幻灯片 1

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1 肝胆胰肿瘤的内科治疗进展与规范 复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑

2 原发性肝癌 世界范围内发病率占第 5 位, 死亡率第 3 位 ; 我国年发病 35 万, 占世界 56.5% 在美国平均 5 年存活率约 11%, 欧洲为 8%; 亚洲不到 10%, 而发展中国家仅 5% 原因 : 确诊时已届中晚期缺乏高效的疗法 各种疗法均有其局限性

3 局部治疗 手术切除 ; 肝移植 ; 肝动脉化疗栓赛 (TACE); 射频消融 微波 ; 酒精注射 ; 放射 ; TACE 为主的综合治疗

4 全身治疗 化疗 : 重新认识 免疫治疗 内分泌治疗 :TAM 生长抑素 (Octreotide) 靶向治疗 :Gefitinib Erlotinib C225 Avastin Sorefinib Sunitinib Sorefinib: 第 1 个可显著改善总生存期的全身治疗药物

5 Survival Probability SHARP III 期临床试验 : 索拉非尼显著延长 OS Nexavar Median: 46.3 weeks (10.7 mo) 95% CI: Placebo Median: 34.4 weeks (7.9 mo) 95% CI: HR (95% CI): 0.69 ( ) P= * Weeks *O Brien-Fleming threshold for statistical significance was P= Llovet JM, et al. J Clin Oncol. 2007;25(suppl 18):LBA1. Updated from oral presentation.

6 亚组分析 实际意义? Favors Nexavar Favors Placebo ECOG PS 0 ECOG PS 1 & 2 No extrahepatic spread Extrahepatic spread No macroscopic vascular invasion Macroscopic vascular invasion No macroscopic VI/extrahepatic spread Macroscopic VI and/or extrahepatic spread HR (95% CI) for Survival

7 Survival Distribution Function 联合治疗延长 OS Doxorubicin + Sorafenib: 13.7 (95% CI: 10.4-can t be estimated) Doxorubicin + Placebo: 6.5 (95% CI: ) Hazard Ratio: 0.45 P= months Months From Randomization Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.

8 Survival Distribution Function 联合治疗延长 OS Doxorubicin + Sorafenib: 13.7 (95% CI: 10.4-can t be estimated) Doxorubicin + Placebo: 6.5 (95% CI: ) Hazard Ratio: 0.45 P= months Months From Randomization Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.

9 EACH 试验 FOLFOX4 : ADM OS 6.40m : 4.97m PFS 2.93m : 1.77m RR 8.2% : 2.7% DCR: 52.2% : 31.6%

10 治疗选择 病灶局限 : 局部治疗手术切除 : 首选方法肝移植 : 伴肝功失代偿者肝动脉化疗栓塞 (TACE): 动脉血供丰富者射频 ( 瘤径 5cm 以内 ) 酒精注射(3cm 以内 ) 放射 病灶广泛 ( 肝内播散或肝外转移 ): 全身治疗索拉非尼 :400mg,po.Bid 化疗 :FOLFOX4 ( Xelox ): KPS 70, 肝肾功能 血象正常

11 化疗适应证 (1) 合并有肝外转移的晚期患者 ; (2) 虽为局部病变, 但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者, 如肝脏弥漫性病变或肝血管变异 ; (3) 合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者 ; (4) 多次肝动脉栓塞化疗 (TACE) 后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发的患者

12 化疗禁忌症 ECOG>2 分, Child-Pugh>7 分 ; 2 白细胞 < /L 或中性粒细胞 < /L, 血小板 < /L, 血红蛋白 <90g/L; 3 肝 肾功能明显异常, 氨基转移酶 (AST 或 ALT)> 5 倍正常值和 / 或胆红素显著升高 >2 倍正常值, 血清白蛋白 <28g/L, 肌酐 (Cr) 正常值上限, 肌酐清除率 (CCr) 50mi/min; 4 具有感染发热 出血倾向 中大量腹腔积液和肝性脑病

13 胰腺癌

14 术后辅助治疗 胰腺癌根术后的复发率高达 80-90%, 淋巴结阴性患者的 5 年生存率 25-30%, 阳性者的 5 年生存率仅约 10%; 至今已开展多项前瞻性随机对照研究, 术后辅助化疗取得了一定疗效, 而辅助放疗的价值仍有争议

15 Gemcitabine 辅助化疗延长 OS CONKO-001 研究 : 比较了术后采用 Gemcitabine 单药化疗半年与术后观察的差别,Gemcitabine 明显延长了中位 PFS(13.4 月 : 6.9 月,P<0.001) 与 OS(22.8 月 :20.2 月,P=0.005) Neuhaus P,et al. CONKO-001: Final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol 2008; 26 ( suppl): abstr LBA ASCO Annual Meeting.

