酶 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > Dolutegravir & Raltegravir 臨床試驗結果介紹 賴宗志 陳 杰 高雄醫學大學附設醫院感染科 愛滋病毒 ( h u m a n immunodeficiency virus; HIV) 在複製過程中, 病毒核醣核酸 (RNA) 會反轉錄為互補 DNA(cDNA), cdna 進入細胞核後, 再經由嵌合酶 ( Integrase) 作用, 發生鏈轉移 (strand transfer), 將病毒的 cdna 嵌合至宿主細胞基因體, 形成所謂的前病毒 ( provirus) 一旦經過此重要的步驟, 前病毒就會進入受感染細胞的子細胞內,HIV 感染宿主細胞就再也無法回復, 可以世世代代傳下去 嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor, 簡稱為 INSTI) 或是嵌合 抑制劑 (integrase inhibitor), 就是作用於此重要的步驟, 來抑制病毒複製 Raltegravir(RAL; 商品名 Isentress, 宜昇瑞 ) 是第一個問世的 INSTI, 於 2007 年 10 月核准上市, 可用於先前治療失敗之病人, 或是作為未曾治療者的第一線用藥 由於它的作用機轉不同於其它傳統的抗病毒藥物 ( 非核苷酶酸反轉錄酶抑制劑,NNRTI; 核苷酶酸反轉錄酶抑制劑, NRTI; 以及蛋白酶抑制劑,PI), 在其他抗愛滋病毒藥物出現抗藥性時, 仍可能有效 ; 加上 raltegravir 的藥物副作用少, 藥物與藥物交互作用潛在風險低, 療效快速, 目前已是抗愛滋病毒藥物治療重要的一環, 也是歐美地區治療指 引所建議的第一線用藥 [1~3] 也因為 raltegravir 的成功, 促成了第二代的 INSTI( 如 elvitegravir 和 dolutegravir 36 84 期.http://www.aids-care.org.tw
) 的研發 含有 elvitegravir(evg ) 的複方藥物 QUAD(elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir) 和 Dolutegravir(DTG) 皆已在美國核准上市 有關 INSTI 的臨床研究和資料, 已如雨後春筍般一一發表 礙於篇幅, 本文僅針對 raltegravir 和 dolutegravir 已發表的大型臨床試驗, 作一簡要的回顧 INSTI 的使用, 依治療族群而分, 大致可分為 :(1) 未曾治療過的病人 ;(2) 接受抗愛滋病毒藥物後, 治療失敗的病人 ;(3) 接受其它抗愛滋病毒藥物後, 病毒抑制達到穩定的病人 以下就依這三群病人, 逐一討論 未曾治療過的病人 INSTI 搭配 NRTI 之藥物組合目前有關 INSTI 在未曾治療過的病人的臨效與安全性, 目前以 INSTI + NRTI 這樣的藥物組合, 臨床資料最為充足 對照的處方, 則大多為 NNRTI 為主的處方, 其中 NNRTI 皆為 efavirenz(efv) 相關的臨床試驗整理於表一 在 STARTMRK trial, 病人分別接受 RAL 400 mg bid 或 EFV, 兩組藥物搭配的核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors;nrti) 都是 tenofovir/ emtricitabine(tdf/ftc) 使用 RAL 的病人, 較使用 EFV 的病人, 能更快速達到病毒抑制 (p < 0.0001) 在第 48 分析兩組血中病毒量驗不到 (HIV RNA < 50 copies/ml) 的比率,RAL 就已不劣 (noninferior) 於 EFV; 而這樣的不劣性可一直維持到第 240 CD4 淋巴球數的上升, 在 RAL 組也高於 EFV 組, 並達到統計顯著 (RAL 組 :374 cells/μl, 比上 EFV 組 :312 cells/μl) [4~6] 也因為這樣的成功, 美國食品暨藥物管理局 (FDA) 在 2009 年就核准了 RAL, 作為未曾治療病人的第一線用藥 在 Protocol 004 trial, 不同劑量的 RAL (100, 200, 400, 600 mg) 和 EFV 比較 在 48 的分析, 不論是病毒抑制或 CD4 淋巴球的增加, 各個劑量的 RAL 都和 EFV 相似 ; 而在 240 分析達到病毒抑制的比率,RAL 400 mg bid 同樣不劣於 EFV; 同時 RAL 相關的副作用 (55%), 也少於 EFV 組 ( 76%) [7,8] SHIELD trial 主要評估 RAL 和其 37
< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 表一 :Dolutegravir & Raltegravir 用於未曾治療過的病人的臨床試驗 研究實驗組對照組追蹤主要結果 嵌合酶抑制劑併用 2 種 NRTI STARTMRK 4-6 N= 281 RAL 400mg bid + TDF/FTC Protocol 004 7,8 N= 160 RAL 100, 200, 400, 600 mg bid + TDF/3T SHIELD 9 N= 35 RAL 400 mg bid + ABC/3TC SPRING-1 11 N= 155 DTG 10,25,50 mg QD + TDF/FTC 或 ABC/3TC SINGLE 12 N= 414 DTG 50 mg QD + ABC/3TC QDMRK 10 N= 382 RAL 800 mg QD + TDF/FTC SPRING-2 14,15 N= 413 DTG 50 mg QD + TDF/FTC 或 ABC/3TC N= 282 EFV + TDF/FTC N= 38 EFV + TDF/3TC 240 240 無 96 N= 50 EFV + TDF/FTC 或 ABC/3TC N= 419 EFV + TDF/FTC N= 388 RAL 400 mg bid + TDF/FTC N= 414 RAL 400 mg bid + TDF/ 48 48 48 48 病毒抑制 :RAL (71%) 不劣於 EFV (61.3%) RAL 組病毒量下降顯著較快 CD4 淋巴球增加數 :RAL (374 cells/μl) 顯著高於 EFV (312 cells/μl) 病毒抑制 :RAL (69%) 相當於 EFV (63%) CD4 淋巴球增加數 :RAL (302 cells/μl) 相當於 EFV (267 cells/ μl) 藥物副作用 :RAL (55%) 顯著少於 EFV (76%) 病毒抑制 :77% CD4 淋巴球增加數 :304 cells/ μl( 中位數 ) 無嚴重副作用病毒抑制 :DTG (87%) 不劣於 EFV (82%) CD4 淋巴球增加數 :DTG (231 cells/μl) 高於 EFV (174 cells/ μl,p= 0.076) DTG 組無嚴重副作用 病毒抑制 :DTG (88%) 優於 EFV (81%) CD4 淋巴球增加數 :DTG (267 cells/μl) 高於 EFV (208 cells/ μl,p< 0.001) DTG 組無嚴重副作用或抗藥突變 病毒抑制 :QD 組 (83%) 劣於 bid 組 (89%) CD4 淋巴球增加數 : 兩組相仿 副作用 :QD 組 (7%), bid 組 (10%) 病毒抑制 :DTG (88%) 不劣於 RAL (85%) CD4 淋巴球增加數 : 相等 (230 cells/μl) 副作用 : 相等 (2%) DTG 組無 INSTI 或 NRTI 抗藥突變 38 84 期.http://www.aids-care.org.tw
