乳癌用藥 副作用與照護 林璟宏醫師 臺大醫院腫瘤醫學部
與治療相關的乳癌分類 65% 荷爾蒙受體陽性 (ER+ or PR+) 20% 第二型表皮細胞接受體陽性 (HER2+) 可用抗荷爾蒙治療 可用抗標靶治療 15% 三陰性 (ER-/PR-/HER2-)
什麼是荷爾蒙受體 (ER and PR) 雌激素 雌激素受體 (ER) xxxxxxxxxxxxxxxxxx 細胞分裂生長 細胞分化 黃體素受體 (PR)
抗荷爾蒙治療方法一 : 停經前後均可使用 雌激素 雌激素受體 (ER) 泰莫西芬 細胞死亡 xxxxxxxxxxxxxxxxxx
泰莫西芬主要副作用 子宮內膜癌 血管栓塞 ( 下肢靜脈栓塞 中風 肺栓塞 ) 肝功能異常 熱潮紅 陰道分泌物增加 致畸胎
抗荷爾蒙治療方法二 : 停經針 (GnRH inhibitor) 停經前使用 下視丘 腦下垂體 手術切除 停經後使用 腎上腺及脂房組織 芳香環酶抑制劑 (Aromatase inhibitor 雌激素的生成
芳香環莓抑制劑主要副作用 骨質疏鬆 肌肉關節痠痛 熱潮紅 陰道乾澀
什麼是第二型表皮細胞生長因子受體 (HER2) HER2 xxxxxxxxxxxxxxxxxx 細胞快速分裂生長
HER2 的檢測 免疫組織染色 0 +1 +2 +3 螢光原位雜交分析 Pos
標靶治療對抗 HER2 賀癌平 誘發免疫反應 HER2 泰嘉錠 抑制細胞內訊息傳遞 細胞死亡 xxxxxxxxxxxxxxxxxx
賀癌平主要副作用 心臟功能受損 過敏反應 泰嘉錠主要副作用 嚴重腹瀉 感染 皮疹
早期乳癌治療流程 手術 化學治療 (4 8 療程 ) +/ 標靶治療 主要藥物 : A 小紅莓 T 紫杉醇 C 癌得星 MMTX F 5 FU H 賀癌平 放射治療 6 周 標靶治療 抗荷爾蒙治療 (5 10 年 ) 主要藥物 : 泰莫西芬 芳香環莓抑制劑 停經針
深談乳癌化學治療及標靶治療 初期乳癌術後輔助性化療 常用化療處方 輕度化學治療 : CMF (6) AC (4) 中度化學治療 : FAC (6) AC (4) T (4) 強度化學治療 : FEC (3-4) T (3-4) TAC (6)
輔助性荷爾蒙治療的種類與使用 未停經 : Tamoxifen 每日二錠 (5 年 ) +/- 卵巢切除手術 +/- 停經針每月皮下注射一劑 (3 年 ) 已停經 : Tamoxifen 每日二錠 (5 年 ) 或 AI 每日一錠 (5 年 ) 或 Tamoxifen 5 年 + AI 5 年或 Tamoxifen 2.5 年 + AI 2.5 年
深談乳癌化學治療及標靶治療 術後輔助性化療併用賀癌平 常用化療處方 化學治療後單獨使用一年賀癌平 : TAC (6) H 化學治療併用賀癌平再接續一年賀癌平 : AC (4) TH (4) H 化學治療併用賀癌平 : DH (3) CEF (3)
深談乳癌化學治療及標靶治療 輔助性化療處方的選擇 實例 50 歲停經女性無其它全身性疾病 經全乳房切除及腋下淋巴結清除術後 病理報告 : infiltrating ductal carcinoma, grade II, 3.2 x 1.8 x 1.8 cm, margin free, ER (+), PR(+), Her2/neu (0/3+), LN (2/24)
深談乳癌化學治療及標靶治療 實例 小測驗 要考慮以下哪些輔助性治療? 化學治療 放射治療 抗荷爾蒙治療 標靶治療 若不做輔助性治療 10 年復發及死亡率有多高? 輔助性治療約可降低多少比率的復發及死亡率?
深談乳癌化學治療及標靶治療 實例 小測驗答案 要考慮以下哪些輔助性治療? 化學治療 放射治療 抗荷爾蒙治療 標靶治療 (X) 若不做輔助性治療 10 年復發 (58%) 及死亡率 (35%) 輔助性治療約可降低 50% 復發及死亡率?
乳癌復發有 2/3 是遠端轉移 對側乳癌 (9% 11%) 遠端轉移 (61% 75%) 局部復發 (16% 28%) BIG = Breast International Group. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131. Thürlimann et al. N Engl J Med. 2005;363:2747.
