中国药理学通报封面

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1 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Oct;33(10):1333~ 网络出版时间 : :25 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html 讲座与综述小细胞肺癌靶向治疗研究进展王伙刚 1,2, 洪波 1 1, 林文楚 (1. 中国科学院合肥物质科学研究院强磁场中心, 安徽合肥 ; 2. 中国科学技术大学科学岛分院, 安徽合肥 ) doi: /j.isn 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) 中国图书分类号 :R 05;R730.26;R734.2;R 摘要 : 小细胞肺癌是一种生长快易转移的肺神经内分泌肿瘤, 约占肺癌发病总数的 15% 临床上治疗小细胞肺癌一般采用放化疗结合, 在治疗初期通常响应良好, 但病人很快产生耐药和复发早期开发的靶向药物的临床测试均不太理想, 迫切需要新的靶向药物和有效的治疗手段近年来, 随着对小细胞肺癌病理机制的深入了解和转化研究, 开发了多种针对小细胞肺癌遗传变异的靶向药物, 如激酶抑制剂血管生成抑制剂凋亡通路抑制剂蛋白酶体抑制剂表观遗传抑制剂免疫检查点抑制剂等部分靶向治疗正在进行临床试验, 同时多种针对小细胞肺癌的新型治疗策略如免疫治疗和联合用药也值得关注该文总结小细胞肺癌的分子机制和靶向药物的研究进展, 以及在此基础上已完成正在开展的临床研究和临床前研究的现状, 同时展望未来可能的小细胞肺癌新型治疗策略关键词 : 小细胞肺癌 ; 靶向治疗 ; 免疫治疗 ; 表观遗传学 ; 信号通路 ; 新型治疗策略肺癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤, 居我国恶性肿瘤发病率和死亡率第一位 [1] 按照组织学特点肺癌可分为非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer,nsclc) 和小细胞肺癌 (smalcellungcancer,sclc) 小细胞肺癌虽然只占肺癌的 10% ~20%, 但具有极高死亡率临床诊断时将小细胞肺癌分为局限期 (limited stagesclc,ls SCLC) 和广泛期 SCLC(extensive stagesclc,es SCLC) 在诊断时肿瘤不超过半个胸腔的病人划分为局限期, 其平均 5 年生存率为 10% 广泛期则为诊断时肿瘤转移超过单侧胸腔, 且占小细胞肺癌病人的 60% ~70%, 其平均 5 年生存率仅为 2% [2] 手术治疗是肿瘤治疗的主要手段之一, 但是在小细胞肺收稿日期 : , 修回日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 (No ) 作者简介 : 王伙刚 (1991-), 男, 硕士生, 研究方向 : 肿瘤基因组学, E mail:wanghuog@mail.ustc.edu.cn; 林文楚 (1972-), 男, 博士, 研究员, 博士生导师, 研究方向 : 肿瘤基因组学肿瘤分子诊断与治疗表观遗传学, 通讯作者,E mail:wenchu@hmfl.ac.cn 癌病人的治疗中很少采用临床上针对局限期小细胞肺癌病人的标准疗法是四疗程化疗 ( 顺铂 / 依托泊苷 ), 并辅以两周期胸腔放疗对于广泛期病人, 在美国主要采用铂类 ( 顺铂卡铂 ) 和依托泊苷联用, 在日本采用依替立康和铂类联用, 而在我国则采用铂类 / 依托泊苷联用的化疗小细胞肺癌病人对化疗初期响应良好, 但极易产生耐药和复发拓朴替康 (topotecan) 是唯一被美国食品药品监督局 (Foodand DrugAdministration,FDA) 批准, 并在多个国家作为标准治疗小细胞肺癌复发的药物 [2] 在过去的 30 年中, 治疗小细胞肺癌方法的鲜有突破为了改善小细胞肺癌患者的治疗状况, 深入了解小细胞肺癌遗传变异总结早期靶向治疗经验, 对未来小细胞肺癌的研究治疗有借鉴意义 1 小细胞肺癌的遗传变异小细胞肺癌具有复杂遗传变异, 研究发现在染色体水平经常出现缺失或扩增染色体 3p 区的缺失经常在小细胞肺癌中出现这一区域中包含多种基因如 FHIT ROBO1 RAS FF1, 它们的集中缺失可能与肿瘤抑制相关, 但目前仍不清楚 [3] 而其他染色臂上如 4p 4q 10q 13q 16q 和 17p 则经常出现高频杂合丢失, 这些可能与小细胞肺癌的形成相关, 而在 3q 5p 8q 和 19q 区域, 经常出现染色体臂扩增 [4] 从基因水平上看, 小细胞肺癌中 TP53(75% ~90%) 和 RB1(60% ~90%) 高频突变失活 [3] PIK3CA mtor PTEN 等基因的突变缺失也时有发生 Notch 信号通路对肺神经内分泌细胞的形成十分重要, 研究发现在小细胞肺癌中 NOTCH 家族基因经常突变失活 [3] 在小细胞肺癌中基因扩增也经常发生其中最为典型的是 Myc 家族基因 (MYC MYCN MYCL) 的扩增 [3] Myc 蛋白通过调控下游基因转录, 调控多种细胞功能如细胞自我更新细胞周期进程细胞增殖和凋亡等另外,FGFR1 JAK2 AKT 和 RICTOR 基因也常扩增, 抗凋亡蛋白 Bcl 2 虽然很少扩增, 但在 75% 小细胞肺癌中高表达 [3] 表观遗传的改变也经常发生小细胞肺癌存在较高的 DNA 甲基化, 并且 DNA 甲基化与组蛋白甲基转移酶 EZH2 的高表达成正相关 [3] 组蛋白去甲基化酶 LSD1 在 98% 的小细胞肺癌中高表达 [5] 近些年对小细胞肺癌样本测序分析发现, 组蛋白乙酰转移酶基因 CREBBP EP300 常突变或转录失活 ; 组蛋白甲基转移酶基因 MLL2 也在小细胞肺癌中突变失活 [3] 2 小细胞肺癌的靶向治疗 2.1 早期研究的靶向药物基于对肿瘤遗传突变的深入研

2 1334 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Oct;33(10) 究, 靶向治疗应运而生例如研究发现多种酪氨酸激酶受体 ( 如 EGFR) 在非小细胞肺癌中经常突变 [2], 吉非替尼和厄洛替尼就是据此研制的靶向药物, 现已在临床广泛使用另一种酪氨酸激酶的靶向药物, 伊马替尼也已在临床治疗慢性白血病和胃肠道间质瘤并且疗效明显这些成功案例促使了激酶抑制剂在小细胞肺癌中的临床研究吉非替尼作为 EGFR 抑制剂在非小细胞肺癌治疗中取得成功, 但在小细胞肺癌中失败 [6] 随后研究发现,EGFR 突变是非小细胞肺癌的常见突变, 但在小细胞肺癌中突变率仅为 4% [2] 伊马替尼在小细胞肺癌的临床试验中, 无论是单药还是联合化疗都没有明显效果 [2] 进一步研究发现, 胃肠道间质瘤中经常出现 KIT 突变, 因此伊马替尼效果良好, 而小细胞肺癌中极少出现 KIT 突变 [7] 另一方面,PI3K/Akt/mTOR 信号通路经常在小细胞肺癌中突变激活, 这也使得小细胞肺癌对伊马替尼产生耐药 [2] 血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor, VEGF) 在小细胞肺癌中高表达, 它与癌细胞增殖转移侵袭相关 [2] 但临床评估血管生成抑制剂如贝伐单抗萨利多胺索拉非尼阿柏西普等都不能提高小细胞肺癌患者的总体生存率 (overalsurvival,os) [2] 在过去十几年间, 小细胞肺癌的靶向治疗还进行了一些尝试, 针对的靶点诸如 c Kit c Met IGF 1 Akt 等, 但结果都不理想, 造成这一状况可能有以下几点原因 :1 早期的靶向药物大多针对激酶基因突变, 而小细胞肺癌的激酶基因突变率低 ;2 小细胞肺癌遗传变异复杂, 单靶点的抑制对小细胞肺癌治疗作用有限 ;3 小细胞肺癌病理机制了解不足临床测试是随机选择测试病人, 