16 ESPAC-1 试验 :2X2 设计 化疗 : CF/5-Fu X 6 化放疗 : 20 Gy/10Fx +5-Fu Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med 2004; 350:

17 化放疗缩短 OS, 化疗延长 OS Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med 2004; 350:

18 Meta: ESPAC-1, ESPAC-1 plus, ESPAC-3 (V1) ESPAC-3 V1: Observision 5-Fu Gem V2: 5-Fu Gem

19 病例资料

20 CF/5-Fu 辅助化疗延长生存

21 ESPAC-3 : Gem vs. CF/5-Fu? ESPAC-3 V1: Observision 5-Fu Gem V2: 5-Fu Gem 入组 : Gem vs. CF/5-Fu (1088: 537vs. 551); 中位 OS:23.6 个月 : 23.0 个月,p=0.39; 疗效相近,Gem 在安全性方面有一定优势 Neoptolemos J, et al. A multicenter, international, open-label,randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.):Abstract LBA4505.

22 小结 术后辅助化疗的价值得到肯定 ; Gem 与 CF/5-Fu 疗效相近 ; 疗效仍远不够满意, 如何进一步提高? 联合化疗较单药是否可进一步提高疗效? 新药如 S1?

23 晚期胰腺癌的治疗 2010 年前 : Gem 单药为标准 ; 2010 后 : 联合化疗的探索与进展.

24 晚期胰腺癌的化疗 : 2010 年前 Gemcitabine 单药为晚期胰腺癌的标准一线化疗, 但其疗效仍较有限, 中位 OS 仅约 6-8 个月 ; 多项前瞻性随机对照研究中, 联合化疗较 Gem 单药提高了 RR, 但未能取得生存期上的获益 ; Meta 分析显示 Gem 与铂类或 5-Fu 类的两药联合较 Gem 单药, 可取得轻度但有统计学意义的生存期上的获益

25 联合化疗 : 亚组及 Meta 分析 一项研究的亚组分析显示, 对于一般情况好的患者 (KPS 分 ),Gemcitabine 与 Xeloda 联合组的中位 OS 明显长于 Gemcitabine 单药组 (10.1:7.4 月 ); Meta 分析也显示联合化疗对于身体状况 (PS) 好的患者可取得生存期上的获益, 而对于 PS 差的患者并不优于单药 Herrmann R,et al. J Clin Oncol 2007;25(16): Heinemann V, et al. BMC Cancer 2008;8:

26 靶向治疗 Erlotinib 联合 Gemcitabine 一线治疗晚期胰腺癌, 较 Gemcitabine 单药提高了治疗效果 ; 但提高的程度却极为有限, 中位生存期仅延长 0.33 个月 (6.24 :5.91 月, p<0.05) EGFR 单抗爱必妥 抗血管形成药物贝伐单抗 EMD121974, 法呢基转移酶抑制剂 tipifarnib 等与 gemcitabine 联合用于晚期胰腺癌的治疗, 较 gemcitabine 单药均未能提高疗效

27 局部晚期 / 转移性胰腺癌 1. 吉西他滨单药为标准治疗, 但疗效不够满意 ; 2. 多种靶向药物均失败 ; 仅特罗凯可提高吉西他 滨的疗效, 但提高的程度极为有限 如何取得疗效的提高与突破?

28 生存的突破? 2010 ASCO FOLFIRINOX 联合化疗总 生存达 11.1m 毒性显著增加 不良反应 (%), ¾ 级 FOLFIR INOX 吉西他滨 中性粒细胞减少 P 粒缺性发热 贫血 NS 血小板减少 非粒缺性发热 NS 周围神经病变 呕吐 乏力 腹泻 脱发 ALT 异常 问题 : 如何提高疗效的同时, 毒性可耐受?

