上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引 一前言 本 上皮性卵巢癌臨床指引, 是以 NCCN practice guideline 為主要參考藍本 [1,2], 另外並參考了 NCI [3,4] FIGO [5] FNCLCC [6] 等幾個重要機構關於上皮性卵巢癌的指引, 以及其他一些重要文獻, 經國家衛生研究院婦癌研究委員會歸納討論之後所做的建議 根據衛生署民國 89 年癌症登記年報, 初次診斷為子宮附屬器 ( 卵巢 輸卵管及寬韌帶 ) 惡性腫瘤 ( 其中大部分為上皮性卵巢癌 ) 之年齡標準化率為每十萬人口中 6.39 人, 發生率的排名於女性所有癌症中為第九位, 年齡中位數為 49 歲 ; 子宮附屬器 ( 卵巢 輸卵管及寬韌帶 ) 惡性腫瘤 ( 其中大部分為上皮性卵巢癌 ) 之死亡個案中, 年齡標準化率為每十萬人口中 2.81 人, 年齡中位數為 60 歲 根據衛生署 民國 91 年臺灣地區癌症主要死亡原因 統計, 卵巢癌造成 308 人死亡, 佔所有女性之癌症死亡人數的第十一位 上皮性卵巢癌的五年存活率為 30% [6] 在美國, 上皮性卵巢癌居女性所有癌症 死亡原因的第五位, 其發生率為每十萬人口中 57 人 / 年, 診斷的年齡中位數為 63 歲, 且 70% 在診斷時已是晚期 [7], 臺灣和美國的上皮性卵巢癌的發生率有一段差距 早期的上皮性卵巢癌往往沒有症狀, 因而一旦發現,75% 的患者已達到第 III / IV 期 [5] ; 症狀多半為腹部腫大 脹氣等腹部不適症狀 [5] 上皮性卵巢癌通常經由局部的瀉落 (local shedding) 在腹膜腔裡擴散 ; 淋巴結轉移之機會, 在肉眼認為是第一期的患者中有 24%, 肉眼認為第二期中有 50%, 肉眼認為第三期中有 74%; 轉 移到骨盆淋巴結 (pelvic lymph node) 與主動脈旁淋巴結 (para-aortic lymph node) TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 93
上皮性卵巢癌臨床指引的機會類似 [8] ; 也有經由橫膈膜而侵襲肋膜腔的情況發生 上皮性卵巢癌患者, 若有下列條件則預後較佳 ; 反之則預後較差 這些較佳預後因素 (favorable prognostic factors) 有 : 年紀較輕 良好的身體狀況 (good performance status) 細胞組織型態不是黏液性 (mucinous) 細胞或亮細胞 (clear cell) 型 較低的分期期別 (lower stage) 細胞分化良好 (well differentiated) 較少的腫瘤體積 無腹水 (ascites) 以及減積手術 (cytoreductive surgery) 之後僅剩下較小的殘留腫瘤 (smaller residual tumor) [9-13] 94 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引二風險因子 篩檢與預防 在 25 歲之前懷孕, 對嬰兒哺育母乳可減少發生上皮性卵巢癌的風險 [7] 發生上皮性卵巢癌的風險因子 (risk factors) 有 : 未曾生產 (nulliparity) 第一胎生產時已逾 35 歲 家族史 ( 主要是家族內有兩個或以上的親戚包括母 女及姐妹罹患上皮性卵巢癌者 ) 等 不孕症本身也是風險因子, 然而治療不孕症之卵巢刺激 (ovarian stimulation) 似乎與上皮性卵巢癌並無直接相關 [14,15] 連續使用排卵藥 ( 如 clomiphene) 超過一年, 有增加上皮性卵巢癌的風險 [16] 5-10% 的上皮性卵巢癌有家族遺傳性, 其中主要有三類 [17] :(1) 只含上皮性卵巢癌 (2) 含上皮性卵巢癌與乳癌 (3) 含上皮性卵巢癌與大腸癌 有家族遺傳性的上皮性卵巢癌,80% 以上與 BRCA1 或 BRCA2 基因的突變有關 ; 在所有的人當中, 約 0.1-0.2% 有 BRCA1 或 BRCA2 基因的突變 ; 這些突變者, 其一生中罹患上皮性卵巢癌的機率為 20-40% (BRCA1) 及 10-20% (BRCA2) 一個人的 BRCA1 或 BRCA2 基因突變可能性, 可以根據家族史來粗略預估 預估本身有 BRCA 基因突變之可能性 (BRCA mutation probability) 大於 10% 的人, 依美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology) 的建議, 可接受 BRCA 基因突變檢驗 (mutation test), 例如 :(1) 本身為乳癌患者, 但又有親戚在 50 歲以前發生乳癌 ;(2) 本身為上皮性卵巢癌患者 ;(3) 有不只一個親戚在 50 歲以前發生乳癌 ;(4) 有親戚既 罹患上皮性卵巢癌, 又在 50 歲以前發生乳癌等等 [18,19] 所謂親戚包括母 女 姐 妹 祖母 外婆 姑及姨 [3,19] 對於沒有上皮性卵巢癌及乳癌家族史的人, 用超音波或合併 CA125 來做上皮性 卵巢癌的篩檢, 並不需要 [5,6] 對於有上皮性卵巢癌或乳癌家族史的人, 若經評估檢 驗發現確有基因上的風險 (genetically defined risk), 則建議進行目標性篩檢 (targeted screening programs), 加強卵巢與腹膜之監測 ( 如每半年做含彩色都卜勒 的陰道超音波, 測血中 CA125 值 ) [2,6] 口服避孕藥能否為 BRCA1/2 基因突變者減 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 95
上皮性卵巢癌臨床指引少風險, 仍有不同的看法 [20,21] 輸卵管結紮, 對於 BRCA1/2 基因突變者可能也有 減少風險的效果 [22] 對於 BRCA1/2 基因突變者, 施行預防性卵巢輸卵管切除 (prophylactic salpingo-oophorectomy) 可大幅減少上皮性卵巢癌的風險 [2,3], 且建議於完成所有生育後即實施此預防性手術, 之後可補充荷爾蒙至 50 歲 [23,24] 建議此預防性之手術, 乃是由於卵巢癌致死率高, 而目前對於卵巢癌並無可靠的早期偵測方法 [25] ; 另外, 此預防性手術同時也減少罹患乳癌的風險 接受預防性手術者, 有 2.3% 被發現已有卵巢癌 ( 但都在第一期 ); 而未接受預防性手術者, 日後有 19.9% 發生卵巢癌 ( 且其中的 3/4 已達第三 四期 ) [23] 這些患者經過長期 ( 平均八年以上 ) 追蹤, 發現雖然接受預防性手術者補充荷爾蒙的比例較高 (75.8% vs. 21.8%), 但是其罹患乳癌的比例卻較低 (21.2% vs. 42.3%) 96 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引三疑似惡性卵巢腫瘤治療前的評估 對於固體性 (solid) 或複雜性 (complex) 卵巢腫瘤, 都避免用細針抽吸 (fineneedle aspiration) 的方式來做細胞學檢查 [6] 對於內容完全是液體 且無囊內贅生 物 (endocystic vegetation) 的囊腫, 若患者已停經且囊腫大於 5 公分, 則也禁用細 針抽吸來做細胞學檢查 對於內容完全是液體 且無囊內贅生物的囊腫, 若患者已 停經而囊腫小於 5 公分, 或患者尚未停經, 則尚無共識 [6] 對於疑似上皮性卵巢癌的患者, 治療前的準備檢查 (work-up) 包括 : 1. 理學檢查 (physical examination) 2. 個人病史探詢 (history taking) 3. 家族史評估 (family history evaluation): 尤其關於卵巢 乳房 子宮內膜 以及腸道之癌症 [5] 4. 超音波檢查 (ultrasound): [6] 超音波報告需明白記錄操作方式 (TAS 或 TVS) 停經前婦女所處的月經階段 腫瘤之大小 瘤壁厚度 單或雙側 有否單發或多發的間隔 (septum) 有否囊腫 內或囊腫外的乳突狀物 (papillae) 或贅生物 (vegetations) 腫瘤內含物性質 ( 全部 是液體 大半是液體 大半是固體 或是混合型 ) 固體成份 (solid component) 是均質性 (homogeneous) 或異質性 (heterogeneous) 有否與癌症相關的徵兆 ( 如腹水 水腎 腹腔內贅生物瀰漫 (carcinomatosis) 等 ); 經陰道彩色都卜勒超 音波 (transvaginal color doppler ultrasonography) 的可信賴度仍待驗證 [6] 5. 腹腔鏡不宜使用於懷疑是卵巢惡性腫瘤的患者 [5] TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 97
上皮性卵巢癌臨床指引6. 胸部 X 光檢查 ; 若有肋膜積液 (pleural effusion), 則需胸部穿刺 (chest tapping) 做細胞學檢查 [1,5] 7. 腫瘤指標 (tumor marker): 手術之前, 宜測量血中 CA125 [6] ; 若未升高, 則加測 CEA 或 CA199 ( 特別在黏液性 (mucinous) 或類子宮內膜性 (endometrioid) 腫瘤 ) [6] 對於 40 歲以下的年輕病患, 建議加測胎兒甲蛋白 (AFP; alpha fetal protein) 與 beta-hcg [5] 8. 全血球計數 (CBC; complete blood count) 血清生化檢查 (chemistry profile) 9. 電腦斷層掃描 (CT scan) 或核磁共振掃描 (MRI) 在臨床上有需要 (clinically indicated) 時可以安排 [1,6], 以協助判斷腫瘤性質與範圍, 擬定適當的手術計畫 10. 上消化道內視鏡 (panendoscopy) 大腸鏡 (colonoscopy) 或胃腸道鋇劑檢查 (barium studies): 若臨床上懷疑有腸道之壓迫或阻塞, 或疑似源自他處的轉移性癌時 [5] 98 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引四治療之主軸 上皮性卵巢癌的治療主軸, 是完整的手術分期, 盡可能手術切除所有卵巢腫瘤 與卵巢外的癌組織, 並對於手術之後需要化學治療的患者, 使用以鉑類化合物為基 礎的輔助性化學治療 (platinum-based adjuvant chemotherapy) TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 99