没有依据遗传变异特征 2.2 正在进行临床试验的靶向药物小细胞肺癌的靶向治疗进展缓慢, 主要原因是对其病理机制不够了解近几年随着临床数据的积累和对小细胞肺癌病理机制的深入研究, 开发了一系列新型靶向药物, 主要针对以下靶点或通路 : 多种酪氨酸激酶受体细胞周期相关蛋白凋亡信号通路蛋白质降解途径 PI3K/Akt/mTOR 信号通路 Notch 信号通路免疫检查点等酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼 (pazopanib) 是一种多靶点 (VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 PDGFR FGFR c Kit) 抑制剂, 通过抑制血管生长对多种肿瘤具有抵抗作用多国已批准使用帕唑帕尼临床治疗肾细胞癌和软组织肉瘤 [8-9] 血管生长因子在小细胞肺癌中高表达, 它与肿瘤增殖转移侵袭相关一项关于小细胞肺癌的临床 I 期试验正在招募志愿者, 其目的是测试帕唑帕尼能否作为放疗后小细胞肺癌病人的临床用药 (NCT ) 另一种血管生成抑制剂阿帕替尼 (apatinib) 靶向抑制血管生长因子 VEGF2 已批准在临床上治疗晚期胃癌 [10] 而阿帕替尼对小细胞肺癌的测试已到 I 期临床 (NCT ) AZD1775(MK 1775) 是一种酪氨酸激酶抑制剂, 通过竞争性抑制激酶 Wee1 阻碍细胞周期进程, 具有很好的抗癌作用 [11] 体外实验发现 AZD1775 与多种化疗药物联合具有协同抗癌的作用, 因而正作为化疗增敏剂在临床 Ⅱ 期中测试对小细胞肺癌的治疗效果 (NCT ) 细胞周期激酶抑制剂 Trilaciclib 是一种细胞周期激酶 (CDK4/6) 抑制剂, 不久前被 FDA 批准用于绝经后女性乳腺癌的治疗研究表明, 在多种肿瘤细胞中细胞周期激酶过度激活在小细胞肺癌中细胞周期相关基因 CDKN2A 经常失活 [3], 它所调节的细胞周期激酶 CDK4/6 因此经常失控 Trilaciclib 对小细胞肺癌的单药临床测试已被批准 (NCT ) 另外,Trilaciclib 与卡铂 / 依托泊苷联合测试也在进行中 (NCT ) 凋亡通路抑制剂抗凋亡蛋白 Bcl 2 在小细胞肺癌中高表达 [3] Bcl 2 拮抗剂模拟凋亡蛋白的 BH3 结合区域与抗凋亡蛋白竞争性的结合, 释放凋亡蛋白从而发挥诱导细胞凋亡上一代 Bcl 2 抑制剂 ABT 263, 在小细胞肺癌的 I 期临床试验中失败, 因为病人对药物响应不足 [12] 目前新一代 Bcl 2 抑制剂 APG 1252, 正在临床 I 期中对小细胞肺癌和其他实体瘤进行测试 (NCT ) 此外, 抗凋亡蛋白 IAPs 拮抗剂 LCL161 是一种线粒体促凋亡蛋白质 (second mitochondria derivedactivatorofcaspases,smac) 的类似物, 通过抑制抗凋亡蛋白诱导肿瘤细胞凋亡 LCL161 对小细胞肺癌的作用已进入 I 期临床试验, 同时 LCL161 联合化疗的临床测试已到 I 期 (NCT ) 卡非佐米(carfilzomib) 是一种蛋白酶体抑制剂, 临床前实验发现对小细胞肺癌和非小细胞肺癌有很强的抗癌作用 2012 年, 卡非佐米被批准临床治疗多发性骨髓瘤而对小细胞肺癌的临床试验已在 I 期准备中 (NCT ) Hedgebog(Hh) 通路抑制剂 LDE225 是一种 Smo 抑制剂, 可以抑制 Hedgebog(Hh) 通路临床前实验发现, 小细胞肺癌细胞系对 Hh 通路抑制剂敏感 [2] 同时有研究表明, 共激活 Hh 通路分子 Smo 在 RB1 和 Tp53 突变的小鼠中可以促进小细胞肺癌的形成相反, 敲除 SMO 基因的小细胞肺癌小鼠比对照组小鼠显示出很强的肿瘤抑制作用 [13] 目前,LDE225 联合顺铂 / 依托泊苷对进展期的小细胞肺癌的正在进行 Ⅰ 期临床试验 (NCT ) Notch 信号通路抑制剂 Notch 