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1 第二节高血压合理用药指南 一 高血压流行及治疗现状 1.1 高血压流行现状随着社会经济的发展和居民生活方式的改变, 慢性非传染性疾病 ( 简称慢性病 ) 已成为影响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题, 而高血压是患病率较高的慢性病之一, 也是心脑血管疾病最重要的危险因素 据世界卫生组织 (WHO) 统计资料显示,2012 年全球心血管病死亡人数为 1700 万, 占慢性病死亡人数的 46%, 其中高血压并发症死亡 940 万, 已成为影响全球疾病负担的首要危险因素 2011 年世界银行 创建健康和谐生活遏制中国慢病流行 报告指出 : 慢性病已经成为中国的头号健康威胁 在每年约 1030 万例不同原因导致的死亡患者中, 慢性病所占比例超过 80%, 其中心脑血管疾病死亡位居慢性病死因首位,50% ~75% 的卒中和 40% ~ 50% 的心肌梗死的发生与血压升高有关 2010~2040 年, 每年如果能够使心血管病死亡率降低 1%, 相当于每年创造 2010 年国内生产总值 15% 的经济收益 (2.34 万亿美元 ), 而如果心血管病死亡率下降 3%, 每年经济收益将达到 2010 年国内生产总值的 34%(5.4 万亿美元 ) 相反, 如果不能有效应对慢性病, 这些疾病势必将加剧可以预见的人口老龄化以及劳动力人口降低所造成的经济和社会影响 1959 年 1979 年 1991 年中国分别开展的 3 次针对 15 岁及以上居民高血压流行状况的调查,2002 年的中国居民营养与健康状况调查,2004 ~ 2013 年中国慢性病及其危险因素监测的 4 次现场调查和 2010 ~ 2012 年的中国居民营养调查等均获得了大量高血压患病及控制数据 这些资料显示, 我国成人高血压患病率不断升高, 已由 1959 年的 5.11% 升至 2002 年的 17.65%, 最新发布的 中国居民营养与慢性病状况报告 (2015) 显示,2012 年我国 18 岁及以上居民高血压患病率为 25.2%, 男性高于女性, 城市高于农村, 估计目前我国成人高血压患者约为 2.6 亿 ; 与 2002 年相比, 高血压患病率明显上升, 农村地区增长更加迅速 但我国成人高血压患病知晓率仅为 46.5%, 治疗率为 41.1%, 控制率为 13.8% 与此同时, 高血压危险因素 ( 如吸烟 过量饮酒 高盐和高脂食物摄入 活动不足 超重和肥胖及总胆固醇升高等 ) 在人群中普遍存在, 并且不断升高或居高不下, 成为高血压 心肌梗死和卒中等心脑血管疾病的潜在威胁 而 美国 2011 ~ 2012 年的高血压知晓率 治疗率和控制率已分别达到 82.7% 75.6% 和 51.8% 与发达国家相比, 我国居民的高血压患患者数多, 虽然近年来高血压知晓率 治疗率和控制率有所提高, 但仍处于较低水平, 高血压控制率地区差异较大, 为我国慢性病预防控制形势带来极大挑战 为了有效控制慢性病,2013 年 WHO 颁布了 全球非传染性疾病预防控制行动计划 (2013~2020) 我国十五部委联合颁布了 中国慢性病防治工作规划 (2012~ 2015), 旨在通过多领域 多部门合作, 控制慢性病危险因素增长, 遏制或降低慢性病发生率和死亡率, 降低慢性病造成的疾病负担 因此, 为了加强我国居民高血压的防治工作, 应多部门参与制定相关政策, 如制定降低低钠盐的价格 食品添加食盐量限制 增加体育锻炼设施和改善环境等, 提倡全民健康生活方式, 降低高血压危险因素的流行水平 ; 大力提倡通过医疗机构首诊测血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查, 提高居民高血压患病知晓率, 以便早发现 早诊断 早治疗 ; 在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层医疗机构的指导作用, 规范高血压药物治疗流程, 在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和技术水平的同时, 进一步加强基本公共卫生服务中高血压患者的健康管理和规范治疗, 提高高血压合理用药水平以及高血压控制率 1.2 基层高血压用药现状我国高血压控制现状极为严峻 2002 年的调查结果显示, 我国高血压患病知晓率为 