年 1 2 月第 1 2 卷第 1 2 期 1317 表 1 靶向作用于 VEGFR 和 / 或 EGFR 通路的常用药物 Tab 1 Commonly used drugs targeting the VEGFR and/or EGFR pathways Drug name Tar

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1 年12月第12卷第12期 综 述 血管内皮生长因子和表皮生长因子信号通路的 联合抑制在非小细胞肺癌治疗中的应用 南娟 刘谦 丁燕 张占雀 Allen C. Gao 周清华 中图分类号 R734.2 DOI: /j.issn Combined Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor and Epidermal Growth Factor Signaling Pathways in Non small Cell Lung Cancer Therapy Juan NAN1, Qian LIU1, Yan DING1, Zhanque ZHANG2, Allen C. Gao3, Qinghua ZHOU1 1 Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenviroment, Tianjin Lung Cancer Institute, Tianjin Medical Univercity General Hospital, Tianjin , China; 2Ruicheng People s Hospital, Shanxi , China; 3Department of Urology and Cancer Center, University of California School of Medicine at Davis, Sacramento, CA, USA Corresponding author: Qinghua ZHOU, zhouqh1016@yahoo.com.cn This study was supported by grants from the National High Technology Joint Research Program of China (to Qinghua ZHOU)(No.2006DAI02A02) and Tianjin Scientific supporting project, China-Sweden cooperative foundation (to Qinghua ZHOU)(No.09ZCZDSF04100). [1] 肺癌是全球癌症相关死亡的首位原因 已成为人 方法 靶向作用于这两个单独通路的生物学药物对晚期 类面临的日益严重的公共卫生问题 各国政府均投入了 NSCLC患者的治疗有效 且副作用常较小 但是 对单 [2] 大量的人力物力 以期在肺癌研究领域有所突破 大 一分子通路的抑制终将引起耐药的通路改变和生物学适 约50%新诊断的肺癌已属晚期 对于这些患者可采用姑 应性 因此 联合使用EGFR和VEGF抑制剂是目前克服 息性系统治疗法 系统化疗是目前治疗非小细胞肺癌 耐药性和促进增效的在研方法 non-small cell lung cancer, NSCLC 的主要措施 许多 厄洛替尼 erlotinib 是抗EGFR药物 贝伐单抗 基于顺铂的联合方案和单药疗法常用于晚期NSCLC患 bevacizumab 是抗VEGF药物 单一治疗NSCLC均有 者不同阶段的治疗 尽管在治疗方面出现了许多令人鼓 效 期临床试验显示 厄洛替尼与贝伐单抗的联用作 舞的进展 但晚期NSCLC患者的中位生存时间 median 为一线治疗或对曾接受单药疗法或化疗的患者也有效 survival time, MST 10个月-12个月 和1年生存率 新药凡德他尼 vandetanib 和XL647可靶向作用于EGFR [3] 40%-50% 亟待创新性治疗选择的不断进步 随着 和VEGF通路 并双重抑制这两条通路 I/期的临床试 对促癌分子通路的日益阐明 人们认识到表皮生长因子 验发现 凡德他尼对曾接受单药疗法或化疗的患者亦有 受体 epidermal growth factor receotor, EGFR 和血管内皮 效 XL647的单药疗法对曾接受抗EGFR治疗耐药的患者 生长因子 vascular endothelial growth factor, VEGF 分别 有效 对联用EGFR和VEGF抑制剂的评估仍在进行中 是调节肿瘤增殖和癌变的重要成分 辅以常规有效治疗 本文就目前联合抑制这两条信号通路的研究结果作一综 述 本研究受科技部国际合作重大项目 No.2006DAI0202 和天津市科技 支撑计划中瑞合作重大项目 No.09ZCZDSF04100 的资助 1 靶向作用于EGFR和VEGF通路的基本原理及疗效 作者单位 天津 天津医科大学总医院 天津市肺癌研究 所 天津市肺癌转移与肿瘤微环境实验室 南娟 刘谦 丁燕 周清 华 芮城 山西省芮城县人民医院 张占雀 Department of Urology and Cancer Center, University of California School of Medicine at Davis, Sacramento, CA, USA. Allen C. Gao 通讯作者 周 清华 zhouqh1016@yahoo.com.cn 随着人们对促肿瘤细胞增殖和生长的分子通路的阐 明 通过抑制或调节这些通路的分子靶向药物为治疗的 选择开辟了新篇章 EGFR和VEGF是在肿瘤恶变中起重 要作用的两条通路 EGFR的过表达或突变在肿瘤增殖

