袭和迁移进行调节 10 导肿瘤血管 形 成 3 4 肿 瘤 的 转 移 是 肿 瘤 患 者 死 亡 微小 RNA 在调节癌症化 疗 耐 药 中 起 到 重 要 作 的主要原因 对转录 因 子 的 研 究 也 成 为 肿 瘤 领 域 的 用 mrna 是小的 非 编 码 RNA 它 们 在 转 录 后 通 新热点 其中转录因子阴阳 1 YY1 是 锌 指 类 转 录 过调节靶基因与靶 mrna 不完全碱基配对来表达 因子家族中的一员 其 功 能 的 实 现 主 要 通 过 对 靶 基 mr 96 和 MAD9 蛋白的 3 非 翻 译 区 UTR 的 靶 因的调控 调控形式 主 要 有 两 种 1 转 录 激 活 在 转 序列特异 性 结 合 抑 制 细 胞 活 性 mr 96 能 减 少 顺 移性肾细胞癌中 通过 RNA 干扰技术 发现 PTEN 铂诱导的细胞凋亡 mr 96 拮抗 剂 能 增 加 顺 铂 诱导 蛋白下调后能促进 YY1 的表达 从而促进肿瘤细胞 的细 胞 凋 亡 说 明 抑 制 mr 96 可 增 强 化 疗 效 果 mr 96 AMD9 信号 通 路 能 调 节 顺 铂 在 非 小 细 胞 5 2 转 录 抑 制 在 乳 腺 癌 和 恶 性 胶 质 瘤 中 YY1 可抑制 增 殖 细 胞 核 抗 原 PCNA 的 表 达 和 成 视网膜细胞瘤抑癌蛋白 R 的 磷 酸 化 进 而 抑 制 肿 的增殖 瘤细胞的增殖 6 YY1 的调控形式和其结构密切相关 1 YY1 的 N 端 43 53 有一个高度酸性 化 区 域 该 区 域 是 典 型的转录激活结构 域 后 接 富 含 甘 氨 酸 的 结 构 域 和 11 个 组 氨 酸 序 列 70 80 其 功 能 至 今 仍 不 明 确 2 YY1 的 中 间 区 域 主 要 与 腺 病 毒 E1A 癌 基 因 7 性肺癌NCC 中 的 耐 药 程 度 mr 96 拮 抗 剂 能 部 分 逆 转 AMD9 过 表 达 表 明 mr 96 能 下 调 AMD9 或通过 mr 96 拮 抗 剂 上 调 AMD9 减 少 细胞凋亡进而诱导耐药 11 1 2 mrna 194 与胃癌 人肝细胞性肝癌 mrna 194 在胃癌组织中的表达量显 著 降 低 赖氨酸去甲 基 化 酶 KDM5B 是 KDM5 家 族 中 的 一 员 其过表达可促 进 胃 癌 细 胞 的 生 长 和 转 移 荧 光 m等相 互 作 用 3 YY1 的 C 端 298 414 含有 4 个与锌指蛋白 1 Rx 1 又称 素酶报 告 基 因 发 现 mr 194 能 显 著 降 低 KDM5B 42 蛋白相似序列的锌指结构 其中 3 个锌 指结 减轻 肿 瘤 的 体 积 和 质 量 体 外 实 验 中 mrna 194 构属于 G Kü 亚 群 另 一 个 属 于 Kü 家 族 8 该锌指结构 含 有 特 异 性 激 活 或 抑 制 结 构 能 过表达可显著抑制 胃 癌 细 胞 的 增 殖 侵 袭 和 迁 移 能 和 DNA 特异 性 结 合 因 此 具 有 转 录 抑 制 功 能 从 着抑制肿瘤的作用 氨基 酸 序 列 上 推 算 YY1 分 子 量 为 45 000 但 在 D PAGE 上 其 分 子 量 为 65 000 这 可 能 和 mrna 异常调节 和 人 类 恶 性 肿 瘤 的 进 展 密 切 相关 在 人 肝 细 胞 性 肝 癌 HCC 组 织 中 mr 194 YY1 的多肽 排 列 能 产 生 稳 定 的 二 级 结 构 有 关 本 大多下调 而且 mrna 194 低 表 达 与 HCC 患 者 预 文主要对 mrna 和 YY1 在 各 种 肿 瘤 中 的 表 达 和 后不良密 切 关 系 体 外 研 究 表 明 mr 194 能 抑 制 调控 作 用 进 行 综 述 以 探 讨 mrna 在 肿 瘤 中 对 HCC 细胞从 G1 期转换 诱导细胞凋亡抑制增殖 YY1 的影响及作用机制 此外 mr 194 可以抑制丝裂原激活蛋白激酶激酶激 