30.2%, 治疗率为 24.7%, 控制率为 6.1%, 仍处于较低水平 基层社区是高血压防控的主战场, 基层医疗卫生人员对抗高血压药物的合理使用对于改善高血压防治状况意义重大 通过对 2005 ~ 2010 年纳入项目管理的来自近 1000 个社区的 25 万例在社区接受治疗管理的高血压患者相关情况的统计分析发现, 在 9 万余例接受药物治疗的患者中, 近 6 万例患者接受联合用药治疗 就总体用药而言, 利尿剂使用比例最高 (56.0%), 其余依次为中枢性降压药 (38.3%) 钙通道阻滞剂(Ealcium Channel Blockers,CCB,36.8%) 血管扩张剂(26.5%) 血管紧张素转化酶抑制剂 (Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors,ACEI,24.5%) β 受体阻滞剂 (10.4%) 血管紧张素受体阻断剂 (Angiotensin Receptor Blocker,ARB, 4.1%) 就单一用药而言,CCB 使用比例为 54.3%,ACEI 132

2 为 5.3%,β 受体阻滞剂为 7.7% 当单药控制血压效果不理想时, 患者需要采用两种或多种降压药物联合治疗 资料分析显示, 二联用药比例最高为利尿剂 + 中枢性降压药 (61.4%), 三联用药比例最高为血管扩张剂 + 中枢性降压药 + 利尿剂 (69.2%)( 图 1) 现行高血压防治指南主张, 联合用药应避免使用同一类药物 值得注意的是, 分析结果显示, 在接受两种药物联合治疗的高血压患者中, 有 1.1% 的患者实际上使用的是同一类药物 ; 在三联用药的患者中, 有 0.9% 的患者所用药物中有两种是同一种类 高血压联合用药的问题还需引起注意 分析结果还显示, 在社区高血压人群中, 近 50% 的患者应用单片复方制剂, 其中传统复方制剂使用比例较高 (87.2%),ACEI + 利尿剂所占比例为 12.8%, 余不足 1%( 图 2) 我国传统固定复方制剂是多种降压药物的组合, 符合目前关于降压药物理念 而且这些药物价格低廉, 服用方便, 在基层有广大的适应人群 当然, 部分药物含有一定的中枢性降压药, 如可乐定 利血平等, 安全问题不容忽视 尽管 2013 年欧洲心脏病学会 (ESC) 高血压指南指出中枢性降压药和 α 受体阻滞剂也是有效的抗高血压药物, 但仍需大规模的研究证实其对预防心脑血管疾病的作用以及安全性 我国社区医疗机构高血压控制率仅为 25%, 较低的控制率与基层医生的用药习惯 药物选择等也有一定关系 提示, 国家和行业组织应进一步有组织 有计划地针对基层医生开展培训, 使基层医生能够及时了解和掌握现行指南, 提升高血压防治一线医务人员的防治技能 1.3 高血压等级医院药物治疗现状近 10 余年在中华医学会心血管病学分会以及中国医师协会高血压专业委员会的指导下, 对我国不同城市的等级医院高血压或伴糖尿病的患者进行现状以及用药状况的调研, 其中包括 TRIP 研究 CONSIDER 研究等, 结果显示, 高血压确实是一种多种因素并存的疾病, 血压控制不良及控制率较低在某种程度上与临床药物治疗有关 CONSIDER 研究发现, 高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占 23.6%, 4.5% 的患者缺血性脑血管病的 10 年发病风险高于 20% 医保患者血压控制率为 53.9% 药物使用包含 CCB ACEI ARB 以及利尿剂和 β 受体阻滞剂 5 类, 联合治疗比例仅为 23% TRIP 研究纳入 例高血压患者, 结果显示, 低危及中危高血压患者占 16.0%, 高危和极高危患者分别占 48% 及 36% 其中 50.0% 的患者伴不同程度的靶器官损伤,49% 的患者伴高血压相关临床疾病 以血压 < 140/90 mmhg 为高血压患者的靶目标, 全部高血压患者的达标率仅为 26.8%, 冠心病 糖尿病 肾病及卒中的控制率分别为 27.7% 30.0% 25.4% 和 21.3% 总体血压控制率不足 30%, 调查发现, 在这些高血压患者中,11.7% 为接受治疗, 69.3% 使用单药治疗,30.7% 采用联合治疗, 其中 CCB ARB 是单药治疗中使用最多的药物, 但在未达标的单药治疗中国增加剂量的很少, 联合治疗的比例不足 40%, 这些都限制了血压的达标率, 因此, 合理和规范化使用降压药是高血压管理的重要环节 二 