信号通路的突变在 25% 的小细胞肺癌中出现 [3], 且与耐药预后相关 Notch 基因编码一组跨膜蛋白 (Notch1 4), 用于传递胞外信号, 调控胞内蛋白 ( 如 c Myc Akt 等 ) 表达而抑制 Notch 信号通路可以有效抑制肿瘤生长和转移 DLL3 蛋白作为 Notch 家族蛋白的配体极为重要, 尤其在神经内分泌肿瘤中表达较高, 已被开发为药物靶点 [13] Rovalpituzumabtesirine 是一种 DLL3 蛋白抑制剂, 在 I 期临床试验中 (NCT ), 小细胞肺癌病人对药物耐受良好, 总体响应率 (overalresponse rate,orr) 约 22%, 对 DLL3 高表达的病人响应更好目前, 对进展期小细胞肺癌病人的 I 期临床试验正在准备中 (NCT ) PI3K 通路抑制剂 PI3K 信号通路在小细胞肺癌中经常激活对肿瘤样本的测序分析发现,20% ~40% 小细胞肺癌中存在 PI3K 通路相关基因的突变扩增或缺失 [13] 目

3 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Oct;33(10) 1335 前, 多种针对 PI3K 通路的靶向药物正在进行临床试验 MK2206 是一种 Akt1/2/3 抑制剂, 正在进行小细胞肺癌的 I 期临床试验 (NCT ) PI3K 抑制剂 Buparlisib 与顺铂 / 依托泊苷的联合应用则在进行 I 期临床试验免疫检查点类抑制剂除上述靶向抑制剂药物在进行临床试验外, 靶向免疫疗法也在进行针对小细胞肺癌的临床试验 CTLA 4 抗体药物依匹单抗联合化疗药物正在进行针对小细胞肺癌的临床试验在 1 项 Ⅱ 期临床试验中, 化疗药物 ( 紫杉醇或卡铂 ) 联合依匹单抗可以提高晚期小细胞肺癌病人无进展生存期 1.1 个月, 病人对联合治疗的总反应率为 71%(NCT ) Nivolumab 则是目前开发的 PD 1 抗体药物, 它可以抑制 PD 1 在激活的 T 细胞表面表达, 增加效应 T 细胞数量而增强抗肿瘤的免疫反应 2015 年,FDA 批准 nivolumab 治疗晚期鳞状非小细胞肺癌, 这极大鼓舞了免疫疗法的研究 [2] 在 1 项 I 期 /I 期临床试验中,128 名晚期小细胞肺癌病人在接受早期标准化疗后, 接受 nivolumab 单独治疗或联合依匹单抗治疗,nivolumab 单药治疗组病人响应率达 15%, 联合治疗组病人有 20% 响应并且耐受良好 [14] 派姆单抗则是一种 PD L1 单克隆抗体, 在 2014 年被批准用于治疗转移性黑色素瘤, 随后又被批准治疗具有 EG FR ALK 突变的非小细胞肺癌在前期实验中, 广泛期的小细胞肺癌病人对派姆单抗有 25% 的部分响应 [2] 在 1 项临床 Ib 期实验中, 派姆单抗对表达有 PD L1 蛋白且化疗过的小细胞肺癌病人响应良好派姆单抗的后续临床试验正在进行中, 测试对象包括广泛期和局限期小细胞肺癌病人 [2] 目前针对小细胞肺癌的靶向治疗和靶向免疫治疗的部分临床试验总结见 Tab1 2.3 临床前实验研究的靶向药物除正在进行临床试验的靶向药物外, 还有一些新型靶向药物刚刚起步组蛋白去乙酰化酶 (histonedeacetylases,hdacs) 可以调节组蛋白上赖氨酸残基的乙酰化, 已被证明与多种肿瘤的形成相关 HDAC 抑制剂可以关闭一些异常基因, 诱导肿瘤细胞生长周期停滞凋亡 [15] 伏立诺他(vorinostat) 和贝利司他 (belinostat) 都是 FDA 批准的用于皮肤癌或 T 细胞淋巴癌的 HDAC 抑制剂有研究报道, 伏立诺他可以提高化疗药物对小细胞肺癌的治疗效果, 而与 ABT 263 联合使用具有协同杀伤小细胞肺癌的作用 [16] 组蛋白甲基酶和去甲基酶的异常表达也与癌症相关组蛋白去甲基化酶抑制剂可以阻断甲基供体 ( 腺苷蛋氨酸 ) 与靶蛋白结合 GSK 是一种新型的组蛋白甲基化酶 LSD1 抑制剂, 有报道在临床前实验中可以抑制小细胞肺癌 [15] 组蛋白甲基转移酶 EZH2 在多种肿瘤中高表达, 且与肿瘤病人的不良预后相关有报道表明,EZH2 的高表达与小细胞肺癌的耐药相关 [17] EZH2 抑制剂 EPZ 6438 正在用于治疗滑膜肉瘤的 I 期临床试验, 而对小细胞肺癌的临床试验正在准备中布罗莫结构域 (bromodomainandextraterminaldomain, BET) 蛋白参与多种基因转录延伸和细胞周期进程例如, BET 蛋白抑制剂 JQ1 可以抑制多种癌症相关基因 ( 如 BCL 2 MYC CDK6 等 ) 的转录, 对 Myc 过表达的癌症 ( 包括小细胞肺癌 ) 有很好杀伤作用 [15] 随着对小细胞肺癌发病机制及病情发展过程研究的加深, 相信会有更多更有效的药物靶点和药物被开发出来 2.4 新型靶向治疗策略新型靶向药物的问世无疑会给小细胞肺癌患者带来希望, 同时小细胞肺癌新型靶向治疗策略的研究也在如火如荼的进行中, 目前研究方向可分为两类 : 联合用药和免疫治疗 Tab1 TheclinicalresearchprogresoftargeteddrugsinSCLC(part)(Datafromhtp://clinicaltrials.gov/) Category Agent Target Phase Therapy CurentStatus PI3K/AKT/mTOR MK2206 Akt1/2/3 Ⅱ Monotherapy Recruiting PI3K/AKT/mTOR Sirolimus mtor Ⅰ /Ⅱ Combination Recruiting Tyrosinekinaseinhibitor Cediranib VEGFR Ⅱ Combination Recruiting Tyrosinekinaseinhibitor Ponatinib VEGFR1/2/3 Ⅱ Monotherapy Recruiting Tyrosinekinaseinhibitor Nintedanib VEGFR1/2/3,FGFR1/2/3 Ⅱ Monotherapy Withdraw Tyrosinekinaseinhibitor MK1775 Wee1 Ⅱ Monotherapy Recruiting Immunotherapy nivolumab PD 1 Ⅰ /Ⅱ Combination Active Immunotherapy Ipilimumab PD L1 Ⅲ Combination Recruiting Immunotherapy MGN1703 Tol 9 Ⅱ Combination Recruiting Hedgebogpathwayinbihitor LDE225 Smoothened Ⅰ Combination Recruiting Hedgebogpathwayinhibitor LY Smoothened Ⅰ /Ⅱ Combination Recruiting Hedgebogpathwayinhibitor GDC 0449orIMC A12 Smoothened Ⅱ Combination Active Cyclin dependentkinaseinhibitor Trilaciclib CDK4/6 Ⅰ Monotherapy Recruiting Cyclin dependentkinaseinhibitor Trilaciclib CDK4/6 Ⅱ Combination Recruiting Apoptosispathwayinhibitor bmn673 PARP Ⅰ Monotherapy Active Apoptosispathwayinhibitor APG 1252 Bcl 2 Ⅰ Monotherapy Recruiting Apoptosispathwayinhibitor LCL161 SMAC Ⅰ Monotherapy Recruiting Apoptosispathwayinhibitor LC161 SMAC Ⅱ Combination Recruiting Notchpathwayinhibitor Rovalpituzumabtesirine DLL 3 Ⅲ Monotherapy Recruiting Proteasomeinhibitor Carfilzomib 20Sproteasome Ⅰ Monotherapy Recruiting