29 吉西他滨为基础的联合治疗研究 : 2011 ASCO 吉西他滨 + S-1 III 期,GEST III 期,GEMSAP II 期, GS vs. G 吉西他滨 + 靶向 VEGFR MAPK 途径 吉西他滨 + 双重靶向 EGFR 途径 吉西他滨 + 靶向前列腺干细胞抗原

30 吉西他滨联合治疗的研究 吉西他滨 + S-1 III 期,GEST III 期,GEMSAP II 期, GS vs. G 吉西他滨 + 靶向 VEGFR MAPK 途径 吉西他滨 + 双重靶向 EGFR 途径 吉西他滨 + 靶向前列腺干细胞抗原

31 Randomized Phase III study of gemcitabine plus S-1 (GS) versus S-1 versus gemcitabine (Gem) in unresectable advanced pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study Oral Presentation T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

32 GEST 研究设计 研究目标 对比吉西他滨 (Gem) 优效性 :GEM + S-1 (GS) 非劣效性 :S-1 局部晚期 ( 不可切除 ) 或转移性胰腺癌组织学 / 细胞学证实为腺癌或腺鳞癌未接受过化疗或放疗 岁 ECOG PS 0 或 1 N=834 R Gem (n=277) 1000 mg/m2, d1,8,15 q4w S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/m2 d1-28, q6w Gem + S-1 (n=277) Gem: 1000 mg/m2, d1,8 S-1: 60, 80, 100 mg*/m2 d1-14, q3w 首要研究终点 : 总生存 (OS) 次要研究终点 : 无进展生存 (PFS) 缓解率 (RR) 毒性 QOL (EQ-5D) * 依据体表面积 (BSA):BSA<1.25m2, 1.25=<BSA<1.5, BSA>=1.5 T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

33 GEST: 患者基线特征各组平衡 Gem N=277 S-1 N=280 GS N=275 中位年龄, 岁 女性 / 男性,% 39 / / / 57 PS 0 / 1,% 65 / / / 37 局部晚期 / 转移性,% 24 / / / 75 靶病灶,% 胆道引流,% 入组患者 : ~ 例 : 日本 768 例, 台湾 66 例 T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

34 不良反应 : 症状 不良事件 Gem (n=273) S-1 (n=272) GS (n=267) 任何, % >=3 级,% 任何, % >=3 级,% 任何, % >=3 级,% 乏力 脱发 皮疹 厌食 腹泻 粘膜炎 ( 临床评估 ) 口腔 恶心 呕吐 粒缺性发热 肺炎 T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

35 不良反应 : 实验室指标 不良事件 Gem (n=273) S-1 (n=272) GS (n=267) 任何, % >=3 级,% 任何, % >=3 级,% 任何, % >=3 级,% 血红蛋白 白细胞 中性粒细胞 血小板 ALT AST 胆红素 肌酐 治疗相关死亡 :Gem 3,S-1 1,GS 4 ( 总 8:0.99%) T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

36 生存结果 :OS 优效性 :Gem vs. GS GS 联合化疗没有显著延长 OS 非劣效性 :Gem vs. S-1 S-1 不劣于 Gem T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

37 PFS 和 RR T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

38 治疗前基线特征与生存的森林图 T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

39 后续治疗情况与生活质量 后续治疗 Gem S-1 GS 基于 Gem 16% 51% 27% 基于 S-1 40% 9% 11% GS 11% 8% 20% 其他 3% 3% 11% BSC 27% 25% 29% 未知 4% 4% 4% QoL (EQ-5D) T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

40 GEST: 结论 S-1 单药治疗的 OS 不劣于 Gem 首个证实总生存非劣效性的 III 期研究 S-1 的缓解率好 (21%) GS 联合化疗显著提高 PFS 与 RR, 但是 OS 没有提高 GS 化疗可能带来更好的生活质量 T. Loka et al ASCO abstr LBA 4007

41 The final analysis of a multicenter randomized controlled trial of GEMcitabine (G) alone versus gemcitabine and S-1 combination therapy (GS) in patients with unresectable advanced pancreatic cancer (PC): GEMSAP study General Poster Session H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

42 GEMSAP: 研究设计 III 期多中心 开放 随机对照研究 局部晚期或转移性胰腺癌细胞学 / 组织学证实或影像学证据典型未接受过任何治疗 >20 岁,ECOG PS 0-2 预期寿命 >3 个月可以口服药物合适的器官功能没有无法控制的感染 胃肠道出血 其他恶性疾病 同时化疗 N=106 R 分层因素 : 分期 中心 Gem (n=53) Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,8,15, q4w GS (n=53) Gem 1000mg/m2, 30min, iv, d1,15; S-1 40mg/m2, bid, d1-14, q4w 首要终点 PFS 次要终点 RR DCR OS 安全性 H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