高血压药物分类抗高血压药物作用于血压调节系统中的一个或多个部位而发挥作用, 故可根据药物主要作用部位的不同进行药理学分类, 此外还包括具有协同降压机制的固定复方制剂 2.1 利尿剂肾小管是利尿剂作用的重要部位, 可根据药物作用的不同部位分为以下 4 类 : (1) 碳酸酐酶抑制剂 : 乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶, 减少近曲小管上皮细胞内 H + 的生成, 抑制 H + -Na + 交换, 促进 Na+ 排出而产生利尿作用 但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响, 该类利尿剂作用弱, 现已少作利尿药使用 (2) 噻嗪类利尿剂 : 主要抑制远曲小管的 Na + -Cl - 共 133

3 同转运载体, 影响尿液的稀释过程, 产生中等强度的利尿作用 根据分子结构又可分为噻嗪型 (Thiazide-type) 利尿剂 ( 如吲达帕胺 氯噻酮 ) 和噻嗪样 (Thiazide-like) 利尿剂 ( 如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪 ) 这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳酸酐酶活性外, 其他框架结构存在很大差异 (3) 髓袢类利尿剂 : 选择性地阻断髓袢升支粗段的 Na + -K + -2Cl - 共同转运载体, 抑制肾对尿液的浓缩过程, 产生强大的利尿作用 (4) 保钾利尿剂 : 螺内酯通过拮抗醛固酮, 间接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的 K + -Na + 交换, 排钠保钾而产生低效利尿作用 ; 氨苯蝶啶则直接抑制该段的钠通道而利尿 阿米洛利可抑制该段的 H + -Na + 交换而排 Na 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (Renin-Angiote-Nsin- Aldosterone System,RAAS) 抑制剂主要包括 ACEI ARB 和肾素抑制剂 3 类药物 ACEI 降低循环中血管紧张素 (Angiotensin,Ang)Ⅱ 水平, 消除其直接的缩血管作用 ; 此外, 其降压作用还可能与抑制缓激肽降解 促进 Ang1-7 的产生有关 ARB 阻断通过血管紧张素转化酶 (Angiotensin-Converting Enzyme,ACE) 和其他旁路途径参与生成的 Ang Ⅱ 与 Ang Ⅰ 型受体相结合, 发挥降压作用 肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解产生 Ang Ⅰ, 降压疗效与 ACEI ARB 比较无优势, 应用受限 直接肾素抑制剂是通过抑制肾素的活性发挥降压作用, 但目前尚未在我国上市 2.3 钙通道阻滞剂根据其化学结构和药理作用可分为两大类 :1 二氢吡啶类 CCB : 主要作用于血管平滑肌上的 L 型钙通道, 发挥舒张血管和降低血压的作用 ;2 非二氢吡啶类 CCB : 对窦房结和房室结处的钙通道具有选择性, 其扩张血管强度弱于二氢吡啶类 CCB, 但是负性变时 降低交感神经活性作用是二氢吡啶类 CCB 不具备的 不同制剂的二氢吡啶类 CCB 作用持续时间 对不同血管的选择性及药代动力学不同, 其降压效果和不良反应具有一定差异 2.4 肾上腺素能受体阻滞剂 β 受体阻滞剂通过选择性地与 β 受体结合产生多种降压效应, 如降低心输出量 减少肾素释放及中枢交感神经冲动等 根据对 β 1 受体的相对选择性,β 受体阻滞剂可分为 :1 非选择性 β 受体阻滞剂 ;2 选择性 β 1 受体阻滞剂 ;3 非选择性 作用于 β 和 α 1 受体的阻滞剂 还可分为脂溶性或水溶性, 以及具有或不具有内在拟交感活性等类型 各种 β 受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大 α1 受体阻滞剂该类药物选择性阻滞血液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后 α 1 受体相结合, 通过扩张血管产生降压效应 2.5 交感神经抑制剂 中枢性降压药以可乐定和甲基多巴为代表, 激活延脑中枢 α 2 受体, 抑制中枢神经系统释放交感神经冲动而降压 ; 