嵌合酶抑制劑併用 PI SPARTAN 22 N= 63 RAL 400 mg bid + ATV PROGRESS 19,20 N= 101 RAL 400 mg bid + LPV/r ACTG A5262 16 N= 112 RAL 400 mg bid + DRV/r RADAR 18 N= 40 RAL 400 mg bid + DRV/r N= 31 TDF/FTC + ATV/r N= 105 TDF/FTC + LPV/r 24 48 無 48 N=40 TDF/FTC + DRV/r 24 病毒抑制 :RAL (74.6%);NRTI 組 (63.3%) 病毒抑制 :RAL (81.2%) 不劣於 NRTI 組 (85.7%) CD4 淋巴球增加數 : 相似病毒抑制 :74% (24 ), 61% (48 ) 治療失敗之危險因子 : 初始病毒量超過 100,000 copies/ml 病毒抑制 :RAL (75%);NRTI 組 (82.5%) CD4 淋巴球增加數 :RAL (143 cells/μl);nrti (109 cells/μl) 縮寫 :3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV/r, atazanavir + ritonavir; DRV/r, darunavir + ritonavir; DTG, dolutegravir; EFV, efavirenz; FTC, emtricitabine; LPV/r, lopinavir + ritonavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors; PI, protease inhibitors; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir 它 NRTI 骨幹 (abacavir/lamivudine) 組合的療效, 並無對照組 在 96 的分析,77% 的病人血中病毒量可達到 < 50 copies/ml [9] 在 QDMRK trial, 則是比較不同的 RAL 給藥頻率 (400 mg bid 比上 800 mg QD), 同樣都和 TDF/FTC 搭配 在第 48, 接受 RAL 400 mg bid 的病人,88.9% 血中病毒量 < 50 copies/ml; 反觀在每天一次 800 mg 組, 只有 83.2% 達到病毒抑制 (p = 0.044) [10] 也因為這樣的結果, 確定了 RAL 一天二次的給藥頻率 至於新一代的 INSTI--DTG 的效 果怎麼樣呢? SPRING-1 trial 是 DTG 的第 2 期臨床試驗, 評估 3 種不同劑量的 DTG(10, 25 和 50 mg), 搭配 TDF/FTC 或 ABC/3TC, 和 EFV 相比 在 48 的比較,3 種劑量的 DTG 達到病毒抑制之比率 (87%), 都和 EFV(82%) 相似 ; 而 CD4 淋巴球上升數目,DTG 組則較多 (231 cells/ μl 比上 174 cells/μl,p= 0.076), 幾乎達到統計顯著 [11] SINGLE trial 則是比較 DTG/ ABC/3TC 和 EFV/TDF/FTC 的療效, 兩組都是單一複方藥物 (single tablet regimen) 在 48 的分析, 39
< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 接受 DTG/ABC/3TC 的病人有較佳的病毒反應 (88% 比上 81%; p = 0.003 ) CD4 淋巴球數增加較多 (267 比上 208 cells/μl; p< 0.001) 值得一提的是, 在 DTG 組的病人, 並未發現任何 INSTI 或 NRTI 類藥物的抗藥性 [12] DTG 恐怕也是目前所有第一線抗愛滋病毒藥物中, 在面對面直接比較 (head-to-head comparison) 的研究, 唯一能打敗黃金標準 -EFV 的藥物 另一個 2013 年 9 月剛剛發表的 FLAMINGO trial, 則是比較 DTG 和 darunavir/ritonavir(drv/r) 的療效, 併用的 NRTI 是 TDF/FTC 或 ABC/3TC, 結果在 48 的分析時, DTG 為主的處方顯著優於 DRV/r 為主的處方 針對以上各臨床試驗所作的系統性回顧 (systemic review) 及統合分析 (meta-analysis), 發現 INSTI 搭配 NRTI 類骨幹, 和 NNRTI 相比 (NNRTI 皆為 EFV), 在 48 modified