年 1 0 月第 1 5 卷第 1 0 期 Abstract Background and objective Due to the various inter-individual differences in the biological characteristics of t

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晨赐扶
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1 01年10月第15卷第10期 569 临床研究 DOI: /j.issn 培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治晚期非小细胞肺癌安全性和有效性的随机对照研究胡兴胜焦顺昌张树才王哲海王孟昭黄诚郑荣生李凯王洁王雅杰欧阳学农吕文光程刚胡春宏罗荣城孙燕摘要背景与目的由于不同个体间肿瘤细胞的生物学特性差异以及现有药物在疗效和不良反应方面仍存在的一定缺陷故本研究旨在比较培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治晚期非小细胞肺癌 non-small cell lung cancer, NSCLC 的临床疗效及毒副作用方法 51例患者被随机分为培美曲塞联合顺铂组组 17例和吉西他滨联合顺铂组 G组 14例组培美曲塞500 mg/m d1 顺铂75 mg/m d1 G组吉西他滨1,000 mg/m d1,8 顺铂75 mg/m d1 两组治疗周期均为每3周1次此外两组均合并给药叶酸 VitB1和地塞米松结果组和G组患者的总有效率分别为5.0%和17.74% 其中非鳞癌患者总有效率分别为7.6%和16.00% 两组肿瘤进展时间分别为6.5个月和5.6个月中位生存期分别为16.9个月和17.0个月 1年生存率分别为59.6%和65.87% 年生存率分别为7.8%和7.93% 组非鳞癌的总有效率明显高于G组结果具有统计学意义但两组总缓解率肿瘤进展时间中位生存期 1年及年生存率均无明显性差异从不良反应来看组的白细胞减少血小板降低血红蛋白降低脱发等不良反应明显低于G组结果具有统计学意义结论培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌与吉西他滨联合顺铂疗效相当但副作用明显减少总之培美曲塞联用顺铂可以作为安全有效的药物对初治的非小细胞肺癌进行临床一线治疗关键词非小细胞肺癌化疗培美曲塞吉西他滨顺铂中图分类号 R734. Efficacy and Toxicity of emetrexed or Gemcitabine Combined with Cisplatin in the Treatment of atients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Xingsheng HU1, Shunchang JIAO, Shucai ZHANG3, Zhehai WANG4, Mengzhao WANG5, Cheng HUANG6, Rongsheng ZHENG7, Kai LI8, Jie WANG9, Yajie WANG10, Xuenong OUYANG11, Wenguang LV1, Gang CHENG13, Chunhong HU14, Rongcheng LUO15, Yan SUN1 1 Cancer Institute & Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 10001, China; Chinese LA General Hospital, Beijing , China; 3Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing , China; 4Shandong rovincial Cancer Hospital, Jinan 50117, China; 5Chinese Academy of Medical Sciences & eking Union Medical College, Beijing , China; 6Fujian rovincial Cancer Hospital, Fuzhou , China; 7First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 33000, China; 8 Tianjin Cancer Hospital, Tianjin , China; 9Beijing Cancer Hospital, Beijing 10014, China; 10Changhai Hospital, Shanghai 00433, China; 11Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 35005, China; 1Nankai University Affiliated Hospital, Tianjin , China; 13Beijing Hospital, Beijing , China; 14The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha , China; 15Nanfang Hospital, Guangzhou , China Corresponding author: Yan SUN, suny@csco.org.cn 本研究受齐鲁制药有限公司资助作者单位北京中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜孙燕北京中国人民解放军总医院焦顺昌北京首都医科大学附属北京胸科医院张树才济南山东省肿瘤医院王哲海北京中国医学科学院北京协和医院王孟昭福州福建省肿瘤医院黄诚蚌埠蚌埠医学院第一附属医院郑荣生天津天津市肿瘤医院李凯北京北京肿瘤医院王洁上海第二军医大学附属长海医院王雅杰福州南京军区福州总医院欧阳学农天津天津市人民医院吕文光北京卫生部北京医院程刚长沙中南大学湘雅二医院胡春宏广州南方医科大学南方医院罗荣城通讯作者孙燕 suny@csco.org.cn