上皮性卵巢癌臨床指引五分期 分期手術與減積手術 1. 分期 上皮性卵巢癌, 採取手術分期 (surgical staging); 根據手術時的觀察及手術標 本的組織病理檢查, 來做分期的依據 病理報告需含有組織學類型 分化程度 卵 巢以外的轉移與否及其轉移部位 淋巴結是否有轉移 卵巢有否向外生長的贅生物 (exophytic vegetation) 以及腹水或腹膜腔灌洗 (peritoneal lavage) 之細胞學檢查 結果 [6] 各期的定義如下 [26,27] : 第一期 (Stage I) Stage IA Stage IB Stage IC 第二期 (Stage II) 癌症只限在卵巢 (Ovarian cancer is growth limited to the ovaries) 癌症只限在一側的卵巢 ; 沒有腹水 ; 卵巢的表面完整, 且表面處沒有癌症 (Growth limited to one ovary; no ascites. No tumor on the external surface; capsule intact) 癌症只限在兩側的卵巢 ; 沒有腹水 ; 卵巢的表面完整, 且表面處沒有癌症 (Growth limited to both ovaries; no ascites. No tumor on the external surfaces; capsules intact) 不管是 1A 或 1B, 一側或兩側卵巢的表面已經有了癌症 ; 或者卵巢腫瘤已經破裂 ; 或者腹水或腹腔沖洗液中檢出癌細胞 (Tumor either stage IA or IB, but with tumor on the surface of one or both ovaries; or with capsule ruptured; or with ascites present containing malignant cells or with positive peritoneal washings) 單側或兩側卵巢癌, 並且有骨盆腔擴散 (Ovarian cancer is growth involving one or both ovaries with pelvic extension) 100 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引Stage IIA Stage IIB Stage IIC 擴散只限於子宮或輸卵管 (Extension and/or metastases to the uterus and/or tubes) 擴散至骨盆腔內的其他組織 (Extension to other pelvic tissues) 不管是 2A 或 2B, 但是卵巢的表面已經有了癌症 ; 或卵巢腫瘤已經破裂 ; 或腹水或腹腔沖洗液檢出癌細胞 (Tumor either stage IIA or stage IIB, but with tumor on the surface of one or both ovaries; or with capsule(s) ruptured; or with ascites present containing malignant cells or with positive peritoneal washings) 所用來分期成為第 IC 與 IIC 期的不同判斷條件, 對於診斷有影響 為了評估此影響, 下列的資訊是有價值的 : 了解卵巢腫瘤的破裂是由於 (1) 原本就已經自發性破裂或 (2) 是開刀者弄破的, 及了解腹膜腔細胞學檢查中的惡性細胞來源是 (1) 腹腔沖洗液或 (2) 腹水 (Different criteria for allotting cases to stages IC and IIC have an impact on diagnosis. In order to evaluate this impact, it would be of value to know if rupture of the capsule was (1) spontaneous or (2) caused by the surgeon, and if the source of malignant cells detected was (1) peritoneal washings or (2) ascites) 第三期 (Stage III) Stage IIIA Stage IIIB 單側或兩側卵巢癌, 有骨盆腔以外的腹膜轉移, 或轉移到後腹腔或鼠蹊部的淋巴結 表淺的肝臟轉移視為第三期 癌症雖仍局限在骨盆內, 但是組織學的檢查, 已證實有小腸或大網膜的轉移 (Ovarian cancer is tumor involving one or both ovaries with peritoneal implants outside the pelvis and/or positive retroperitoneal or inguinal nodes. Superficial liver metastasis equals stage III. Tumor is limited to the true pelvis but with histologically verified malignant extension to small bowel or omentum) 肉眼看起來癌症只局限在骨盆腔內, 而且沒有淋巴的轉移 但是, 組織學的檢查已證實有腹腔內腹膜的轉移 (Tumor grossly limited to the true pelvis with negative nodes but with histologically confirmed microscopic seeding of abdominal peritoneal surfaces) 組織學檢查證實腹腔內腹膜表面已經有了癌症, 但無超過兩公分者 淋巴沒有轉移 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 101
上皮性卵巢癌臨床指引(Tumor of one or both ovaries with histologically confirmed implants of abdominal peritoneal surfaces, none exceeding 2 centimeters in diameter. Nodes negative) Stage IIIC 第四期 (Stage IV) 腹部轉移病灶已超過兩公分, 或者有後腹腔或鼠蹊淋巴的轉移 (Abdominal implants greater than 2 centimeters in diameter and/or positive retroperitoneal or inguinal nodes) 單側或兩側卵巢癌, 有遠端轉移 (Ovarian cancer is growth involving one or both ovaries with distant metastasis) 如果有胸膜積水, 必須有陽性細胞學檢查才能算是第四期 肝臟實質部的轉移算是第四期 (If pleural effusion is present, there must be positive cytologic test results to allot a case to stage IV. Parenchymal liver metastasis equals stage IV) 2. 分期手術 對於看似早期卵巢癌之患者, 其分期手術尤其需要更為徹底 ; 因為若能排除晚 期轉移的可能性, 此患者就可以接受較為保守性的治療 [5] 完整的分期手術, 注意事項包括 [1] : (1) 術前的腸道準備 (bowel preparation) 應同腸道手術之準備 [6] (2) 宜用中央垂直開腹切口 (vertical incision), 以獲取充分的手術視野 (exposure field) (3) 進入腹腔, 即抽取腹水或經由腹腔灌洗 (peritoneal lavage) 取得腹膜腔細胞學檢 查的標本 (peritoneal cytologic examination) 標本的取樣來自骨盆腔 左右兩 側大腸側窩 (right and left paracolic gutters) 及左右兩側橫膈膜下表面 (the undersurface of the right and left hemidiaphragms) 102 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引(4) 盡可能完整地取出腫瘤 (encapsulated mass), 檢體需盡快送病理檢驗, 並常規性送冷凍切片 (frozen section) [6] (5) 全子宮及兩側卵巢輸卵管切除手術 (total hysterectomy, bilateral salpingooophorectomy) (6) 考慮盡量切除輸卵管漏斗部骨盆韌帶 (infundibulopelvic ligaments) [6] (7) 粘黏處需切片送檢 (8) 評估所有的腸道表面, 且所有的可疑處都要切片送檢 (9) 若無明顯的卵巢外擴散病灶 (extra-ovarian tumor spread), 則需隨機腹膜取樣 (random peritoneal biopsy), 如子宮直腸陷窩 (cul-de-sac) 骨盆腔側壁 膀胱漿膜 (serosa) 兩側大腸側窩 (para-colic gutters) 橫膈膜下表面 (subdiaphragmatic surfaces) [5] 等 (10) 橫結腸下網膜切除手術 (infra-colic omentectomy) (11) 淋巴結評估 (lymph node assessment): 要取主動脈旁淋巴結與骨盆淋巴結送病理檢查 (12) 闌尾切除手術 (appendectomy): 若是黏液性卵巢癌, 則宜施行闌尾切除手術 (13) 建議切除腹腔鏡埠管路徑 (trocar tracks) [6] : 若在卵巢癌的診斷過程中曾使用腹腔鏡者, 建議切除腹腔鏡埠管路徑 (14) 完整手術記錄 : 需載明手術前之所有病變 所使用的手術方式 手術後殘餘腫瘤 (residual tumor) 的大小與位置 [6] 仍想要懷孕的患者, 若為 IA / IB 期 分化良好或分化中等 (grade 1/2) 非亮細 胞 (non-clear cell) 癌, 於完整手術分期後可考慮保留子宮 [6] 若為單側卵巢癌, 則 另側卵巢在無肉眼可見之病變時, 可以不必做楔狀切片 (wedge biopsy), 以免妨害 生育能力 [5], 其餘步驟同完整的分期手術 若為雙側卵巢癌, 則子宮在檢查之後可 保留, 但雙側卵巢都應切除 ; 其餘步驟同完整的分期手術 保留子宮的患者, 宜做 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 103
