Microsoft PowerPoint treatment of HIV

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft PowerPoint treatment of HIV"

免之暴
5 years ago
Views:

1 愛滋病毒感染者的藥物治療亞東醫院感染科楊家瑞醫師

2 Simon et al. Lancet 2006; 368:

3 愛滋病毒感染後的病症分期急性感染期 2-6 週不明熱, 皮疹, 全身性淋巴腺腫, 肝脾腫大等空窗期 :3 週 3 個月, 平均 6 週無症狀期可能長達 6-8 年有症狀期 2-4 年淋巴腺腫, 腹瀉, 盜汗, 體重減輕, 不明熱口腔與食道念珠菌感染, 疱疹, 癢疹嚴重的伺機性感染與腫瘤

4 愛滋病毒感染的自然病程 Simon et al. Lancet 2006; 368:

5 愛滋病毒感染之治療何時開始治療? -- CD4<500 cells/mm3 如何治療? Zidovudine (AZT or ZDV) TMX-SMX: 肺囊蟲肺炎及 Toxoplasma 之預防 Questions: 使用 AZT 之效果? -- 持續約 6 個月如何處理其他的伺機型感染? 是否有機會痊癒?

6 愛滋病毒感染之治療 : Combination therapy Collier AC et al. Ann Intern Med 1993; 119: ddc + ZDV ddi + ZDV in salvage 1995 Delta and ACTG 175 trials showed that combinations of ZDV+ddI or ddc was better than ZDV alone 1995: AIDS => leading cause of death in males in the US (25-44)

7 雞尾酒式合併療法 ( 高效能抗反轉錄病毒療法 ) Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) Time to Hit, Early and Hard David Ho. NEJM 1995; 333: 450-1

8 抗病毒藥物組合的演進單一藥物二種藥物組合三種藥物組合 Zidovudine (AZT) AZT + 3TC HAART 雞尾酒療法

9 台灣地區愛滋病患者死亡率之趨勢 HAART reduced mortality by 89% Period 1: before 1997/03/01 Period 2: 1997/04/01~2001/12/31 Period 3: 2002/01/01~2005/12/31 Yang CH et al. HIV Med, 2008; 9:

10 Kaplan JE et al, CID 2000; 30: S5-14

11 Risk of AIDS Progression Pre-HAART era Egger M et al. Lancet 2002; 360:

12 Risk of AIDS Progression Post-HAART era Egger M et al. Lancet 2002; 360:

13 When to start? MMWR 1998;49: RR5

14 使用抗病毒藥物的時機有相關愛滋病症狀時不論病毒量和 CD4+ 淋巴球數無症狀時 CD4 <200/mm 3 CD4: /mm 3, HIVRNA>100,000 c/ml 急性感染症候群 DHHS HIV/AIDS Treatment Guidelines 2002

15 使用抗病毒藥物的時機有愛滋病相關之合併症時 (AI) 不論病毒量和 CD4+ 淋巴球數無症狀時 CD4 <350/mm 3 (AI) CD4: between 350 and 500 (A/B-II) 有下列情況時 : 懷孕 (AI), HIV 腎病變 (AII), 同時有 HBV 感染且 HBV 需治療時 (AIII) DHHS HIV/AIDS Treatment Guidelines

16 台灣地區之指引建議開始用藥之時機有相關愛滋病症狀時不論病毒量和 CD4+ 淋巴球數包括青黴菌感染 (Penicillium marneffei) CD4 <200/mm 3 CD4: /mm 3 特殊情況, 建議開始用藥懷孕婦女 HIV 腎病變同時有 HBV 感染且 HBV 需治療時

17 Mechanisms of Antiretroviral Drugs

18 台灣現有之抗愛滋病毒藥物 NRTI Abacavir ABC Didanosine DDI Emtricitabine FTC Lamivudine 3TC Stavudine D4T Zidovudine ZDV Zalcitabine DDC Tenofovir TDF NNRTI Efavirenz EFV Nevirape NVP Etravirine ETR CCR5 antagonist Maraviroc MVC PI Amprenavir APV Atazanavir ATV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV Tipranavir TPV Darunavir DRV Fusion Inhibitor Enfuvirtide ENF Integrase inhibitor Raltegravir RAL

19 抗愛滋病毒療法之治療目標 Maximal suppression of viral load Restoration of immunologic function Improve quality of life Reduce HIV-related morbidity and mortality Adherence to treatment regimen HAART cannot substitute for HIV prevention (use of condoms and safer sex practices)

20 治療第一指標 : 血清 HIV 病毒量 HIV PVL is the strongest predictor of long-term clinical outcome HIV PVL change during HAART Decrease 1 log 10 by 2-8 weeks PVL undetectable (<50 copies/ml) by weeks No new opportunistic ill after 3 months of HAART CD4 increase / year until threshold 15-20% discordance of CD4 lym and PVL HIV transmission still exist even HIVPVL<50 c/ml

21 Highly-Active Antiretroviral Therapy (HAART) 2 NRTIs + 1 NNRTI 2 NRTIs PIs 3 NRTIs NRTI: 核苷酸反轉錄脢抑制劑 NNRTI: 非核苷酸反轉錄脢抑制劑 PI: 蛋白脢抑制劑

22 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs) 滋利特 (d4t) 立妥威 (AZT) 速汰滋 (3TC) 卡貝滋 (Combivir) 癒濾 (ddc) 惠妥滋 (ddi) 濟而剛 (ABC) 克為滋 (Kivexa) Zerit, stavudine Retrovir, zidovudine lamivudine (AZT/3TC) zalcitabine Videx Ziagen (3TC/ABC) 一天兩次, 每次服用 1 顆,40mg 膠囊 ( 體重 > 60 公斤 ) 或 30mg 膠囊 ( 體重 <60 公斤 ) 一天兩次, 每次服用 3 顆 100mg 膠囊一天兩次, 每次服用 1 顆或一天一次, 每次服用 2 顆 150mg 錠劑一天兩次, 每次服用 1 顆錠劑 ( 每顆含立妥威 300 毫克與速汰滋 150 毫克 ) 一天三次, 每次服用 1 顆 0.75mg 錠劑, 食物會降低吸收效果, 同時避免併用胃藥或 ddl 一天一次, 每次服用 1 顆 400 mg 膠囊 ( 體重 >60 公斤 ) 或 250mg 膠囊 ( 體重 <60 公斤 ) 一天兩次, 每次服用 1 顆或一天一次, 每次服用 2 顆 300mg 錠劑一天一次, 每次服用 1 顆錠劑 ( 每顆含速汰滋 300mg 與濟而剛 600mg)

23 蛋白質酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PIs) 克濾滿 (Crixivan) 快利佳 (Kaletra) 諾億亞 (Norvir) 瑞塔滋 (Reyataz) indinavir Lopinavir /ritonavir ritonavir atazanavir 一天三次, 每次服用 2 顆 400mg 膠囊或每次 4 顆 200mg 膠囊, 需要以空腹方式服用,( 飯前 1 小時或飯後 2 小時服藥 ), 每日飲用至少 1.5 公升的水, 以防止產生腎結石, 同時避免併用胃藥或 ddl 另一種處方為該藥以低劑量與 ritonavir 併用, 可以每天服藥 2 次一天服用兩次, 每次服用 2 顆錠劑或一天服用一次, 每次服用 4 顆錠劑 ( 未曾接受過治療之患者 ) 不需冷藏 ; 不受食物影響藥品吸收, 空腹亦可服用一天兩次, 每次服用 6 顆 100mg 膠囊, 飯後立即服藥另一種用法是利用此藥以低劑量與其他蛋白質酶抑制劑併用, 稱為加強型蛋白質酶抑制劑療法, 可以減少其他蛋白質酶抑制劑的服藥次數每次服用 2 顆 150mg 膠囊與 ritonavir1 顆 100mg 膠囊併用另一種處方為一天一次, 每次服用 2 顆 200mg 膠囊, 此藥建議與與食物併服注意黃疸或肝毒性, 避免與 indinavir PPI H2 blocker 及制酸劑等胃藥併服

24 非核苷類反轉錄酶抑制劑 (NON-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) 衛滋 (Viramune) nevirapine 起始劑量 : 前 14 天以一天一次, 每次服用一顆 200mg 錠劑維持劑量 : 一天兩次, 每次服用 1 顆 200mg 錠劑 7% 的人可能會有皮疹等過敏反應, 亦可能造成肝功能異常希寧 (Stocrit) efavirenz 一天一次, 每次於睡前服用 1 顆 600mg 錠劑或 3 顆 200mg 膠囊主要副作用包括頭暈失眠多夢等

25 台灣 HIV 病患建議初次 HAART 之使用藥物 ( 取 A 欄一種加 B 欄一種搭配治療 ) A 欄 B 欄建議首選使用 AZT / 3TC (zidovudine/lamivudine) ABC / 3TC (abacavir/lamivudine) Efavirenz Atazanavir / RTV Lopinavir / RTV RTV, ritonavir 100 mg 替代藥物使用 ddi / 3TC (didanosine/lamivudine) Nevirapine Atazanavir Lopinavir/RTV (once-daily) ( 註 ) 一些新的藥物如 tenofovir 未列入第一線治療藥物表中

26 三種 HAART 基本組合之優缺點 2NRTIs+PI/r 2NRTI+NNRTI 2NRTI+Int inhibit 臨床研究資料時間較久有效的抑制病毒量須要多重基因突變, 故抗藥性機會較低藥物顆粒數較多 ( 需加 ritonavir) 藥物與藥物間之交互作用較多長期的藥物毒性及代謝性副作用較大與 PI 組合同等效力長期之臨床研究交互間之病毒抗藥性較容易發生藥物顆粒數較少藥物與藥物間之交互作用避免 PI 代謝性副作用藥物過敏之副作用與 NNRTI 同等效力長期之臨床結果仍未知病毒之抗藥性較 PI/r 容易發生藥物顆粒數較少少有藥物之交互作用藥物毒性代謝副作用少可提供日後 PI 或 NNRTI 使用之空間

27 如何選擇起始 HIV 治療之藥物患者之本身慢性疾病活動性肝炎, 懷孕, 血糖, 血脂肪, 心臟病藥物毒性 ( 副作用 ) 肝炎, 懷孕, 皮疹, 重視個別病患之差異性藥物與藥物間之交互作用結核藥, 降血脂藥, 抗生素, 美沙冬患者之順從性一日一次或兩次, 藥物保存, 空腹或與食物併用藥物之抗藥性

28 HAART 服藥順從性不能錯過任何一次! 研究顯示必須服用 95 %次抗 HIV 藥物, 才能避免抗藥性 - 即每個月不可錯失 3 次以上服藥服藥順從性低於 95 %很快藥就失效服藥順從性低於 70 %者, 只有 7 %的人其病毒量測不到因此百分之百的順從性是每位感染者的目標

29 Pharmacokinetics and Barrier to Resistance Unboosted PI, many NRTIs Small change per mutation BUT Low drug levels NNRTI and lamivudine High trough High drug levels BUT Large change per mutation Boosted PI Small change per mutation AND High drug levels High trough Low trough EC 50 EC 50 Increasing EC 50 Increasing number of mutations

30 抗愛滋病毒治療的副作用副作用多且機轉不明短期腸胃道不適, 胰臟炎, 肝功能異常過敏反應貧血神經病變中長期影響不明脂肪位移症候群脂肪痿縮症候群粒線體中毒 : 高乳酸血症, 胰臟炎, 神經病變, 肌肉病變高血脂症, 高血糖骨質疏鬆

31 Preferred NNRTI-based ART Efavirenz (except pregnancy 1 st trimester) 2NN study: undetectable HIV PVL at 48 wk, EFV (70%) vs. NVP (65%) ACTG study (10 yrs): EFV > IDV, 3NRTI, Lop/r Alternative Nevirapine (hepatitis: AST/ALT > 5 x ULN) female: CD4 lym <250/uL (11% vs. 0.9% if <250/uL) male: CD4 lym < 400/uL (6.3% vs. 1.2% if <400/uL) 14 days lead-in therapy reduce 50% HSR

32 Drug Hypersensitivity; DRESS

33 NNRTI - Related Toxicity Hypersensitivity syndrome (26-37%) Diffuse eruption of macules and papules Fever, eosinophilia, hepatitis, multivisceral involvement 2 to 6 wks after initiation Require discontinuation in 2%-7% patients 1% Steven-Johnson syndrome Lancet 1997;350:;317 Ann Intern Med 1997;127:947

34 NNRTI - Related Toxicity CNS side effects (efavirenz 50%) Dizziness, insomnia, solmnolence, impaired concentration, psychiatric, nightmare Improved over 2 4 weeks Discontinuation rate 2.6% Hepatitis (1-2%) Risk increased with chronic HBV or HCV carriers, pregnant women, men with CD4 > 400/mm 3 or women CD4 > 250/mm 3 No rechallenge if AST/ALT >5x UNL or accompanied with systemic symptoms

35 PI-based HAART DHHS Guideline 2008

36 PI - Related Toxicity Protease Inhibitors (PIs) Metabolic Hyperglycemia (2-6%) Hyperlipidemia (up to 40%) Premature coronary artery disease Cerebrovascular disease, cholelithiasis Osteoporosis, avascular necrosis ( %) most common, femoral head Fat redistribution (lipodystrophy) Nephrolithiasis, bleeding tendency, hepatitis, hyperbilirubinemia Lancet 1998;351:871 Lancet 1998;351:867

37 Lipoatrophy Lipodystrophy On HAART Control NEJM 2005; 352(1): 48-62

38 骨頭壞死 ( 蛋白酶抑制劑 )

39 PI 藥物間之交互作用 Drug category Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir Kaletra (LPV/RTV) Cardiac NONE amiodarone flecainide propafenone quinidine NONE NONE flecanide propafenone Lipid-lowering agents simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin simvastatin lovastatin Antihistamine astemizole astemizole astemizole astemizole astemizole terfenadine terfenadine terfenadine terfenadine terfenadine GI cisapride cisapride cisapride cisapride cisapride Antimycobacterial Rifampin Rifapentine Rifapentine Rifampin Rifabutine Rifampin Rifapentine Rifampin Rifapentine Rifapentine Psychotropic midazoloam midazoloam midazoloam midazoloam midazoloam triazolam triazolam triazolam triazolam triazolam

40 NRTI Backbone TDF/FTC : drug of choice renal toxicity ABC/3TC or AZT/3TC equal activity as switch strategy in naïve trial Cardiovascular toxicity HLA-B*5701 requirement in ABC/3TC Monitoring anemia, leukopenia in AZT/3TC ddi/3tc or ddi/ftc : effective safe alternatives Systemic review of 179 trials Do not use in combined with unbooster ATV

41 NRTI - Related Toxicity Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors Mitochondrial toxicity: pancreatitis (ddi, ddc, d4t) Peripheral neuropathy, myopathy (d4t, ddi, ddc, AZT) Lactic acidosis; hepatic steatosis (d4t, ddi, ddc, AZT) Hypersensitivity (abacavir) Bone marrow toxicity (AZT) Hepatotoxicity Gastrointestinal toxicity Renal impairment (Tenofovir) Lancet 1997;350:;317 Ann Intern Med 1997;127:947

42 HLA-B*5701 Carriage Frequency US Caucasian ~8% US Asian ~1% US African- American ~2.5% US Hispanic ~2% MEDITERRANEAN 1-2% W. EUROPE 5-7% UK ~8% MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews) INDIA 5-20% CHINA 0% (NB 2.5% N.E. provinces) JAPAN 0% THAILAND 4-10%* AUSTRALIA ~8% S. AMERICAN Caucasian 5-7% Phillips E Clin Inf Dis 2006; 43(1):103-5 Subsaharan AFRICA <1% Taiwan: 0.3% expressed HLA-B*5701 Sun HY, et al. JAC 2007;60:

43 何時為抗愛滋病毒療法治療失敗 Virologic failure HIV RNA > 400 copies/ml after 24 weeks HIV RNA > 50 copies/ml after 48 weeks HIV RNA > 400 copies/ml after ever suppression of viremia Immunologic failure Return to baseline CD4 cell count Often occurred 3 years following virologic failure if remaining on the same antiretroviral regimen Clinical failure New AIDS illness

44 為何三合一抗愛滋病毒療法會失敗? Non-adherence (more than 80% of failure) Inadequate potency of drugs Suboptimal levels of antiretroviral agents Viral resistance Other factors: drug-drug interactions HIVPVL 病毒量在 1000 copies/ml 以上時, 考慮進行抗藥性檢測, 並按抗人類免疫缺乏病毒第二線藥品事前審查作業, 進行申請有條件給付的第二線藥品

45 對抗愛滋藥物之順從性 (adherence) A key determinant for virologic suppression 90-95% doses must be taken for optimal suppression Reasons for missed doses forgetting, too busy, out of town, asleep, depress, adverse side effects, too ill

46 Aim to balance benefits vs. risks of antiretroviral treatment adverse effect efficacy

47 結語治療愛滋病毒感染已非難事, 一旦得知感染, 最重要的是定期追蹤 ; 一旦開始服用藥物, 最重要的是藥物順從性預防勝於治療, 安全性行為仍為避免病毒感染的不二法門

<4D F736F F F696E74202D20B752B4FEAF66C2FBA7C0B073C0F8AA6BA4CEB0C6A740A5CE2E707074>

<4D F736F F F696E74202D20B752B4FEAF66C2FBA7C0B073C0F8AA6BA4CEB0C6A740A5CE2E707074> 愛滋病雞尾酒療法與副作用亞東醫院感染科楊家瑞醫師 Simon et al. Lancet 2006; 368: 489-504 愛滋病毒感染後的病症分期急性感染期 2-6 週不明熱, 皮疹, 全身性淋巴腺腫, 肝脾腫大等空窗期 : 3 週 3 個月, 平均 6 週無症狀期可能長達 6-8 年有症狀期 2-4 年淋巴腺腫, 腹瀉, 盜汗, 體重減輕, 不明熱口腔與食道念珠菌感染,