因降低压力感受器的活性可出现直立性低血压 交感神经末梢抑制药利血平阻断去甲肾上腺素向其储存囊泡的转运, 减少交感神经冲动传递, 降低外周血管阻力, 消耗脑内儿茶酚胺 2.6 直接血管扩张剂代表药物为肼屈嗪, 直接扩张小动脉, 降低外周血管阻力, 增加心输出量及肾血流量, 但有反射性交感神经激活作用, 由于新的血管扩张剂的出现已很少使用 三 用药原则及规范 3.1 利尿剂利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪 多项临床研究证实, 此类药物降压效果好, 价格低廉, 且可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率 因此, 国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位, 并将其作为难治性高血压的基础用药 临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂 以此为基础组成的固定复方制剂有助于提高降压疗效 减少不良反应 改善依从性, 因而受到越来越多的关注 分类鉴于碳酸酐酶抑制剂在临床应用非常少见, 本指南中没有涉及 本指南仅对袢利尿剂 噻嗪类利尿剂以及保钾利尿剂进行阐述 袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段髓质部, 抑制 NaCl 的主动重吸收, 导致外髓部的渗透梯度难以形成, 影响尿液的浓缩过程 其利尿作用强大, 属于强效利尿剂 临床常用药物包括呋塞米 布美他尼 托拉塞米 噻嗪类利尿剂该类药物作用于远曲小管始端, 减少 NaCl 和水的重吸收, 属于中效利尿剂 根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两类, 后者持续作用时间更长 噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪环和磺酰胺基组成, 包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪 噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂, 但含有磺酰胺基, 包括氯噻酮 吲达帕胺和美托拉宗 噻嗪样利尿剂具有扩张血管作用, 且为降压的主要作用, 参阅 利尿剂治疗高血压的中国专家共识, 其中明确指出 保钾利尿剂分为两类, 一类抑制远曲小管和集合管的 Na + -H + 共同转运体, 抑制 Na + 重吸收并减少 K + 分泌, 其作用不依赖醛固酮 代表药物包括氨苯蝶啶和阿米洛利 另一类为醛固酮受体拮抗剂, 可与醛固酮受体结合, 竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用, 代表药物包括螺内酯和依普利酮 该两类药物利尿作用弱, 属于弱效利尿剂 用药原则 主要适应人群利尿剂适用于大多数无禁忌证的高 134

4 血压患者的初始和维持治疗, 尤其适合老年高血压 难治性高血压 心力衰竭合并高血压 盐敏感性高血压等 (1) 老年高血压 : 老年收缩期高血压 (SHEP, 主要采用氯噻酮 ) 研究是一项大规模 多中心 随机双盲的安慰剂对照试验 该研究旨在评价氯噻酮对老年高血压患者卒中及其他重要临床事件的预防作用 结果发现氯噻酮治疗可显著降低卒中 非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率 高龄老年高血压研究 (HYVET, 主要采用吲达帕胺 ) 也发现, 80 岁以上的高血压患者接受以吲达帕胺缓释片为基础 必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了全因死亡率和致死性卒中的发生率, 并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生 由于老年高血压患者对盐更敏感, 且常表现为低肾素活性, 因此利尿剂更适合老年人 (2) 难治性高血压 : 盎格鲁 - 斯堪的纳维亚心脏终点试验 - 降压支 (ASCOT-BPLA) 是一项迄今为止规模最大 在高血压且至少合并其他 3 项危险因素人群中评价不同降压治疗方案长期有效性的临床研究, 其难治性高血压亚组分析包括 1411 例患者, 在已有 3 种降压药物基础上, 加用螺内酯 ( 