第二十一章 抗高血压药 基本知识模块 高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的一种常见的临床综合征, 是严重危害人类健康的常见病和多发病, 是我国人群脑卒中及冠心病发病及死亡的主要危险因素 我国人群高血压患病率仍呈增长态势, 每 10 个成人中就有 2 人患高血压 ; 估计目前全国高血压患者至少 2 亿 ; 但高血压的知晓率 治疗率和控制率仍较低, 控制高血压可遏制心脑血管疾病发病及死亡的增长态势, 抗高血压药 (antihypertensive drugs) 又称降压药 (hypotensive drugs), 是一类能够降低外周血管阻力, 使动脉血压下降, 治疗高血压的药物 药物控制高血压是目前治疗高血压的主要手段 人群中血压水平呈连续正态分布, 血压升高的划分并无明确界线, 因此高血压的临床诊断标准是根据流行病学数据来确定的 我国现采用国际上统一的高血压诊断标准,( 见表 21-1) 按该标准, 高血压的定义为 : 在未使用降压药物的情况下, 非同日 3 次测量血压, 收缩压 140mmHg 和 / 或舒张压 90mmHg 患者既往有高血压史, 目前正在使用降压药物, 血压虽然低于 140/90mmHg, 也诊断为高血压 根据血压升高水平, 又进一步将高血压分为 1 级 2 级和 3 级 ( 见表 21-1) 表 21-1 血压水平分类和定义 分类 收缩压 (mmhg) 舒张压 (mmhg) 正常血压 120 和 80 正常高值 120-139 和 / 或 80-89 高血压 : 140 和 / 或 90 1 级高血压 ( 轻度 ) 140-159 和 / 或 90-99 2 级高血压 ( 中度 ) 160-179 和 / 或 100-109 3 级高血压 ( 重度 ) 180 和 / 或 110 单纯收缩期高血压 140 和 90 当收缩压和舒张压分属于不同级别时, 以较高的分级为准 高血压可分为原发性和继发性两大类, 约有 10% 的患者为继发性高血压, 如继发于肾动 脉狭窄 嗜铬细胞瘤 妊娠中毒症等 约 90% 的患者发病原因及机制尚未完全阐明, 称为原 发性高血压, 亦称高血压病 高血压的最大危害是导致心 脑 肾等重要器官的损害, 总体 上高血压人群平均寿命较正常人群缩短 10-20 年 国内外的实践证明, 高血压是可以预防 和控制的疾病, 合理应用抗高血压药, 不仅能控制血压, 改善症状, 延缓动脉粥样硬化的形
成和发展, 并能明显减少脑卒中及心脏病事件, 提高病人生存质量, 降低病死率, 延长寿命 高血压的药物治疗始于 20 世纪 40 年代, 并在近几十年中有了显著近展 目前, 抗高血 压药的研究正朝着高效 长效 高选择性 多器官保护 低副作用的方向发展 第一节 抗高血压药的分类 影响动脉血压调节的基本因素有 : 外周血管阻力 心脏功能和血容量 这些因素主要通过交感神经系统和肾素 - 血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,ras) 的调控来保持血压的相对稳定 虽然高血压的病因及发病机制尚未完全阐明, 但这两个系统活动增强被认为是导致高血压的主要因素 目前使用的抗高血压药, 可通过多种方式影响这两个系统的多个血压调节的环节而发挥降压作用 ( 图 21-1 ) 抗高血压药根据其作用部位, 可分为以下五类 : ( 一 ) 交感神经抑制药 1. 中枢性降压药 : 可乐定 莫索尼定等 2. 神经节阻滞药 : 樟横咪芬 美卡拉明等 3. 抗去甲肾上腺素能神经药 : 利血平 胍乙啶等 4. 肾上腺素受体阻滞药 (1)α1 受体阻滞药 : 哌唑嗪 特拉唑嗪等 (2)β 受体阻滞药 : 普萘洛尔 美托洛尔等 (3)α 和 β 受体阻滞药 : 拉贝洛尔等 ( 二 ) 钙通道阻滞药 : 硝苯地平 氨氯地平等 ( 三 ) 血管扩张药 1. 直接扩张血管药 : 肼屈嗪 硝普钠等 2. 钾通道开放药 : 吡那地尔 米诺地尔等 3. 其它扩血管药 : 酮舍林 西氯他宁等 ( 四 ) 利尿降压药 : 氢氯噻嗪等 ( 五 ) 肾素 - 血管紧张素系统抑制药 1. 血管紧张素转化酶抑制剂 : 卡托普利 依那普利等 2. 血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞药 : 氯沙坦等 1. 肾素抑制药 : 瑞米吉仑等 第二节 常用抗高血压药 根据 WHO 国际高血压联盟的高血压治疗指南, 主要选择利尿剂 β- 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 (CCB) 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 和 α 受体阻滞剂等 6 类作为一线药物 中国高血压联盟选择前五类作为一线药物 中国高血压防治指南 ( 第三版 ) 推荐这五类药物以及由这五类药物组成的固定配比复方制剂可作为降压治疗的初始用药或长期维持用药, 单药或联合治疗