43 GEMSAP: 患者基线特征 入组患者 106 例 :2006.7~2009.2,6 个中心 3 例患者没有接受研究设定的药物 (1 例吉西他滨组,2 例吉西他滨 +S-1 组 ) Gem,n=53 GS,n=53 P 中位年龄,( 范围 ) 67 (42-84) 63 (40-82) 性别 ( 男 / 女 ) 33 / / PS (0 / 1-2) 32 / / 局部晚期 / 转移性 13 / / 部位 ( 头 / 体 / 尾 ) 18/12/23 20/10/ 转移位点肝 肺 淋巴结 腹膜 CA19-9,( 范围 ) 1204 ( ) 822 ( ) H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

44 GEMSAP:PFS RR DCR Gem GS P RR 9.4% 18.9% DCR 56.6% 79.2% H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

45 GEMSAP:OS 没有显著差异 H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

46 GEMSAP:OS 亚组分析 ( 分期 KPS) H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

47 GEMSAP: 结论 吉西他滨联合 S-1 化疗显著延长 PFS; 吉西他滨联合 S-1 提高 1 年生存率,OS 的延长没有统计学意义 ; 在体力状态好 (KPS 100) 的患者中, 联合方案可能作为标准选择之一 H. Isayama, et al ASCO abstr 4040

48 A randomized phase II study of gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine alone in patients with unresectable pancreatic cancer Poster Discussion Session Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

49 研究设计 ~2010.8, 入组 117 例患者 GS 组 1 例患者不满足入组标准,4 例患者未接受研究指定的药物 局部晚期或转移性胰腺癌细胞学 / 组织学证实为腺癌病灶可测量 (RECIST 1.0) 岁 ECOG PS 0-2 合适的器官功能未接受过抗肿瘤治疗预期寿命 >8 周 分层因素 :ECOG PS 分期 疼痛 (-/+) R Gem Gem 1000mg/m2, d1,8,15, q4w GS Gem 1000mg/m2, d1,8; S-1 80mg/m2, d1-14, q4w 首要终点 RR 次要终点 OS TTP 安全性 Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

50 患者基线特征 GEM, n=59 GEM+S-1, n=53 P 性别 ( 男 / 女 ) 35 / / 中位年龄,( 范围 ) 64 (41-79) 64 (45-77) 0.68 ECOG PS 0/1/2 45/12/2 44/8/ 诊断, 例数 (%) 局部晚期 18 (30.5) 13 (24.5) 转移性 41 (69.5) 40 (75.5) 0.53 转移灶肝 淋巴结 腹膜 肺 疼痛 (-/+) 39 / / Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

51 结果 :ORR GEM N=59 GS N=53 完全缓解, 例数 (%) 0 0 部分缓解 4 (6.8) 15 (28.3) 疾病稳定 22 (37.3) 19 (35.9) 疾病进展 23 (39.0) 7 (13.2) 无法评估 10 (17.0) 12 (22,6) 客观缓解率 (%), (95%CI) 疾病控制率 (%), (95%CI) 6.8 ( ) 44.1 ( ) 28.3 ( ) 64.2 ( ) P Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

52 结果 : 局部晚期 / 转移性疾病 ORR 局部晚期,n=31 GEM, n=18 GS, n=13 P 客观缓解率 (%), (95%CI) 疾病控制率 (%), (95%CI) 5.6 ( ) 44.4 ( ) 23.1 ( ) 61.5 ( ) 转移性疾病,n=81 Gem, n=41 GS, n=40 P 完全缓解, 例数 (%) 0 0 部分缓解 3 (7.3) 12 (30.0) 疾病稳定 15 (36.6) 14 (35.0) 疾病进展 18 (43.9) 7 (17.5) 无法评估 5 (12.2) 7 (17.5) 客观缓解率 (%), (95%CI) 疾病控制率 (%), (95%CI) 7.3 ( ) 43.9 ( ) 30.0 ( ) 65.0 ( ) Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

53 结果 :OS,TTP 显著延长 TTP Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

54 结果 : 局部晚期 / 转移性疾病 OS Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

55 安全性 GEM GEM+S-1 所有 3 / 4 级 所有 3 / 4 级 血液学,no(%) 中性粒细胞减少 20(33.9) 11(18.6) 35(66.0) 28(52.8) 血小板降低 29(49.2) 0 22(41.5) 5(9.4) 贫血 29(49.2) 1(1.7) 32(60.4) 0 非血液学乏力 16(27.1) 2(3.4) 17(32.1) 0 厌食 20(33.9) 1(1.7) 19(35.8) 1(1.9) 恶心 9(15.3) 1(1.7) 12(22.6) 0 腹泻 2(3.4) 0 10(18.9) 1(1.9) 胃炎 2(3.4) 0 14(26.4) 0 皮疹 8(13.6) 0 27(50.9) 1(1.9) 治疗相关死亡 1(1.7) 1(1.9) Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