平均剂量为 25 mg), 中位治疗时间为 1.3 年, 结果显示治疗前后血压降低 21.9/9.5 mmhg, 并显著提高达标率 美国心脏协会 (AHA)2008 年发表的难治性高血压诊断 评估和治疗的声明指出 : 未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一, 增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段, 难治性高血压患者液体容量负荷重, 利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要 (3) 心力衰竭合并高血压 : 心力衰竭是高血压的常见并发症, 不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留, 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用, 有效缓解患者症状, 因而心力衰竭是利尿剂的强适应证 高血压伴心力衰竭患者, 特别是轻微液体潴留的患者, 各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选 如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留, 则改用或加用袢利尿剂 噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同, 合用可以增加利尿效果 (4) 高盐摄入人群的高血压 : 我国居民平均食盐摄入量显著高于 WHO 建议的标准, 并且我国人群中盐敏感者更多, 占 15% ~ 42% 高血压人群中 50% ~60% 为盐敏感者, 有高血压家族史的成人中盐敏感者为 65%, 青少年中盐敏感者为 45% 黑人 老年人 停经女性 糖尿病 肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高 盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型, 属于难治性高血压 盐敏感性高血压患者的血压水平与食盐摄入量的关系更为密切, 因而更应严格控制食盐摄入量 对于此类患者, 利尿剂 CCB 可作为首选药物, 盐摄入 > 12 g/d 的高血压人群可以考虑优先使用低至中剂量的噻嗪类利尿剂, 同时由于高盐饮食可激活局部组织 RAAS, 因此也可联合应用 ACEI 或 ARB (5) 其他适用人群 : 低肾素型高血压 黑人高血压 肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果 临床用药注意事项禁忌证 : 痛风患者禁用噻嗪类利尿剂, 高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂 此外, 长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需注意其导致电解质紊乱 糖代谢异常 高尿酸血症 体位性低血压等不良反应的可能性 利尿剂较少单独使用, 常作为联合用药的基本药物使用 由于单药治疗往往仅能使一小部分高血压患者血压达标, 多数患者需要联合用药 研究表明, 联合应用小剂量利尿剂与其他降压药物 ( 如 ACEI ARB 或 CCB) 较足量单药治疗降压效果更明显, 且不良反应小, 临床获益多 利尿剂能够加强其他抗高血压药物的降压疗效, 优势互补 这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药物应用后液体潴留作用 利尿剂与 β 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险, 因此应尽量避免该两种药物联合使用 如两种药物联用时血压仍不达标, 则需换用另外两种药物或联用 3 种药物, 此时推荐选用有效剂量的 ACEI 或 ARB CCB 及利尿剂联用 严重肾功能不全, 特别是终末期肾病患者, 应用噻嗪类利尿剂治疗时降压效果差, 此时可选用呋塞米等袢利尿剂 利尿剂单药大剂量长期应用时不良反应 ( 特别是电解质紊乱与血糖 血脂 嘌呤代谢紊乱 ) 的发生率较高, 故一般不建议采取这种用药方式 单药治疗推荐使用中小剂量 小剂量利尿剂与 ACEI/ARB 或 CCB 联用可改善降压效果并降低不良反应发生风险 