4 1336 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Oct;33(10) 联合靶向治疗其中一类联合用药为基于 Bcl 2 抑制剂 ABT 263 的联合疗法临床试验结果显示,ABT 263 在单独治疗小细胞肺癌时效果不佳研究发现, 小细胞肺癌中 Bim/Mcl 1 表达会影响 ABT 263 的抑制效果, 因而利用 TORC1/2 抑制剂降低 Mcl 1 蛋白表达, 与 ABT 263 联用在体内模型中取得成功 [18] [19] 随后,Poter 等发现, 通过抑制 PI3K/BMX 也可以增强 ABT 737 对小细胞肺癌细胞系的杀伤效果这两种方式都是通过其他靶向药物抑制抗凋亡蛋白 Mcl 1 的表达, 从而增强 Bcl 2 拮抗剂的抗癌作用同理, Bim 蛋白的表达对 Bcl 2 拮抗剂也很重要, 也许可以通过特定靶向药物来提高 Bim 蛋白表达, 从而使小细胞肺癌对 Bcl 2 拮抗剂敏感在对淋巴瘤的研究中发现,MYC 基因通过 microrna 负调控 Bim [20], 同时靶向抑制 Myc Bcl 2 或可成为一种小细胞肺癌靶向治疗策略 PI3K/Akt/mTOR(PAM) 信号通路在肿瘤中常失控激活 [13] 依维莫司(RAD001) 是一种 mtor 抑制剂, 在小细胞肺癌的临床试验中效果表现一般随后开发的 PI3K 和 mtor 双靶点抑制剂 BEZ235 在临床前实验中表现出不错的抗癌作用另外, 在其他肿瘤 ( 如乳腺癌 ) 的研究中发现, BEZ235/RAD001 联合使用具有很好的抗癌作用 [21] 相比 PAM 通路中单靶点的抑制, 多靶点或整条信号通路的抑制则表现出更好的抗肿瘤效果, 这对小细胞肺癌 PAM 通路的靶向治疗很有借鉴意义同时, 多通路的组合抑制也可以有效提高抗肿瘤作用, 抵抗肿瘤耐受性, 扩大靶向治疗受益人群研究发现, 依维莫司对 PAM 通路激活的小细胞肺癌有很好的抑制效果, 但抗凋亡蛋白 Bcl 2 的高表达会抑制依维莫司的疗效, 联合使用依维莫司和 Bcl 2 抑制剂 ABT 737 可以有效抑制小细胞肺癌 [22] 联合免疫治疗免疫治疗提供了一个极具吸引力的方法, 利用肿瘤病人自身免疫系统杀伤肿瘤在 1 项派姆单抗的临床试验中, 小细胞肺癌患者的总体响应率为 35%, 且持续响应达 6~7 周大部分对药物响应的病人 (5/7) 的肿瘤缩小近半 [23] 在另一项研究中,nivolumab 单药或与依匹单抗联用对复发性小细胞肺癌都显示出持续良好的治疗作用 [23] 但免疫治疗仍面临诸多挑战, 如在派姆单抗对小细胞肺癌的临床试验中发现, 病人每 2 天接受 1 次派姆单抗给药 (10mg kg -1 ), 平均响应时间为 8 6 周 (7 7~16 1 周 ) 这对恶性程度高进展快的小细胞肺癌患者十分不利同时, 试验中部分患者出现不同程度副作用, 包括 1 人死亡 [23] 而在依匹单抗的临床试验中没有发现潜在的生物标志物可以预测依匹单抗对小细胞肺癌的治疗作用这些都还有待进一步研究随着免疫疗法研究的深入, 发现癌基因也可以直接调节免疫反应导致免疫抑制例如最近在转基因小鼠的研究中发现,MYC 基因管控免疫检查点蛋白表达, 其中包括 CD47 和 PD L1 [24] 此外还发现, 在 EGFR 突变的小鼠肺癌模型中 PD L1 表达增加, 而 EGFR 抑制剂的使用会下调 PD L1 的表达 [24] 这些研究结果表明, 癌基因影响肿瘤细胞生长凋亡, 还帮助它们逃避免疫系统靶向治疗是针对特定突变人群才能发挥抗肿瘤作用, 