56 结论 该 II 期研究证实了吉西他滨 /S-1 联合化疗耐受性好, 较单药治疗不可切除胰腺癌具有更强的抗肿瘤活性 显著提高 ORR DCR OS 显著延长 (8.3m vs. 13.9m, p=0.033) 转移性疾病患者 OS 延长具有统计学意义 (p=0.031) 需要更大样本 III 期研究证实 Y. Omuro, et al ASCO asbtr 4029

57 吉西他滨联合治疗的研究 吉西他滨 + S-1 III 期,GEST III 期,GEMSAP II 期, GS vs. G 吉西他滨 + 靶向 VEGFR MAPK 途径 吉西他滨 + 双重靶向 EGFR 途径 吉西他滨 + 靶向前列腺干细胞抗原

58 晚期胰腺癌的靶向治疗 吉西他滨基础上联合贝伐单抗 西妥昔单抗均未能进一步提高疗效 ; 仅特罗凯取得阳性结果, 但疗效有限, 其联合吉西他滨较吉西他滨单药延长生存期 0.33 个月 其它靶向药物?

59 BAYPAN study: A double-blind, phase III randomized trial of Gemcitabine plus Sorafenib versus Gemcitabine plus Placebo in patients with advanced pancreatic cancer Poster Discussion Session A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

60 BAYPAN: 随机 双盲 安慰剂对照 多中心 III 期研究 A 组 :GS ( 吉西他滨 - 索拉非尼 ) 索拉非尼 400mg, po, bid 随 机 吉西他滨 1000mg/m 2 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S1 S2 S3 S4 S1 S2 S3 S4 C1 C2 C3 未进展 B 组 :GP ( 吉西他滨 - 安慰剂 ) 首要终点 PFS 次要终点 最佳客观缓解 (RECIST 1.0) OS 毒性 (CTCAE 3.0) QoL 临床受益 生物标志物 结果未报 安慰剂, po, bid 索拉非尼 / 安慰剂继续口服直至进展或不可耐受分层因素 : 中心 ; 年龄 (<70 vs. >70); 疾病范围 ( 局部晚期 vs. 转移性 ) A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

61 BAYPAN: 患者基线特征 吉西他滨 + 安慰剂 N=52 吉西他滨 + 索拉非尼 N=52 年龄, 岁 ( 范围 ) 64 (40-82) 61 (42-85) 性别 男 32 (62%) 30 (58%) 女 20 (38%) 22 (42%) ECOG/OMS PS 分期 0 18 (35%) 16 (34%) 1 30 (59%) 26 (55%) 2 3 (6%) 5 (11%) NA 1 5 局部晚期 12 (23%) 9 (17%) 转移性 40 (77%) 43 (83%) CA19-9 ( 范围 ) 424 ( ) 471 ( ) A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

62 BAYPAN:PFS ~2009.9, 入组 9 个中心 104 例患者 中位随访时间 27.7 个月 A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

63 BAYPAN: 缓解情况和 OS 吉西他滨 + 安慰剂 吉西他滨 + 索拉非尼 CR 0 0 PR 10 (19%) 13 (25%) SD 27 (52%) 21 (41%) PD 15 (29%) 17 (33%) NA 1 P=0.53 OS P=0.146 OS A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

64 BAYPAN: 药物相关毒性 (3/4 度 ) 吉西他滨 + 安慰剂, n=52 吉西他滨 + 索拉非尼, n=50 血液学 (%) 中性粒细胞减少 粒缺性发热 2 0 贫血 15* 2* 血小板减少 12 6 非血液学 (%) 高血压 2 0 皮肤 2** 18** 脱发 0** 10** 胃炎 0 4 腹泻 6 4 肺栓塞 6 2 深静脉血栓 0 4 *p<0.05; **p<0.01 A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

65 BAYPAN: 结论 吉西他滨 - 索拉非尼联合治疗没有能够改善局部晚期 / 转移性胰腺癌患者的 PFS OS 和缓解率 没有预期外不良反应 ; 索拉非尼相关毒性包括皮疹 脱发 胃炎等 可能的解释 统计学效力有限 检测索拉非尼的抗血管和抗 Raf 通路属性, 但是 : 血管生成可能不是高度纤维化肿瘤 ( 如胰腺癌 ) 的关键因素 : 既往报道吉西他滨 - 贝伐单抗 vs. 吉西他滨研究的 OS 结果为阴性 索拉非尼的抗 Raf 活性很可能非最佳 ; 另外,Raf 抑制剂在 KRAS 突变 /BRAF 非突变亚组中可能有害 A. Goncalves, et al ASCO abstr 4028