单药应用与联合治疗方案推荐对于适于利尿剂治疗的高血压患者, 一般以中小剂量 ( 如氢氯噻嗪 12.5~25 mg 或吲达帕胺 1.25 或 1.5 mg) 作为初始治疗 若中小剂量噻嗪类利尿剂治疗不能使血压达标, 不建议继续增加剂量, 应在此基础上加用 ACEI/ARB 或 CCB 由于少数患者接受噻嗪类利尿剂治疗时可能发生低血钾, 故需注意监测血钾水平的变化, 可在开始用药 2 ~ 4 周后检测血液电解质 若患者无低血钾表现, 此后每年复查 1 ~ 2 次即可 联合应用利尿剂与 ACEI/ARB 治疗可降低低血钾发生率 痛风是噻嗪类利尿剂治疗的禁忌证 对于无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者, 虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证, 但不建议将利尿剂作为首选药物, 可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物 2013 年欧洲高血压学会 (ESH)/ESC 指南指出, 利尿剂与 ACEI ARB 或 CCB 联用为理想的治疗方案 利尿剂与 CCB 联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者 2014 年美国成人高血压治疗指南 (JNC 8) AHA/ 美国心脏病学学会 (ACC)/ 美国疾病预防控制中心 (CDC) 科学建议和美国高血压学会 (ASH)/ 国际高血压学会 (ISH) 指南均认为噻嗪类利尿剂与 ACEI/ARB 及 CCB 所组成的联 135

5 合方案是合理的 而前者应作 表 1 为顽固性高血压的基础用药 常用利尿剂的单药应用见 表1 3.2 常用利尿剂的单药应用 中文通用药名 英文药名 作用持续时间 小时 半衰期 小时 常用剂量 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide mg 苄氟噻嗪 Bendroflumethiazide mg 氯噻酮 Chlorthalidone mg 吲达帕胺 Indapamide mg 阿米洛利 Amiloride mg 螺内酯 Spironolactone mg bid 钙通道阻滞剂 3 N 型 CCB N 型钙通道主要分布于交感神经系统 钙通道是细胞膜上对 Ca2+ 具有高度选择性通透能力的 可以阻断去甲肾上腺素的释放 有学者研究发现能够选择性 亲水性孔道 Ca2+ 通过钙通道进入细胞内 参与细胞跨膜 阻滞 N 型钙通道的二氢吡啶类 CCB 可以在控制血压的同时 信号转导 介导兴奋 - 收缩耦联和兴奋 - 分泌耦联 维持 不引起交感神经兴奋 不增加心率 甚至对伴有左室肥厚的 细胞正常形态和功能完整性 调节血管平滑肌的舒缩活动 高血压患者在治疗后对左室舒张功能亦有明显的改善作用 等 一旦细胞内钙超载 将引发一系列的病理生理过程 如 另外 N 型钙通道也同时分布于出 / 入球小动脉 通过阻断 高血压等 CCB 作为抗高血压治疗药物已用于临床多年 N 型钙通道同时扩张出 / 入球小动脉 降低肾小球内压力 其卓越的降压疗效 广泛的联合降压潜能 优越的心脑血管 4 多通道阻滞剂 同时能阻断 L 型钙通道与 T 型钙 保护作用使其在当今的抗高血压治疗 降低心脑血管疾病发 通道的马尼地平和同时能阻断 L N 型钙通道的西尼地平均 病率及死亡率方面占有重要地位 为双通道 CCB 而同时能阻断 L T N 型钙通道的贝尼地 分类 平为三通道 CCB 根据与血管及心脏的亲和力分类 根据 CCB 与动脉 血管及心脏的亲和力和作用将其分为二氢吡啶类与非二氢 在体内的药代动力学和药效动力学特点将每一亚型的药物 根据药代动力学和药效动力学特点分类 根据 CCB 吡啶类 其中二氢吡啶类 CCB 主要作用于动脉 而非二氢 分为第一 二 三代 吡啶类 CCB 苯烷胺类 如维拉帕米 和苯噻嗪类 如地尔 1 第一代 CCB 由于生物利用度低且波动大 药物血 硫 则血管选择性差 对心脏具有包括负性变时 负性传 浆浓度波动大 用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激 导和负性变力作用 活 引起反射性心动过速 心悸和头痛 由于此类药物半 衰期短 清除率高 作用持续时间短 使其对血压控制时间 根据与钙通道亚型的亲和力分类 根据 CCB 与钙通道亚型的亲和力不同将其分为 