因此也受到许多限制若免疫治疗与靶向治疗结合使用或可有效抑制小细胞肺癌一方面, 免疫治疗增强了免疫系统的抗肿瘤作用, 降低了肿瘤对靶向药物的耐受性, 提高了靶向药物的抗肿瘤作用, 扩大了受益群体另一方面, 靶向药物的使用缩短了机体对免疫治疗响应的时间, 同时通过特定的信号通路激活了免疫系统, 加强了抗肿瘤免疫反应另外, 免疫治疗也存在耐药问题, 根据不同情况, 选择合适的靶向药物联合免疫药物使用也许可以克服肿瘤耐药性 3 总结在过去几十年间, 小细胞肺癌的临床治疗鲜有改变, 靶向治疗的早期尝试大多不理想近些年, 随着对小细胞肺癌遗传突变和病理机制的深入研究, 开发了许多新型靶向药物, 如血管生成抑制剂凋亡通路抑制剂蛋白酶体抑制剂表观遗传抑制剂等这些靶向药物在临床前实验中表现出很强的抗癌作用, 部分已进入临床试验阶段深入研究肿瘤内信号通路发现, 同时靶向抑制特定的通路可以协同杀伤肿瘤细胞, 靶向药物组合治疗的良好效果预示着这是未来小细胞肺癌治疗的一个新模式近来, 靶向免疫治疗在多种肿瘤中表现出优异的抗癌效果, 对小细胞肺癌的测试已经取得效果, 部分已进行到 I 期临床试验同时, 研究发现靶向药物具有激活免疫反应的作用, 靶向治疗结合免疫治疗可以有效缩短免疫治疗响应周期, 而免疫治疗提高了机体内的抗肿瘤免疫反应, 也有利于靶向药物发挥作用, 如此强强联合也许可以更好地治疗小细胞肺癌随着研究的深入, 相信在不久的将来会有真正用于临床的小细胞肺癌靶向药物参考文献 : [1] 石远凯, 孙燕, 于金明, 等. 中国肺癌脑转移诊治专家共识 (2017 年版 )[J]. 中国肺癌杂志,2017,20(1):1-13. [1] ShiYK,SunY,YuJM,etal.Chinaexpertsconsensusonthe diagnosisandtreatmentofbrainmetastasesoflungcancer(2017 version)[j].chinjlungcancer,2017,20(1):1-13. [2] MamdaniH,InduruR,JalalSI.Noveltherapiesinsmalcel lungcancer[j].transllungcancerres,2015,4(5): [3] GeorgeJ,LimJS,JangSJ,etal.Comprehensivegenomicpro filesofsmalcellungcancer[j].nature,2015,524(7563): [4] D AngeloSP,PietanzaMC.Themolecularpathogenesisofsmal cellungcancer[j].cancerbiolther,2010,10(1):1-10. [5] MohammadHP,SmithemanKN,KamatCD,etal.ADNAhy pomethylationsignaturepredictsantitumoractivityoflsd1inhibi torsinsclc[j].cancercel,2015,28(1): [6] 钟磊, 师健友. 耐吉非替尼的 HCC827GR 细胞的高效诱导及其药理学特性 [J]. 中国药理学通报,2016,32(9): [6] ZhongL,ShiJY.Eficientinductionofgefitinib resistantcelline HCC827GRanditspharmacologicalproperties[J].ChinPharma colbul,2016,32(9): [7] AltundagO,AltundagK,BorubanC,etal.Imatinibmesylate

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<483136D1A7BFC6D1D0BEBFB7BDCFF2BBE3D7DC2E786C73> 肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (