晚期 NSCLC 患者一线治疗策略 第三军医大学新桥医院 吴国明 一线治疗 2011.V3 NCCN 指南 - 根据组织学和 状态 腺癌 大细胞癌及组织学类型不明确的 阴性或未知的 NSCLC 的一线治疗 腺癌 大细胞癌及组织学类型未明确的 阳性的 NSCLC 患者一线治疗 鳞癌的一线治疗 * * 鳞癌患者 实际发生率不到 3.6%, 观察到的发生率 2.7% 故鳞癌患者 NCCN 指南不推荐常规做 检测, 一线治疗仍考虑化疗 一线治疗 2011.V3 NCCN 指南推荐 腺癌 大细胞癌及组织学类型不明确的 阴性或未知的 NSCLC 的一线治疗 PS 0-1: 化疗是首选 (1 类 ) 非鳞癌 : 顺铂 / 培美曲塞 (1 类 ) 贝伐单抗 + 化疗西妥昔单抗 / 长春瑞滨 / 顺铂 (2B 类 ) PS 2: 化疗西妥昔单抗 / 长春瑞滨 / 顺铂 (2B 类 ) PS 3-4: 最佳支持治疗 2011 V3 NSCLC NCCN Guideline. 鳞癌的一线治疗 培美曲塞用于 NSCLC 的一线治疗 :JMDB 研究组织学类型 - 非鳞癌的选择 随机 III 期 非劣效性设计试验 IIIB/IV 期 NSCLC 一线治疗 每 3 周方案, 最多 6 个周期 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 ( 组织学 Vs. 细胞学 ) 随机分组 培美曲塞 (n=862) 500 mg/m 2 IV 每 3 周 + 顺铂 75 mg/m 2 第 1 天 吉西他滨 (n=863) 1250 mg/m 2 第 1 8 天 + 顺铂 75 mg/m 2 第 1 天 PS 0-2: 化疗是首选 (PS 0-1,1 类 ) 西妥昔单抗 / 长春瑞滨 / 顺铂 (2B 类 ) PS 3-4: 最佳支持治疗 主要终点 : 总生存期 ; 次要终点 :PFS,TTP,TTF,ORR, 缓解持续时间, 毒性两组均接受叶酸 维生素 B12 以及地塞米松 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51
JMDB 研究结果 --OS JMDB 研究结果 -- PFS Median OS Adjusted HR 培美曲塞 + 顺铂 (N=862) 10.3 mos (9.8, 11.2) 0.94 (0.84, 1.05) 吉西他滨 + 顺铂 (N=863) 10.3 mos (9.6, 10.9) Median PFS Adjusted HR 培美曲塞 + 顺铂 (N=862) 4.8 mos (4.6, 5.3) 1.04 (0.94, 1.15) 吉西他滨 + 顺铂 (N=863) 5.1 mos (4.6, 5.5) 非劣效性 P 值 <0.001 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 非劣效性 P 值 =0.008 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 腺癌 (N=847) 大细胞癌 (N=153) 其他 b (N=252) 鳞癌 (N=473) JMDB 研究结果 不同组织学类型的中位生存期 ( 月 ) 培美曲塞 / 顺铂 (N=862) 吉西他滨 / 顺铂 (N=863) 12.6 10.9 10.4 6.7 8.6 9.2 9.4 10.8 a 优效性 p 值 b 无法分辨腺癌 大细胞癌或鳞癌的患者 调整后 HR (95% CI) 0.84 (0.71, 0.99) 0.67 (0.48, 0.96) 1.08 (0.81, 1.45) 1.23 (1.00, 1.51) P 值 a 0.033 0.027 0.586 0.050 入组标准 : IIIB 或 IV 期 NSCLC, 初治, 非鳞癌 PS 0-1 试验方案 : PCb: 紫杉醇 + 卡铂 PCb+Bev: 紫杉醇 + 卡铂 + 贝伐单抗, 之后 Bev 单药维持 (q21d) 直至进展或不能耐受 化疗 + 贝伐单抗 :ECOG4599 研究 试验结果 : PFS: 4.5m vs. 6.2m P<0.001 OS: 10.3m vs. 12.3m P=0.003 Alan Sandler, et al. N Engl J Med 2006;355:2542-50. Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology (ECCO 14); September 23-27, 2007; Barcelona, Spain. 化疗 + 贝伐单抗 :AVAiL 研究 入组标准 : 组织学或细胞学证实的 IIIB 或 IV 期或复发的 NSCLC; 组织学类型为非鳞癌 ; 既往未接受过全身治疗 ; 年龄 18 岁 ; ECOG PS 0-1 化疗 + 贝伐单抗 :AVAiL 研究 2009 年 PFS 结果 : 低剂量组和高剂量组贝伐单抗 PFS 都有显著获益 7.5mg/kg 15mg/kg Martin Reck, et al. J Clin Oncol 27:1227-1234.
化疗 + 贝伐单抗 :AVAiL 研究 西妥昔单抗 :FLEX 研究 2010 年 OS 结果 : 三组无统计学差异 安慰剂 +CG 贝伐单抗 7.5mg/kg+ CG mos( 月 ) 13.1 13.6 13.4 贝伐单抗 15mg/kg+ CG P 值 0.420 0.761 入组标准 : IIIB 或 IV 期 NSCLC, 初治, EGFR 表达阳性 试验方案 : NC: 长春瑞滨 + 顺铂 NC/C225: 长春瑞滨 + 顺铂 + 西妥昔单抗 试验结果 : 化疗 + 西妥昔单抗 化疗 mos( 月 ) 11.3 10.1 P 值 0.044 Martin Reck, et al. Ann Oncol. 2010; 21(9): 1804 1809. Robert Pirker, et al. Lancet 2009; 373: 1525 31 一线治疗 2011.V3 NCCN 指南推荐 EGFR-TKI 一线治疗 NSCLC 的主要研究 IPASS WJTOG3405 NEJ002 OPTIMAL TORCH EURTAC 腺癌 大细胞癌及组织学类型未明确的 阳性的 NSCLC 患者推荐厄罗替尼或 (EGFR-TKI) 2011 V3 NSCLC NCCN Guideline. IPASS- 无进展生存期 IPASS- 客观缓解率 阳性 : TKI 优于化疗 阴性 : 化疗优于 TKI 无进展生存率 (n=132) (n=91) 1.0 卡铂 / 紫杉醇 (n=129) 1.0 卡铂 / 紫杉醇 (n=85) HR = 0.48 (0.36, 0.64) HR = 2.85 (2.05, 3.98) 0.8 0.8 组事件数, 97 (73.5%) 组事件数, 88 (96.7%) 0.6 C / P 组事件数, 111 (86.0%) 0.6 C / P 组事件数, 70 (82.4%) 0.4 0.4 0.2 0.2 总缓解率 (%) 80 70 60 50 40 30 71.2% 47.3% 卡铂 / 紫杉醇 23.5% 0.0 0 4 8 12 16 20 24 月 0.0 0 4 8 12 16 20 24 月 20 10 0 1.1% (n=132) (n=129) (n=91) (n=85) Mutation positive patients Mutation negative patients Mok et al NEJM 361:947 2009 突变阳性患者 突变阴性患者 Mok et al NEJM 361:947 2009
IPASS-2010 更新的 OS 分析 (ITT) 生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 含共变量的主要 Cox 分析 0.2 风险比 < 1 提示致死风险更低多重检验未作正式调整 0.0 生存患者 0: 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 C / P 609 608 514 525 468 443 400 364 331 301 270 232 227 183 192 151 148 119 (n=609) 卡铂 / 紫杉醇 (n=608) HR 0.90 (0.79, 1.02); p=0.109 事件数 G 484 (80%) C / P 470 (77%) 中位 OS G 18.8 个月 C / P 17.4 个月 97 65 44 28 13 9 3 1 0 0 IPASS 结论在亚洲腺癌及不吸烟 / 少吸烟患者中, 的疗效优于紫杉醇卡铂 ; 状态是重要预测因子 ; 状态对化疗的疗效影响不明显 ; 成熟的 OS 数据没有显示与卡铂 / 紫杉醇在全组或各 EGFR 生物标记物阳性 / 阴性人群中有差异, 可能与较高比例患者后续接受交叉或其他有效治疗有关 Yang et al ESMO 2010 vs 多西他赛 + 顺铂一线治疗 的晚期 NSCLC-WJOG3405 一线治疗 NSCLC--NEJ002 PFS 入组患者 20-75 岁 ECOG PS 0-1, 既往未接受化疗 N = 197 卡铂 AUC 6 ; 紫杉醇 200mg/m 2 每 3 周 250mg/d 主要终点 PFS 次要终点 OS, QoL 较多西他赛顺铂显著延长了 患者的 PFS; 但 PFS 获益能否转化为 OS 延长仍有待进一步随访 ; 对 的患者而言, 综合考虑其毒副作用及疗效, 一线使用是合理的 NEJ 002 今年 ASCO 公布的 PFS 更新结果 NEJ 002 今年 ASCO 公布的总生存结果
研究结论 一线治疗和紫杉醇 / 卡铂化疗相比, 并没有改善 阳性 NSCLC 患者的 OS 化疗组二线交叉到高比例可能影响了 OS 数据 考虑到 NEJ002 研究风险 - 获益的平衡以及生活质量 (QOL), 作为 阳性的 NSCLC 患者是一个合理的一线治疗方案 Inoue A et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):#7519. 厄罗替尼一线治疗 NSCLC-- OPTIMAL 入组患者 (N=165) 既往未治疗 IIIB/IV 期 NSCLC EGFR M+ (19 或 21 外显子 L858R 突变 ) ECOG PS 0-2 R 厄洛替尼 150mg 每日 1 次 吉西他滨 1000mg/m 2 D1,8 卡铂 AUC5 D1 每 3 周 1 次, 共 4 周期 主要终点 :PFS; 次要终点 :OS ORR TTP 第一项头对头比较厄洛替尼与含铂两药化疗一线治疗 NSCLC 的前瞻性研究 Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1 viii12. LBA13. 