2 年 1 0 月第 1 5 卷第 1 0 期 Abstract Background and objective Due to the various inter-individual differences in the biological characteristics of tumor cells, as well as issues on the efficacy, adverse reactions, and defects of existing drugs, we compared the clinical efficacy and toxicity of pemetrexed and gemcitabine combined with cisplatin for the treatment of previously untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods 51 patients were randomly divided into pemetrexed combined with cisplatin group ( group) with 17 cases and gemcitabine combined with cisplatin group (G group) with 14 cases. group received pemetrexed 500 mg/m iv infusion d1 and cisplatin 75 mg/m iv infusion d1, whereas G group received gemcitabine 1,000 mg/m iv infusion d1,8 and cisplatin 75 mg/m iv infusion d1. The treatment cycle was once every three weeks. In addition, folic acid, vitamin B 1, and dexamethasone were administered in both groups. Results The total clinical effective rates in group and G group were 5.0% and 17.74%, respectively. The total efficiencies of non-squamous cell carcinoma were 7.6% and 16.00%. The tumor progression duration in these two groups was 6.5 and 5.6 months, respectively. The median survival time in the two groups was 16.9 and 17.0 months, respectively, with 59.6% and 65.87% survival rates of 1 year and 7.8% and 7.93% survival rates of years, respectively. The total efficacy of non-squamous cell carcinoma in the group was significantly higher than that in G group. The results were statistically significant. However, there were no significant differences in total response rates, tumor progression duration, and median survival rates of 1 and years. The rate of adverse reactions, including white blood cell reduction, lower platelet count, lower hemoglobin, and hair loss in the group was significantly lower than that in the G group. The results were statistically significant. Conclusion The clinical efficacy of pemetrexed and gemcitabine combined with cisplatin for the treatment of previously untreated advanced NSCLC was roughly the same, but the adverse reactions