intention-to-treat(mitt) 的分析中, 病毒學的反應較佳,odds ratio(or) 為 0.67,95% 信賴區間為 0.54~0.84 [13] 而這樣的好處, 並不單單來自於較佳的藥物耐受性 如果單看 完整接受治療者,INSTI 的治療反應同樣較佳, 顯示 INSTI 也具有較強的抗病毒效果 以上各臨床試驗都是 INSTI 併用 NRTI, 和 NNRTI 併用 NRTI 相比較 在 SPRING-2 trial 中, 則是直接比較 DTG(50 mg QD) 和 RAL (400 mg bid) 兩種 INSTI, 兩組都合併使用 NRTI 骨幹 (TDF/FTC 或 ABC/3TC) 在第 48 和 96 的分析, 兩組達到血中病毒量測不到的比率相似 ; 兩組都很少發生藥物相關的副作用 ; 而且在 DTG 治療組, 並未發現相關的抗藥突變, 反倒是在 RAL 治療組, 有 1 個 RAL 和 4 個 NRTI 相關的抗藥突變 由此第 3 期臨床試驗,DTG 達 到了不劣於 RAL 的統計門檻 [14,15] 由 於臨床試驗所看到的良好效果, 在最新美國 2013 年 10 月 30 日發布的 DHHS 指引中, 含 EVG 的複方藥物 QUAD (EVG/cobicistat/TDF/FTC) 和 DTG 為主的處方, 都已列為優先使用之第一線藥物組合, 而併用的 NRTI 則是 TDF/FTC 或 ABC/3TC(DTG) INSTI 搭配 PI NRTI 雖然是雞尾酒療法的骨幹, 但因為相關的藥物副作用, 一直有學 40 84 期.http://www.aids-care.org.tw
者嘗試避免使用 NRTI 的藥物組合 INSTI + PI 藥物組合, 算是目前最常被研究的無 NRTI 之處方 ACTG A5262 trial 評估了 RAL 加上 DRV/r 的療效, 並無對照組 到 48 時, 只有 61% 的病人能達到病毒抑制 ; 且初始的 HIV 病毒量超過 100,000 copies/ml 時, 發生治療失敗 或 RAL 抗藥的機率就會大增 [16] 有資 料顯示,RAL 合併 DRV/r 使用時, 會 導致 DRV 的血中濃度降低 [17] 而在 RADAR trial,ral 加上 DRV/r, 則是和 DRV/r 合併 TDF/FTC 相比較 在第 24 時, 兩組達到病毒抑制的比率, 並無統計上的差異 ; 至於 48 的結果, 目前仍未發表 [18] 但 RADAR trial 的樣本數太少, 缺乏足夠的統計檢定力 (power) 在 2013 年 10 月才剛結束的 ANRS 143/NEAT 001 trial, 同樣比較 RAL + DRV/r 和 TDF/ FTC + DRV/r 兩組的療效, 預期會募集 800 名受試者, 或許能回答 RAL 合併 DRV/r 使用的爭論 PROGRESS trial 則是比較 RAL 加上 lopinavir/ritonavir(lpv/r) 和 TDF/FTC 加上 LPV/r 的療效與安全性 不論是 48 或 96 的分析, 兩組 在達到病毒抑制 發生藥物相關副作用, 都不相上下 [19,20] 另一個小型先驅試驗 CCTG 589, 則比較 RAL + LPV/r 和 TDF/FTC + EFV 的療效與安全性 在前 4 的分析,RAL 組的病人有 54% 達到病毒抑制, 對照組則只有 12%(p= 0.003); 到了第 48 時,RAL 組則只有 69% 達到病毒抑制, 對照組則有 84%, 但這樣的差異, 並未達到統計上的顯著 [21] 在 SPARTAN trial,ral 是和 atazanavir(atv) 搭配, 對照組則為 TDF/FTC + ATV/r 注意在實驗組的 ATV 劑量 (300 mg bid) 並不是標準建議劑量, 也沒有和 ritonavir 一起使用 在 24 的分析, 兩組達到病毒抑制的比率相似 ; 但在 RAL 組, 發生總膽色素上升的比率較高, 也有 6% 左右 (4/63) 的病人產生了 RAL 的抗藥病毒 也因為較高的副作用及抗藥性, 此 臨床試驗就被提早終止 [22] 綜合以上多個臨床試驗的統合分析, 在併用 PI 的情況下,RAL 和 2 個 NRTI 相比, 在病毒學的結果上,RAL 組是稍微較好的, 但未達統計顯著 [13] 但這樣無 NRTI 的藥物組合, 卻較易出現 RAL 的抗藥性 [23] 目前臨床試驗 41
< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 結果較正向, 應該是 RAL 合併 LPV/r 的處方 ; 但仍有待更多的臨床資料來驗 證 接受抗愛滋病毒藥物後, 治療失敗的病人 在多次治療失敗的病人, 因為抗藥 性, 能選用的藥物相當少 RAL 最早 核准的適應症, 就是做為這群病人的救 援治療 (salvage therapy) RAL 和 陸續上市的第二代的 PI- darunavir 以 及第二代的 NNRTI- etravirine, 對先 前治療失敗的病人, 療效相當好, 也讓 這群病人達到病毒抑制的目標, 不再遙 不可及 相關的臨床試驗整理於表二 在 BENCHMRK 1 和 2 試驗, 受 試者都是治療失敗 且對三類抗愛滋 病毒藥物已有抗藥的病人 病人除了 接受最佳的基礎藥物組合 (optimized background therapy) 外, 實驗組接受 RAL 400 mg 一天二次, 對照組則投 予安慰劑 在第 156 的分析,RAL 組的病人有 51% 達到病毒抑制, 而對 照組只有 22%;RAL 組也有較高的 CD4 淋巴球數增加量 (164 cells/μl 比上 63 cells/μl); 在長達 240 的 追蹤, 病人多服用了 RAL, 並未增加 藥物副作用或檢驗值的異常 [24~26] ANRS 139 TRIO 是第 2 期 多中心的試驗, 來研究 RAL 併用 DRV/r 以及 etravirine, 用於治療失敗且帶有多重抗藥病毒的病人 受試者同時也允許使用其它有效的抗愛滋病毒藥物, 包括 NRTI, 或是抑制病毒與細胞的融合的 fusion inhibitor(t-20; enfuvirtide) 在長達 96 的追蹤, 仍有 88% 的病人維持血中病毒量測不到 安全性方面, 只有一位病人因藥物副作用而中斷試 驗 [27,28] SECOND-LINE 是跨國多中心 隨機分配的大型試驗, 比較 RAL 加上 LPV/r 和 LPV/r 加上二或三種 NRTI, 兩種處方的療效和安全性 受試者都是使用第一線 NNRTI 為主處方而治療失敗的病人, 其中超過 95% 帶有至少一種抗藥性突變 LPV/r 加上二或三種 NRTI, 是目前世界衛生組織 (WHO) 所建議的處方, 但支持的實證並不足夠 經過了 48 的追蹤, 總共約有 82% 的病人血中病毒量小於 200 copies/ml, 兩組病人病毒學的反應 藥物副作用皆不分上下 ; 但在 RAL + LPV/r 組, 能在較快時間逹達到病毒抑制 (4.1 比上 12,p = 0.0001),CD4 淋巴 42 84 期.http://www.aids-care.org.tw
球數增加量也較多 (167 cells/μl 比上 132 cells/μl,p= 0.005) 這樣的結果, 不僅為 WHO 所建議的第二線處方提供了證據, 更顯示了 RAL + LPV/r 為簡單 方便 有效且安全的二 線用藥組合 [29] 綜合數個 RAL 作為救援治療的大型研究之統合分析, 發現和安慰劑相比, 加入 RAL 到已最佳化的藥物組合中, 更容易達到病毒抑制 [13] 除了以上二個大型的研究之外, 還有一些小型 或是沒有對照組的臨床試驗, 詳見表二 [30~33] 整體而言,RAL 是救援治療之重要角色, 臨床試驗的結果也提供了令人信服的證據 但值得注意的是, 一旦病毒發生 RAL 抗藥, 新一代的 INSTI 中的 elvitegravir 也會出現交互抗藥 ( cross-resistance) 至於 DTG, 目前尚無隨機分配的臨床試驗, 來探究其作為救援治療的療效 在 VIKING 試驗, 受試者都是 RAL 治療失敗或是帶有 RAL 抗藥病毒者, 接受 DTG 50 mg 每天一次或二次 在試驗前 10 天, 仍是維持其它失敗的處方, 也就是只接受單一 DTG 有效的治療 (functional