66 吉西他滨联合治疗的研究 吉西他滨 + S-1 III 期,GEST III 期,GEMSAP II 期, GS vs. G 吉西他滨 + 靶向 VEGFR MAPK 途径 吉西他滨 + 双重靶向 EGFR 途径 吉西他滨 + 靶向前列腺干细胞抗原

67 Randomized phase II trial of panitumumab, erlotinib, and gemcitabine (PGE) versus erlotinib-gemcitabine (GE) in patients with untreated, metastatic pancreatic adenocarcinoma Poster Discussion Session P. Kim, et al ASCO abstr 4030

68 PGE vs. GE 研究设计 随机 II 期研究 未经治疗的转移性胰腺癌患者 ; 组织学 / 细胞学证实为腺癌 ( 导管或未分化癌 ); >=18 周岁 ECOG PS 0-1 预期寿命 >=3 个月足够的骨髓储备和肝肾功能 R GE 吉西他滨 1000mg/m2,d1,8,15, q28d, 厄罗替尼 100mg, po, qd, PGE 吉西他滨 1000mg/m2,d1,8,15, q28d, 厄罗替尼 100mg, po, qd, 帕尼单抗 4.0mg/kg, d1,15 首要终点 OS 次要终点 RR PFS 毒性 P. Kim, et al ASCO abstr 4030

69 PGE vs. GE:OS OS PGE GE 6 个月 OS 62% 37% PFS ( 月 ) HR 0.77 (p=0.21) RR 7% 9% 不同 KRAS 状态下 OS P. Kim, et al ASCO abstr 4030

70 PGE vs. GE: 毒性 ¾ 度毒性 PGE GE 皮疹 28% 9% 中性粒细胞减少 11% 26% 腹泻 7% 2% 恶心 11% 9% 呕吐 7% 4% 乏力 13% 2% 低镁血症 7% 0% ALT 11% 2% 研究没有达到首要终点 OS 没有延长 为双重靶向 EGFR 治疗的进一步临床研究提供参考 Kras 突变状态没有显示出预测意义 P. Kim, et al ASCO abstr 4030

71 吉西他滨联合治疗的研究 吉西他滨 + S-1 III 期,GEST III 期,GEMSAP II 期, GS vs. G 吉西他滨 + 靶向 VEGFR MAPK 途径 吉西他滨 + 双重靶向 EGFR 途径 吉西他滨 + 靶向前列腺干细胞抗原 P. Kim, et al ASCO abstr 4030

72 A Global, Multicenter, Open-Lable, Randomized Phase II Trial Comparing Gemcitabine (G) vs. G plus AGS-1C4D4 (A) in Patients (pts) with Metastatic Pancreatic Cancer (mpc) Poster Discussion Session B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

73 PSCA PSCA: 前列腺干细胞抗原 (Prostate Stem Cell Antigen) 糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 链接的细胞表面蛋白 与干细胞抗原表型 -2 具有 30% 的同源性, 后者尽管主要表达于泌尿生殖道或胃肠道分化的上皮细胞, 但是是未成熟淋巴细胞的表面标志 最初的发现起源于 PSCA 在前列腺肿瘤中的高表达 文献表明 PSCA 表达于 % 的前列腺癌和 ~60% 的胰腺癌中 PSCA 基因的种系单核苷酸多肽性与胃癌 膀胱癌风险相关 B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

74 抗 PSCA 抗体 抗 PSCA 抗体 AGS-PSCA: 杂交瘤衍生的完全人源化 IgG1K 单克隆抗体 AGS-1C4D4(ASP6182):CHO 衍生的完全人源化单克隆抗体, 与 AGS-PSCA 具有同样基因来源 相似的特异性和结合 PSCA 的亲和力 鼠动物模型中 : AGS-PSCA 与吉西他滨联合显著抑制了肿瘤生长, 并且比单独使用 AGS-PSCA 或吉西他滨更有效 AGS-PSCA 联合吉西他滨比 AGS-PSCA 或吉西他滨单药更能有效抑制肿瘤转移 B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