decreased significantly in the group compared with those in the G group. Therefore, pemetrexed combined with cisplatin can be used as a safe and effective drug for clinical first-line treatment for previously untreated NSCLC. Key words NSCLC; Chemotherapy; emetrexed; Gemcitabine; Cisplatin This study was supported by a grant from Qilu harmaceutical Co., Ltd. (to Yan SUN ). 目前, 肺癌已经成为全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一, 其发病率仍呈持续上升趋势其中约 80% 的肺癌为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) [1] 由于早期诊断技术的局限性及缺乏早期特异性临床表现, 约 70%-80% 的患者确诊时已属晚期因此如何找到安全有效的药物治疗肺癌已成为肺癌防治工作者面临的严肃而紧迫的任务吉西他滨是嘧啶类抗代谢药物, 是目前 NSCLC 的常用化疗药物之一然而由于不同个体间肿瘤细胞的生物学特性差异较大, 对化疗药物的敏感性差异亦大, 使其在总有效率及不良反应方面具有一定的局限性培美曲塞 (pemetrexed) 为一种多靶点抗叶酸制剂, 具有抑制肿瘤细胞增殖的目的 [] 因其有效性和良好的耐受性, 在 008 年 9 月被美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准培美曲塞与顺铂联用作为治疗晚期非小细胞肺癌的一线治疗方法 [3] 为进一步探讨培美曲塞联合顺铂是否可以作为我国治疗晚期 NSCLC 的安全有效的方案推向临床一线使用, 我院联合 14 家单位在 008 年 3 月 -009 年 10 月采用培美曲塞和吉西他滨分别与顺铂联合治疗局部晚期或转移性 NSCLC 初治患者, 对比两种方案的疗效及不良反应, 以期为临床应用提供参考 1 资料与方法 1.1 一般资料 51 例年龄为 18 岁 -70 岁, 性别不限的局部晚期或转移性 NSCLC 初治患者被随机分为组 17 例和 G 组 14 例入选标准为 :1 经病理学 / 细胞学确诊的初治局部晚期和转移性 (IIIb 期或 IV 期 ) 的不能进行根治手术的 NSCLC 患者, 或既往手术, 术后辅助化疗结束 6 个月后复发, 并且未经培美曲塞吉西他滨治疗者 ; 至少有一个客观可测量 ( 影像学 :CT 或 MRI) 的肿瘤病灶, 采用常规测量技术测量最大径 0 mm, 或采用螺旋 CT 和 MRI 扫描最大径 10 mm;3ecog 评分 1 分, 预计生存时间 3 个月 ;4WBC /L,ANC /L, Hb 90 g/l,lt /L, 血清胆红素 1.5 常值高限,AST ALT 1.5 正常值高限,BUN Cr 正常值上限, 肌酐清除率 45 ml/min, 心电图基本正常 ;5 入选患者为没有症状的脑转移患者 ; 且依从性好并签署知情同意书治疗前两组性别年龄临床分期 ECOG 评分均无明显差异 (>0.05)( 表 1) 1. 治疗方法培美曲塞联合顺铂组 ( 组 )17 例 : 培美曲塞 ( 齐鲁制药 : 商品名赛珍 )500 mg/m,d1, 顺铂 75 mg/m,d1, 每 3 周 1 次吉西他滨联合顺铂组 (G 组 )14 例 : 吉西他滨 ( 豪森制药 : 商品名泽菲 )1,000

3 01年10月第15卷第10期 571 表 1 两组患者一般资料比较 Tab 1 The characteristics of the two groups group (n =17) Gp group (n =14) Male 78 (61.4%) 77 (6.10%) 0.911,8 Female 49 (38.58%) 47 (37.90%) ,9 0.0,5 Characteristics Gender Median age/yr III 45 (35.43%) 35 (8.3%) IV 8 (64.57%) 89 (71.77%) ECOG scores 0 43 (33.86%) 44 (35.48%) 1 84 (66.14%) 80 (64.5%) athology Adenocarcinoma 94 (74.0%) 88 (70.97%) Squmocellular carcinana Stage (17.3%) 4 (19.35%) Large-cell carcinoma 5 (3.94%) (1.61%) Others 6 (4.7%) 10 (8.06%) 0.786, ,8 mg/m d1,8 顺铂75 mg/m d1 两组保持用药平衡均 D 40例 31.50% 其中非鳞癌患者可评价疗效105 合并给药叶酸 VitB1和地塞米松例 R 9例 7.6% SD 47例 44.76% D 疗效及毒性反应评定标准治疗个周期后使用例 7.6% 腺癌患者可评价疗效94例 R 8例 RECIST标准评价疗效如果1次化疗后患者主诉症状加 9.79% SD 43例 45.74% D 3例 4.47% 重也需要评价疗效并在首次评价完全缓解 complete G组可评价疗效为14例中位化疗周期数为4周期 