2 年 1 2 月第 1 2 卷第 1 2 期 1317 表 1 靶向作用于 VEGFR 和 / 或 EGFR 通路的常用药物 Tab 1 Commonly used drugs targeting the VEGFR and/or EGFR pathways Drug name Target Stage of development in NSCLC Erlotinib (OSI-774; tarceva ) TKI: EGFR Aprroved Bevacizumab (Avastin ) mab: directed against VEGF Aprroved Vandetanib (ZD6474; Zactima TM ) TKI: VEGFR, EGFR, RET Phase I XL647 TKI: VEGFR, EGFR, HER2, EPHB4 Phase I/ NSCLC: non-small cell lung cancer; EGFR: epidermal growth factor receptor; TKI: tyrosine kinase inhibitor; VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor; RET: Rearranged during Transfection; EPHB4: ephrin receptor B4. 细胞存活 血管生成和转移中均发挥作用 [4,5], 此外, 作为肿瘤恶变重要介质的 VEGF, 是肿瘤生长和转移不 可或缺的因子 [6] [7] 有研究已证明, 这两条通路是相关 的, 而且 EGFR 介导的血管生成部分原因是由于 EGF 诱导 [8,9] 的 VEGF 生成的激活 进一步的研究成果也显示, 抗 EGFR 药物可下调 VEGF 表达 但是, 这两条通路之间相 互作用的详尽机制仍未明了 EGFR 或 V EGF 通路的抑制通过两个主要机制来实 现 :1 拮抗受体活性或封闭配体的单克隆抗体 ;2 干扰细胞内信号通路的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 靶向作用于 EGFR 和 VEGF 的生物学药物在肺癌的治疗中均有效 [10-12], 现已批准的药物有厄洛替尼 贝伐单抗等, 见表 1 厄洛替尼是一种口服的小分子 EGFR TKI, 其与靶点的亲和力高 特异性强, 且在大型随机 I 期临床研究 (BR.21) 中已经证实其作为二 三线治疗可显著延长各类型 NSCLC 患者的生存期 目前, 厄洛替尼已经在世界范围内超过 50 个国家被批准用于晚期 NSCLC 的二 三 [10] 线治疗 有研究显示, 曾接受 1-2 个化疗方案后疾病进展的晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼治疗后, 其总生存期 (overall survival, OS) 和有效率 (response rate, RR) 较对照组得到改善, 其中, 在厄洛替尼组和对照组 OS 分别为 6.7 个月和 4.7 个月 [ 危险比 (hazard ratio, HR)=0.70, P<0.001];RR 分别为 8.9% 和 <1%(P<0.001); 无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 分别为 2.2 个月和 1.8 个月 (HR=0.61, P<0.001), 可见, 厄洛替尼可延长一线或二线化疗后的 NSCLC 患者的生存期 TRUST 研究在东亚和东南亚 (E/SE) 患者的中期试验数据包括 例患者 结果表明, 厄洛替尼对亚裔晚期肺癌的疾病控制率 (disease control rate, DCR) 高达 77%, 特别是中国大陆 DCR 达到 81%, 中国香港 中国台湾 韩国和泰国的 DCR 也分别为 86% 73% 71% 和 82% 这些地区和国家不良事件的发生率相近, 而 3-4 度毒性发生率 <3% 82% 的患者出现皮疹, 但严重皮疹的发生率仅为 10%, 其它 副作用也少见 TRUST 研究大规模地验证了厄洛替尼对亚裔晚期肺癌患者卓越的治疗获益 因此, 厄罗替尼耐受性良好 [13], 因不良事件需要减量和停药的患者极少, 尽管皮疹发生率较高, 但多为轻中度, 与既往大型临床试验如 BR.21 观察到的结果一致 [14] 贝伐单抗是研究最深入的 VEGF 抑制剂, 在两项 [11,15] 大型 I 期临床试验中显示, 贝伐单抗可显著增强 NSCLC 患者的标准化疗方案 与卡铂或紫杉醇联合, 已被美国食品与药品监督管理局批准用于治疗晚期非鳞状的 NSCLC 患者 获批基于一项 I 期临床试验显示这种治 [11] 疗方案可改善 OS 和 RR, 此研究为美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)4599 临床试验, 采用 PCB 组 ( 泰素 + 卡铂 + 贝伐单抗 ) 治疗的患者较 PC 组 ( 泰素 + 卡铂 )MST 延长 (12.3 个月 vs 10.3 个月 ; HR=0.79;P=0.003),PFS 延长 (6.2 个月 