Emerging Data On Calcium Channel Blockers :The COHORT Study

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鸣矫宾
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1 钙通道阻滞剂的研究进展 -COHORT 试验 Emerging Data On Calcium Channel Blockers :The COHORT Study ALBERTOZANCHETTI, M.D. Centro Fisiologia Clinica e Ipertensione, Universita di Milano, Ospedale Maggiore e Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy (Clin. Cardiol.Vol.26(Suppl.Ⅱ),Ⅱ-17-Ⅱ-20(2003)) 摘要 : 目前, 已有大量研究报道阐明二氢吡啶类钙通道阻滞剂 (CCB) 对高血压有良好的治疗作用, 例如 Joint National 在美国举办的关于预防监测评估与治疗高血压会议上公布的第六次报道以及世界卫生组织高血压协会在 1999 年发布的报道同其他类别的药物一样,CCBs 对高血压的有效治疗作用依赖于病人良好的顺应性, 以抵抗药物耐受性不同级别的 CCBs 的差异在于某些化合物具有较好的耐受性为了验证该理论, 在 828 名高血压病人上进行了 COHORT 试验 ( 试验以大群体的参与者而得名 ), 每位病人年龄都大于或等于 60 岁该试验评估了病人对三代抗高血压介质进行了耐受性, 分别为氨氯地平最新出现的乐卡地平以及拉西地平试验的一级终点是统计发生水肿的病例百分比, 此症状为 CCBs 疗法的主要不良反应试验结果表明三种药物对降低血压有着等同的效果, 但乐卡地平与拉西地平的耐受性优于阿洛息平, 无论是单独服用还是与其他抗高血压药结合运用于基础治疗新一代二氢吡啶类 CCBs 具有以下潜能 : 降低不良反应, 改进病人顺应性, 最后帮助病人达到在上述文件中提到的靶血压水平关键字 : 乐卡地平氨氯地平拉西地平, 原发性高血压, 水肿钙通道阻滞剂与不良反应钙通道阻滞剂对病人心血管系统的作用已经为临床医师所掌握达 30 年之久, 但是, 直到最近才达成一致意见将该物质用与高血压的治疗, 其中欧洲 (Syst-Eur)1, 2 的收缩期血压与中国 (Syst-China)3, 4 的收缩期血压研究结果最具影响力, 以致于其最新报道的文章在联合国乃至世界范围内都受到反响特别地,1999 世界卫生组织国际高血压协会 (WHO-ISH) 在报道指出所有钙离子阻滞剂各组化合物都能有效对抗高血压, 且在降低血压过程中具有良好的耐受性它们对具有收缩期高血压的老年病人的中风症状也有很好的阻滞作用我们需要找到长效的钙离子阻滞剂, 而不是在初期作用迅速但作用短暂的钙离子阻滞剂钙离子阻滞剂对具有收缩期高血压的老年病人以及黑人效果尤佳其不良反应包括心动过速, 面红, 踝部浮肿和便秘 ( 同维拉帕米一同使用 ) 30 年来, 随着第一个钙通道阻滞