response, CR 部分缓解 partial response, R 稳定 R 例 17.74% SD 48例 38.76% D 54例 stable disease, SD 之后4周加以复核确认按NCI-CTC 43.50% 其中非鳞癌患者可评价疗效100例 R 16例 3.0常见毒性分级标准评价毒副反应每周复查次血常 16.00% SD 68例 68.00% D 16例 16.00% 规每周期复查肝肾功能心电图采用QOL测定量表腺癌患者可评价88例 R 15例 17.05% SD 35例 FACT-L 4.0 中文版由统一培训的医学专业人员对可 39.77% D 38例 43.18% 结果发现两组间总随访到的肺癌患者进行直接访问方式问卷调查缓解率统计学无差异但亚组分析中组中非鳞癌患 1.4 统计分析采用SSS 16.0软件进行统计分析卡方检者及腺癌患者的总缓解率高于G组结果具有统计学差验 Fisher s精确检验及秩和检验比较组间临床特征疗异表-表4 效及毒副反应的差异应用Kaplan-Meier单因素方法进行. 生存情况本研究共计51例患者随访至011年生存分析 Log-rank检验判断生存情况差异 <0.05为差 1月中位随访时间18个月仍然生存患者共计例异具有统计学意义 8.66% 死亡患者191例 75.0% 失访患者38例 16.14% 组及G组全部患者肿瘤进展时间分别为结果 6.5个月和5.6个月其中非鳞癌患者分别为6.6个月和5.1 个月两组之间差异无统计学意义 =0.610,5 两组治疗期间共脱落39例其中组18例包括病情进中位生存时间分别为16.9个月和17.0月按照每个月30 展1例毒性反应例患者中止治疗7例死亡3例失天计算其中非鳞癌患者分别为17.4个月和17.0个月访4例严重违背方案1例 G组1例包括毒性反应6 亦无统计学差异 =0.50,5 此外还对两组患者1年及例患者中止治疗7例死亡1例严重违背方案规定年生存率进行比较亦无统计学差异两组生存情况见例失访3例出现脑部症状1例继续化疗患者不能受表5 益1例.3 不良反应和生活质量评价两组患者均出现血液学毒.1 两组疗效比较两组最多均完成6周期化疗均无性以及恶心呕吐便秘脱发肝肾功能损害等不良 CR病例组可评价疗效为17例中位化疗周期数反应组患者无论血液学还是非血液学毒性其发生为5周期 R 3例 5.0% SD 55例 43.30% 率均明显低于G组其中白细胞减少血小板降低

4 57 01年10月第15卷第10期血红蛋白降低脱发等不良反应结果具有统计学意义陷入瓶颈的NSCLC的临床药物治疗带来新的希望但培见表6 通过QOL评分进行综合分析组的QOL得分美曲塞联合铂类方案是否具有更好的疗效和安全性需为19±13 G组得分为17±19 其结果无统计学差异要大样本多中心的临床试验来证实 >0.05 培美曲塞 EM 是一种新型的多靶点抗叶酸药物作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶包括胸苷 3 讨论酸合成酶 TS 二氢叶酸还原酶 DHFR 和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶 GARFT 等通过多靶点抑制这自0世纪90年代以来第三代化疗药物吉西他滨与顺些关键酶活性导致嘌呤和嘧啶合成障碍使得肿瘤细 [4] [7] 铂联合方案已成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案胞的增殖停滞于S期从而控制肿瘤细胞的生长培美曲塞研究表明吉西他滨虽对多种实体瘤如NSCLC疗效较与铂类药物联合一线治疗晚期NSCLC的II期临床研究好但不容忽视的是此方案易导致白细胞和血小板减少表明培美曲塞/铂类联合方案的疗效与其他常用的含从而引发骨髓毒性症状因而一定程度上影响了临床的铂两药方案相似而毒性反应的发生率则明显较低国推广使用 [5,6] 随着新型多靶点抗叶酸药物的出现为已外临床试验 [10,11] 观察了培美曲塞联合顺铂对比吉西他宾表两组总缓解率的情况及比较 Tab Comparison of difference of total remission rate group (n =17) R Total remission rate (%) G group (n =14) Difference of total remission rate (%) , 表 3 非鳞癌的患者总缓解率比较 Tab 3 Comparison of difference of total remission rate of no squmocellular carcinona group (n =105) G group (n =100) R Total remission rate (%) Difference of total remission rate (%) ,8 表 4 腺癌的患者总缓解率比较 Tab 4 Comparison of difference of total remission rate of adenocarcinoma group (n =94) R Total remission rate (%) G group (n =88) Difference of total remission rate (%) ,8 表 5 生存情况比较 Tab 5 Comparison of survival between two groups group (n =17) [8,9] G group (n =14 Time to progress (month) ,5 Median survival time (month) ,5 1-year survival rate (%) 59.6% 65.87% 0.13,8 -year survival rate (%) 7.8% 7.93% 0.150,