9 1 mrna 对肿瘤的影响 的 活 性 体 内 实 验 观 察 到 mr 194 过 表 达 能 显 著 力 12 据此推 测 mr 194 通 过 靶 向 KDM5B 发 挥 酶激 酶 4MAP4K4 表 达 在 体 内 实 验 中 mr 194 显著抑 制 异 种 移 植 瘤 的 生 长 在 体 外 实 验 中 转 染 mrna 对肿瘤的 生 长 增 殖 转 移 都 有 着 一 定 程度 的 影 响 本 文 仅 选 择 3 种 常 见 的 mrna mr 194 后 MAP4K4 低表达 说明 mr 194 过表达 mrna 96 mrna 194 mrna 138 并 对 其 在 肿 控 MAP4K4 抑制 HCC 的进展 显著下调 MAP4K4 表达 13 表明 mr 194 通 过调

3 段 81 静等 M RNA 和 YY1 对肿瘤的调控作用及相互间的影响 1 3 mrna 138 与非小细胞性肺癌 宫颈癌 外基质的蛋 白 酶 其 表 达 改 变 和 癌 症 预 后 相 关 21 MRNA 138 对人类 癌 症 的 生 长 转 移 具 有 抑 制 但和 YY1 的表达水平呈负相关 说明 MMP10 高表 作 用 和 正 常 组 织 相 比 在 非 小 细 胞 性 肺 癌 达不利于 患 者 预 后 YY1 能 抑 制 胰 腺 导 管 癌 细 胞 NCC 中 mr 138 的 表 达 水 平 显 著 降 低 YAP 相关蛋白 1YAP1 是 mr 138 的 直 接 目 的 基 因 的侵袭和迁移 其 YY1 下 调 能 激 活 MUC4 EB2 38 MEF2C 信号通路从而下 调 MMP10 抑 制 胰 腺 过表达 mr 138 和 YAP1 后 细 胞 增 殖 明 显 受 到 抑 导管癌的发生发展 22 制 过表 达 YAP1 后 能 逆 转 mr 138 对 NCC 细 胞增殖的抑制作用 表 明 YAP1 作 为 mr 138 的 下 2 2 YY1 与乳腺癌 三阴性乳腺 癌 TNBC 侵 袭 性 较 强 导 致 远 端 游 效 应 物 调 节 NCC 增 殖 体 外 研 究 表 明 复发率高 预后较差 23 组 蛋 白 脱 乙 酰 酶HDAC mr 138过表达显著抑制 NCC 的 增 殖 侵袭 和迁 可以调节癌症相关 基 因 的 表 达 在 癌 症 和 肿 瘤 的 发 移 下 调 mr 138 后 能 增 强 细 胞 的 增 殖 侵 袭 和 迁 移能力 14 生发展 中 发 挥 积 极 作 用 24 53 是 乳 腺 癌 肿 瘤 中 mr 138 是宫颈癌 细 胞 mrna 中 的 一 种 负 调 致 肿 瘤 的 发 生 和 转 移 25 组 蛋 白 脱 乙 酰 基 酶 节因子 15 其在宫颈癌组织和细胞 系 中 表 达 量 均 显 HDAC1 可增强 转 录 因 子 53 的 乙 酰 化 并 提 高 其 著下降 且 mr 138 低表 达 与 晚 期 淋 巴 结 转 移 呈 负 活性 但 YY1 的 乙 酰 化 使 53 活 性 降 低 敲 除 相关 16 相关 功 能 分 析 显 示 mr 138 在 宫 颈 癌 细 最常 见 的 突 变 基 因 53 与 转 录 因 子 相 互 作 用 而 导 胞中过表达能抑制细胞增殖 迁移和侵袭 诱导细胞 HDAC1 和 YY1 使 53 转录下调 抑制 TBNC 细胞 增殖 26 提示 YY1 能促进三阴 性 乳 腺 癌 的 发 生 发 凋亡 从而抑制肿瘤生长 在体内实验中 通过给小 展 鼠注射 mr 138 H 后 发 现 肿 瘤 体 积 和 重 量 显 在癌症的治 疗 中 化 疗 是 主 要 治 疗 方 法 其 中 著 减 轻 通 过 蛋 白 质 印 迹 分 析 证 实 mr 138 过 表 达显著降 低 人 端 粒 酶 逆 转 录 酶 TERT 表 达 而 结构特异性 瓣 状 核 酸 内 切 酶 FEN1 在 DNA 复 制 TERT 是促进各种癌 症包 括 宫 颈 癌 细 胞 增 殖 和 