2 剂 (CCB) 维拉帕米的问世和使用, 该族药物经过了一个演变过程实际上所有新化合物都属于二氢吡啶类 CCBs, 为一类有效地治疗高血压的亚组化合物最初的短效化合物, 尼非地平地尔硫卓维拉帕米已经被淘汰, 后两种化合物对高血压病人会产生负性变力和负性变时的额外负担当今, 一共存在三代不同的钙拮抗剂, 第一代为天然短效化合物, 如尼非地平和尼群地平, 该类药物后来经过特殊处理, 成为定时释放类化合物 ( 第 2 代 ), 第三代化合物为二氢吡啶类, 如氨氯地平, 该类化合物具有很长的血浆半衰期, 之所以具有长效作用就是因为药物在血浆中存在时间很长 - 大于 24 小时 - 保持有效浓度最新问世的长效钙拮抗剂有拉西地平 8 与乐卡地平 9,10, 为新一代抗高血压化合物, 该类化合物具有坚固的结合膜, 且释放缓慢这些化合物结构中具有很长的支链, 以与双分子脂膜结合而达到长效作用,Connecticut 健康中心, (Farmington Conn) 的 Leo Herbette 8-10 指出了在膜分配系数实验中这种特性的重要性, 这些实验谨慎测量了表征不同 CCBs 在人工膜内蓄积能力的平衡值 8,10 如图 1 所示, 通过观察不同钙拮抗剂的膜分配结果可以看出, 乐卡地平 10 与拉西地平 8 结合强度要高于氨氯地平与尼莫地平 10 该发现的重要性有两层 : 首先药物与双分子脂膜的亲和性解释了药物为什么具有 24 小时的长效作用, 其次这些新化合物能够减少一些典型的钙离子拮抗剂由于起效缓慢引起的不良反应, 包括心动过速, 心悸, 面红钙拮抗剂之所以能够成为有效的抗高血压药, 是由于其具有很强的血管舒张作用例如, 氨氯地平, 血浆蛋白结合药物与 L 型钙通道之间达到平衡十分重要, 药物可以快速进入钙通道而迅速起效, 这就起到了血管舒张作用, 人体会通过交感神经反射机制记下这次活动, 因此会引起心动过速至于其他不良反应, 例如踝部浮肿, 其发生频率是否也会降低仍不清楚, 尽管在先前的小规模试验中已得到可喜的结果在抗高血压治疗过程中, 药物的耐受性为一个主要问题, 因为病人对治疗的顺应性在很大程度上取决于药物良好的耐受性众所周知, 高血压病之所以不能受到很好的控制, 主要原因就是由于病人较弱的顺应性因此, 改进高血压病人对治疗的耐受性以及医生在不产生不良反应的情况下降低病人的血压的能力是一个很大的进展

3 图 1: 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的膜分配 Kp [mem] = 溶解度积常数, 通过膜分配系数测得来源 :Herbette LG,Vecchiarelli M,SartaniA,Leonardi A: 乐卡地平 : 短血浆半衰期, 长效作用, 高胆固醇耐受性最新分子模型解释了药物代谢动力学特性 Blood PressSuppl. 1998;7(suppl 2):10 17; Herbette LG, Gaviraghi G, Tulenko T, Mason RP. Molecular interaction between lacidipine and biological membranes. J Hypertens Suppl. 1993;11(suppl 1):S13 9. COHORT 试验实验方案 COHORT 研究, 由于大量的参与者而得名, 是一项在 828 位老年高血压患者身上进行的实验, 通过为期 2 年的多中心双盲随机平行以及主动控制实验来将乐卡地平与拉西地平氨氯地平的耐受性进行比较实验对象的选择标准为男女性老年病人, 年龄大于等于 60 岁, 患有收缩高血压, 血压值高达 mmHg, 或者在两周清除期末舒张血压达 mmhg 符合以上条件的病人即可参加实验所有选择出来的患者都需经历天的药物清除期, 病人首先随机服用三种药物中的一种, 从低剂量开始, 在第 4 周后如果患者还没有达到目标血压水平 0/90 mmhg, 则将剂量加倍乐卡地平与拉西地平和氨氯地平的用量比例为 2:1:1 乐卡地平的的剂量范围为常规水平, 每日 10 到 20mg, 而氨氯地平为每日 5 到 10 mg, 拉西地平为 2 到 4mg 如果在 8 周治疗期后, 血压仍没有达到目标水平, 则使病人每日再服用 10 到 20mg 的依那普利或 mg 的阿替洛尔, 最后, 还可以加用小剂量的氢氯噻嗪 ( 每次一次, 每次 mg) 治疗期最少为 6 个月, 最高可达 2 年首个安全终点为研究者检测发生水肿的患者数目百分比, 为患者的自身报道第二个安全终点为研究者检测到的其他不良反应, 同样为患者的自身报道有效终点包括收缩压与舒张压偏离了基线 ; 确定百分比的患者的血压达到了目标水平, 小于 0/90mmHg 或者降低 20/10mmhg; 确定百分比的标准患者血压达到目标水平, 小于 0/90mmHg 以及有确定百分比的病人需要附加抗高血压治疗