图 21-1 各类抗高血压药的主要作用环节 一 利尿降压药 中效利尿药常作为治疗高血压的基础药物, 氢氯噻嗪为一线降压药 高血压危象时可短 期使用呋塞米等高效利尿药 顽固性高血压可考虑使用醛固酮拮抗药螺内酯 许多降压药在 长期使用过程中, 可引起不同程度的水钠潴留, 影响降压效果 合用利尿药能消除水钠储留, 加强降压效果 ( 典 )( 基 ) 氢氯噻嗪 降压作用确切 温和 持久 降压过程平稳, 可使收缩压与舒张压成比例地下降, 对卧 位和立位血压均能降低 长期应用不易发生耐受性, 并可增强其他降压药的作用 现认为, 排钠利尿, 使细胞外液及血容量减少是利尿药初期的降压机制 ; 长期应用使体内轻度缺钠, 小动脉平滑肌细胞内低钠, 进而通过 Na + -Ca 2+ 交换机制, 降低细胞内钙, 使血管平滑肌对 去甲肾上腺素等加压物质的反应性减弱, 并能诱导血管壁产生激肽 PGE 2 等扩血管物质 可单用于轻度高血压或与其它降压药合用治疗各类高血压, 联合用药可增强降压作用, 并防止其他药物引起的水钠潴留 本药长期大剂量使用可致低血钾, 引起血脂 血糖及尿酸 升高 ( 见 20 章利尿药 ) 本药还能增高血浆肾素活性, 合用 β 受体阻滞药或 ACEI 可避免或 减少此不利影响 ( 基 ) 吲达帕胺 吲达帕胺口服吸收迅速, 生物利用度为 93%, 血浆蛋白结合率大于 75%, 血浆半衰期为 14 18 小时 吲达帕胺通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收, 增加尿液中钠和氯的排泄量, 并且在一定程度上增加钾和镁的排泄量, 从而发挥利尿作用, 产生降压作用的剂量明显小于 利尿作用的剂量 该药还具有钙拮抗作用, 能逆转左心室肥厚, 对心脏和肾脏具有保护作用, 不影响血糖和血脂代谢 用各种类型高血压, 尤适宜伴有血脂异常及糖尿病的患者 副作用 是低钾血症, 但不常见 二 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,ccb) 是一类能在离子通道水平选择性地 阻滞钙离子进入细胞内, 从而减少细胞内的钙离子浓度, 进而影响细胞功能的药物 现已被 广泛用于治疗高血压 心绞痛 心律失常 充血性心力衰竭等心血管疾病 ( 见 22 章 23 章和 24 章 ) 钙通道阻滞剂主要作用于 L 型钙通道, 按结构可分为二氢吡啶和非二氢吡啶两类, 其中临床上应用较为广泛的为二氢吡啶类, 自 20 世纪 80 年代以来一直用于治疗高血压 本类药物基本作用是抑制细胞外 Ca 2+ 的内流, 使血管平滑肌细胞内缺乏足够 Ca 2+, 导致 血管平滑肌松弛 血管扩张 血压下降 降压作用特点为 :1 降压时不减少心 脑 肾的血 流, 有些药物还可以改善这些器官的血液供应 如尼莫地平 尼索地平可分别增加脑 冠脉 血流 ;2 可逆转高血压患者的心肌肥厚, 但效果不如 ACEI, 对缺血心肌有保护作用, 高血 压合并心肌梗死患者长期使用维拉帕米可降低死亡率 ;3 有排钠利尿作用, 与直接扩血管药 合用, 在降压时不引起水钠潴留 ;4 一般不影响脂质代谢及葡萄糖耐量, 依拉地平 尼群地 平还可轻度提高 HDL; 代表药物是硝苯地平 其它用于高血压治疗的钙通道阻滞药还有尼群 地平 氨氯地平 非洛地平 尼卡地平和拉西地平等 ( 典 )( 基 ) 硝苯地平 硝苯地平 (nifedipine) 口服 30~60 分钟起效,1~2 小时达降压高峰, 作用持续 3 小时 ; 舌下含用 2~3 分钟起效, 喷雾吸入 5 分钟内起效, 持续 6~8 小时 降压时伴有反射 性心率加快, 心输出量增加, 血浆肾素活性增高, 但较直接扩血管药作用弱 为一线抗高血压药, 对各型高血压均有效, 尤以低肾素性高血压疗效好, 可单用或与利 尿药 β 受体阻滞药 ACEI 合用, 以增强疗效, 减少不良反应 目前推荐使用该药的控释 剂或缓释剂, 可减少血药浓度波动, 减轻迅速降压造成的反射性交感活性增加, 降低不良反 应的发生率, 延长作用时间, 减少用药次数 不良反应一般较轻, 常见面部潮红 头痛 眩晕 心悸 踝部水肿, 踝部水肿系毛细血 管前血管扩张所致, 非水钠潴留 本品的短效制剂有可能加重心肌缺血, 伴心肌缺血的高血 压患者慎用 氨氯地平氨氯地平 (amlo dipine) 具有高度的血管选择性, 起效较慢, 渐进降压, 半衰期长, 作用平稳而持久 因此由扩血管作用引起的头痛 面红 心率加快等症状不明显 口服吸收好, 生物利用度高,t 1/2 长达 40-50 小时, 每日只需服药一次, 降压作用可维持 24 小时, 血药浓度较稳定, 可减少因血压波动而产生的器官损伤 用于各型高血压 不良反应与硝苯地平相似, 但发生率低 非洛地平非洛地平 (felodipine) 作用强度与硝苯地平相似, 血管选择性高, 降压作用平稳 口服吸收好, 但首过消除明显, 生物利用度仅为 15%, 口服后半衰期约为 25 小时, 主要经肝脏代谢 消除, 多数药物以代谢产物形式从尿液排出, 少量的药物从粪便排出 用于轻 中度高血压, 每日口服 1 次, 能在 24 小时内较好控制血压 也可用于缺血性心脏病 不良反应有头痛 眩晕 面红 踝部肿胀 疲乏等 三 肾上腺素受体阻滞药交感神经系统对血压的调节是通过 α 和 β 肾上腺素受体介导的, 对这两种受体的单独阻断或联合阻断均可产生降压作用 1.α 1 受体阻滞药
本类药物降压时不加快心率, 对肾素分泌 肾血流量及肾小球滤过率无明显影响 长期 用药还可降低血清总胆固醇和 LDL VLDL, 升高 HDL, 有利于防止动脉粥样硬化 对糖耐量 无影响, 可用于伴糖尿病的高血压患者 代表药为哌唑嗪 哌唑嗪 哌唑嗪 (prazosin) 是人工合成的喹啉哌嗪类衍生物 能选择性阻断突触后膜 α 1 受体, 对具有负反馈作用的突触前膜 α 2 受体无影响 舒张小动脉和静脉血管平滑肌, 外周阻力下 降, 回心血量减少, 产生中等偏强的降压作用 用于轻 中度高血压及伴有肾功能障碍者, 重度高血压需合用利尿药或 β 受体阻滞药, 也用于嗜铬细胞瘤的治疗 此外, 还用于治疗中 重度充血性心功能不全 ( 见 23 章 ) 及良性前列腺肥大 不良反应有眩晕 疲乏 鼻塞 口干 尿频 头痛 嗜睡及胃肠道反应等, 一般毋需停 药 约有 50% 的患者发生 首剂现象, 即病人首次用药的 90 分钟内出现体位性低血压, 表 现为心悸 晕厥, 意识消失 若首次剂量减为 0.5mg, 在临睡前服用可避免其发生 长期用 药能致水钠潴留, 可加用利尿药 特拉唑嗪 特拉唑嗪 (terazosin) 降压作用较弱, 用于轻中度高血压 尚可降低前列腺及膀胱出口 平滑肌的紧张度, 可用于良性前列腺肥大 2. β 受体阻断药 β 受体阻断药除用于治疗心律失常 心绞痛外, 亦是疗效确切的抗高血压药, 以普萘洛 尔 美托洛尔 贝他乐克为常用, 其它 β 受体阻滞药阿替洛尔 纳多洛尔等也常用 普萘洛尔 普萘洛尔口服给药起效缓慢, 连用 2 周以上才产生降压作用 收缩压 舒张压均降低 与利尿药及血管扩张药合用降压效果更明显 不引起体位性低血压, 也不易产生耐药性, 为 一线抗高血压药 目前认为普萘洛尔可能的降压机制为 :1 阻断心 β 1 受体 慢, 心输出量减少而发挥作用 ;2 阻断肾小球旁器部位的 β 1 受体 使心肌收缩力减弱, 心率减 减少肾素分泌, 从而抑 制肾素血管紧张素系统 ;3 阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜 β 2 受体消除正反馈作用, 减少去甲肾上腺素的释放, 降低外周交感神经活性 ;4 阻断血管运动中枢的 β 受体, 从而抑 制外周交感神经张力而降压 ;5 促进具有扩血管作用的前列环素生成 普萘洛尔适用于轻 中度高血压, 对伴有心输出量偏高或血浆肾素活性增高者以及伴有 冠心病 脑血管病变者更适宜 长期使用不能突然停药, 以免诱发或加重心绞痛 支气管哮 喘 严重左 9 室衰竭及重度房室传导阻滞者禁用 不良反应见第 10 章 普萘洛尔无内在拟交感活性, 可使 TG 和 VLDL 升高,HDL 下降 血脂代谢异常者可改用 对血脂无明显影响有内在拟交感活性的 β 受体阻滞药 ( 如吲哚洛尔 ) 3. α 及 β 受体阻滞药 拉贝洛尔 拉贝洛尔 (Labetalol, 柳胺苄心定 ) 能竞争性阻断 α 1 和 β 受体, 其阻断 β 受体的作用 为阻断 α 1 受体作用的 5~10 倍, 对 α 2 受体无作用 对 β 1 和 β 2 受体无明显选择性, 对 β 2 受体还具有内在拟交感活性 在等效剂量下, 其心率减慢作用比普萘洛尔弱, 降压作用出现 较快 本药阻断 α 1 受体和对 β 2 受体的部分激动而致的血管扩张作用也是其降压及抗心绞痛 的作用机制之一 拉贝洛尔降压作用温和, 用于各型高血压及高血压伴有心绞痛的病人 静 脉注射可以治疗高血压危象, 注射后最大降压作用在 5 分钟内产生, 可持续 6 小时, 血压控
制后可改用口服维持 本药收缩支气管作用较普萘洛尔为轻, 但仍可诱发支气管哮喘, 支气管哮喘患者禁用 由于 α 1 受体阻断作用, 可产生体位性低血压 头皮刺麻感是本药的特殊反应, 其它尚有胃肠道反应 头痛 乏力 皮疹和过敏反应, 对少数患者可引起肝损害 四 肾素 - 血管紧张素系统抑制药 RAS 在血压调节及体液的平衡中起到十分重要的作用, 对高血压发病有重大影响, 而成为当前抗高血压药物研究的热点 作用于该系统的药物主要影响 ACE AT1 受体和肾素 除循环中存在 RAS 外, 组织中也存在独立的 RAS 心血管组织中的 RAS 在心血管重构 动脉粥样硬化及再狭窄等的发生和发展过程中起重要作用 RAS 抑制药的作用环节见图 21-2 ( 一 ) 血管紧张素转化酶抑制药 图 21-2 RAS 抑制药的作用环节 血管紧张素 Ⅱ(angiotrnsinⅡ, AngⅡ) 对心血管功能有重要的调节作用, 是一个很 强的血管收缩剂 卡托普利是 1977 年首先用于治疗高血压的血管紧张素转化酶抑制药 (ACEI), 是本类药物中第一个口服有效的药物, 该药的诞生是高血压药物治疗史上的重要 里程碑 近年来又合成了十余种高效 长效而且不良反应较少的 ACEI, 常用的有依那普利 赖诺普利 培哚普利等 本类药物的作用特点为 :1 降压时不伴有反射性心率加快, 对心排血量无明显影响 ; 2 可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚 心肌肥大和心肌重构 ;3 能增加肾血流量, 保 护肾脏 ;4 能改善胰岛素抵抗, 不引起电解质紊乱和脂质代谢改变 ;5 不易产生耐受性 ( 典 )( 基 ) 卡托普利 体内过程 卡托普利口服易吸收, 生物利用度约 70% 血浆蛋白结合率约 30%, 胃肠 道食物可减少其吸收, 宜在饭前 1 小时空腹服用 部分在肝脏代谢, 主要从尿排出, 约 40%~ 50% 为原形药物 肾功能不全者药物有蓄积,t 1/2 约为 2~3 小时, 乳汁中有少量分泌, 不 透过血脑屏障 作用 卡托普利抑制血管紧张素 I 转化酶 (ACE), 使血管紧张素 I 转化为血管紧张 素 Ⅱ 减少, 降低循环与组织中 RAS 活性 主要作用机制为 :1 抑制循环和血管局部 RAS 的 AngⅡ 形成 ;2 减少缓激肽降解, 缓激肽是血管内皮 L- 精氨酸 -NO 途径的重要激活剂, 可发 挥强大的扩血管效应, 此外, 缓激肽还可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸 (AA), 促进前
列腺素合成, 增强扩血管效应 ;3 抑制肾脏组织中 AngⅡ 的生成, 使醛固酮分泌减少, 促进水钠排泄 本药口服后 15~30 分钟血压开始下降,1~1.5 小时达降压高峰, 持续 8~12 小时, 剂量超过 25mg 时可延长作用时间 应用 1. 各型高血压对原发性高血压及肾性高血压均有效, 该药的降压作用与血浆肾素水平密切相关, 对血浆肾素活性高者疗效更好 对中 重度高血压需合用利尿药 2. 充血性心力衰竭现已作为治疗 CHF 的基础药物 ( 见 23 章抗慢性心功能不全药 ) 不良反应 每日剂量在 150mg 以下时不良反应少见, 应从小剂量开始使用 主要不良反应有高血钾 低血压 ACEI 抑制激肽酶, 使缓激肽 P 物质堆积, 可引起咳嗽 ; 还可引起血管神经性水肿等, 久用可降低血锌而出现皮疹 味觉及嗅觉改变 脱发等 高血钾者和妊娠初期禁用 ( 二 ) 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗药循环中 AngⅡ 的生成以 ACE 作用为主, 而组织中的 AngⅡ 的生成则以糜酶 (chymase) 作用为主 由于 ACEI 不能抑制 AngⅡ 生成的非 ACE 途径, 故不能完全阻止组织中 AngⅡ 的生成 而血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗药可在受体水平直接阻断 AngⅡ 的作用, 与 ACEI 相比, 选择性更强, 不影响缓激肽的降解, 对 AngⅡ 的拮抗作用更完全, 不良反应较 ACEI 少, 而成为继 ACEI 后的新一代肾素 - 血管紧张素系统抑制药 血管紧张素 Ⅱ 受体 (AT) 主要有 AT 1 和 AT 2 两种亚型 AT 1 主要分布在心血管 肾 肺 及神经, 对心血管功能的稳定有调节作用 AT 2 主要分布在肾上腺髓质, 生理作用尚不完全清楚 