monotherapy ), 之後才轉換到其它最佳藥物組合 結果發現每天一次 DTG 效果不如每天 二次 ; 在第 11 天, 能達到快速病毒量 下降 ( 病毒量減少 0.7 log 10 copies/ ml, 或是病毒量 < 400 copies/ml) 的比率分別為 78% 和 96%, 到第 24 病毒量維持在 50 copies/ml 以下的 比率分別為 41% 和 75% 即使單一 DTG 有效的治療下, 新產生的 DTG 抗藥突變也不常見 藥物副作用方面, 兩組則無明顯差別 這樣的結果, 顯示 DTG 對於 RAL 抗藥的病毒, 也有不 錯的效果 [34] 接受其它抗愛滋病毒藥物後, 病毒抑制達到穩定的病人 相較於其它類的抗愛滋病毒藥物,INSTI 的耐受性佳, 長期的副作用 少, 且沒有嚴重的藥物交互作用 因此, 若在病毒控制穩定的病人, 從其它類 的抗愛滋病毒藥物, 轉換到 INSTI, 或許可以減少藥物相關的毒性 這部分 的研究, 原使用的處方大多為較會影響 血脂 血糖的 PI, 或是 enfuvirtide Enfuvirtide 需要每日皮下注射兩次, 使用上較為不便 在 SWICHMRK 1 和 2 試驗, 血中病毒量測不到的病人, 從原本的 43
< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 表二 : Dolutegravir & Raltegravir 用於治療失敗病人的臨床試驗 研究實驗組對照組追蹤主要結果 BENCHMRK 1 N= 462 和 2 24-26 RAL 400mg bid + 其它最佳組合 Protocol 005 32,33 N= 133 RAL 200, 400, 600 mg bid + 其它最佳組合 ANRS 139 TRIO 27,28 SECOND-LINE 29 N= 103 RAL 400 mg bid + ETV + DRV/r+ 其它最佳組合 N= 270 RAL 400 mg bid + LPV/r Caby et al 30 N= 67 RAL 400mg bid + 其它最佳組合 Nozza et al 31 N= 28 RAL 400 mg bid + MVC + ETV VIKING 1 和 2 34 N= 27 DTG 50 mg QD + 失敗處方 à 其它最佳組合 N= 237 安慰劑 + 其它最佳組合 N= 45 安慰劑 + 其它最佳組合 240 病毒抑制 : 在第 156,RAL (51%) 顯著優於安慰劑 (22%) 之後兩組都使用 RAL, 直到 240 CD4 淋巴球增加數 :RAL (164 cells/ μl) 顯著高於對照組 (63 cells/μl) 副作用 : 兩組相仿 96 病毒抑制 : 在第 24, 各劑量 RAL 都優於安慰劑 之後兩組都使用 RAL, 直到 96, 全部共 48% 達到病毒抑制 藥物副作用而中斷 :RAL (4%) 無 96 病毒抑制 :88% CD4 淋巴球增加數 :150 cells/μl( 中位數 ) 藥物副作用 :14.6%; 因此而中斷處方 : 只有 1 位 N= 271 2 或 3 種 NRTI + LPV/r 48 病毒抑制 :RAL (83%) 不劣於標準處方 (81%) 到達病毒抑制之時間 :RAL (4.1 ) 優於標準處方 (12 )(p < 0.001) CD4 淋巴球增加數 :RAL (167 cells/ μl) 高於標準處方 (132 cells/μl)(p= 0.005) 嚴重副作用 :RAL (8.9%); 標準處方 (8.5%) 無 48 病毒抑制 :43/67 (64.2%) 病毒學失敗 :8 位, 其中 6 位帶有 RAL 抗藥突變 無 48 病毒抑制 :26/28 (92.9%) N= 24 DTG 50 mg bid + 失敗處方 à 其它最佳組合 失敗處方 :10 天總共 24 CD4 淋巴球增加數 :267 cells/μl( 中位數 ) 因藥物副作用而中斷處方 : 無 DTG+ 失敗處方在第 11 天快速病毒量下降 :QD (78%);bid (96%) 病毒抑制 (24 ):QD (41%);bid (75%) 副作用 : 兩組相仿 縮寫 :DRV/r, darunavir + ritonavir; DTG, dolutegravir; ETV, etravirine; LPV/r, lopinavir + ritonavir; MVC, maraviroc; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; RAL, raltegravir 44 84 期.http://www.aids-care.org.tw