vs 4.5 个月 ; HR=0.66;P<0.001),RR 高 (35% vs 15%;P<0.001), 可见 PCB 方案一线化疗要优于 PC 方案, 但最近 JCO 发表该研究一项亚组分析的结果令人意外, 针对 224 例 >70 岁老年患者的分析结果显示 : 相比 PC 方案,PCB 三药方案的疗效和 PFS 差异不明显 (P=0.067 和 0.063), 生存期无差异 (P=0.4), 毒副反应较大 这提示对于 >70 岁的患者是否需要应用贝伐单抗尚有待探讨 德国海德堡大学 Manegold 教授牵头做的另一项 I 期随机对照临床研究 AVAiL [15] 旨在探讨吉西他滨 / 顺铂方案 (GC) 联合贝伐单抗治疗晚期 NSCLC 的疗效和安全性 患者入组后随机分为 3 组, 接受顺铂 80 mg/m 2 和吉西他滨 mg/m 2 6 周期, 联合低剂量贝伐单抗 7.5 mg/kg 或高剂量贝伐单抗 15 mg/kg 或安慰剂, 每 3 周重复直至疾病进展 主要终点指标从 OS 修订为 PFS 共计入组 例患者, 安慰剂组 347 例, 低剂量组 245 例, 高剂量组 351 例, 结果显示, 应用贝伐单抗组 PFS 显著延长, 低剂量组 PFS 的 HR 为 0.75( 中位 PFS 为 6.7 个月, 安慰剂组为 6.1 个月,P=0.003), 高剂量组 PFS 的 HR 为 0.82( 中位 PFS 为 6.5 个月, 安慰剂组为

3 年12月第12卷第12期 6.1个月 P=0.03 安慰剂组 低剂量组 高剂量组的 通路或生长因子是不太可能的 那么 单一抑制VEGF依 客观有效率 objective response rate, ORR 分别为20.1% 赖性病理性血管生成或EGFR依赖性肿瘤增殖的药物是否 34.1%和30.4% 随访时间尚不足以分析OS 各组间3级或 可以达到最佳临床疗效 VEGFR和EGFR间存在并行和交 3级以上的不良事件发生率相似 9%的患者接受了抗凝 叉的通路 而且这些通路与肿瘤相关 因此双重抑制这 治疗 3级肺出血发生率 1.5% 本研究显示 贝伐单抗 两条通路对实体瘤生长的抑制显得尤为重要 7.5 mg/kg或15 mg/kg 联合GC方案化疗可以明显提高 厄洛替尼是美国临床常规用于治疗NSCLC患者的 PFS和ORR 贝伐单抗联合含铂方案化疗能够为适合的 唯一EGFR抑制剂 贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体 晚期NSCLC患者带来临床获益 多项临床研究对它们的联用进行了评价 一项I/期研 尽管靶向作用于特定通路的方法可以达到治疗效 究 [22] 采用厄洛替尼 每天 与贝伐单抗 每三周 联合 果 但交互的下游通路或交互的其它复杂的生物介质的 治疗曾接受 1次含铂方案失败的晚期NSCLC患者 表 激活可使治疗更复杂或产生耐药 就EGFR而言 耐药 2 入组的40例患者中 大约50%为女性 22%为非吸 的产生主要通过以下机制 ①靶向部位的再次突变 如 烟者 75%为腺癌 鳞癌除外 55%曾接受过 2次治 T790M 可导致生物学药物失效 ②交互的生长因子通 疗 在I期研究中 未见明显的药物与药物之间的相互作 路的激活 如c-Met和胰岛素样生长因子受体1 可促进 用 不良反应或剂量限制性毒性 DLTs 常见的不良 细胞存活 ③不依赖EGFR的下游信号的激活 如磷脂 反应有皮疹 腹泻 感染 血尿 蛋白尿和鼻出血 RR 酰肌醇3激酶 ④VEGF和不依赖EGFR的血管发生的补偿 约为20% MST>35周 有趣的是 在性别与吸烟状态方 [16-18] 同样 其它血管形成生长因子也补偿性增 面 RR未见明显差异 男性为26% 女性为14% 吸烟 多 如成纤维细胞生长因子 它们可能不受拮抗VEGF的 者为19% 非吸烟者为22% 在34例采用期用药剂量 性增多 抑制剂的影响 [19] 厄洛替尼150 mg/天和贝伐单抗15 mg/kg/3周 的患者 由于EGFR和VEGF抑制剂都是NSCLC的有效治疗措 中 PFS为6.2个月 OS为12.6个月 对9例患者进行组织 施 而且随着人们对有助于肿瘤进展逃逸通路方面的认 标本检测 发现有2例患者的EGFR TK域发生突变 在9 识逐渐增多 靶向作用于这两条通路的方法已成为克服 例患者中 部分缓解 partial response, PR 3例 疾病稳 耐药和可能促进增效的令人感兴趣的方法 在潜伏期的 定 stable disease, SD 3例 每组3人中均有1例患者EGFR 小鼠模型中 抗EGFR和抗VEGF药物联合治疗GEO结肠 TK域有突变 尽管已有研究显示非吸烟者和女性患者在 癌细胞组与单药组相比 新生血管形成和肿瘤生长被完 抗EGFR治疗中获益 但I/期研究显示 EGFR TKI和抗 全抑制 且生存期明显改善 [20] 同样 EGFR单克隆抗 体 cetuximab, C225 和VEGF单克隆抗体 DC101 联 合处理胃癌移植瘤与任一单抗相比 增殖与肿瘤生长受 抑 且凋亡增多 有趣的是 这项研究 [21] 还表明 经西 VEGF单克隆抗体的联用安全有效 甚至有可能广泛应 用 I/期研究显示了鼓舞人心的疗效 并在另一项期 随机研究 [23] 中得到进一步证实 表2 曾接受1个疗程 妥昔单抗处理的小鼠表现为肿瘤细胞增殖的显著抑制 治疗的晚期NSCLC患者随机分组接受以下治疗 ①单一 但对血管生成影响甚微 而经DC101处理的小鼠则主要 化疗 多西他赛或培美曲塞 ②化疗+贝伐单抗 ③ 表现为脉管形成减少和凋亡增多 这些在潜伏期所观察 厄洛替尼+贝伐单抗 尽管3组患者的基础特征相似 但 到的鼓舞人心的数据使人们开始关注联合抑制EGFR和 厄洛替尼+贝伐单抗组女性患者和支气管肺泡癌稍多 VEGF通路在NSCLC中的作用 已有两项研究对此进行 3组患者对治疗的耐受性均较好 各组均可见疲劳和恶 了观察 一项联用EGFR抑制剂和VEGF抑制剂 另一项 心 而单一化疗组呕吐和中性粒细胞的发生率较高 厄 采用双重抑制这两条通路的多靶向药物 洛替尼+贝伐单抗组皮疹和腹泻的发生率较高 在接受 贝伐单抗治疗的78例患者中有5%出现5级出血并发症 2 联合抑制EGFR和VEGF通路 但是 停药和严重不良反应的发生率在采用化疗的组中 较高 由于不耐受化疗或疾病进展而退出本次研究的患 肺癌是一种高异质性疾病 含有多种细胞成分和基 者 可接受厄洛替尼单药治疗 这项研究不仅显示厄洛 因表达形式 它们可影响预后及治疗反应 这种复杂性 替尼+贝伐单抗组较化疗组不良反应少 且疗效好 厄 意味着 多数肿瘤细胞的存活仅依赖于单一突变 信号 洛替尼+贝伐单抗组 PFS 4.4个月 OS 13.7个月 和

4 [37] [36] [33] [26] Vandetanib Chemotherapy +vandetanib Chemotherapy Vandetanib 300 mg+docetaxel Vandetanib 100 mg+docetaxel Docetaxel Gefitini Vandetanib (c) If response, maintenance (b) Chemotherapy#+bevacizumab (a) Erlotinib/bevacizumab Erlotinib+bevacizumab Erlotinib Erlotinib+bevacizumab Chemotherapy*+bevacizumab Chemotherapy* Erlotinib+bevacizumab Treatment arms : Carboplatin+paclitaxel; OS: overall survival; PFS: progression-free survival. # First line (n=181) Second line (n=127) Previously treated (n=168) First line (n=48) Second line (n=636) I[24] Second line (n=120) Second line (n=34) I/I[I22] [23] Patients evaluated Phase Stopped 24 weeks 23 weeks 17 weeks 18.7 weeks PFS (mo) Rash (64), diarrhea (53), hypertension (32), QTc prolongation (22) Rash (33), diarrhea (32) 44.3 weeks Diarrhea (50), fatigue (46), neutropenia (32) Fatigue (40), diarrhea (38), neutropenia (26) Fatigue (11), diarrhea (10) neutropenia (8) QTc prolongation (21), diarrhea (8) (c) Thrombosis (10), diarrhea (10), neuropathy (10) (b) Neutropenia (10), neuropathy (10), infection (8) (a) Rash (12), diarrhea (4), neuropathy (6), bowl perforation (4) Rash (16), thrombosis (9), hypertension (5) Rash (6), thrombosis (5) Diarrhea (74), rash (67), fatigue (64), nausea (46), epistaxis (31) Fatigue (67), diarrhea (43), nausea (38), neutropenia (31) Fatigue (67), nausea (45), vomiting (38), neutropenia (24) Diarrhea, rash, hematuria Advance effect (%) 51.5 weeks OS (mo) *: Docetaxel or pemetrexed; : Carboplatin+paclitaxel; : If response to initial erlotinib+bevacizumab, then restarted on maintenance erlotinib+bevacizumab after chemotherapy; : Prior to crossover; Vandetanib Erlotinib+bevacixumab Drugs 表 2 厄洛替尼与贝伐单抗的联合抑制及凡德他尼在晚期NSCLC中的应用 Tab 2 Combination fo erlotinib and bevacixumab, vandetanib in advanced NSCLC 2009年12月第12卷第12期 1319 化疗+贝伐单抗组 PFS 4.8个月 OS 