75 G vs. GA: 研究设计 随机 II 期研究 病理证实为转移性胰腺癌 (AJCC IV 期 ) 不可测量 / 可测量病灶 >=18 周岁 ECOG PS 0-1 预期寿命 >=3 个月合适的器官功能既往未接受过转移性胰腺癌的全身治疗 4 周内未接受过化疗和 / 或放疗 60 天内未接受过单克隆抗体治疗 1:2 R G 组 (n=63) 吉西他滨 1000mg/m2, 每周 7 周 ; 之后每周 3 周,q4w G+A 组 (n=133) 吉西他滨 1000mg/m2, 每周 7 周 ; 之后每周 3 周,q4w AGS-1C4D4 起始剂量 48mg/kg, 之后 24mg/kg, q3w 分层因素 : 地区 ( 美国 / 加拿大 vs. 法国 / 西班牙 / 俄罗斯 ) 首要终点 6 个月生存率次要终点 OS, PFS 最佳缓解 (>=SD) PSCA 表达对 OS PFS RR 的影响毒性免疫原性 B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

76 G vs. GA: 毒性 3/4 度不良反应 G 组,n=63 GA 组,n=133 血液学,n (%) 中性粒细胞减少 4 (6.3) 10 (7.5) 血红蛋白降低 2 (3.2) 8 (6.0) 血小板减少 1 (1.6) 7 (5.3) 非血液学,n (%) 乏力 7 (11.1) 11 (8.3) 恶心 3 (4.8) 2 (1.5) 呕吐 4 (6.3) 4 (3.0) 腹泻 3 (4.8) 5 (3.8) 深静脉血栓 2 (3.2) 4 (3.0) 肺栓塞 1 (1.6) 8 (6.0) 四肢动脉血栓 6 (9.5) 1 (0.88) B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

77 G vs. GA:OS 所有人群 PSCA 阴性 PSCA 阳性 PSCA 未知 % G N=63 GA N=133 G N=19 GA N=35 G N=21 GA N=43 G N=23 GA N=55 6 个月 OS (95% CI) 44.4 (31.9, 57.5) 60.9 (52.1, 69.2) 31.6 (12.6, 56.6) 42.9 (26.3, 60.6) 57.1 (34.0, 78.2) 79.1 (64.0, 90.0) 43.5 (23.2, 65.5) 58.2 (44.1, 71.3) P 值 B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

78 G vs. GA: 缓解情况 n, (%) G N=63 所有人群 PSCA 阴性 PSCA 阳性 PSCA 未知 GA N=133 G N=19 GA N=35 G N=21 GA N=43 G N=23 GA N=55 未知 4 (6.3) 10 (7.5) 1 (5.3) 6 (17.1) 3 (14.3) 1 (2.3) 0 (0) 3 (5.5) 仍在治疗 2 (3.2) 7 (5.3) 0 (0) 1 (2.9) 0 3 (7.0) 2 (8.7) 3 (5.5) 最佳缓解 57 (90.5) 116 (87.2) 18 (94.7) 28 (80.0) 18 (85.7) 39 (90.7) 21 (91.3) 49 (89.1) CR 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) PR 8 (14.0) 19 (16.4) 3 (16.7) 2 (7.1) 2 (11.1) 9 (23.1) 3 (14.3) 8 (16.3) SD 28 (49.1) PD ( 客观 ) 15 (26.3) PD ( 临床见展或死亡 ) 58 (50.0) 5 (27.8) 11 (39.3) 14 (77.8) 24 (61.5) 9 (42.9) 23 (46.9) 25 (21.6) 7 (38.9) 9 (32.1) 1 (5.6) 4 (10.3) 7 (33.3) 12 (24.5) 6 (10.5) 14 (12.1) 3 (16.7) 6 (21.4) 1 (5.6) 2 (5.1) 2 (9.5) 6 (12.2) RR (CR+PR), % DCR (RR+SD), % B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

79 G vs. GA:PFS 月 所有人群 PSCA 阴性 PSCA 阳性 PSCA 未知 G N=63 GA N=133 G N=19 GA N=35 G N=21 GA N=43 G N=23 GA N=55 中位 PFS P 值 G GA 数据截止日期 G GA B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

80 G vs. GA: 结论 AGS-1C4D4 与吉西他滨联合使用 耐受性好 提高了总人群和 PSCA 阳性患者 6 个月 OS 率 AGS-1C4D4 联合吉西他滨和 / 或其他药物治疗转移性胰腺癌值得进一步探索 思考 : PSCA 表达是否是胰腺癌的预后因子? PSCA 单核苷酸多肽性和胰腺癌的相关性? B.M. Wolpin, et al ASCO abstr 4031

81 小结 晚期胰腺癌 Gemcitabine 仍为标准 ; 对于一般情况好的患者可采用 Gemcitabine 为基础的 2 药联合方案或 FOLFIRINOX 三药联合 ; Gemcitabine + S-1 可能是更好的选择, 在疗效与毒性方面初步显示优势

82 规范治疗 辅助治疗 Gemcitabine 1000mg/m2, d1,8,15, q 4w, 共 6 次 ; CF 200mg, 5-Fu 500mg/m2, d1-5, q 4w, 共 6 次 ; (Xeloda? S-1?)