早期的 AT 拮抗药为肽类, 代表药为肌丙抗压素 (saralasin), 由于经静脉给药,t 1/2 极短, 限制了其临床应用, 近年来合成了多种选择性强 可供口服的 AT 拮抗药, 如氯沙坦 缬沙坦 (valsartan) 厄贝沙坦(irbesartan) 等 氯沙坦氯沙坦 (Losartan) 为第一个用于临床的非肽类 AngⅡ 受体拮抗药 体内过程 口服易吸收, 首过效应明显, 生物利用度约为 33%, 达峰时间约为 1 小时, t 1/2 为 2 小时 部分在体内转变为活性代谢产物 EXP3174, 后者的 t 1/2 为 6-9 小时, 作用比氯沙坦强 10-40 倍 氯沙坦每日服药一次, 作用可维持 24 小时 作用 氯沙坦可选择性地与 AT 1 受体结合, 阻断 AngⅡ 引起的血管收缩及促进醛固酮分泌的作用, 从而降低血压 长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚, 并可增加尿酸排泄 ( 其他作用见自体活性物质药理 ) 应用 各型高血压, 效能与依那普利相似, 对多数患者每日服一次, 每次 50mg, 即可有效控制血压 用药 3~6 日可达最大降压效果 不良反应 较 ACEI 少, 主要有头晕 高血钾和与剂量相关的体位性低血压 孕妇及哺乳期妇女禁用 厄贝沙坦厄贝沙坦 (irbesartan) 是长效 强效的 AT 1 受体阻断药, 对 AT 1 受体的选择性比 AT 2 受体高 降压作用比氯沙坦的活性代谢产物 EXP3174 稍强 口服易吸收, 生物利用度为 60-80%, 血浆蛋白结合率 90%,t 1/2 为 11-15 小时 一次口服 150mg, 用药后 3-4 小时达峰值, 降压作用可持续 24 小时以上 单用或与其他抗高血压药合用, 适用于高血压合并糖尿病性肾病患者, 能减轻肾损害, 减少尿蛋白, 增加肌酐清除率 ( 三 ) 肾素抑制剂
肾素催化血管紧张素原形成 AngI, 抑制其活性可降低 AngI 和 AngⅡ 的水平 肾素抑制 剂为一类新型抗高血压药, 代表药物是瑞米吉仑 (remikiren), 该药作用较强, 口服有效, 在降压同时增加有效肾血流量 对不宜用 ACEI 的病人可试用该类药物 第三节 其它抗高血压药 一 交感神经抑制药 ( 一 ) 中枢性降压药 可乐定 可乐定 (Clonidine. 可乐宁 ) 为咪唑类衍生物, 化学名为二氯苯胺咪唑啉 作用 1. 降压作用中等偏强, 静脉注射给药可引起血压短暂升高 ( 激动外周 α 1 受体 ), 随 后血压持续下降 口服仅出现降压效应而无升压作用 作用机制 :1 主要通过激动血管运动 中枢突触后膜 α 2 受体和延髓腹外侧核吻侧端的 I 1 - 咪唑啉受体, 降低外周交感张力 ;2 激动 脑内阿片受体, 促进内源性阿片肽的释放 ;3 激动外周交感神经突触前膜 α 2 受体及其相邻 的咪唑啉受体, 通过负反馈抑制去甲肾上腺素的释放 2. 镇静镇痛激动中枢 α 2 受体, 产生镇静作用, 延长巴比妥类的催眠作用时间 可 乐定还有镇痛作用, 该作用可被纳洛酮所拮抗 此外, 本药还能抑制胃肠道分泌和运动, 对对肾血流量 肾小球滤过率及血脂代谢无明 显影响 应用 目前较少单独使用, 常用于其它降压药无效的中度高血压, 对兼有溃疡病的高 血压及肾性高血压尤为适宜, 与利尿剂合用有协同作用 还可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒 毒药 不良反应 常见口干 嗜睡和便秘, 其他有头痛 眩晕 腮腺肿痛 鼻粘膜干燥 阳 瘘 抑郁 浮肿 体重增加和心动过缓等 合用利尿药可减少水肿等水钠潴留现象 突然停 药可引起交感神经亢进的停药综合征, 再用可乐定或用酚妥拉明可取消 故需要逐渐减量后 再停药 莫索尼定和利美尼定 莫索尼定 (moxonidine) 和利美尼定 (rilmenidine) 主要通过激动延髓腹外侧核吻侧端 I 1 - 咪唑啉受体而发挥降压作用, 其降压作用不被 α 2 受体阻滞药所阻断 现将此类主要作用 于咪唑啉受体的药物称为第二代中枢性降压药 优点为口服吸收好, 作用持久, 降压作用与 噻嗪类利尿药 β 受体阻滞药 ACEI 相当, 主要用于轻 中度高血压 口干 嗜睡等不良反 应较可乐定少, 无停药反跳现象 ( 二 ) 神经节阻滞药 通过阻断交感神经节而降血压, 作用快而强 但因副交感神经节同时被阻断, 故不良反 应多而严重, 而且易发生体位性低血压和耐受性 目前已基本不用, 仅偶尔用于高血压危象 高血压脑病等危急情况以及外科手术中的控制性降压, 以减少手术中出血 代表药物为樟磺 咪芬 (timethaphan, 阿方那特 ) 及美卡拉明 (mecamyhanine, 美加明 ) ( 三 ) 外周交感神经抑制药 ( 典 )( 基 ) 利血平