上皮性卵巢癌臨床指引子宮腔鏡 (hysteroscopy) 及子宮內膜搔刮術 (curettage) [6] 3. 減積手術 (Cytoreduction) 對於卵巢以外的擴散病灶, 應盡可能地做到最大程度的減積手術 (maximal cytoreduction), 因為殘餘腫瘤的大小與預後有密切的關係 [5] 若標準手術無法達到 適當的切除 (optimal resection: 個別殘存腫瘤的最大直徑小於 1 公分 ), 則宜考慮增 加進一步手術 ( 如部分腸道或臟器之切除 ) 以達成此一目標 [6] 如需施行部分大腸切 除, 則盡可能做腸道吻合手術 (anastomosis) 或可回復性腸造口術 (reversible colostomy), 因為永久性腸造口術 (permanent colostomy) 對於生活品質有負面影 響 [6] 對於第四期中有腹腔外轉移 (extra-abdominal metastasis) 的患者, 積極減積 手術的角色仍有待確立 [3] 超根除性手術 (ultra-radical surgery) 仍是有爭論的議 題, 只宜在不會因而阻礙術後輔助性化學治療 (adjuvant chemotherapy) 的前提之 下才考慮做 [6] 104 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引六手術後的立即影像檢查 若所有的肉眼可見的病灶 (macroscopic lesions) 皆已切除, 除非此手術已經造 成了重大的解剖構造改變, 否則不宜常規性地在手術後立即做影像檢查 ( 如 CT MRI 等 ) 但若手術不夠完全, 則宜在手術後 3-4 週或在化學治療開始之前, 安排做 為日後參考基準 (baseline) 的腹部及骨盆腔影像檢查 [6], 以便日後追蹤比較 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 105
上皮性卵巢癌臨床指引七化學治療 大部分的上皮性卵巢癌患者, 手術之後需接受輔助性化學治療 1. 第一線化學治療處方 (primary regimens): 鉑類化合物 (platinum-analogues, 如 Cisplatin 或 Carboplatin), 仍然為第一線化 學治療藥物 [28-30,34] 第一 二期的第一線處方有 Paclitaxel + Carboplatin (Carboplatin AUC 5-7.5; Paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [28,30],Paclitaxel + Cisplatin (Cisplatin 75 mg/m 2 ; Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [28,30,31], Carboplatin + Docetaxel (Carboplatin AUC 5-6, Docetaxel 75 mg/m 2 ) [32],CP (Cyclophosphamide + Cisplatin) [33], 或 CC (Cyclophosphamide + Carboplatin) [33] 而第三 四期的第一線處方有 Paclitaxel + Carboplatin (Carboplatin AUC 5-7.5; Paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [28,30],Paclitaxel + Cisplatin (Cisplatin 75 mg/m 2 ; Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [28,30,31], 或 Carboplatin + Docetaxel (Carboplatin AUC 5-6, Docetaxel 75 mg/m 2 ) [32] 2. 化療次數 : 對於需做化學治療的早期癌症 (stage I grade 3 或 stage IC-II), 建議給予 3-6 次 [5] ; 對於晚期癌症 (stage III-IV), 建議給予 6 次 3. 化學治療期間之監測 : (1) 最少每 2 次化學治療要做一次骨盆腔檢查 (2) 每一次化學治療均需做血液常規檢查 (CBC) (3) 若臨床上需要, 可做生化檢查 (chemistry profile) (4) 腫瘤指標 (tumor markers) 若在手術之前即有異常, 則於每次化療之前 以及全部化學治療結束一個月以後, 宜檢查其指數 (5) 若臨床上需要, 可做影像學檢查 106 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引4. 腹腔內化學治療 (intraperitoneal (IP) chemotherapy): 尚無定論 可考慮用於術後殘留腫瘤最大徑小於 1 公分之第三期卵巢癌 ; 不宜使 用於手術結束時仍有嚴重腹腔內粘黏者或手術中高劑量直接使用 5. 需要使用幹細胞支持療法 (stem cell support) 的高劑量化學治療, 仍屬研究階段 6. 術前輔助性化學治療 (neoadjuvant chemotherapy): 對於有廣泛轉移 (extensive lesion) 而又不適宜接受大手術的患者, 在使用細針抽吸 (fine needle aspiration) 或腹腔穿刺 (paracentesis) 等處置以取得檢體, 並經由病理診斷證實 (pathologic diagnosis) 之後, 可以考慮先做術前輔助性化學治療, 再接受手術 7. 維持性化學治療 (Maintenance therapy): 尚無定論 對於經過手術與 6 次化學治療而達到臨床上完全反應 (clinical complete response) 的晚期卵巢癌患者, 每月給予維持性化學治療 Paclitaxel 175 mg/m 2 12 次, 可延長無病存活率 (disease-free survival) [35], 但目前對於整體存活率的影響仍有待進一步追蹤 8. 復發性卵巢癌的第二線化學治療處方 (Second-line regimens for recurrence): 目前尚無治療復發性卵巢癌的首選藥物 各種第二線化學治療藥物的反應率 (response rate) 大致上為 :Topotecan 20% [36] ;Liposomal doxorubicin 26% [37] ; 口服 Etoposide 27% ( 對鉑類化合物有抗性 (platinum-resistant) 之患者 ) 和 35% ( 對鉑類化合物反應良好 (platinum-sensitive) 之患者 ) [38] ;Gemcitabine 19% [39] ; Vinorelbine 20% [40] ;Altretamine 14% [41] ;Ifosfamide 12% [42] 對於復發性卵巢癌, 每給予 2-3 次化學治療, 即需評估有否臨床上的效益 若不理想, 則停止此一處方 若經歷了 2 種不同的第二線化學治療處方, 臨床上反應皆不理想, 則應考慮僅給予支持性照護 (supportive care), 或是進入臨床試驗 (clinical trial) TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 107
上皮性卵巢癌臨床指引八第一期之處置 1. 完整的分期手術 2. 術後完整分期為 IA 或 IB 期, 腫瘤細胞分化良好 (grade 1) 的患者 : 只需觀察, 不需化學治療 [6,43] 3. IA 或 IB 期, 腫瘤細胞分化中等 (grade 2) 的患者 : 可以 (1) 只觀察, 不化學治療 ; 或 (2) 接受三至六次療程的化學治療 或可考慮 腹部及骨盆腔之放射線治療 (external beam abdomino-pelvic irradiation), 但仍 有爭議 [6] 4. IC 期 或是腫瘤細胞分化惡劣 (grade 3) 或是亮細胞癌 : 則皆需接受三至六次 [5] 療程的化學治療 或可考慮腹部及骨盆腔之放射線治療 (external beam abdomino-pelvic irradiation), 但仍有爭議 [6] 5. 化學治療 : 鉑類化合物 (platinum-analogues, 如 Cisplatin 或 Carboplatin), 仍然為第一線化 學治療藥物 [28-30,34] 第一期的第一線處方有 Paclitaxel + Carboplatin (Carboplatin AUC 5-7.5; Paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [28,30],Paclitaxel + Cisplatin (Cisplatin 75 mg/m 2 ; Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [28,30,31], Carboplatin + Docetaxel (Carboplatin AUC 5-6, Docetaxel 75 mg/m 2 ) [32],CP (Cyclophosphamide + Cisplatin) [33], 或 CC (Cyclophosphamide + Carboplatin) [33] 108 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引九第二期之處置 1. 完整的分期或減積手術 (staging/cytoreduction) 2. 