12.6个月 较化疗组 PFS 3 个月 OS 12.6个月 PFS和OS均 高 对组织标本进行EGFR和K-ras突 变 EGFR免疫组化和荧光原位杂交 FISH 状态的检测 结果显示 厄洛替尼+贝伐单抗组EGFR FISH阴 性患者的PFS得到改善 最近一项 I期研究 [24] 采用厄洛替尼+贝伐单 抗对曾接受1次化疗方案的进展晚期 NSCLC患者进行治疗 表2 入组 的636个病例 非鳞癌和周围型鳞状 细胞癌 包括正在进行治疗的脑转 移患者和稳定型脑转移患者 本研 究治疗组的OS的改善未达到主要终 点 中位生存期在厄洛替尼+贝伐单 抗组为9.3个月 在厄洛替尼组为9.2 个月 但是 与单一厄洛替尼用药 组相比 联合用药组PFS 3.4个月 vs 1.7个月 P<0.001 和总RR ORR: 12.6% vs 6.2%, P=0.006 明显改善 尽 管生存优势的缺失令人沮丧 但PFS 和RR的改善提示这种联合用药在生 物学层面是有效的 生物标记分析 的研究结果尚未见报道 在另一项 在研的研究中 这种联合用药被用 于研究晚期NSCLC的维持治疗 随 机对采用卡铂 多西紫杉醇和贝伐 单抗联合用药后达到SD或客观反应 的患者实施贝伐单抗+厄洛替尼或贝 伐单抗治疗以维持疗效 这项临床 试验达到了PFS的主要终点 3 厄洛替尼+贝伐单抗作为一线治疗 对晚期复治NSCLC患者实施贝 伐单抗+厄洛替尼治疗的结果让人欣 喜 最近亦有两项期研究以两药 联用作为一线治疗 [25,26] 第一项研 究达到主要终点 研究结果显示76% 25/33 的采用厄洛替尼 150 mg/d +贝伐单抗 15 mg/kg/21 d 治疗的患

5 年12月第12卷第12期 [25] 者的无进展疾病时间为6周 患者接受治疗直至疾病进 的QTc延长 尽管受到小样本的限制 有研究 [31] 显示 [32] 展 有6例患者治疗中断 2例为治疗相关 6例患者需 各种实体瘤患者中40%达到SD 另一项I期临床试验 要减少厄洛替尼剂量 其他5例患者需要延迟 <2周 贝 示 4/9的NSCLC患者达到PR 这些成果推动人们对凡 伐单抗治疗 10例 30% 患者达到PR 进展时间为5.5 德他尼在随机临床试验中的作用进行评估 个月 平均随访时间为7.2个月 在分析时 16例患者无 进展 13例患者仍在治疗中 33例患者中有21例健在 [26] 在一项随机的期研究 [33] 显 中 随机给予晚期复治 NSCLC患者凡德他尼 300 mg/d 或吉非替尼 EGFR 中 48例患者先行贝伐单抗 15 mg/ TKI抑制剂 250 mg/d 进行治疗 表2 基于疾病 kg/21天 +厄洛替尼 150 mg/d 方案4个周期 随后 进展 患者允许交叉采用另一项治疗方案 此项研究达 采用卡铂[曲线下面积 area under the curve, AUC =6] 到其主要终点 凡德他尼组PFS延长11周 吉非替尼组 在第二项研究 2 多西紫杉醇 200 mg/m 和贝伐单抗 15 mg/kg/21 d PFS延长8.1周 HR=0.69; 95%CI: ; P=0.025 方案4个周期 表2 对于接受首轮4个周期化疗方案 在接受交叉治疗的患者中 最初接受凡德他尼的患者 达到客观反应或疾病稳定的患者 接着采用贝伐单抗+ 的疾病控制>8周的发生率为45% 37/83 而最初接 厄洛替尼治疗以巩固疗效 直至疾病进展 排除有脑转 受吉非替尼的患者为34% 29/85 吉非替尼耐受并 移 鳞癌或咳血的患者 尽管仅有63% 30例 的患者 转为凡德他尼治疗的患者的疾病稳定>8周发生率为43% 完成了首轮4周方案 但通过对首轮贝伐单抗+厄洛替尼 16/37 而在凡德他尼耐受并转为吉非替尼治疗的 治疗发现 12%患者达到PR 64%患者达到SD 显著的 患者为24% 7/29 总的来说 两治疗组的OS无明显 不良反应包括皮疹 12% 腹泻 4% 神经变性病 差异 凡德他尼组为6.1个月 吉非替尼组为7.4个月 4% 肠穿孔 4% 随后 对化疗后的36位患者评 毒性与之前有关两种药物的研究数据相当 与吉非替 估显示 21%患者达到PR 45%患者达到SD 中性粒细 尼组相比 凡德他尼组的RR较高且PFS改善 促使了两 胞减少 10% 神经变性病 10% 感染 8% 的发 项采用此药进行的随机I期研究 一项在研的随机研究 生率均在可接受范围之内 对维持治疗的19例患者评估 ZEST 评估凡德他尼或厄洛替尼作为晚期NSCLC患者 发现 17%的患者达到PR 39%的患者达到SD 平均约7 二线治疗的效果 另一项研究 ZEPHYR 比较在服用 个周期 除了以往出现的不良反应 10%的患者有血栓 EGFR抑制剂治疗后达到疾病进展的晚期NSCLC患者中凡 形成 所有患者的1年生存率为49% OS达12.9个月 10 德他尼或安慰剂的作用 例患者仍在研 但是 最初对贝伐单抗+厄洛替尼治疗 凡德他尼单药疗法的安全性和疗效通过一项在日本 [34] 反应为PR或SD的患者 MST更长 23.3个月 vs 6.6个月 进行的研究再次得到证实 这项a期剂量探索研究 P<0.001 这些结果提示 厄洛替尼与贝伐单抗的联用 示 晚期NSCLC患者对在进行评估的3个剂量的凡德他 在晚期NSCLC患者的一线治疗中有效 尼单药疗法均有反应 100 mg 200 mg和300 mg剂量组患 显 者的RR分别为18% 6%和17% 53例患者的ORR为13% 4 多靶点药物 无症状QTc延长和3/4级不良反应的发生率呈剂量依赖 性 但总体上 治疗的耐受性较好 