83 姑息治疗 单药 : Gemcitabine 或 CF/5-Fu or Xeloda ( or S-1?) 联合 ( 一般情况好,KPS 90): GEMOX: Gem 1000mg/m2 d1,oxaliplatin 100mg/m2 d2, q2w Gem+Xeloda (or S-1?): Gem 1000mg/m2 d1,8, Xeloda 825mg/m2 d1-14, q3w; Gem+ Erlotinib FOLFIRINOX 一线 Gemcitabine 失败, 二线 :FOLFOX or Xelox

84 胆道肿瘤

85 辅助化疗 术后辅助化疗的价值与指征仍不明确 曾有一项 III 期临床研究,508 例 ( 胆囊癌 140 例, 胆管癌 胰腺癌 壶腹部癌 ), 分为术后辅助化疗组 对照观察组, 化疗组 MMC+5-Fu 化疗, 胆囊癌患者的辅助化疗组 5 年总生存率与无复发生存率均优于对照组 (OS 26.0% : 14.4%,P = ;DFS 20.3% : 11.6%,P = 0.021) NCCN 指南推荐对于高危复发风险者采用尿嘧啶类或 Gemcitabine 为基础的辅助化疗 Takada T, et al. Cancer 2002; 95(8):

86 晚期胆道肿瘤的姑息化疗 常用化疗药物 : 尿嘧啶类,Gemcitabine, 铂类,VP-16, MMC,ADM 等, 联合方案通常以尿嘧啶类或 Gemcitabine 为基础 Eckel 等汇总分析了 104 项临床试验 2810 例患者, 总有效率 (CR+PR) 22.6%, 肿瘤控制率 (CR+PR+SD)57.3%, 有效率 肿瘤控制率与患者的生存期相关 ;Gemcitabine 与铂类联合化疗的有效率与肿瘤控制率高于其它联合方案 Eckel F, Schmid RM. Br J Cancer 2007; 26; 96(6):

87 新标准 :GP ABC-02 III 期临床试验 :GP vs. Gem 随 Gemcitabine 1000mg/m2 d1,8,15, q4w, 6 cycles 胆道肿瘤患者 N=410 机 化 GP: Gemcitabine 1000mg/m2, DDP 25mg/m2,d1,8, q3w, 8 cycles

88 联合方案明显提高 DCR

89 联合方案明显延长 OS, PFS mos: 11.7 vs 8.1 m mpfs: 8.0 vs 5.0 m

90 亚组分析

91 不良反应

92 新药 S-1 可能有优势 Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m) 1. S-1 一线 二线 Gem+S-1 一线 Gem+S-1 一线 Sasaki T, et al. Oncology. 2009;77(1):71-4. Epub 2009 Jun Sasaki T, et al. Cancer Chemother Pharmacol May;65(6): Kanai M, et al. Cancer Chemother Pharmacol Sep 2. [Epub ahead of print]

93 靶向药物可能有效 方案 N 一 / 二线 RR mpfs mos 1. GEMOX+C 一 58% 9 2. GEMOX+C 一 63% 3. GEMOX+C225 9 二 22% Gem+C 一 21% GEMOX+Bev 6 一 33% 6. Erlotinib 42 57% 二 7.1% 7. Bev+Erlotinib 49 一 12% B. Gruenberger, 2008 ASCO Annual Meeting. 2. Schueller J, et al. Lancet Oncol, 2010, 11: Paule B, et al. Oncology 2007; 72(1-2): Borbath I et al ASCO. 5.Mahipal A, et al ASCO 6. Philip PA, et al. J Clin Oncol 2006; 24(19): Lubner SJ, et al. JCO 2010, 28:

94 小结 晚期胆道肿瘤 GP 为标准方案 ; II 期临床结果支持采用 Gemcitabine, 铂类 ( DDP, L- OHP), 尿嘧啶类 ( 5-Fu, Xeloda, S-1) 中的两药联合方案 ; 一般情况欠佳者 (ECOG 2) 可采用 Gemcitabine 或尿嘧啶类单药化疗 ; Gem 联合 S-1 可能有优势, 靶向药物可能有一定疗效, 有待 III 期临床的证实

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