L 型 L/N 型 短 很难实现 24 小时的有效覆盖 2 第二代 CCB 通过改革剂型为缓释或控释剂型使药 或 L/T 型 双通道 及 L/N/T 型 三通道 1 L 型 CCB L 型钙通道大量存在于心肌细胞 窦 代动力学特性有了明显改善 也有部分具有新的化学结构 3 第三代 CCB 克服了第一代和第二代的多数缺点 房结 房室结 骨骼肌 血管平滑肌细胞和神经元等组织中 介导长时间的 Ca2+ 内流并且失活缓慢 L 型钙通道在心脏 包括氨氯地平和拉西地平 药物本身为长效制剂或 膜控 兴奋 - 收缩耦联及冲动传导等方面发挥重要作用 同时影 起效缓慢 作用平稳 持续时间久 抗高血压的谷峰比值高 响血管平滑肌的紧张度 二氢吡啶类 苯烷胺类和苯噻嗪类 血压波动小 CCB 均能抑制 L 型钙通道的开放 扩张外周血管 降低动 脉血压 T 型 CCB T 型钙通道控制自主活性细胞 如心 脏起搏细胞或丘脑神经元 的激活 激素分泌的调节及组织 用药原则 适应证 CCB 降压疗效强 药效呈剂量依赖性 适 用于轻 中 重度高血压 其中二氢吡啶类 CCB 优先选用 的人群包括 生长和发育 T 型钙通道在肾小球出 / 入球小动脉上均有分 1 容量性高血压 如老年高血压 单纯收缩期高血 布 故具有 T 型钙通道阻滞的 CCB 可以同时扩张出 / 入球 压及低肾素活性或低交感活性的高血压患者 而这些药理学 小动脉 降低肾小球内压力 作用类似于 RAAS 抑制剂 特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特点 大量临床 循证研究及临床实践证实 CCB 降压作用不受高盐饮食影响 136

6 尤其适用于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者 (2) 合并动脉粥样硬化的高血压 : 如高血压合并稳定性心绞痛 颈动脉粥样硬化 冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病 CCB 通过影响 Ca2+ 生理活动而影响动脉粥样硬化的多个环节, 多项大型临床研究均证实,CCB 在临床抗高血压的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展 ELSA 研究是在 2000 例高血压患者中使用拉西地平与阿替洛尔的随机双盲治疗 4 年的研究, 结果显示拉西地平可以有效预防甚至逆转颈动脉血管的内 - 中膜厚度, 同时 INSGHT 研究也显示硝苯地平控释片与利尿剂比较均可明显改善颈动脉内 - 中膜厚度的增厚和斑块, 因此国内外多部高血压指南均确定 CCB 对合并动脉粥样硬化的高血压患者为首选降压药物 非二氢吡啶类 CCB 的药理特点包括松弛血管平滑肌 扩张血管作用及负性肌力 负性变时作用, 故此类药物更适用于高血压合并心绞痛 高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者 禁忌证二氢吡啶类 CCB 可作为一线降压药物用于各年龄段 各种类型的高血压患者, 疗效的个体差异较小, 只有相对禁忌证, 没有绝对禁忌证 (1) 二氢吡啶类 CCB 明确的血管扩张作用, 短中效的 CCB 在降压的同时会出现反射性心率加快 相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者 (2) 由于非二氢吡啶类 CCB 的心脏亲和性及其对心肌 窦房结功能 房室传导的负性肌力和负性传导作用, 维拉帕米与地尔硫禁用于二至三度房室传导阻滞患者, 并相对禁用于心力衰竭患者 临床用药注意事项 (1) 由于 CCB 扩张血管降压, 必然出现反射性交感激活, 心率加快, 使血流动力学波动并抵抗其降压作用, 故应尽量使用长效制剂, 其降压平稳持久有效, 不良反应小, 患者耐受性好, 依从性高 (2)CCB 如硝苯地平 维拉帕米与地尔硫均有明显的负性肌力作用, 应避免用于左室收缩功能不全的高血压患者 (3) 非二氢吡啶类 CCB 有明显的负性传导作用, 存在心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合征的高血压患者应慎用维拉帕米 地尔硫 同时非二氢吡啶类 CCB 与 β 受体阻滞剂联用可诱发或加重缓慢性心律失常和心功能不全 单药应用与联合治疗方案推荐 CCB 通过松弛平滑肌扩张血管使血压降低, 几乎适用于所有类型的高血压患者, 降压效果明确, 