深談乳癌化學治療及標靶治療 轉移性乳癌緩解性化學治療 -- 延長病人壽命及改善生活品質 除非嚴重內臟轉移, 荷爾蒙受體陽性之腫瘤先用抗荷爾蒙治療 並無標準的化學治療處方, 需考量腫瘤特性 病人身體狀況及先前所接受過的輔助性化學治療處方 並無標準的化學治療療程, 以達最大治療效果為主
轉移性乳癌治療治療準則 荷爾蒙受體陽性 荷爾蒙受體陰性 抗荷爾蒙治療 化學治療 荷爾蒙治療失敗或嚴重內臟轉移 賀癌平 ( 如果 HER2 陽性 )
除非嚴重內臟轉移, 荷爾蒙受體陽性之腫瘤先用抗荷爾蒙治療, 為什麼? 病人壽命生活品質 治療副作用
病例 47 歲停經前女性第四期乳癌病人 2006-2 診斷乳癌病肺部轉移 (ER+, PR+, HER2-) 2006-02-21 2006-02-21
2006-2 裝置人工血管 2006-2 停經針 (Leuplin) + 複乳納 (Femara) 2010-09-03 2010-09-03
目前核准使用於乳癌之藥物 化學治療骨轉移治療賀爾蒙治療 Cyclophosphamide Methotrexate 5-FU Doxorubicin Mitomycin C Vinblastine Mitoxantron Epirubicin Cisplatin/ carboplatin Docetaxel Paclitaxel Vinorelbine Capecitabine Gemcitabine Lipoxomal doxorubicin Nab-paclitaxel Ixabepillone Clodronate Pamidronate Zolendronate Ibandronate 標靶治療 Trastuzumab Lapatinib Bevacizumab 35 Estrogens Androgens Progestogens Tamoxifen Toremifene Goserelin Leuprorelin Anastrozole Letrozole Exemestane Fulvestrant
病例 38 歲停經前女性第四期乳癌病人 2005-10 診斷乳癌病肺部轉移 (ER+, PR+, HER2-) 2009-09-10 2009-09-10
病例 38 歲停經前女性第四期乳癌病人 2005-10 診斷乳癌病肺部轉移 (ER+, PR+, HER2-) 2011-03-25 2011-03-25
重要乳癌化學治療藥物 Doxorubicin Epirubicin Lipodox Docetaxel Paclitaxel Capecitabine Gemcitabine Vinorelbine Cisplatin Carboplatin Ixabepillone A: 小紅莓 : 第一代 第二代 微脂體 T: 紫杉醇 : 太平洋 歐洲 X: 截瘤達 G: 健擇 N: 溫諾平 P: 白金 : 順鉑 卡鉑 I: 易莎平
多數化學治療藥物的作用機轉是攻擊細胞分裂
Topoisomerase II ( 解糾結酵素 ) : 小紅莓 PPO 7th edition
主要副作用 1. 骨髓抑制 2. 累積性心臟毒性 Doxorubicin> 400-550 mg/m 2 3. 噁心, 嘔吐, 掉髮
化療如何引發噁心與嘔吐 胃部與腦部均與身體的噁心嘔吐反應有關 1,2 不同的止吐劑會作用於不同的路徑 嘔吐中樞 胃部 化療作用在身體兩個部位的細胞而引發噁心嘔吐的症狀 : 胃部與腦部 而我們可以結合針對這兩個部位的不同治療 化療作用 1. Herrstedt. Nat Clin Pract Oncol. 2008; 5(1):32 43 2. Navari. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(4):629 644
與 CINV 有關的路徑 一般認為與嘔吐反應有關的兩個主要路徑為 : 中樞神經系統 ( 多巴胺 / 多巴胺受體 ; P 物質 /NK 1 受體 ) 周邊神經系統 ( 血清素 /5HT 3 受體 ) 致吐性化療 中樞路徑 多巴胺 P 物質 多巴胺受體 NK 1 受體 周邊路徑 血清素 5HT 3 受體 CINV = 化療引發之噁心嘔吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting) NK = 神經激素 (neurokinin) 5HT 3 = 5- 羥色胺 (5-hydroxytryptamine) 1. Herrstedt. Nat Clin Pract Oncol. 2008; 5(1):32 43
三合一療法 : 類固醇 +5HT 3 受體拮抗劑 +NK 1 受體拮抗劑 Complete Response (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 CR (0-120) CR (0-24) CR (24-120) Aprepitant Control Warr, DG, et al. J Clin Oncol 2005;23:2822-30