4 图 2: 三个治疗组在第 6 个月时, 血压相对于基值的调正均数变化误差棒状图表明的是平均值的标准偏差 ( 平均值 ±SEM) DBP= 舒张血压,SBP= 收缩血压来自 :Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, RappelliA, Trimarco B, Zanchetti A, on behalf of the COHORT Study Group. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine vs. amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens 2002;15: 结果 (8.5%) 要显著高于乐卡地平 (2.1%) 在 828 位随机患者中进行的安全和拉西地平治疗组 (1.4%)( p<0.001) 性分析中,420 位患者接受乐卡地平, 至于其他不良反应, 包括头晕, 眩晕, 200 位接受氨氯地平,208 位接受拉西面红, 头痛, 心悸, 心动过速和衰弱, 地平表 2 表明在第 6 个月时, 血压的各治疗间都不具有统计学差别, 且发调正均数偏离基线, 表明三个治疗组生率很低的患者的血压都有显著降低, 尤其是表 1 展示了水肿症状的发展状况, 收缩压, 降低约 30mmHg 例如, 乐卡从第 4 周开始, 在到第 8 周, 第 12 周地平治疗组患者的收缩压从这些数据十分重要, 因为在第 4 周时患 168.8±11.0 降低到 0.3± 者还在服用低剂量的钙拮抗剂 :10mg 15.4mmHg, 氨氯地平治疗组患者从乐卡地平,2mg 拉西地平和 5mg 氨氯地 169.7±10.3 降低到 0.6±.8 mmhg, 平此时, 各治疗组之间已出现了显拉西地平治疗组患者从 168.7±10.2 著性差别, 氨氯地平治疗组已有 7% 的 mmhg 降低到 1.4±16.7 mmhg( 所有患者出现水肿症状在第 8 周时, 大多组别 p<0.01) 各治疗组间没有显著差数患者仍处于单一疗法中, 但是某些别, 同样, 各组间治疗响应比率标患者已进入高剂量治疗中, 患者之间准化比率或需要附加治疗的患者数的水肿发生率也具有明显差别了甚目也没有显著差别大约 50% 的患者已至在第 12 周时, 氨氯地平治疗组发生达到标准化水平,80% 的患者对治疗产率仍显著区别于其他各组, 尽管此时生了反应在各治疗组中患者的心率已附加服用了其他抗高血压药, 其中没有发生变化约 15% 的患者服用了血管紧张素转换关于耐受性测量, 各治疗组间具酶抑制剂上述现象说明乐卡地平与有显著性差别在试验结束时, 服用拉西地平相较于拉西地平, 引发水肿氨氯地平的患者的水肿症状 (19%) 要的特性较弱, 此趋势在单一疗法与附比乐卡地平和拉西地平治疗组动物显加治疗中都很明显, 或许是由于患者著 ( 分别为 9 和 4%,p<0.001) 另外, 自身状况不同或者预期的目标血压水氨氯地平治疗组水肿康复动物数目平不同表 1 前 12 周内, 发生水肿的患者数目百分比时间发生水肿的患者数目 %(n=828)

5 乐卡地平治疗组氨氯地平治疗组拉西地平治疗组第 4 周第 8 周第 12 周 6 4 来源 : Leonetti G, Magnani B, Pessina AC, Rappelli A, Trimarco B,Zanchetti A, on behalf of the COHORT Study Group. Tolerability of long-term treatment with lercanidipine vs. amlodipine and lacidipine in eldery hypertensives Am J Hypertens 2002;15: 结论 COHORT 试验为一项大型试验, 能够区分二氢吡啶类 CCBs 中同类化合物之间的耐受性差别, 尤其是踝部浮肿, 试验结果表明新一代化合物, 包括乐卡地平与拉西地平, 耐受性要优于氨氯地平在上述化合物单独服用或与其他化合物联合服用进行基础治疗时, 该结论都成立作为一个等效的降压疗法, 以最新一代的钙拮抗剂进行高血压治疗时, 会使水肿发生率显著降低, 同样由水肿引发的动作失控同样可以缓解考虑到耐受性与顺应性之间的关系以及顺应性与抗高血压疗效的联系, 可以得知对于达到目标血压水平药物耐受性十分重要 COHORT 试验验证了最新一代钙拮抗剂, 包括乐卡地平与拉西地平, 具有显著改进 CCB 耐受性的特性因此, 该类药物在降血压中会起到重要作用参考文献 18 篇略

对象方法

对象方法艾永飞赵连友章燕薛玉生赵小燕侯小玲景晓娟高血压血管加压素一氧化氮氨氯地平替米沙坦对象方法统计学处理一般资料及血压各组药物降压效果比较表治疗前后各组血压心率的比较用药时间和剂量对血压达标率的影响表用药时间和剂量对各组血压达标率的影响治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化治疗前后各组血浆含量的变化图治疗前后各组血浆含量的变化