本研究还揭示 与采用多种单药分别阻断多个靶标不同 另一项 VEGF基线水平较低与凡德他尼的RR较高相关 另一方 共同抑制EGFR和VEGF的策略是采用可作用于EGFR和 面 已有研究显示EGFR突变或高基因拷贝数对抗EGFR VEGFR TK的多靶点药物 多种单一的多靶点药物在临床 治疗敏感 但在给予凡德他尼治疗的小部分患者中未见 前和临床应用中均显示出令人欣喜的抗肿瘤活性 疗效改善 这些结果需要大样本研究的进一步证实 4.1 凡德他尼的单药疗法 凡德他尼 ZD6474 是一种口 4.2 基于凡德他尼的联合方案 凡德他尼与其它化疗药物 服的小分子量TKI 可靶向作用于EGFR VEGFR和RET 如培美曲塞和多西他赛 联用亦安全有效 凡德他尼 TKs 见表1 在多种肿瘤模型中呈现剂量依赖性的 100 mg或300 mg 与培美曲塞 500 mg/m /21天 联合 抑制生长作用 [27,28] 在EGFR耐药的肿瘤中 凡德他尼也 呈现抑制生长作用 [29,30] 在临床上 凡德他尼剂量 300 mg/天时耐受性较好 在I期研究中出现腹泻和皮疹 [30,31] 等DLTs 其它的不良反应有高血压 蛋白尿 无症状 2 用于晚期复治NSCLC患者 其耐受性较好 不良反应较 少 [35] 在18例可评估的患者中 1例患者达到PD 13例 患者达到SD 6周 I期ZEAL临床试验对凡德他尼与培美 曲塞联合用于晚期NSCLC二线治疗进行评估

6 年 1 2 月第 1 2 卷第 1 2 期 1321 凡德他尼与多西他赛的联用也是有前景的方案 [36] 一项随机 期临床试验对作为二线治疗 NSCLC 患者的 凡德他尼 100 mg 或 300 mg+ 多西他赛 75 mg/m 2 /21 d 的联合 疗法与多西他赛单药疗法进行评估 ( 表 2) 127 例患者 被平等地分为 3 组, 除了在凡德他尼 100 mg+ 多西他赛组 (V100+doc) 中女性患者稍多, 在凡德他尼 300 mg+ 多西 他赛组 (V300+doc) 中 IV 期患者稍多 凡德他尼与多西 他赛之间无药代动力学相互作用, 常见的不良反应有腹泻 疲劳 中性粒细胞减少 皮疹和剂量依赖性 QTc 延长 总计有 7 例患者发生咯血, 其中 4 例为鳞癌 (2 例为凡德他尼 100 mg 组,2 例为多西他赛单药疗法组 ) 药物相关性停药在凡德他尼高剂量组的发生率较高 (V300+doc 组为 7 例 ;V100+doc 组为 1 例 ), 停药的主要原因为皮疹, 在某些病例中为光敏性皮疹 凡德他尼 + 多西他赛组的 PFS 在 100 mg 剂量组 (18.7 周 ;HR=0.64;95%CI: ) 和 300 mg 剂量组 (17 周 ;HR=0.83;95%CI: ) 均较多西他赛单药疗法组 ( 1 2 周 ) 长 V100+doc 组患者的 PFS 较多西他赛单药组明显改善 (P 单侧 =0.037,P 双侧 =0.074) 三组间 OS 无明显差异 (V100+doc 组为 13.1 个月 ;V300+doc 组为 7.9 个月 ; 多西他赛单药组为 13.4 个月 ) 与化疗单药组 OS 的 HR 相比,V100 组为 0.91(95%CI: ),V300 组为 1.28(95%CI: ) 有趣的是, 在本研究中, 与低剂量的凡德他尼联合化疗方案相比, 高剂量凡德他尼与化疗的联合有效性较差, 这使得研究者猜测 : 对 EGFR 介导的信号的大幅度抑制可能抵抗了化疗的疗效, 并不是最佳剂量, 同时, 高剂量的凡德他尼与化疗的联合似乎仅带来了更多的毒性反应, 不过尚无组间比较的直接数据来支持这一推断 但是, 一项子集分析显示在凡德他尼 + 多西他赛组中女性患者的 RR 较高 一项类似的子集分析显示, 腺癌患者仅可获益于低剂量凡德他尼组, 而对于非腺癌患者, 无论凡德他尼剂量高或低, 其 PFS 均明显改善 这些结果仅为假设, 尚需进一步的评价来定论是否某些患者子集与其他相比可更多获益 这些结果为采用多西他赛单药或多西他赛 + 凡德他尼 100 mg 作为晚期 NSCLC 二线治疗的随机 I 期研究 (ZODIAC) 奠定基础 [37] 一项随机 期研究观察采用凡德他尼 300 mg/ 天 卡铂 (AUC=6)+ 紫杉醇 200 mg/ 天及三药联合方案作为 181 例晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效 ( 表 2) 中期研究显示与卡铂 + 紫杉醇组相比, 凡德他尼单药组 HR>1, 导致这一研究组提前终止 与卡铂 + 紫杉醇组 (25%) 及凡德他尼单药组 (7%) 相比, 凡德他尼 + 卡铂 + 紫杉 醇组 (32%) 的 RR 较高 凡德他尼 + 卡铂 + 紫杉醇组较卡铂 + 紫杉醇组 PFS 延长, 分别为 24 周和 23 周 (HR=0.76; 95%CI: ;P 单侧 =0.098), 达到了研究的主要目的 两组的 OS 无明显差异 (HR=1.07;95%CI: ;P 单侧 = 0.595), 但对女性的子集分析显示, 在凡德他尼 + 卡铂 + 紫杉醇组女性的 PFS 和 OS 趋势良好 本研究未见意料之外的不良事件, 但凡德他尼 + 卡铂 + 紫杉醇组副作用发生率较高 4.3 XL647 XL647(EXEL 7647) 是在研的新型口服 TKI 药物, 可拮抗 EGFR HER2 VEGFR 和 EPHB4 [38] ( 表 1) 在体外,XL647 可抑制野生型 EGFR(A431 细胞系 ), 对含 EGFR TKI 敏感性突变 ( 如 L858R) 的细胞系疗效更显著 T790M 突变与第一代 EGFR TKIs( 吉非替尼和厄洛替尼 ) 耐药性的产生有关,XL647 对含 T790M 突变的细胞亦有效 事实上,H1975 细胞 ( 含 L858R 和 T790M 突变 ) 对 XL647 激酶抑制剂的敏感性较吉非替尼或厄洛替尼分别高 11 倍和 17 倍, 研究显示, 经 XL647 处理的细胞较经任一第一代 TKI 处理后增殖明显受限 (P<0.001) 当将 H1975 细胞转染入小鼠移植瘤时, 在诱导凋亡 肿瘤生长和血管生成的剂量依赖性抑制作用方面,XL647 仍比厄洛替尼有效 (P<0.01) 在分子水平上, 细胞系和移植瘤中 XL647 的活性与 EGFR 磷酸化和下游信号因子 (AKT, ERK) 磷酸化的完全抑制有关, 而厄洛替尼对这些通路的抑制程度较弱 对主要表达 VEGF 的移植瘤,XL647 亦可有效抑制其生长 增殖和血管生成, 而厄洛替尼未明显抑制肿瘤生长或脉管系统发生 即使在缺少第一代 EGFR TKI 活性情况下, 在 EGFR 和 VEGF 模型中,XL647 也呈现出很强的临床前活性, 这 [39] 有助于其早日用于临床试验 在一项 I 期临床试验中, 对 40 例晚期恶性实体瘤患者采用间歇给药方案 ( 每 2 周 5 天 ), 结果显示, 最大耐受剂量 (maximum tolerated dose, MTD) 为 4.68 mg/kg( 与 350 mg/d 的药代动力学相当 ) QTc 延长和腹泻是 DLTs, 本研究中有 1 例患者发展为肺栓塞 1 例 NSCLC 患者达到 PR, 其他 12 例患者达到 SD 并 [40] 持续 >3 个月 一项 I 期研究对 31 例晚期恶性实体瘤患者连续每天服用 (28 d 为 1 周期 )XL647 的疗效进行评估 肺炎 (n=1) 和无症状 QTc 延长 (n=2) 为 DLTs MTD 为 300 mg/d 与以往的间歇给药方案 350 mg 相比,300 mg/d 的平均药物暴露量为其 2 倍 这两项 I 期临床试验中, 其它常见的不良反应有疲劳 恶心和皮疹 就肿瘤反应而言,16/30 的患者达到 SD>3 个月, 这 16 例患者中有 3 例为 NSCLC

7 发展为肺栓塞 1例患者肌酸酐升高 初步数据显示 在检测的组织 标本中未见有任何EGFR或K-ras突变 5 总结 多靶点药物是靶向治疗实体瘤的下一代药品 近年来 在许多 实体瘤 包括NSCLC 中 单一靶向作用于VEGFR或EGFR信号通路 均显示了临床有效性 已知肿瘤类型的异质性和这些关键信号通路 在肿瘤生长 转移和血管形成中发挥决定性作用 的潜在交叉作 用 双重作用于VEGFR和EGFR信号通路会为肺癌患者带来额外的临 [43] 多项研究均显示 联合抑制EGFR和VEGF的抗癌效果安全有 效 目前 双重抑制这两条通路的方法有两种 单一靶向药物的联 合使用 如贝伐单抗+厄洛替尼 或采用一种多靶点药物 如凡德 他尼 XL647 在I期和期临床试验中 许多双重抑制方案显示 了鼓舞人心的疗效 且安全性较好 有一些大型的/I期临床试验 也正在对VEGF和EGFR通路联合抑制的疗效进行评估 表3 [43] 可评价疗效 其中PR 1例 SD 7例 除了常见的不良反应 1例患者 在 不久的将来 人们可以预见采用凡德他尼进行的验证性I期研究的 结果 并将在筛选患者亚组和其它NSCLC类型方面对凡德他尼与厄 洛替尼的联用进行深入研究 此外 最近采用西妥昔单抗治疗晚期 NSCLC得到的阳性数据 有助于人们探索西妥昔单抗+VEGF抑制剂 联合治疗不同类型晚期NSCLC的疗效 靶向药物联用的疗效鼓舞人 心 推动了人们对调节多条通路的新型靶向药物的新联合方案进行评 估 今后研究的重要领域应该是预测性生物标记物的鉴定 联合服 [44] 用的新型药物间可能存在潜在叠加或协同毒性作用 因此 随着人类 基因组计划的完成和后基因组计划的即将完成 人们不仅可以应用基 因组计划和后基因组计划的成果探讨肺癌发生发展 侵袭转移 血管 生成 多药耐药的分子机理 开发抗肺癌的分子靶向药物 筛查肺癌 高发人群的肺癌易感基因 选择肺癌预后的分子标志物 还可以应 Advanced NSCLC after failure of prior chemotherapies Vandetanib vs erlotinib NCT ZEST Docetaxel with or without vandetanib Pemetrexed with or without vandetanib NCT ZODIAC I I NCT ZEAL NCT NCT Advanced NSCLC with progression after an EGFR TKI Advanced NSCLC with confirmed EGFR activating mutation, Asian, female, or nonsmoker PFS Recruiting Recruiting ORR ORR; safety/tolerability Recruiting PFS PFS PFS OS PFS/safety objective response rate. of EGFR-TKI chemo-resistance; OS: overallsurvival; ZEST: Zactima Efficacy when Studied versus