抗微小管藥物 : 紫杉醇 溫諾平 易莎平 溫諾平 紫杉醇 易莎平 Destabilizers Stabilizers Polymerization Mitotic spindle formation blocked Polymerization MT Bundling Multipolar spindles
Paclitaxel (Phyxol) Taxus brevifolia 太平洋紫衫 1. 骨髓抑制 2. 過敏反應 ( 佐劑引起 ) 3. 周邊神經病變 PPO 7th edition
Docetaxel (Taxotere) Taxus baccata 歐洲紫杉 1. 骨髓抑制 2. 過敏反應 3. 體液滯留 4. 皮膚及指甲變化 5. 周邊神經病變 PPO 7th edition
抗 DNA 生成原料 Gemzar (dfdc)
Capecitabine ( 截瘤達 ) 1. 骨髓抑制 2. 腹瀉 3. 黏膜病變 4. 手足症候群
溫諾平 (N)+ 截瘤達 (X) 沒有重疊副作用, 較少掉髮副作用 可有全口服的選擇 腫瘤反應率 80 70 60 50 55 58 50 70 56 73 61 55 56 51 40 30 20 10 靜脈溫諾平 口服溫諾平 0 Welt 2005 Domenech 2001 Ahn 2004 Ghosn 2006 Estevez 2004 Palumbo 2008 Delcambre 2005 Nole 2009 Finek 2009 Tubiana-Mathieu 2009 Welt, Ann Oncol 2005, Domenech, ASCO 2001, Ahn, JKMS 2004, Ghosn, Anticancer Research 2006, Estevez, JCO 2004, Palumbo, EBCC 2008, Delcambre, SABCS 2005, Nolé, Cancer Chemother Pharmacol 2009, Finek, Anticancer Research 2009, Tubiana-Mathieu, BJC 2009
白金 -DNA 鍵結 : 順鉑
Cisplatin ( 順鉑 ) 1. 骨髓抑制 ( 貧血 ) 2. 周邊神經病變 3. 腎病變 4. 聽力障礙 PPO 7th edition
病例 66 歲女性第四期乳癌病人 2006-5 診斷局部晚期乳癌病肺部轉移 ( 三陰性, ER-, PR-, HER2-) 2006-05-01 2006-05-01
2006-5 參與臨床試驗接受癌思停 + 歐洲紫杉醇, 治療無效 2006-8 接受溫諾平 + 順鉑 2007-1 全乳癌切除術 2006-07-24 2010-03-18
賀癌平於轉移性乳癌之臨床試驗 HER2 陽性轉移性乳癌 n=469 先前未使用過化療者 用過小紅莓輔助性化療 AC AC + Herceptin Taxol T + Herceptin N=138 N=143 N=96 N=92 Slamon et al. NEJM 2001
賀癌平明顯增加化療的效果 賀癌平併用小紅莓明顯增加心臟毒性 AC AC + H T T + H 反應率 42% 56% 17% 41% 平均有效期間 ( 月 ) 心臟衰竭比率 6.7 9.1 4.5 10.5 3% 16% 1% 2%
Lapatinib (Tykerb 泰克布 ) 105 kda ECD 賀癌平攻擊第二型表皮細胞受體細胞外部份 HER2 (p185 erb-2 ) 口服標靶治療新藥, 可同時抑制第一型及第二型表皮細胞受體活化區
泰克布於轉移性乳癌之臨床試驗 HER2 陽性轉移性乳癌先前已使用過小紅莓 紫杉醇及賀癌平者 Xeloda N=161 X + Lapatinib N=92 Geyer et al. NEJM 2006
泰克布明顯增加截瘤達的效果 X X + L 反應率 14% 22% 平均有效期間 ( 月 ) 4.4 8.4
病例 56 歲女性第三期乳癌病人 2004-10 全乳房切除術 ER(-), PR(-), HER2 (2+/3+) FISH (+) 2004-11 AC (4), T (4), 放射治療 2006-02 多發性腦 肝及骨轉移全腦放射治療, 歐洲紫杉醇 + 賀癌平 2007-11 腦部復發泰克布 + 截瘤達
泰克布 + 截瘤達 2007-11-12 2009-9-18
深談乳癌化學治療及標靶治療 癌思停 (Avastin) 抑制血管新生因子
癌思停明顯增加紫杉醇的效果 T T + Av 反應率 21% 37% 平均有效期間 ( 月 ) 5.9 11.8
合併三個使用癌思停 + 化學治療於第一線 轉移性乳癌的治療成績 E2100 Paclitaxel AVADO Docetaxel RIBBON-1 Capecitabine, Taxane, or Anthracycline R A N D O M I Z E 化學治療 化學治療 + 癌思停 疾病惡化後使用第二線化學治療可以加上癌思停 *~ 50% 病人於疾病惡化後使用第二線化學治療可以加上癌思停 O Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.
整體存活期間
病例 : 癌思停加上順鉑使用於腦轉移病人 2010-3-17 2010-6-28