5 0 1 年 1 0 月第 1 5 卷第 1 0 期 573 联合顺铂一线治疗 NSCLC 的疗效和不良反应结果显示两组疗效无明显差异, 培美曲塞联合顺铂组与吉西他宾联合顺铂组的 OS 均为 10.3 个月,FS 分别为 4.8 个月和 5.1 个月,1 年生存率分别为 43.5% 和 41.9%,ORR 分别为 30.6% 和 8.% 在不良反应方面两组的耐受性均较好, 但除恶心外培美曲塞联合顺铂组不良反应发生率明显低于吉西他滨联合顺铂组亚组分析显示, 培美曲塞联合顺铂组与吉西他滨联合顺铂组相比在腺癌和大细胞癌中 OS 明显延长, 腺癌分别为 1.6 个月和 10.9 个月, 大细胞癌分别为 10.4 个月和 6.7 个月腺癌和大细胞癌 OS 有统计学差异而在鳞状细胞癌中两组的 OS 分别为 9.4 个月和 10.8 个月, 没有统计学差异本研究中组和 G 组全部患者 F A S 集 1 年生存率分别为 59.6% 和 65.87%, 年生存率分别为 7.8% 和 7.93%;S 集 1 年生存率分别为 61.31% 和 65.77%, 年生存率分别为 9.45% 和 7.36% 两组患者的 1 年生存率及年生存率无统计学差异此外, 本实验还对组和 G 组非鳞癌患者进行生存分析, 结果发现非鳞癌患者 FAS 集 1 年生存率分别为 64.6% 和 63.93%, 年生存率分别为 8.99% 和 8.3%;S 集 1 年生存率分别为 66.07% 和 63.67%, 年生存率分别为 31.46% 和 7.91%, 两组无统计学差异组和 G 组非鳞癌患者 FAS 集中位生存时间分别为 509 天和 508 天, 即分别为 17.0 个月和 16.9 个月 ( 按照每个月 30 天计算 ),S 集分析组和 G 组中位生存时间分别为 53 天和 511 天, 即分别为 17.4 个月和 17.0 个月, 两组亦无统计学差异就是说我们的研究并没把非鳞癌患者中有效率的优势转化成总生存的优势, 可能和病例数少有关系另外, 国外的一些报道称 : 与 G 两种方法治疗非鳞癌患者的疗效无明显差异, 总生存有明显性差异在本次研究中, 非鳞癌患者两组疗效有明显性差异, 而总生存无明显性差异与国外报道不完全相符, 亦可能因为本次研究中腺癌患者约占总患者人数的 70%, 在二线治疗中两组使用靶向治疗的比例分别为 3.53% 和 35.36% 这对患者的生存时间产生了影响, 在 [1] 一定程度上缩小了两组间的差别王伟等在进行吉西他滨和培美曲塞的比较研究中, 鳞癌患者的生存期在吉西他滨组中优于培美曲塞组, 而在本组研究中, 鳞癌患者样本例数较少, 不能直观说明两种治疗方案在鳞癌患者间的疗效比较综上, 从药物疗效分析来看, 组和 G 组疗效相当表 6 各种不良反应发生情况及比较 Tab 6 Comparison of toxity between two groups Side-effects group G group Total Occurrence Incidence rate (%) Total Occurrence Incidence rate (%) Granulocytopenia ,7 Nauseated ,3 Leukopenia ** ,9 Lower hemoglobin ** ,1 Vomiting ,0 Lower platelet *** <0.000,1 Constipation ,3 oor appetite ,1 Higher propylene ,6 ammonia transaminase Acratia ,5 Hypocalcemia ,3 Baldness * ,5 Diarrhea ,8 Renal function abnormal ,7 Lower albumin ,9 Stomatitis ,4 Comparison with G group, *<0.05, **<0.01, ***<0.001.

6 年 1 0 月第 1 5 卷第 1 0 期本项临床研究自 008 年 3 月开始至 009 年 10 月所有患者用药结束其中对照药吉西他滨的用量低于说明书中用量和国外研究中的用量, 其用药剂量的确定主要依据为 :008 年和 009 年 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 ( 中国版 ) [13,14] 其中均标明吉西他滨与顺铂联合用药时使用剂量为 1,000 mg/m,d1 d8 使用,3 周为一化疗周期而国外 ( 加拿大, 美国 ) 有的相关临床研究中对照组吉西他滨联用顺铂的用法用量为 : 吉西他滨 1,50 mg/m,d1 d8, 顺铂 75 mg/m,d1,3 周为 1 个周期但是也有一些为了减轻不良反应, 用量稍微保守, 即吉西他滨 1,000 mg/m,d1 d8, 顺铂 75 mg/m,d1, 这样对于 III 期 -IV 期的患者来说, 副反应较少 [15] 鉴于西方人与国人体质的差异, 尤其是出于安全方面的考虑, 本临床研究吉西他滨的使用剂量定为 1,000 mg/m 本临床研究安全性分析结果表明 : 组血小板降低血红蛋白降低白细胞减少脱发便秘粒细胞减少心电图异常食欲不振乏力等不良反应的发生率低于 G 组其中血小板降低 (<0.000,1) 血红蛋白降低 (=0.007,1) 白细胞减少(=0.006,9) 和脱发 ( = , 