利血平 (reserpine, 利舍平 ) ( 典 )( 基 ) 是蛇根萝芙木 ( 印度萝芙木 ) 根中的主要生物碱, 国 产萝芙木提取的总生物碱的制剂称降压灵 (verticilum) 利血平能与囊泡膜上的胺泵 (Mg 2 + - ATP 酶 ) 呈难逆性结合, 抑制其摄取去甲肾上腺素和多巴胺, 耗竭递质而产生降压作用 作用缓慢而持久 因不良反应较多, 现已少用, 仅作为一些传统的抗高血压药复方制剂的成 分 二 血管扩张药 ( 一 ) 直接扩张血管药 本类药物通过直接作用于小动脉, 松驰血管平滑肌, 降低外周血管阻力而降压 由于不 抑制交感神经活性, 降压时可反射性兴奋交感神经, 还可激活血浆肾素活性, 引起水钠潴留, 从而减弱其降压效果, 常合用利尿剂和 β 受体阻滞药可提高疗效, 减少不良反应 肼屈嗪 直接扩张小动脉平滑肌, 对容量血管和静脉平滑肌无明显作用 对舒张压的作用强于收 缩压, 通过降低外周阻力而降压 降压作用快而较强, 口服后 20~30 分钟显效 一次给药 维持 12 小时, 降压的同时伴有反射性交感神经兴奋, 使心率加快, 心输出量增加, 从而减 弱其降压作用 降压时还伴有血浆肾素活性增高及水钠潴留 常与抗交感神经药或和利尿药 合用, 治疗中度高血压 该药有两类不良反应, 一类是由血管扩张及其反射性反应产生, 如头痛 面红 粘膜充 血 心动过速, 并可诱发心绞痛和心力衰竭 ; 另一类由免疫反应引起, 大剂量长期应用 (6 个月以上 ) 可产生红斑狼疮样综合征, 每日用量在 200mg 以下则很少发生 一旦发生, 应停 药并用皮质激素治疗 其它还有胃肠道反应 感觉异常 麻木, 偶见药热 荨麻疹 冠心病 心绞痛 心动过速者禁用, 妊娠早期慎用 ( 典 )( 基 ) 硝普钠 口服不吸收, 须静脉给药才有效 通过释放 NO 直接舒张小动脉和静脉, 降压作用强 起效快 维持时间短 30 秒内即可出现血压下降,2 分种达到高峰, 停药后 5 分钟内失效 可通过调节静脉滴注速度维持血压于所需水平 主要用于高血压急症 充血性心力衰竭和麻 醉时使血压降低以减少手术中出血 不良反应主要由过度扩张血管所致, 可出现头胀痛 面 部潮红 恶心 呕吐和出汗和心悸等 血压控制后应及早换用其它口服降压药, 避免用药时 间过长及剂量过大 ( 二 ) 钾通道开放药 钾通道开放药 (porassium channel openers) 又称钾通道激活药 (potassium channel activators) 或钾外流促进药, 是一类新型的血管扩张药 本类药物通过激活血管平滑肌细 胞膜 ATP 敏感性钾通道, 使 K + 外流增加, 导致细胞膜超极化, 膜兴奋性降低, 血管平滑肌 舒张而降低血压 常用药物有尼可地尔 (nicorandil) 米诺地尔 (minoxidil) 二氮嗪等 ( 典 )( 基 ) 米诺地尔 米诺地尔 (minoxidil) 通过开放 ATP 敏感性 K + 通道, 促进 K + 外流, 使细胞膜超极化, 电压依赖性钙通道难以激活, 阻止 Ca 2+ 内流, 导致血管舒张而降压 药理作用 米诺地尔对离体血管平滑肌无松弛作用, 需经肝脏代解转变为活性代解产 物硫酸米诺地尔 N-O 而起效 降压同时伴有心率加快 心输出量增加, 这可能与血管扩张后 反射性兴奋交感神经有关 体内过程 口服易吸收, 生物利用度 90%, 给药 1 小时后血药浓度达峰值, 但降压作
用出现较晚, 可能与活性代谢物生成时间有关 代谢产物从尿液排出,t 1/2 约为 4 小时 临床应用 主要用于治疗难治性的重度高血压, 常与利尿药和 ß 受体阻断药合用, 以避免水钠潴留和交感神经的反射性兴奋 不良反应 主要有水钠潴留 心悸 长期用可引起多毛症 吡那地尔吡那地尔 (Pinacidil) 口服易吸收, 达峰时间约为 1 小时, 生物利用度约为 57% 经肝脏代谢, 代谢产物仍有降压活性, 强度约为原药的 1/4 t 1/2 为 1~3 小时 能使收缩压和舒张压均下降, 作用强于哌唑嗪 用药后 1~3 小时血压下降到最低值, 维持 6 小时 主要用于轻中度高血压 与利尿药和 β 受体阻滞药合用可提高疗效, 减轻水肿及心悸 不良反应主要为水钠潴留及头痛 嗜睡 乏力 心悸 心电图 T 波改变 体位性低血压 颜面潮红及多毛症等 ( 三 ) 其它扩血管药 1.5- 羟色胺 (5-HT) 受体拮抗药酮色林酮色林 (ketanserin) 口服生物利用度约为 50%,t 1/2 约 14 小时 本药能选择性阻断 5-HT 2 受体, 抑制 5-HT 诱发的血管收缩, 降低外周阻力, 产生降压作用 对组胺 H 1 受体和 α 受体也有较弱的阻断作用 对正常人心率和血压影响很小, 对高血压患者可降低外周阻力, 肾血管阻力降低更为明显 本药可降低血清 TC TG LDL 和升高 HDL, 而对糖代谢无明显影响 用于各期高血压及高血压危象 不良反应有头晕 疲乏 浮肿 口干 胃肠不适 体重增加和心电图 Q-Tc 延长 2. 