LPV/r 的處方, 轉換為 RAL 的處方 由於 RAL 組的病人, 能維持血中病毒量小於 50 copies/ml 的比率較低, 此研究在追蹤達 24 時就被提前終止了 分析 RAL 組失敗的病人, 大多曾有治療失敗的病史, 因此本身病毒就已帶有抗藥性 假如把曾發生過治療失敗的病人排除, 則轉換到 RAL 組和維持 LPV/r 組的病毒治療反應則相當 [35] 另一個 SPIRAL 臨床研究, 同樣也是從 ritonavir 強化的 PI 處方, 轉換為 RAL 為主的處方 不同的是, 該研究的參加者都有完整的過去治療史, 且在參加前需維持在病毒量測不到達六個月之久 在 48 的分析, 兩組病人都有同樣優越的療效, 都有 85% 以上的 病人, 維持在病毒穩定抑制 [36] 在 ODIS 試驗, 病人從 PI 為主的處方, 轉換到每天一次 800 mg 或每天兩次 400 mg 的 RAL 在 24 的分析, 再次證實每天一次 800 mg RAL 療 效較差 [37] EASIER ANRS 138 trial 則是評估經多次治療失敗, 而有多重抗藥的病人, 從原本 enfuvirtide 為主的處方, 轉換到 RAL 為主的處方 實驗組為立即轉換, 對照組則是在第 24 才轉換 在 48 的追蹤分析,90% 的病人都能維持病毒抑制, 且 CD4 淋巴球數也能維持穩定 [38] 其它從 enfuvirtide 為主處方, 轉換到 RAL 為主處方的小型 研究, 病毒抑制也同樣維持穩定 [39~42] SWITCH-ER 試驗設計較特別, 是一個隨機分配 雙盲的交叉研究 ( cross-over) 受試者之前平均接受 EFV 為主的處方約 3.4 年, 維持穩定的病毒抑制 接著受試者分為兩組, 一組接受 RAL 2 之後再換成 EFV 2, 另一組則是先接受 EFV 2 之後再換成 RAL 2, 過程中其 NRTI 骨幹皆未更動 4 後, 有 22 位受試者偏好 RAL, 而偏好 EFV 者只有 12 位 ; 評估受試者壓力與不安的量表, 也是 RAL 為主的處方較佳 ;EFV 換成 RAL 後, 總膽固醇 低密度膽固醇 三酸甘油脂也有顯著下降 [43] 綜合上述幾個大型研究的統合分析, 發現病毒抑制維持穩定的病人, 若轉換到 RAL 為主的處方, 病毒抑制的效 果較差, 但未達統計上的顯著 [13] 原 本使用藥物中, 若是較易產生抗藥性 ( 即 Low genetic barrier of resistance, 如 enfuvirtide), 則轉換到 RAL 時 45
< 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 表三 : 已治療的病人, 病毒抑制達到穩定, 轉換到 Raltegravir 的臨床試驗 研究實驗組對照組追蹤主要結果 PI 為主之原處方 SWICHMRK 1 和 2 35 N= 353 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 SPIRAL 36 N= 139 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 ODIS 37 N= 149 轉換到 RAL 800mg QD + 骨幹 Enfuvirtide 為主之原處方 EASIER ANRS 138 38 N= 85 立即轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 N= 354 維持 LPV/r + 骨幹 N= 134 維持 PI/r + 骨幹 N= 73 