厄罗替尼一线治疗 NSCLC-- OPTIMAL 厄罗替尼一线治疗 NSCLC-- TORCH 厄洛替尼较化疗组疗效更好, 中位 PFS13.7 个月, 而且生活质量显著好于接受化疗的患者 厄洛替尼对于 的 NSCLC 患者是一线治疗的合理方案 细胞学或组织学确诊 IIIB*/IVNSCLC ECOG PS 0-1 分层因素 组织学 吸烟状态 性别 国家 年龄 种族既往未用化疗 R E GP GP E 试验组厄洛替尼 标准组顺铂 + 吉西他滨 顺铂 + 吉西他滨 厄洛替尼 150mg/d 主要终点 :OS; 次要终点 ;PFS Zhou C, et al. 2011 ASCO Abstract No:7520 ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508 厄罗替尼一线治疗 NSCLC-- TORCH 一线吉西他滨 / 顺铂治疗组的 OS 优于一线厄洛替尼组 随访 12.9 月 ( 至 2010 年 5 月 ) 两组的 OS 厄罗替尼一线治疗 NSCLC-- TORCH 一线吉西他滨 / 顺铂治疗组的 PFS 是一线厄洛替尼组的近 3 倍 ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508 ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508
厄罗替尼一线治疗 NSCLC-- TORCH 一线吉西他滨 / 顺铂治疗组的 ORR 优于一线厄洛替尼组 标准治疗组 (GP-E) N=380 试验组 (E-GP) N=380 客观反应率 121(32%) 70(18%) 吉西他滨 + 顺 吉西他滨 + 顺 铂 厄洛替尼 厄洛替尼 铂 一线 CR 3(1%) 1(1%) 一线 PR 103(27%) 36(9%) 对未经选择的晚期 NSCLC 患者, 二线 CR 1(<1%) 一线厄洛替尼二线吉西他滨 2(1%) / 顺 二线 PR 23(6%) 铂方案的疗效差于一线吉西他 33(9%) 无反应 259(68%) 滨 / 顺铂二线厄洛替尼方案 310(82%) SD 124(33%) 110(29%) 64(17%) 101(27%) NE 或脱落 71(19%) 99(26%) EURTAC 研究 : 第一个比较 EGFR-TKI 与化疗一线治疗 的高加索人群的前瞻性研究 既往未接受过化疗 ⅢB/ Ⅳ 期 NSCLC EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变 ECOG PS 0-2 (n=174) 主要研究终点 : 无进展生存期 (PFS) 入组 88 例时计划进行中期分析 R 厄洛替尼 150mg/d 分层因素 突变类型 ECOG PS(0 vs 1 vs 2) 含铂两药方案 q3wks 4 周期 * *Cisplatin 75mg/m2 d1/ docetaxel 75mg/m2 d1 ; Cisplatin 75mg/m2 d1/ gemcitabine 1250mg/m2 d1,8 ; Carbopaltin AUC 6 d1/ docetaxel 75mg/m2 d1 ; Carbopaltin AUC 5 d1/ gemcitabine 1000mg/m2 d1,8 ; 次要研究终点 : 客观缓解率 ; 总生存 (OS); 疾病进展位置 ; 安全性 ; 血清 分析 ; 生活质量 PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011) ITT 人群的总生存 (interim analysis 2 Aug 2010) EGFR-TKI 一线治疗晚期 NSCLC 主要研究 EGFR-TKI: 我们发现了什么? Study 人群选择 Median PFS positive IPASS 腺癌 9.8 vs 6.4 months 不吸烟或少吸烟 * ( 突变人群 ) WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL 厄洛替尼 EURTAC 厄洛替尼 9.2 vs 6.3 months 10.8 vs 5.4 months p<0.001 13.1 vs 4.6 months 9.7 vs 5.2 months Median OS negative 21.6 vs 21.9 months p=0.109 Pending 27.7vs 26.6 months P=0.483 NA P=0.4170 对未经选择未经选择的晚期 NSCLC 患者一线使用 EGFR-TKI 不是合理的选择 的晚期 NSCLC 患者一线使用 EGFR-TKI 疗效好于化疗, 是合理的选择 对于 的患者, 目前还没有证据表明一线使用 EGFR-TKI 较化疗 OS 能明显获益
晚期 NSCLC 患者一线治疗总结 EGFR 野生型或未知的晚期 NSCLC 患者, 化疗仍然是主要治疗手段 ; 三代化疗药联合铂类疗效相似, 非鳞癌患者可以选择培美曲塞 ; 如患者条件允许, 可联合贝伐单抗或西妥昔单抗 的晚期 NSCLC 患者一线使用 EGFR-TKI 疗 效好于化疗, 是合理的选择