5) 发生率有统计学意义 ; 重度不良反应 ( N C I 3-4 ) 组白细胞减少发生率 % (=0.003,7) 血小板降低发生率 3.91%(=0.018) 均明显低于 G 组因 G 组以上不良反应发生率高于组, 所以 G 组患者因为不良反应中止试验的患者相对较多, 因此用药周期少于试验组组和 G 组药物暴露周期的比较分析与安全性分析结果相吻合该安全性分析结果表明, 吉西他滨 1,000 mg/m 导致的不良反应较高, 并且已经影响受试者用药周期, 若采用更高的 1,50 mg/m 剂量, 将可能给受试者将带来更为严重的不良反应, 其利益将受到更大的损害本研究与国外 III 期临床研究中 3 级 4 级不良反应比较情况如下 : 本研究与国外 III 期试验东亚人种亚组相比, 血液学毒性发生率高于同期国外研究, 国外临床中不良反应如中性粒细胞减少, 白细胞减少, 血小板减少, 贫血等症状的发生率一般在 0% 以下, 而本研究中上述症状的发生率有的在 0% 以上 ; 而在非血液学毒性中, 脱发和全身乏力的症状发生率国外 III 期试验东亚人种亚组基本为 10%-0% 之间, 而本研究脱发和乏力的症状发生率均在 10% 以下 [15,16] 可能是由于实验的患者机体差别较大, 对同样的药物所产生的副反应和耐受性均有一定的差异所致本研究中心较多, 而且各中心入组病例数相差较大 ( 最少为 5 例, 最多为 30 例 ) 在方案设计时, 考虑到因为中心较多和各中心入组不均衡可能带来的影响, 本研究采用了中央随机化分配病例的模式, 即把所有中心作为一个中心进行病例分配, 因此各中心之间虽然脱落率有一定的差异, 但因为采用了中央随机化处理方式, 因此对总体疗效和安全性之间的影响在随机化的时候就已消除本研究总脱落率为 13.39%, 其中组为 13.8%,G 组为 13.49%, 总体脱落率和两组脱落率均小于 0% 因此虽然各中心之间脱落率有一定的波动, 但对整体疗效和安全性评价并没有产生实质性影响另外, 本研究中脱落率较高的中心其组和 G 组的脱落率基本一致, 所以即使有影响, 最终对试验组和对照组之间的差值也不会产生影响, 因此本研究的科学性和严谨性不会受到脱落率的影响结合本研究的结果进行分析, 提示培美曲塞联合顺铂方案一线治疗晚期 NSCLC 对比吉西他滨联合顺铂方案在疗效方面相似, 但是可减少一些毒副反应如血小板减少血红蛋白含量降低白细胞减少脱发等所以由于较好的疗效和较轻的不良反应, 值得临床推广参考文献 1 Song H, Wang S, Sun C, et al. Randomized study of docetaxcel plus cisplatin versus gecitabine plus cisplatin in treatment of adwanced non-small cell lung cancer. Chin Oncol, 008, 18(7): Calvert H. An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicities of antifolate agents. Semin Oncol, 1999, 6( Suppl 16): Wu W, Zhu YH, Yuan ZJ, et al. Efficacy and toxicity of pemetrexed or gemcitabine plus cisplatin in treatment of patients with non-small cell lung cancer. J Clin Exp Med, 010, 9(8): [ 吴尉, 朱跃红, 袁以军, 等. 吉西他滨或培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床比较研究. 临床和实验医学杂志, 010, 9(8): ] 4 Ying C, Xiaoping Q, Baorui L. Advances of drug resistance marker of gemcitabine for non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 011, 14(5): [ 陈莹, 钱晓萍, 刘宝瑞. 非小细胞肺癌吉西他滨药物耐药相关基因研究进展., 011, 14(5): ] 5 Oguri T, Achiwa H, Muramatsu H, et al. The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 expression predicts nonresponse to gemcitabine containing chemotherapy in non-small-cell lung cancer. Cancer Lett, 007, 56(1): Toffalorio F, Giovannetti E, Depas T, et al. Expression of gemcitabine and cisplatin related genes in non-small-cell lung cancer. harmacogenomics J, 010, 10(13): Schiller JH, Harrington D. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non small cell lung cancer. N Engl J Med, 00, 346(): 9-98.