剂 27 研究发现 YY1 可 以 和 FEN1 启 动 子 结 合 17 和修复 中 发 挥 关 键 性 作 用 其 也 是 一 种 肿 瘤 抑 制 这 些 研 究 成 果 表 明 mr 138 从而抑制 FEN1 表达 抗癌药物一方面使 FEN1 启 可在 体 内 通 过 靶 向 TERT 抑 制 宫 颈 癌 肿 瘤 的 生 动子释放 YY1 使二者结合 率 增 加 引 起 耐 药 另 一 长 方面通过改变 FEN1 启动子甲 基化 状 态 干 扰 YY1 侵袭的 重 要 分 子 和 FEN1 启 动 子 的 结 合 FEN1 过 表 达 使 DNA 修 2 YY1 对肿瘤的影响 复系统增强 导致癌细胞耐药 28 YY1 在肿 瘤 中 的 表 达 对 肿 瘤 的 发 生 发 展 有 一 定的影响 下面简述 YY1 在几种常见肿瘤胰腺癌 2 3 YY1 与前列腺癌 前列腺干细胞抗 原 PCA 的 表 达 量 与 恶 性 前 胰腺导管癌 三阴性乳腺癌及前列腺癌等 发生发展 列腺癌 病 情 的 发 展 密 切 相 关 YY1 能 调 节 PCA 中的作用 在前列腺上皮细胞中的表达 在雄激素依赖性细胞 2 1 YY1 与胰腺癌 系中 YY1 下调 后 内 源 性 PCA 并 未 增 加 在 雄 激 YY1 在胰腺癌 中 过 表 达 YY1 过 表 达 后 加 速 细胞凋亡 使促凋亡 蛋 白 Bx 定 位 在 胰 腺 癌 细 胞 系 素非依赖性细胞系中 YY1 下调后内源性 PCA 增 加 说明 YY1 能和 雄 激 素 受 体 AR 相 互 作 用 刺 激 的线粒体中 18 当胰腺癌细胞凋 亡 后 促 凋 亡 蛋 白 PCA 表达 29 临 床 研 究 显 示 PCA 在 膀 胱 原 位 Bx 通过内在凋亡途径从胞质转移 到线粒 体诱导 细 胞凋亡 释放细胞色素 活化半胱天冬酶 19 此外 癌中表达量增高 在 侵 袭 性 和 进 展 期 肿 瘤 中 表 达 降 YY1 和 Bx 在 癌 组 织 中 的 表 达 相 关 提 示 YY1 可 进展 30 以调节 Bx 表达 当 Bx 下 调 后 YY1 过 表 达 能 逆 转细胞凋 亡 表 明 YY1 能 诱 导 部 分 Bx 活 化 因 此有学者通过研 究 胰 腺 癌 组 织 中 YY1 和 Bx 蛋 白 的表达水平来预测患者的预后 20 对胰腺导管癌的研究 发 现 YY1 表 达 量 增 高 患 者预后越好 基 质 金 属 蛋 白 酶 MMP 是 重 塑 细 胞 低 说明 YY1 通过下 调 PCA 的 表 达 加 速 肿 瘤 的 3 MRNA YY1 对肿瘤的影响 mrna 和 YY1 分 别 对 肿 瘤 的 生 长 有 一 定 程 度上的影响 那么 mrna YY1 是 如 何 对 肿 瘤 进 行 调控的 在此简述 mrna YY1 对 几 种 常 见 肿 瘤 如黑色素瘤 胃癌 结肠癌 前列腺癌 上皮性卵巢癌

4 82 南昌大学学报医学版 2017 年 12 月 第 57 卷第 6 期 及非小细胞性肺癌的调控作用 mr 146 启 动 子 结 合 位 点 与 EZH2 相 互 作 用 1 黑色素瘤中 mrna 9 YY1 的作用 mr 146通 过 NF κb 信 号 通 路 抑 制 PC 细 胞 活 力 37 而 NF κb 信 号 通 路 激 活 YY1 的 转 录 38 因 此 YY1 EZH2 mr 146 NF κb 可 以 调 节 PC 细 黑色素瘤中 YY1 表 达 量 的 高 低 和 黑 色 素 瘤 转 移状态及 肿 瘤 分 期 有 关 转 录 辅 助 因 子 RYBP 是 mr 9 的靶 基 因 可 以 和 mr 9 的 3 非 编 码 翻 译 区 结合 形 成 mr 9 YY1 RYBP 轴 YY1 负 向 调 控 mr 9 并抑制 RYBP 的表达 如果对 YY1 进行修饰 胞的活性 和 增 殖 能 力 YY1 通 过 招 募 EZH2 抑 制 mr 146的转录 活 性 YY1 消 耗 后 mr 146 