前列环素合成促进药沙克太宁 (cidetanine,) 促进平滑肌细胞合成具有扩血管作用的前列环素, 还可降低细胞内 Ca 2+ 水平, 松驰血管平滑肌而降低血压 此外还有 H 1 受体阻断作用, 轻度的利尿作用和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用 用于轻 中度高血压 偶见胃肠道反应, 乏力 尿频等 3. 内皮素受体拮抗药波生坦 波生坦 (bosentan) 是一种非选择性内皮素受体阻断剂, 它可以与内皮素受体 ET A 和 ET B 结合, 发挥拮抗内皮素的作用, 从而扩张血管, 使血压下降 口服吸收好, 生物利用度为 50%,t1/2 为 5.4 小时, 血浆蛋白结合率大于 98%, 在肝脏代谢,90% 以上的药物经胆汁消除, 不到 3% 的原药随尿液排出 临床试验证实, 用波生坦 (2000mg/d) 治疗 4 周, 可降低动态 舒张压约 10mmHg, 相当于依那普利 20mg 的疗效 第四节 抗高血压药的应用原则 降压药物治疗的目的是通过降低血压, 有效预防心 脑 肾等并发症发生 ; 控制高血压的疾病进程, 预防高血压急症 亚急症等重症高血压发生 提高生活质量, 延长生命 为达到这一目标, 应用抗高血压药物时应遵循以下原则 : 1. 有效治疗与终身治疗 : 有效治疗要求将血压控制在 140/90mmHg 以下, 可大幅度减少
并发症的发生 原发性高血压病因不明, 无法根治, 一经确诊, 经非药物治疗无效就需要终身药物治疗 2. 平稳降压 : 血压不稳定可导致器官损伤, 在血压水平相同的高血压患者中, 血压波动性高者, 靶器官损伤严重 故应尽可能选用一天一次给药而有持续 24 小时降压作用的长效药物, 以有效控制夜间血压与晨峰血压 如使用中 短效制剂, 则需每天 2-3 次用药, 以达到平稳控制血压 3. 保护靶器官 : 降压是手段, 保护靶器官是目的 在高血压治疗中须考虑逆转或阻止靶器官损害 目前认为对靶器官保护作用较好的药物是 AT 1 受体阻断药 ACEI 及长效钙通道阻断药 4. 联合用药 : 可增强降压效果, 减少药物用量, 减轻副作用, 甚至可以相互抵消某些副作用 在低剂量单药治疗疗效不满意时, 可联合使用两种降压药物, 不同作用机制的药物一般能取得协同降压效果 WHO 推荐六大类一线降压药二联组合方案见图 21-4 若仍无效, 可三联用药 应注意同类药物一般不联用 注 : 图中实线表示有临床实验证据, 虚线表示临床实验证据不足或是慎用 图 21-4 常用抗高血压药二联组合方案 5. 治疗方案个体化 : 根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期承受能力, 选择适合患者的降压药物 总结记忆模块 1. 知识要点 (1) 抗高血压药根据其作用部位, 可分为交感神经抑制药 钙通道阻滞药 血管扩张药 利尿降压药和肾素 - 血管紧张素系统抑制药五大类 ; 国内临床常用的一线药物包括 CCB ACEI ARB 噻嗪类利尿药和 受体阻滞剂 (2) 高血压药物治疗目标是最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险 提高病人生存质量, 降低病死率, 延长寿命 1. 药物比较 药物 脂溶 性 生物 利用度 (%) 表 21-2 常用 ACEI 比较 达峰时 间 ( 小 时 ) t 1/2 ( 小时 ) 起效时 间 ( 小 时 ) 持续时 间 ( 小 时 ) 代谢脏 卡托普利中 70 1-1.5 2-3 0.25 8-12 肝 肾 器
依那普利 中 40 4-6 11 1 12-24 肝 赖诺普利 中 25 6 12 1 24-36 肾 喹那普利 中 10-25 1 0.8 1 24 肾 培哚普利 低 65-70 4-8 24 1 24 肾 雷米普利 低 50-60 4-6.5 5 1-2 >24 肾 福辛普利 高 36 2-4 11.5 1 >24 肝 肾 3. 复习记忆复习指南首先复习生理学中血压形成和影响血压的因素, 便于对抗高血压药作用机理的理解 虽然高血压的病因和发病机理目前及尚未完全清楚, 但交感神经系统和 RAA 系统兴奋性过高是两个比较公认的发病因素 抗高血压药主要通过影响这两个系统来发挥降压作用, 它们可通过多种方式直接或间接影响血压调节的环节而发挥降压作用 : 如交感神经冲动从中枢传导到外周的各个环节, 都可用药物进行干预 ; 血压升高的效应器官是血管, 从不同环节扩张血管的药物均可降低血压 ; 最后影响 RAA 系统的药物也可从多个环节降低血压 借助图 21-1 就容易记住各类药物 助记方法 歌诀法 抗高血压药中枢降压可乐定, 传导途中美加明对抗未梢利血平, 受体阻断哌唑嗪, 直扩血管肼哒嗪, 钙拮抗剂有地平强扩动静硝普钠, 钾道开放二氮嗪利尿降压氯噻嗪,A C E I 卡普利拮抗 AT 用沙坦, 肾素抑制瑞米吉 拓展提高模块 1. 研究史话第二代中枢降压药的发现可乐定为第一代中枢降压药, 于 1961 年合成,70 年代用于临床 人们对于其降压作用机理进行了长期的研究, 其降压机理是通过以下一系列实验逐渐认识的 :(1) 动物实验证明微量可乐定注入椎动脉或小脑延髓池均可引起降压, 但同等量作静脉注射却并不降压, 据此推测, 引起降压作用的部位在中枢 (2) 分层切除脑组织发现 : 在桥脑以下横断脑干后可乐定仍产生降压作用, 在延脑下横断脑干则降压作用消失 据此推测其降压作用在延脑 (3) 可乐定的降压作用可被 α 2 受体阻断药育亨宾所取消, 却不受 α 1 受体阻断药影响, 也不受破坏去甲肾上腺素突触前膜药物 6 羟多巴胺的影响 这提示 : 可乐定是作用于突触后膜的 α 2 受体 由于可乐定常伴有嗜睡等副作用, 且少数患者在突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象, 促使人们寻找新的中枢降压药, 后合成了可乐定的类似物莫索尼定, 研究发现其较少激动 α 2 受体, 副作用发生率和严重性均显著减少 在对可乐定和莫索尼定作用机理的进一步研究中, 认识到一种新型受体 咪唑啉受体, 它参与体内许多重要的生理功能, 如血压的调节 根据其与不同的配体结合力的不同, 分为 I 1 和 I 2 两个亚型 后续研究证明可乐定引起血压下降的机制是激动了延髓腹外侧嘴部的 I 1 咪唑啉受体, 降低外周交感张力致血压下降 而其激动中枢 α 2 受体则是其引起镇静等副作用的原因
正是由于对可乐定降压作用机理的不懈探求, 导致以莫索尼定为代表的第二代中枢降压药的发现 故药物作用机理的研究不仅可阐明药物是如何发挥作用的, 还有助于发现新药 2. 知识拓展一线抗高血压药物的动态变化一线药物具有疗效可靠 副作用小的优点 需要药物治疗时, 往往在一线药物中选择 非一线药物只用在上述一线药物使用后效果不好 或者有不良反应的患者才选用 而且国际和国内对各类药物一线药物的认定也不尽相同 如国际高血压联盟选择利尿剂 β 受体阻滞剂 CCB ACEI ARB 和 α 受体阻滞剂这 6 类作为一线药物, 国内选择前五类作为一线药物 但一线药物不是一成不变的, 如 β 阻滞剂自 20 世纪 60 年代问世以来广泛用于心血管疾病的治疗, 用于高血压治疗已有 40 多年的历史 1978 年,WHO 正式将其列为高血压治疗的一线药物, 随后, 世界各国高血压防治指南均推荐将 β 受体阻断剂作为一线降压药使用 2004 2006 年, 由瑞典学者 Lars Lindholm 领导的研究组得等先后发表了两篇荟萃分析, 指 β 阻滞剂与其他药物相比增加了脑卒中和死亡的风险, 且对血糖不利, 认为 β 受体阻断剂可能将不再是原发性高血压的一线治疗药物 2006 年 6 月英国国家健康和临床优化研究所 (NICE) 和英国高血压学会 (BHS) 共同发布了 成人高血压治疗指南 的更新版, 提出了 β 受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物 目前除 2010 年版 中国高血压防治指南 和 2013 年版 欧洲高血压指南 外, 其他的高血压指南均未将 β 受体阻断剂列在首选降压药之内,2014 年 美国成人高血压管理指南 不推荐作为初始降压治疗药物 3. 问题与思考 酚妥拉明为什么不用于降血压? 酚妥拉明是非选择性 α 受体阻断药, 既能阻断 α 1 受体, 又能阻断 α 2 受体 虽然阻断突 触后膜血管平滑肌 α 1 受体, 可使血管扩张, 血压降低 但由于其同时可阻断神经末梢突触 前膜 α 2 受体, 促进去甲肾上腺素的释放, 对降压不利 此外, 酚妥拉明还能兴奋心脏, 使 心肌收缩力增强, 升高收缩压 故不用于治疗高血压 ( 曹东淤泽溥 )