化學治療三至六次療程 : 鉑類化合物 (platinum-analogues, 如 Cisplatin 或 Carboplatin), 仍然為第一線化 學治療藥物 [28-30,34] 第二期的第一線處方有 Paclitaxel + Carboplatin (Carboplatin AUC 5-7.5; Paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [28,30],Paclitaxel + Cisplatin (Cisplatin 75 mg/m 2 ; Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [28,30,31], Carboplatin + Docetaxel (Carboplatin AUC 5-6, Docetaxel 75 mg/m 2 ) [32],CP (Cyclophosphamide + Cisplatin) [33], 或 CC (Cyclophosphamide + Carboplatin) [33] 3. 化學治療期中減積手術 (interval debulking): 尚無定論 第一次手術時, 腫瘤無法適當切除 (suboptimal debulking) 者, 先給予三次療程的化學治療, 接著施行治療期中減積手術, 接著再給予三次療程的化學治療 [44] 但根據美國婦癌研究組織 (Gynecologic Oncology Group) 的研究計畫 (GOG152) 結果, 發現治療期中減積手術對於病患之無進行病況存活率 (progression-free survival rate) 或是總存活率 (overall survival rate) 都沒有幫助 [45] 4. 放射線治療 (Radiotherapy): 仍有爭議 手術後無肉眼可見之殘存腫瘤 (macroscopic residual disease) 者, 或 可考慮腹部及骨盆腔之放射線治療 [6] TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 109
上皮性卵巢癌臨床指引十第三期之處置 1. 手術盡可能地將腫瘤完全切除 (maximal cytoreduction) 2. 建議給予六次療程之化學治療 : 鉑類化合物 (platinum-analogues, 如 Cisplatin 或 Carboplatin), 仍然為第一線化 學治療藥物 [28-30,34] 第三期的第一線處方有 Paclitaxel + Carboplatin (Carboplatin AUC 5-7.5; Paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [28,30],Paclitaxel + Cisplatin (Cisplatin 75 mg/m 2 ; Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [28,30,31], 或 Carboplatin + Docetaxel (Carboplatin AUC 5-6, Docetaxel 75 mg/m 2 ) [32] 在第三期,PC (Cyclophosphamide + Cisplatin) 或 CC (Cyclophosphamide + Carboplatin) 的效果較差 [6,31,33] 3. 術前輔助性化學治療之考量 : 對於有廣泛轉移 (extensive lesion) 而又不適宜接受大手術的患者, 在使用細針抽吸 (fine needle aspiration) 或腹腔穿刺 (paracentesis) 等處置以取得檢體, 並經由病理診斷證實之後, 可以考慮先做術前輔助性化學治療, 再接受手術 4. 化學治療期中減積手術 (interval debulking): 尚無定論 第一次手術時, 腫瘤無法適當切除 (suboptimal debulking) 者, 先給予三次療程的化學治療, 接著施行治療期中減積手術, 接著再給予三次療程的化學治療 [44] 但根據美國婦癌研究組織 (Gynecologic Oncology Group) 的研究計畫 (GOG152) 結果, 發現治療期中減積手術對於病患之無進行病況存活率 (progression-free survival rate) 或是總存活率 (overall survival rate) 都沒有幫助 [45] 5. 維持性化學治療 : 110 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引尚無定論 對於經過手術與 6 次化學治療而達到臨床上完全反應 (clinical complete response) 的晚期卵巢癌患者, 每月給予維持性化學治療 Paclitaxel 175 mg/m 2 12 次, 可延長無病存活率 (disease-free survival) [35], 但目前對於整體存活率的影響仍有待進一步追蹤 6. 鞏固性化學治療 (consolidation treatment): 於六次化學治療之後, 再追加多次同等或更高劑量之化學治療, 仍無共識 7. 腹腔內化學治療 : 尚無定論 可考慮用於術後殘留腫瘤最大徑小於 1 公分之第三期卵巢癌 ; 不宜使 用於手術結束時仍有嚴重腹腔內粘黏者或手術中高劑量直接使用 8. 需要使用幹細胞支持療法 (stem cell support) 的高劑量化學治療, 仍屬研究階 段 9. 全腹部及骨盆腔之放射線治療 : 或可考慮用於術後僅存肉眼不可見之殘存腫瘤 (microscopic residual disease), 但仍有所爭議 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 111
上皮性卵巢癌臨床指引十一第四期之處置 1. 盡可能地將腫瘤完全切除 (maximal cytoreduction): 然而腸道切除 (bowel resection) 腹膜剝除 (peritoneal stripping) 等積極性處 置, 對於第四期患者的角色仍待評估 [3] 2. 建議給予六次療程之化學治療 : 鉑類化合物 (platinum-analogues, 如 Cisplatin 或 Carboplatin), 仍然為第一線化 學治療藥物 [28-30,34] 第四期的第一線處方有 Paclitaxel + Carboplatin (Carboplatin AUC 5-7.5; Paclitaxel 175 mg/m 2 over 3 hours) [28,30],Paclitaxel + Cisplatin (Cisplatin 75 mg/m 2 ; Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours) [28,30,31], 或 Carboplatin + Docetaxel (Carboplatin AUC 5-6, Docetaxel 75 mg/m 2 ) [32] 在第四期,PC (Cyclophosphamide + Cisplatin) 或 CC (Cyclophosphamide + Carboplatin) 的效果較差 [6,31,33] 3. 術前輔助性化學治療之考量 : 對於有廣泛轉移 (extensive lesion) 而又不適宜接受大手術的患者, 在使用細針抽吸 (fine needle aspiration) 或腹腔穿刺 (paracentesis) 等處置以取得檢體, 並經由病理診斷證實之後, 可以考慮先做術前輔助性化學治療, 再接受手術 4. 化學治療期中減積手術 : 尚無定論 第一次手術時, 腫瘤無法適當切除 (suboptimal debulking) 者, 先給予三次療程的化學治療, 接著施行治療期中減積手術, 接著再給予三次療程的化學治療 [44] 但根據美國婦癌研究組織 (Gynecologic Oncology Group) 的研究計畫 (GOG152) 結果, 發現治療期中減積手術對於病患之無進行病況存活率 (progression-free survival rate) 或是總存活率 (overall survival rate) 都沒有幫助 [45] 112 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引5. 維持性化學治療 : 尚無定論 對於經過手術與 6 次化學治療而達到臨床上完全反應 (clinical complete response) 的晚期卵巢癌患者, 每月給予維持性化學治療 Paclitaxel 175 mg/m 2 12 次, 可延長無病存活率 (disease-free survival) [35], 但目前對於整體存活率的影響仍有待進一步追蹤 6. 鞏固性化學治療 : 於六次化學治療之後, 再追加多次同等或更高劑量之化學治療, 仍無共識 7. 需要使用幹細胞支持療法的高劑量化學治療, 仍屬研究階段 8. 全腹部及骨盆腔之放射線治療 : 或可考慮用於術後僅存肉眼不可見之殘存腫瘤 (microscopic residual disease), 但仍有所爭議 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 113
上皮性卵巢癌臨床指引十二未接受完整分期手術的患者 1. 若懷疑只是腫瘤細胞分化良好 (grade 1) 之第 IA 或 IB 期 : 則建議做完整的分期手術 (surgical staging); 因為經證實為腫瘤細胞分化良好之 第 IA 或 IB 期, 則不用接受化學治療等輔助性療法 (adjuvant treatment) 2. 若懷疑有殘存腫瘤 : 則建議要再做完整的分期手術與減積手術 3. 若認為無殘存腫瘤, 但期別已知比腫瘤細胞分化良好之第 IB 期高 : 則可考慮再施行完整的分期手術, 或是不手術而直接給予六次療程之化學治療 114 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引十三完成所有手術及輔助性治療之後 1. 立即之評估 (1) 理學檢查 (2) 腫瘤指標 (tumor marker) [6] (3) 影像檢查 如腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描 核磁共振造影 (MRI) 腹部超音波等 若無肉眼可見的殘留病灶, 則不宜常規性地在手術後立即做 CT MRI 等影像檢查 ( 除非此手術已經造成了重大的解剖構造改變 ) 若手術後仍有殘留病灶, 則宜在手術後 3-4 週或在化學治療開始之前, 做個基準的腹部及骨盆腔影像檢查 2. 後續之觀察追蹤 (1) 若先前保留子宮或對側卵巢輸卵管的患者, 於完成生育之後, 宜考慮切除子宮及對側卵巢輸卵管 (2) 前 2 年, 每 2-4 個月返診 ; 第 3-5 年, 每 6 個月返診 (3) 每次返診時, 施行理學檢查 (4) 腫瘤指標 : 若手術之前的腫瘤指標有異常, 或為第 I / II 期局部性患者 (stage I / limited stage II), 則每次返診時都要檢查 (5) 每年施行全血球計數檢查 (complete blood count) (6) 臨床上有需要, 可以施行生化檢查 腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描 胸部 X 光等檢查 3. 第 III / IV 期患者完全緩解 (complete remission) 之後的處置選擇 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 115
上皮性卵巢癌臨床指引(1) 前述之後續觀察追蹤 ; 或 (2) 進入臨床試驗 ; 或 (3) 維持性化學治療 ( 尚無定論 ); 或 (4) 二度探勘手術 (second-look laparotomy or laparoscopy): 此手術有爭議 [1,6], 屬於非常規施行之處置 若要施行, 應由婦癌專門醫師執行, 做為臨床試驗的一部分, 並已有可使用的第二線治療 (available secondline therapy) 施行之後若無病灶時 (negative finding), 則繼續觀察追蹤 施行之後, 若發現有病理上確認之殘留病灶, 則 : (A) 繼續 paclitaxel 或 platinum 或 paclitaxel + platinum; 或 (B) 第二線化學治療藥物 (second-line chemotherapeutic agents); 或 (C) 腹腔內治療 ; 或 (D) 全腹部及骨盆腔之放射線治療 ( 仍有爭議 ) 116 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引十四上皮性卵巢癌復發 1. 懷疑有復發時 : 則先做影像檢查, 如電腦斷層掃描 (CT) 核磁共振造影 (MRI) 等 2. 血清 CA125 濃度上升, 但理學檢查及影像檢查並無復發證據者 : (1) 若該患者先前未曾化學治療, 則施行分期或減積手術 (staging / cytoreduction surgery), 再視病理報告決定進一步治療 (2) 若該患者先前曾經接受化學治療, 則可以 : (A) 口服 tamoxifen 20 mg bid; 或 (B) 直接化學治療 ; 或 (C) 先觀察, 等到有臨床表徵以後再開始治療 3. 有臨床復發現象 (clinical relapse), 但以前未曾化學治療者 : 則施行分期或減積手術, 再視病理報告決定進一步治療 4. 化學治療尚未完成, 但病情已有惡化者 : 預後很差, 視為對鉑類化合物有抗性 (platinum-resistant) 考慮 : (1) 改用第二線化學藥物 (second-line chemotherapeutic agents) 或 (2) 改變投予 paclitaxel 的治療時程與劑量 [46] ; 或 (3) 臨床試驗 ; 或 (4) 支持性療法 (supportive care) 5. 化學治療完成之後, 不滿 6 個月即復發者 : 視為對鉑類化合物有抗性 (platinum-resistant); 宜直接採用第二線藥物 ( 如 topotecan, liposomal doxorubicin, oral etoposide, gemcitabine, altretamine, vinorelbine, other alkylating agent 等 ) TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 117
上皮性卵巢癌臨床指引6. 化學治療完成之後, 超過 6 個月才復發 : 視為對化學藥物反應良好 (drug-sensitive); 可考慮 : (1) 使用原先的複合性化學治療, 或 (2) 直接採用第二線藥物 ( 如 topotecan, liposomal doxorubicin, oral etoposide, gemcitabine, altretamine, vinorelbine, other alkylating agent 等 ) 7. 長期的無病灶期間 (disease-free interval), 且僅有局部復發 (focal recurrence) 或 小體積 (low-volume) 腫瘤者 : [1] [5] 長期的無病灶期間至少六個月以上或十二個月以上者, 可以考慮 : (1) 二度減積手術 (secondary cytoreductive surgery); 或 (2) 直接使用化學治療 ; 或 (3) 全腹部及骨盆腔之放射線治療 ( 仍有爭議 ) 8. 二度減積手術 (secondary cytoreduction surgery): 較適合施行於無病灶期間 (disease-free interval) 至少六個月 [1] 或十二個月以上 [5], 且僅有局部復發 (focal recurrence) 或小體積 (low-volume) 腫瘤者 [1,6] 不宜施行於在化學治療期間即已有病情繼續惡化 (progression on chemotherapy) 的患者, 或有瀰漫性腹腔病灶 (disseminated peritoneal disease) 之復發患者 [6] 9. 特定有症狀之病灶位置 (specific symptomatic disease site) 的復發 : 可考慮依據腫瘤部位特徵, 量身設計放射線治療 (tailored radiation ports), 以減 輕症狀 [47] 118 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引十五低惡性度卵巢癌 低惡性度卵巢癌 (epithelial ovarian cancer of low malignant potential 或 borderline epithelial ovarian cancer), 在組織學上有癌症的特徵, 但是在臨床上的預後卻不錯, 整體的五年存活率可超過 80% [48] 低惡性度卵巢癌在病理學上, 缺乏腫瘤侵襲的確證 (evidence of frank invasion) 與一般的上皮性卵巢癌比較, 低惡性度卵巢癌患者通常較年輕, 也較常局限於第 I 期 [48,49], 因此保留生育能力成為處置的重要考量 家族病史宜予評估 (family history evaluation) 1. 手術 低惡性度卵巢癌的治療以手術為主 ; 倘若患者想要保留生育能力, 則宜保留其 子宮與一側卵巢輸卵管 ( 即使看起來已達第 III 期 ), 並進行完整分期或減積手術裡的 其他項目 倘若患者不想要保留生育能力, 則做標準的完整分期或減積手術 2. 手術後之輔助性治療 [50-53] 倘若低惡性度卵巢癌在卵巢以外的地方, 有侵襲性嵌植 (invasive implant), 則 這些患者的預後會比較壞, 可以考慮予以比照上皮性卵巢癌的化學治療, 或是只予 觀察追蹤 倘若在卵巢以外的地方, 都沒有找到侵襲性嵌植, 則手術後的輔助性化學治療並無益處 3. 若在最初手術時, 未做完整的分期 / 減積手術 如果懷疑仍存有殘餘病灶 (residual disease), 或是患者已不想保留生育能力, TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 119
上皮性卵巢癌臨床指引則宜再進行一次完整的分期 / 減積手術 如果認為已沒有殘餘病灶, 或患者仍想要保留生育能力, 則可以考慮只觀察追 蹤 然而, 等到已經完成生育 不想再保留生育能力時, 宜再進行手術做完整的分 期 / 減積手術 4. 治療後的追蹤 同前述的上皮性卵巢癌 (1) 若先前保留子宮或對側卵巢輸卵管的患者, 於完成生育之後, 宜考慮切除子宮及對側卵巢輸卵管 (2) 前 2 年, 每 2-4 個月返診 ; 第 3-5 年, 每 6 個月返診 (3) 每次返診時, 施行理學檢查 (4) 腫瘤指標 : 若手術之前的腫瘤指標有異常, 或為第 I / II 期局部性患者 (stage I / limited stage II), 則每次返診時都要檢查 (5) 每年施行全血球計數檢查 (6) 臨床上有需要, 可以施行生化檢查 腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描 胸部 X 光等檢查 5. 復發 宜進行手術探查與減積 (surgical exploration and cytoreduction) 倘若發現有侵襲性嵌植, 則可以考慮比照上皮性卵巢癌的手術後輔助性化學治療 倘若沒有侵襲性嵌植, 則可以選擇只繼續觀察追蹤, 或進入臨床試驗 120 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引十六參考文獻 [1] NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Practice Guidelines in Oncology version 1. 2002 in Ovarian Cancer. [2] NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Practice Guidelines in Genetic / Familial High-Risk Assessment, version 1. 2002. [3] NCI (National Cancer Institute) Ovarian Epithelial Cancer Treatment Health Professional Version (date last modified: March 17, 2003). [4] NCI (National Cancer Institute) Ovarian Low Malignant Potential Tumors Treatment Health Professional Version (date last modified: June 19, 2003). [5] FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. Int J Gynecol Obstet 2000; 70:209-262. [6] Standards, Options and Recommendations. Clinical practice guidelines for cancer care from the French National Federation of Cancer (FNCLCC). Ovarian cancer. Bri J Cancer 2001; 84(Suppl 2):18-23. [7] Ozols RF, Rubin SC, Thomas G, et al. Epithelial ovarian cancer, in Hoskins WJ, Perez CA, Young RC (eds): Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 2nd ed, chap 32, pp 939-941. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1997. [8] Burghardt E, Girardi F, Lahousen M, et al. Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer. Gynecol Oncol 1991; 40:103-106. [9] Omura GA, Brady MF, Homesley HD, et al. Long-term follow-up and prognostic factor analysis in advanced ovarian carcinoma: the Gynecologic Oncology Group experience. J Clin Oncol 1991; 9:1138-1150. [10] van Houwelingen JC, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Predictability of the survival of patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1989; 7:769-773. [11] Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Mature data from The Netherlands Joint Study Group for Ovarian Cancer. Eur J Cancer 1991; 27:1367-1372. [12] Hoskins WJ, Bundy BN, Thigpen JT, et al. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in small-volume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1992; 47:159-166. [13] Thigpen T, Brady MF, Omura GA, et al. Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The Gynecologic Oncology Group experience. Cancer 1993; 71(2 Suppl): 606-614. [14] Bristow RE, Karlan BY. Ovulation induction, infertility, and ovarian cancer risk. Fertil Steril 1996; 66:499-507. TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 121
上皮性卵巢癌臨床指引[15] Venn A, Watson L, Lumley J, et al. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation. Lancet 1995; 346:995-1000. [16] Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331:771-776. [17] Lynch HT, Watson P, Lynch JF, et al. Hereditary ovarian cancer. Heterogeneity in age at onset. Cancer 1993; 71(2 Suppl): 573-581. [18] Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, Adopted on February 20, 1996. J Clin Oncol 1996; 14:1730-1736. [19] Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol 2002; 20:1480-1490. [20] Narod SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998; 339:424-428. [21] Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, et al. National Israel Ovarian Cancer Study Group. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345:235-240. [22] Narod SA, Sun P, Ghadirian P, et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet 2001; 357:1467-1470. [23] Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. The Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346:1616-1622. [24] Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346:1609-1615. [25] Haber D. Prophylactic oophorectomy to reduce the risk of ovarian and breast cancer in carriers of BRCA mutations. N Engl J Med 2002; 346:1660-1662. [26] Shepherd JH. Revised FIGO staging for gynaecological cancer. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96:889-892. [27] Ovary. In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 5th ed., 1997, pp 201-206. [28] Muggia FM, Braly PS, Brady MF, et al. Phase III randomized study of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage III or IV ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2000; 18:106-115. [29] International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 122 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引randomised trial. Lancet. 2002 Aug 17; 360(9332):505-515. [30] Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003 Sep 1; 21(17):3194-3200. [31] McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334:1-6. [32] Vasey PA, Atkinson R, Coleman R, et al. Docetaxel-carboplatin as first line chemotherapy for epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 2001; 84:170-178. [33] Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, et al. Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1992; 10:718-726. [34] Covens A, Carey M, Bryson P, et al. Systematic review of first-line chemotherapy for newly diagnosed postoperative patients with stage II, III or IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2002; 85:71-80. [35] Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Southwest Oncology Group; Gynecologic Oncology Group. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21:2460-2465. [36] ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan vs paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15:2183-2193. [37] Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S, et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: Antitumor activity and toxicity modification by encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15:987-993. [38] Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al. Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant (PLATR) and platinum sensitive (PLATS) ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Proc Am Soc Clin Oncol 1992; 15:282. [39] Lund B, Hansen OP, Theilade K, et al. Phase II study of gemcitabine (2',2'- difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 1994; 86:1530-1533. [40] Bajetta E, Di Leo A, Biganzoli L, et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: Activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol 1996; 14:2546-2551. TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引 123
上皮性卵巢癌臨床指引[41] Vergote I, Himmelmann A, Frankendal B, et al. Hexamethylmelamine as second-line therapy in platinum-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1992; 47:282-286. [42] Markman M, Hakes T, Reichman B, et al. Ifosfamide and mesna in previously-treated advanced epithelial ovarian cancer: Activity in platinum-resistant disease. J Clin Oncol 1992; 10:243-248. [43] Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1990; 322:1021-1027. [44] van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629-634. [45] Rose PG, Nerenstone S, Brady M, et al. A phase III randomized study of interval secondary cytoreduction in patients with advanced stage ovarian carcinoma with suboptimal residual disease: a Gynecologic Oncology Group study. 2002 ASCO Annual Meeting Abstract No: 802. [46] Fennelly D, Aghajanian C, Shapiro F, et al. Phase I and pharmacologic study of paclitaxel administered weekly in patients with relapsed ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15:187-192. [47] Corn BW, Lanciano RM, Boente M, et al. Recurrent ovarian cancer. Cancer 1994; 74:2979-2983. [48] Leake JF, Currie JL, Rosenshein NB, et al. Long-term follow-up of serous ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol 1992; 47:150-158. [49] Barnhill DR, Kurman RJ, Brady MV, et al. Preliminary analysis of the behavior of stage I ovarian serous tumors of low malignant potential: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1995; 13:2752-2756. [50] Barakat RR, Benjamin I, Lewis JL, et al. Platinum-based chemotherapy for advancedstage serous ovarian carcinoma of low malignant potential. Gynecol Oncol 1995; 59:390-393. [51] Gershenson DM, Silva EG. Serous ovarian tumors of low malignant potential with peritoneal implants. Cancer 1990; 65:578-585. [52] Sutton GP, Bundy BN, Omura GA, et al. Stage III ovarian tumors of low malignant potential treated with cisplatin combination therapy (a Gynecologic Oncology Group study). Gynecol Oncol 1991; 41:230-233. [53] Trope C, Kaern J, Vergote IB, et al. Are borderline tumors of the ovary overtreated both surgically and systemically? A review of four prospective randomized trials including 253 patients with borderline tumors. Gynecol Oncol 1993; 51:236-243. 124 TCOG 上皮性卵巢癌臨床指引
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 篩檢與預防 沒有上皮性卵巢癌 並不需要用超音波或合併血中 CA125 來做 或乳癌的家族史 上皮性卵巢癌的篩檢 有上皮性卵巢癌或乳癌的家族史 可根據家族史與個人病史, 評估 BRCA 基因突變的可能性 若所評估的 BRCA 基因突變性 > 10%, 則考慮做 BRCA 基因突變的檢驗 若經檢驗確認有 BRCA 基因突變, 則建議 : 施行預防性卵巢輸卵管切除或加強卵巢與腹膜之監測或避孕藥? 輸卵管結紮? 圖一 125
上皮性卵巢癌臨床指引126 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 對於疑似惡性卵巢腫瘤治療前之評估決策 身體理學檢查 個人病史探詢 家族史評估 超音波檢查 胸部 X 光檢查 腫瘤指標 (tumor marker) 全血球計數 血清生化檢查 可安排電腦斷層掃描或核磁共振掃描來協助擬定適當的手術計畫 若臨床上懷疑有腸道之壓迫或阻塞 或疑似轉移性卵巢癌, 則可安排上消化道內視鏡 大腸鏡或胃腸道鋇劑檢查 對於固體性 (solid) 或複雜性 (complex) 卵巢腫瘤, 一般都避免用細針抽吸 (fine-needle aspiration) 的方式來做細胞學檢查 腹腔鏡不宜使用於懷疑是卵巢惡性腫瘤的患者圖二
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 治療主軸 完整徹底的分期手術 (staging operation) 盡可能手術切除所有卵巢腫瘤與卵巢外的癌組織, 即最大程度的減積手術 (maximal cytoreduction) 使用以鉑類化合物為基礎的輔助性化學治療 (platinum-based adjuvant chemotherapy) 圖三 127
上皮性卵巢癌臨床指引128 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 分期手術 術前做腸道準備 (bowel preparation) 宜用中央垂直開腹切口 進入腹腔即抽取腹水或經由腹腔灌洗 (peritoneal lavage) 取得腹膜腔細胞學檢查的標本 盡可能完整地取出腫瘤 檢體常規性送冷凍切片 (frozen section) 全子宮及兩側卵巢輸卵管切除手術 盡量完整切除輸卵管漏斗部骨盆韌帶 (infundibulopelvic ligaments) 所有粘黏處需切片送檢 評估所有的腸道表面 若無明顯的卵巢外擴散病灶, 則自子宮直腸陷窩 (cul-de-sac) 骨盆腔側壁 膀胱漿膜 (serosa) 兩側大腸側窩 (para-colic gutters) 橫膈膜下表面 (subdiaphragmatic surfaces) 等處隨機腹膜取樣 橫結腸下網膜切除手術 (infra-colic omentectomy) 取主動脈旁淋巴結 (para-aortic lymph nodes) 與骨盆淋巴結 (pelvic nodes) 送病理檢查 若是黏液性 (mucinous) 卵巢癌, 則宜施行闌尾切除手術 若在卵巢癌的診斷過程中, 曾使用腹腔鏡者, 建議切除腹腔鏡埠管路徑 (trocar tracks) 圖四
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 減積手術 若有卵巢外擴散病灶應儘可能地做到最大程度的減積手術 若標準手術無法達到適當的切除 (optimal resection: 個別殘存腫瘤 的最大直徑小於 1 公分 ) 可考慮增加進一步手術 ( 如部分腸道或 臟器之切除 ), 以達成此一目標 圖五 129
上皮性卵巢癌臨床指引130 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 其他的手術考量 術前輔助性化學治療 (neoadjuvant chemotherapy) 對於有廣泛轉移而又不適宜接受大規模手術的患者, 在取得檢體做病理診斷確認後, 可以考慮先做術前輔助性化學治療, 再接受手術 治療期中減積手術 (interval debulking) 仍無定論 圖六
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 仍強烈想要懷孕的患者 完整分期結果為 IA 或 IB 期 分化良好或分化中等 非亮細胞 (non-clear cell) 癌 可考慮保留子宮, 並建議做子宮腔鏡 (hysteroscopy) 及子宮內膜搔刮術 (curettage) 第 IA 期卵巢癌 第 IB 期卵巢癌 保留子宮與另側卵巢 其餘步驟同完整的分期手術 另側卵巢在無肉眼可見之病變時, 可免做楔狀切片 (wedge biopsy) 雙側卵巢都應切除 保留子宮 其餘步驟同完整的分期手術圖七 131
上皮性卵巢癌臨床指引132 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 未接受完整手術的患者 若認為可能是腫瘤細胞分化良好之 IA / IB 期建議再做完整的分期手術 若認為無殘存腫瘤 其他 可考慮直接給予六次療程之化學治療 或施行完整的分期手術 若認為可能有殘存腫瘤建議要再做完整的分期手術與減積手術 圖八
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 第一期之處置 術後完整分期為 IA 或 IB 期, 腫 瘤細胞分化良好 只需觀察, 不需化學治療 只觀察, 不化學治療 接受三至六次療程的化學治療 Paclitaxel + Carboplatin 反應良好者 : 完整的分期 術後完整分期為 IA 或 IB 期, 腫 Paclitaxel + Cisplatin 觀察 手術 瘤細胞分化中等 Carboplatin + Docetaxel 反應不良者 : Cyclophosphamide + Cisplatin 請見第二線化學治療藥物 Cyclophosphamide + Carboplatin 可考慮腹部及骨盆腔之放射線治療 ( 仍有爭議 ) 術後完整分期為 IC 期, 或是腫 瘤細胞分化不良, 或是亮細胞癌 圖九 133
上皮性卵巢癌臨床指引134 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 第二期之處置 化學治療 3-6 次療程 ( 無論是否有殘存腫瘤 ) Paclitaxel + Carboplatin Paclitaxel + Cisplatin Carboplatin + Docetaxel Cyclophosphamide + Cisplatin Cyclophosphamide + Carboplatin 反應良好者 : 觀察反應不良者 : 請見第二線化學治療藥物 完整的分期 / 減積手術化學治療期中減積手術 ( 仍無定論 ) 放射線治療 : 可考慮於手術後無肉眼可見之殘存腫瘤者 ( 仍有爭議 ) 圖十
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 第三期之處置 最大程度的腫瘤減積手術 化學治療建議六次療程 Paclitaxel + Carboplatin Paclitaxel + Cisplatin Carboplatin + Docetaxel 腹腔內化學治療 : 可考慮用於術後殘留腫瘤最大徑小於 1 公分之第三期卵巢癌 ; 不宜使用於手術結束時仍有嚴重腹腔內粘黏者或手術中高劑量直接使用 ( 仍無定論 ) 化學治療期中減積手術 ( 仍無定論 ) 反應良好者 : 觀察或進入臨床試驗或維持性化學治療 ( 仍有爭議 ) 反應不良者 : 請見第二線化學治療藥物 全腹部及骨盆腔之放射線治療 : 可考慮於手術後無肉眼可見殘存腫瘤者 ( 仍有爭議 ) 觀察 術前輔助性化學治療 : 對於有廣泛轉移而又不適宜接受大規模手術的患者, 在取得檢體做病理診斷確認後, 可以考慮先做術前輔助性化學治療, 再接受手術 圖十一 135
上皮性卵巢癌臨床指引136 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 第四期之處置 最大程度的腫瘤減積手術 : 然而腸道切除 (bowel resection) 腹膜剝除 (peritoneal stripping) 等積極性處置, 對於第四期患者的角色仍無定論 化學治療建議六次療程 Paclitaxel + Carboplatin Paclitaxel + Cisplatin Carboplatin + Docetaxel 腹腔內化學治療 : 可考慮用於術後殘留腫瘤最大徑小於 1 公分之第三期卵巢癌 ; 不宜使用於手術結束時仍有嚴重腹腔內粘黏者或手術中高劑量直接使用 ( 仍無定論 ) 化學治療期中減積手術 ( 仍無定論 ) 反應良好者 : 觀察或進入臨床試驗或維持性化學治療 ( 仍有爭議 ) 反應不良者 : 請見第二線化學治療藥物 全腹部及骨盆腔之放射線治療 : 可考慮於手術後無肉眼可見殘存腫瘤者 ( 仍有爭議 ) 觀察 術前輔助性化學治療 : 對於有廣泛轉移而又不適宜接受大規模手術的患者, 在取得檢體做病理診斷確認後, 可以考慮先做術前輔助性化學治療, 再接受手術 圖十二
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 化學治療期間之監測 骨盆腔檢查最少每 2 次化學治療要做一次 全血球計數每一次化學治療均需做 血清生化檢查若臨床上需要 腫瘤指標 若在手術之前即有異常, 則於每次化療之前, 以及全部化學治療結束一個月以後做檢查 影像學檢查若臨床上需要 基準 (baseline) 的腹部及骨盆腔影像檢查 不宜常規性地在手術後立即做 CT MRI 等影像檢 若無肉眼可見的殘留病灶 查 ( 除非此手術已經造成了重大的解剖構造改變 ) 手術後仍有殘留病灶 則宜在手術後 3-4 週或在化學治療開始之前, 做 個基準的腹部及骨盆腔影像檢查 圖十三 137
上皮性卵巢癌臨床指引138 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 療程完成之後的追蹤處置 返診 前 2 年, 每 2-4 個月返診 ; 第 3-5 年, 每 6 個月返診 理學檢查每次返診時, 施行理學檢查 若手術之前的腫瘤指標有異常, 或雖無異 腫瘤指標 常但為早期有限度 (stage I / limited stage II) 之卵巢癌, 則每次返診時都檢查腫瘤指標 若臨床上有需要時 全血球計數檢查 生化檢查 腹部與骨盆腔之電腦斷層掃描 胸部 X 光檢查等 先前保留子宮與 / 或對 於完成生育之後, 宜考慮切除子宮及對側 側卵巢輸卵管的患者 卵巢輸卵管 病理上的完 觀察追蹤 二度手術探查 (second- 應由婦癌醫師執行, 並在已有下一線藥物 全緩解 或維持性化學治療 ( 仍有爭議 ) look laparotomy or laparoscopy) 可供使用的前提之下, 做為臨床試驗的一部分 ( 仍有爭議 ) 仍有病理上確定之殘留病灶 繼續原先的化學治療或直接換用第二線化學藥物或腹膜腔內化學治療或全腹部及骨盆腔之放射線治療 ( 仍有爭議 ) 圖十四
上皮性卵巢癌臨床指引上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 上皮性卵巢癌復發 CA125 濃度上升, 但理學檢查及影像檢查陰性 若該患者先前未曾接受過化學治療 若該患者先前曾經接受過化學治療 先施行分期或減積手術, 再視病理報告決定進一步治療 每天口服 tamoxifen 20 mg 兩次或直接化學治療或先觀察, 等到有臨床表徵以後再開始治療 CA125 濃度上升或臨床症狀懷疑有復發時 : 先做影像檢查 ( 如 CT, MRI) 理學檢查或影像檢查陽性 以前未曾接受過化學治療之復發者 在第一線鉑類化合物化學治療療程尚未完成, 病情即已有惡化者 在第一線鉑類化合物化學治療療程完成之後, 不滿 6 個月即復發 在第一線鉑類化合物化學治療療程完成之後, 超過 6 個月才復發 二度減積手術 (secondary cytoreduction) ( 仍有爭議 ) 再施行分期或減積手術, 並視病理報告決定進一步治療 進入臨床試驗或僅予支持性療法 直接給予第二線化學治療藥物或改變投予 paclitaxel 的治療時程與劑量 直接採用第二線化學治療藥物 考慮使用原先的複合性化學治療或直接採用第二線化學治療藥物 較適合施行於無病灶期間至少六或十二個月以上, 且僅有局部復發或小體積復發腫瘤者 評估療效 : 給予 2-3 次化學治療後, 即需評估有否臨床上的效益 局部緩解性放射線治療 : 可考慮依據腫瘤部位施行放射線治療, 以減輕症狀 若不理想, 則停止此一處方 ; 若經歷了 2 種不同第二線化學治療處方, 臨床上反應皆不理想 考慮僅給予支持性照護或進入臨床試驗 圖十五 139
上皮性卵巢癌臨床指引140 上皮性卵巢癌臨床指引國家衛生研究院臺灣癌症臨床研究合作組織 (2004 年版 ) 低惡性度卵巢癌 患者要保留生育能力 考慮保留其子宮與一側卵巢與輸卵管, 並進行完整的分期 / 減積手術 在卵巢以外的地方, 有侵襲性嵌植 考慮予以比照一般上皮性卵巢癌的化學治療 患者不要保留生育能力直接做標準的分期 / 減積手術認為已沒有殘餘病灶或患者想要保留生育能力先前手術未做完整的分期 / 減積手術懷疑仍存有殘餘病灶或患者已不想保留生育能力 在卵巢以外的地方, 都沒有侵襲性嵌植宜再進行一次完整的分期 / 減積手術 觀察追蹤 : 同前述的一般上皮性卵巢癌追蹤 復發宜進行手術探查與減積 手術發現有侵襲性嵌 考慮比照上皮性卵巢癌的 植 手術後輔助性化學治療 沒有侵襲性嵌植 觀察追蹤或進入臨床試驗 圖十六