表 达 量增加 前列腺的进展延迟 39 内源 性 YY1 活 性 并 使 RYBP 蛋 白 表 达 量 降 低 5 上皮性卵巢癌中 mrna 381 YY1 的作用 mr 381 在上皮性卵巢癌 EOC 组织和细胞 系 RNA 干 扰 RYBP 后 能 抑 制 细 胞 生 长 侵 袭 和 迁 中的表达水平降低 YY1 是 mr 381 的靶基因 转 移 说明 YY1 与 mr 9 启 动 子 增 强 子 结 合 通 过 染 YY1 过表达载体后能逆转 mr 381 对 EOC 细胞 可能改变 RYBP 的 表 达 RNA YY1 能 显 著 抑 制 mr 9 RYBP 轴调节黑素瘤生长和进展 31 2 胃癌中 mrna 34 YY1 的作用 YY1 能促 进 胃 癌 细 胞 的 生 长 存 活 和 集 落 形 成 以及迁 移 侵 袭 和 肿 瘤 球 形 成 的 能 力 YY1 的 3 端 非 翻 译 区 UTR 是 由 mr 34 mr 34 和 mr 34 组 成 的 mrna 34 家 族 的 靶 标 其 中 YY1 是 mr 34的靶基因 32 mr 34 家族 通 过下 调 YY1 的表达抑制 肿 瘤 发 生 或 敲 除 mr 34 家 族 的抑制作用 说 明 mr 381 通 过 YY1 促 进 EOC 细 胞增殖 迁 移 和 侵 袭 研 究 发 现 YY1 和 mr 381 都影响 53 和 W 信号通路 因此 mr 381 可通过 mr 381 YY1 53 和 mr 381 YY1 W 信 号 轴 调节 EOC 细 胞 的 生 物 学 行 为 而 mr 381 有 部 分 通过 YY1 对细胞进行调控 40 6 非小细胞性肺癌中 mrna 635 YY1 的作用 mr 635 具 有 潜 在 的 抑 制 肿 瘤 的 功 能 YY1 是 使 YY1 过表达促进肿瘤的发生 体内实验观察到 其 靶 基 因 转 染 mr 635 后 可 以 显 著 降 低 内 源 性 YY1 敲除后 的 鼠 肺 中 肺 转 移 结 节 较 少 使 用 mr YY1 的表达 也 可 以 抑 制 异 种 移 植 肿 瘤 的 生 长 沉 34 拮抗剂后发现 鼠肺中 转 移 结 节 增 多 说 明 肺 结 默 YY1 后可抑制 NCC 细胞 的 侵 袭 能 力 从 而 延 节转 移 能 力 增 强 33 推 测 mr 34 家 族 通 过 调 控 YY1 抑制胃癌细胞的增殖 3 结肠癌中 mrna 215 YY1 的作用 mr 215 在结肠 癌 组 织 和 细 胞 系 中 显 著 降 低 是一个抑癌基因 通过抑制 YY1 进而抑制结肠癌细 胞增殖 迁 移 和 侵 袭 YY1 是 mr 215 的 靶 基 因 其表达水平和结肠癌患者的生 存 率 呈 负 相 关 34 是 结肠 癌 的 致 癌 基 因 为 探 究 mr 215 是 否 通 过 YY1 调 控 结 肠 癌 细 胞 的 生 物 学 行 为 通 过 转 染 mr 215 和 YY1 及相应 对 照 发 现 mr 215 能 抑 制 YY1 的 表 达 从 而 抑 制 结 肠 癌 的 发 生 与 进 展 而 YY1 过表达后 可 促 进 结 肠 癌 细 胞 的 增 殖 和 侵 袭 能 力 35 另有学 者 36 发 现 YY1 能 和 淋 巴 细 胞 结 合 增强因子 1 EF 1 P2 结 合 通 过 负 向 调 控 EF 1 的表达而抑制结肠癌细胞的增殖 YY1 的作用 4 前列腺癌中 mrna 146 mr 146过表达能影响前列腺癌 PC 细胞活 性 YY1 是 mr 146 的 靶 基 因 YY1 消 耗 可 抑 制 细胞 增 殖 而 抑 制 mr 146 的 表 达 能 促 进 细 胞 增 殖 推测可以通过 mr 146调控 YY1 的转录水平 在 YY1 消耗 的 基 础 上 组 蛋 白 赖 氨 酸 甲 基 转 移 酶 EZH2 表达量降低 mr 146的表达量增高 说明 缓肿瘤的发展 41 4 结语与展望 mrna 及 