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 N= 85 第 24 才轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 24 病毒抑制 :RAL 組 (84.4%) 劣於 LPV/r 組 (90.6%), 導致試驗提前中止 CD4 淋巴球增加數 : 無差異 48 病毒抑制 :RAL 組 (89.2%) 不劣於 PI/r 組 (86.6%) CD4 淋巴球增加數 : 無差異 24 病毒學治療失敗 :QD 組 (6.4%) 高於 bid 組 (2.9%) 48 病毒抑制 :90% ( 兩組 ) CD4 淋巴球數 : 維持穩定 CHEER 42 N= 52 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 無 24 病毒抑制 :49/52 (94.2%) CD4 淋巴球增加數 :32 cells/μl( 中位數 ) EFV 為主之原處方 SWITCH-ER 43 N= 24 EFV 2 à RAL 二 ;NRTI 不變 N= 29 RAL 2 à EFV 二 ;NRTI 不變 4 藥物偏好 :RAL (22 位 ), EFV(12 位 ) RAL 取代 EFV: 睡眠 憂鬱指數 : 無差異 ; 壓力 不安指數 : 顯著下降 ; 總膽固醇 $ 16 mg/dl, 低密度膽固醇 $ 8 mg/dl, 三酸甘油脂 $ 18 mg/dl, 皆達統計顯著 縮寫 :EFV, efavirenz; LPV/r, lopinavir + ritonavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors; PI, protease inhibitors; PI/r, ritonavir-boosted protease inhibitors; RAL, raltegravir 46 84 期.http://www.aids-care.org.tw
, 都能獲得不錯的結果 ; 反之, 若原處方使用的是 PI, 不易產生抗藥性 (high genetic barrier), 一旦要轉換到 RAL, 就必須非常小心, 要考慮到患者過去的治療病史 抗藥突變結果, 及病毒抑制維持的時間 另外, 尚有少數小型研究, 嘗試將 RAL 加入已成功治療的處方中, 看是否有較好的免疫反應 較少的低度病毒血症, 或是能降低腦脊液中的病毒量 但大多數這類研究並無正向的結果 [44~46] 安全性在上述這些臨床試驗中,INSTI 大多具有良好的耐受性, 很少有第三 四級的藥物副作用, 同時血脂異常的情形也不嚴重 和 EFV 相比, 因副作用而中斷治療的機會較少, 病人的偏好度也較高 ; 和 PI 類相比, 則實驗室檢驗值異常也較少發生 結語隨著雞尾酒療法的成功, 愛滋病已從致命的急性感染症, 轉變為可長期控制的慢性病 感染者的存活日漸增長, 伴隨而來的就是長期的併發症, 諸如心 血管疾病 血脂及血糖等新陳代謝疾患 骨質疏鬆等 嵌合酶抑制劑, 最大的好處就是藥物副作用小, 對新陳代謝的影響少 ; 雖然長期服用的安全性資料仍嫌不足, 但對於有多重共病的感染者而言, 已是一大福音 不論是在未曾治療過的病人的第一線處方, 或是治療失敗的病人的救援處方, 嵌合酶抑制劑都已證實其安全性及療效 ; 若在治療穩定的病人作為處方簡化時, 則需考慮病人過去的治療史及可能的抗藥性, 小心使用 另外, 嵌合酶抑制劑作用快, 可迅速降低病毒量, 加上作用機轉可避免宿主細胞的基因體受到病毒嵌入, 理論上適合用於孕婦, 避免母子垂直感染, 或是作為暴露後預防投藥的理想藥物 但這部分目前臨床資料仍不足, 有待進一步的研究來證實 新一代的嵌合抑制劑如 dolutegravir, 已有資料顯示其療效不輸第一代 raltegravir, 還超越目前的黃金標準用藥, 且較 raltegravir 更不容易產生抗藥性, 甚至能治療已發生 raltegravir 抗藥的病人, 將會是未來抗愛滋病毒藥物治療的一大利器 < 參考文獻 > 47
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