Tarceva; ZODIAC: Zactima in combination with Docetaxel In non-small cell lung Cancer; ZEAL: Zactima Efficacy with Alimtain Lung cancer; ORR: EGFR: epidermal growth factor receotor; TKI: tyrosine kinase inhibitor; PFS: progression-free survival; ATLAS: Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter; BSC: best supportive care; ZEPHYR: Zactima Efficacy trial for NSCLC Patients with History XL647 Advanced NSCLC after failure of priortherapy Advanced NSCLC after failure of priortherapy Third/fourth-line progression after chemotherapy and an EGFR TKI Vandetanib with or without BSC NCT ZEPHYR I XL647 采用XL mg/天 28天为1周期 治疗的23例患者中 9例患者 Advanced or metastatic NSCLC with no prior chemotherapy 的第二阶段对具有已知T790M突变或对以往厄洛 Advanced or metastatic NSCLC with no prior chemotherapy 案作为一线方案进行深入评估 入组患者需满足 ①未经治疗的晚 Bevacizumab with or without erlotinib Trial status 对XL647的间歇和持续给药方 I 替尼或吉非替尼治疗产生耐药的晚期NSCLC的复发患者进行评估 Erlotinib+bevacizumab vs chemotherapy+bevacizumab [42] 例 治疗相关的不良反应如以往I期研究所述 持续给药方案仍在 Ib L858R 的患者均有反应 PR 7例 SD 1例 vs 无EGFR突变的患者PR 3 NCT ATLAS SD>3个月占36% 分析显示 8例含EGFR敏感突变 外显子19缺失或 Primary endpoint 350 mg d d为1周期 结果显示PR率为28% 10/36 NCT BO20571 募集患者中 n 性 最低吸烟史 低于15包年 41例入组患者采用间歇给药方案 Eligibility 期肺腺癌 ②已知敏感性EGFR突变或具有下列特征之一 亚裔 女 Phase Treatment 一项期研究 [41] Trial 床获益 2009年12月第12卷第12期 Tab 3 Ongoing trials of targeting dual inhibition of the VEGFR and EGFR pathways in advanced NSCLC 一项在研期NSCLC临床试验 表 3 在晚期NSCLC中靶向双重抑制VEGFR和EGFR通路的在研试验 1322

8 2009年12月第12卷第12期 1323 用基因组和后基因组计划的成果进行肺癌 个体化分子分 13 Stepanski EJ, Houts AC, Schwartzberg LS, et al. Second- and third-line 期 以及基于不同个体对化疗药物 分子靶向药物敏感 treatment of patients with non-small-cell lung cancer with erlotinib in the [45] 性不同的基因差异为标志的 个体化治疗 研究 新的患 者分类方法有助于为患者选择恰当的治疗方案 目前 尚无已被证实的可采用VEGF靶向治疗的生物标记物 就 EGFR靶向治疗来讲 突变 基因拷贝数和蛋白表达作为 潜在生物标记物将被评估 某些标记物可能有助于判断 患者是否适合选择EGFR和VEGF的联用 将进一步推进 晚期NSCLC患者的个体化治疗 community setting: retrospective study of patient healthcare utilization and symptom burden. Clin Lung Cancer. 2009, 10(6): Zhang L. Advance of second-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Chin J Lung Cancer, 2008, 11(1): 4-9. [张力. 晚期非小细胞 肺癌的二线治疗进展., 2008, 11(1): 4-9.] 15 Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase I trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol, 2009, 27(8): Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. 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