YY1 与 肿 瘤 发 生 发 展 密 切 相 关 YY1 在肿瘤发生发展中具有 双 向 调 节 作 用 能 促 进 或抑制肿瘤的发生 其 在 不 同 类 型 的 肿 瘤 细 胞 中 所 发挥的作用不同 而 在 同 一 类 型 不 同 细 胞 系 中 的 作 用也可能是不一 致 的 mrna 对 肿 瘤 的 生 长 增 殖 和迁移也起 到 重 要 作 用 但 不 同 mrna 有 不 同 靶 基因 同一 mrna 有多个靶基 因 结合 对 象 不 同 所 发挥的 作 用 也 不 同 这 都 可 能 与 YY1 和 mrna 所调节的靶基因生理学功能和参与不同的信号转导 通路有关 相关 的 作 用 机 制 都 需 要 进 一 步 研 究 在 今后的研究中可以通过多 种 途径 对 mrna 进 行 改 造来调控 YY1 例 如 过 表 达 或 抑 制 mrna 构 建 相应位点的突变体 阻断或激活相关信号通路等等 目前的研究已经 为 YY1 作 为 肿 瘤 诊 断 标 志 物 或 靶 向治疗的目的基因提供了关键性的研究结果 这将 对肿瘤治疗领域的 发 展 产 生 巨 大 的 推 动 作 用 可 能 为临床寻求手术外其他途径的肿瘤治疗策略提供新 思路

5 段 83 静等 M RNA 和 YY1 对肿瘤的调控作用及相互间的影响 参考文献 1 V P G DP A k M m TAR m RNA m q q m RNA m k m N A R 2017 45 51 2 F B A Z A Am m RNA E m m 25 68 78 3 D JEJ T N RC 2002 2 10 740 749 4 m T A Z F T C G T 2006 6 17 3 5 P B B k C E PTEN YY1 HF 2 H m C B T 8 14 1389 1401 6 H H M D J M Y Y 1 m 21WAF1 C m x m w 1 w k4 D1 J O 40 1575 1580 7 k M P G H Y Y 1 w Hx 11 Hx 11 JB Cm 2006 281 44 33226 33232 O 12 3633 3639 17 Y A Z Q Z H K kw TERT w RNA JO 2014 45 1216 18 J P w Y M Bx k m O 2001 20 3 4817 4826 19 K Y A A Y Kw T B x m m m Bx m m mm P B 10 9 1001394 20 ZJJ ZY YC Y Y 1 Bx O 7 19 28498 28509 21 K F N m K C m MMP7 MMP10 m MMP12 k BMC C 16 494 22 ZJJ ZY X K Y Y 1 m m MUC4 E B2 38 MEF2C w MMP10 m m M C 13 130 23 J é éq P D Gé C C G x m m m mm B C R 17 4 8 Y J H Y Q Z X k 24 K K J M H HDAC m w M H A M R 864 1868 B H 2014 227 255 187 25 P k A X G R K P m w 9 ó P A A w H E T E w m 53 Y Y 1 w RB1 RB2 m PARP PCNA MCM4 P JB Cm 289 3 22614 22629 ATP N A UA 112 1 E1220 E1229 10 H Y H Rm U mr 96 m 26 W ZT C ZJ J G M H m PTPN9 m 53 HDAC8 YY1 R 6 37421 C 11 W PX WQ mr 96 m m w AMD9 O 11 945 952 12 BJ ZJ H C Y mr 194 m KDM5B ER MP m 20 2 4487 449 13 Y H T Y G W U m RNA 138 Tm B 35 6557 6565 14 X Z H X P M RNA 138 m m YAP1 O 7 26 40038 40046 15 J C Y Q X MR 138w mrna H RMND5A Ex 5 N A R 42 458 474 16 Z N F D Z M RNA 138 m TERT 28 506 515 27 HkG F H ke Hü U F 1 m T B m 2003 28 384 390 28 WJ Z Z YY1 FEN1 x BMC C 15 50 29 DZ W M CP Y Y1 O 28 4 3746 3757 30 T M M F D P P m Y x PONE 7 Y1 4 35570 31 ZG Q WA YY1 m m m mr 9 RYBPx JExC C R 34 66 下转第 93 页

6 金 93 环等 系统性硬化症并发肺间质病变发病机制与诊断研究进展 Rm 66 726 730 V m 18 CG H A F C 1 m k E m D D 32 228 236 25 B A AJ B J P m w m TGF 1 Jmm m k m N E J CXC4 189 2635 2644 19 B M V K P wk J M x M 370 433 44 26 D A P P P m k m m 6 m k w w m J 3 A Rm 64 272 280 20 m m V D W K G w Rm 40 4 435 446 27 J C Zmk A C B R R 15 m k m m w m m m x m m x Am J R C M B 40 m A Rm 66 418 427 633 642 28 mjj O A F A m 21 Ymkw H H w E K m H C m w m ER R 22 6 19 29 Z X J B A H M A m w w m P O 11 w m 0161908 JRm 40 6 850 858 m 30 Mmm A O G m M Cm 22 Ymkw H H w E K m H m K 6 w m qw D m m k CT m m w m m M U m x J T D 16 27 31 2017 9 362 371 31 WJ A G G C 23 D RCA W A M T k D R M m C C R E R J 2011 38 m m 32 617 621 6 1461 1467 责任编辑 刘大仁 24 KB B P M F B m k m D 櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐櫐 上接第 83 页 m 32 C Q R Y R T P m C R 75 8 1714 1724 YY1 mr 34 JP mr 2011 10 479 487 33 W A M HT T H K W Y Y1 m RNA 34 m O 5 1 5002 5016 34 C D X D R A T YY1x m 34 1417 142 JO 35 C Z H H W M RNA 215 m Y Y 1 B m B R Cmm 479 482 488 36 YkmN N P K T w A YY1 m EF 1 x N A R 2010 38 19 6375 6388 37 R YB W FOXP3 mr 146 NF κb x 38 W H G R H NF kb YY1 mr 29 k m m m C C 2008 14 369 381 39 H Y T T C U mr 146 w YY1 JO 2017 50 421 431 40 X B H Y MR 381 m YY1 Tm B 37 9157 9167 41 Z Y Z Z Y T m RNA 635 m m R A Nmé 84 1274 1281 责任编辑 罗芳

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