7 0 1 年 1 0 月第 1 5 卷第 1 0 期 Scagliotti GV, Kortsik C, Dark GG, et al. emetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first line treatment in advanced non small cell lung cancer: a multicenter, randomized, phase II trial. Clin Cancer Res, 005, 11( t 1): Gronberg BH, Bremnes RM, Flotten O, et al. hase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 009, 7(19): Scagliotti GV, arikh, awel JV, et al. hase study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplat in plus pemetrexed inchemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell-lung cancer. J Clin Oncol, 008, 6(1): Zheng W, Gao ZH, Tian X. emetrexed plus carboplatin in treatment of old advanced non-small cell lung cancer. Chin J Gerontol, 008, 8(5): [ 郑伟, 高振华, 田欣. 培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究. 中国老年学杂志, 008, 8(5): ] 1 Wang W, Shang LQ, Li XC. emetrexed combined with cisplatin or carboplatin regimen in the treatment of advanced recurrent or metastasis non-small cell lung cancer: Analysis of 63 cases. Chin J Lung Cancer, (1): [ 王伟, 尚立群, 李学昌. 培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗复发或转移性非小细胞肺癌 63 例疗效分析., 011, 14(1): ] 13 NCCN Clinical ravtice Guidelines in Oncology (V..008): 9. [ 008NCCN 非细胞肺癌临床实践指南 ( 中文版 ): 9] 14 NCCN Clinical ravtice Guidelines in Oncology (V..008): 3. [ 009NCCN 非细胞肺癌临床实践指南 ( 中文版 ): 3] 15 Shi MQ, Shen B, Cao GC, et al. Comparison of efficacy and toxicity between gemcitabine plus cisplatin and plus carboplatin in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Chinese-German J Clin Oncol, 008, 7: Yang CH, Simms L, ark K, et al. Efficacy and safety of cisplatin/pemetrexed versus cisplatin/gemcitabine as first-line treatment in east asian patients with advanced non-small cell lung cancer: results of an exploratory subgroup analysis of a phase III trial. J Thorac Oncol, 010, 5(5): ( 收稿 : 修回 : ) ( 本文编辑丁燕 ) 启事 013 年征订启事 (CN /R, pissn , eissn ) 我国第一本国内外公开发行的肿瘤专病杂志, 创刊于 1998 年, 为中文月刊, 并有部分英文文章中国工程院院士孙燕教授担任本刊名誉主编, 天津医科大学副校长天津市肺癌研究所所长我国著名肺癌专家周清华教授任主编另有来自美国丹麦意大利和日本等国的多位国际著名肺癌专家以及国内的 100 多位从事肺癌基础研究和临床防治工作的知名专家担任副主编和编委本刊以提高我国肺癌基础研究和临床研究水平, 提供学习交流和学术争鸣的园地, 促进国际学术交流, 推动我国肺癌防治工作的发展为办刊宗旨被 Medline/ubmed/Index Medicus DOAJ CAB Abstracts CSA EBSCO-CINAHL Global Health Index Copernicus Elsevier EMBASE/SCOUS CA HINARI 等数据库收录, 并已被收录为国家科学技术部中国科技论文统计源期刊, 并已入选中文核心期刊要目总览, 为国家肿瘤学核心期刊本刊开设的主要栏目有报道肺癌防治研究的最新成果, 基础与临床以及边缘学科等领域的论著综述述评讲座临床经验病理 ( 例 ) 报道新技术新理论短篇报道继续教育和各类消息等为月刊, 国际标准开本 ( 大 16 开 ),80 页, 每月 0 日正式出版, 国内邮发代号为 6-30, 每册定价元, 全年元欢迎全国各级医院医科院校医学研究机构中从事肺癌基础与临床研究的医务人员研究人员, 以及相关专业的临床医生医学生实习生研究生和医药管理等人员踊跃投稿和订阅本刊联系方式编辑部地址 : 天津市和平区南京路 8 号邮政编码 :30000 电话 : ; cnlungca@gmail.com;cnlungca@yahoo.com.cn 传真 : 网址 :

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