控制血压达标率较高 CCB 类药物对代谢无不良影响更适用于糖尿病与代谢综合征患者 我国临床主要推荐应用的以 CCB 为基础的优化联合治疗方案包括 1 二氢吡啶类 CCB 联合 ARB (ACOMPLISH 研究证实 );2 二氢吡啶类 CCB 联合 ACEI (ASCOT 研究证实 );3 二氢吡啶类 CCB 联合噻嗪类利尿剂 (FEVER 研究证实 ):4 二氢吡啶类 CCB 联合 β 受体阻滞剂 (HOT 研究以及 INSIGHT 研究证实 ) 以长效二氢吡啶类 CCB 为基础的联合降压治疗不良反应小 疗效好,CCB 联合 RAAS 抑制剂, 前者直接扩张动脉, 后者通过阻断 RAAS 既扩张动脉又扩张静脉, 同时 CCB 产生的踝部水肿, 可被 ACEI 或 ARB 消除 常用 CCB 的单药应用见表 2 表 2 常用钙通道阻滞剂的单药应用 中文通用药名 英文药名 达峰时间 ( 小时 ) 半衰期 ( 小时 ) 常用剂量 硝苯地平 Nifedipine 0.5 ~ ~ ~ 30 mg,tid 硝苯地平缓释 Nifedipine sustained release tablets 1.6 ~ ~ ~ 20 mg,bid 硝苯地平控释 Nifedipine controlled release 首剂达峰 6 ~ 12 小时, 连 tablets 续服药血浆药物浓度波动小 1.7 ~ mg, 尼群地平 Nitrendipine 1 ~ ~ 20 mg,tid 尼莫地平 Nimodipine 1 ~ ~ 60 mg,tid 佩尔地平 Perdipine 14.2 ~ mg,bid 氨氯地平 Amlodipine 6 ~ ~ 10 mg, 左旋氨氯地平 Levamlodipine 6 ~ ~ ~ 5 mg, 拉西地平 Lacidipine 0.5 ~ ~ 19 4 ~ 8 mg, 非洛地平 Felodipine 2.5 ~ 5 11 ~ 14 5 ~ 10 mg, 西尼地平 Cilnidipine 2.8 ~ ~ ~ 10 mg, 贝尼地平 Benidipine Hcl 0.8 ~ ~ ~ 12 mg, 马尼地平 Manidipine 1 ~ ~ ~ 20 mg, 地尔硫卓 Diltiazem 1 ~ 2 4 ~ 5 30 ~ 90 mg,bid ~ tid 地尔硫缓释 Diltiazem SR(sustained release) 6 ~ 11 5 ~ 7 90 mg,bid 维拉帕米缓释 Verapamil SR(sustained release) 5 ~ 7 4 ~ ~ 240 mg, 137

7 3.3 血管紧张素受体阻断剂 ARB 是继 ACEI 后, 对高血压及心血管疾病等具有良好作用的作用于 RAAS 的一类降压药物 ARB 与 ACEI 相比, 虽然降压和心血管保护作用有许多相似, 但其作用于 Ang Ⅱ 受体水平, 更充分 更直接阻断 RAAS, 避免了 Ang Ⅱ 逃逸现象, 具有较好的降压效果, 无 ACEI 的干咳 血管紧张性水肿等不良反应, 患者治疗依从性更高 ARB 已成为一线降压药物, 在临床广泛应用 分类 二苯四咪唑类如氯沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦 阿利沙坦等 非二苯四咪唑类如伊贝沙坦等 非杂环类如缬沙坦等 ARB 类均有苯丙咪唑环, 但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同, 导致理化特性不同, 如脂溶性 组织穿透性 对 AT1 受体 /AT2 受体亲和力等存在差异, 因此, 不同 ARB 的半衰期及降压效果也有所不同, 如替米沙坦以特异的异芳香基团修饰, 使该药具有较强的脂溶性和组织穿透性, 与 AT1 受体亲和力更高, 对 Ang Ⅱ 拮抗更强, 具有强效 长效 ( 半衰期 24 小时 ) 安全的特点 又如国家 1.1 类新药阿利沙坦酯, 经胃肠道酯酶水解生成降压活性物 Exp-3174, 降压作用不依赖肝脏 CYP 450 酶, 起效更快 更强, 长期服用安全性更高 用药原则 适应证 ARB 降压药效呈剂量依赖性, 但不良反应并不随剂量增加而增加, 适用于轻 中 重度高血压患者 ARB 通过有效拮抗 Ang Ⅱ 与 AT1 受体结合引起的各种有害作用, 增加了 Ang Ⅱ 和 AT2 受体结合所产生的有益效应, 同时也使 Ang Ⅱ 转化为 Ang 1-7, 发挥心血管保护作用 因此,ARB 除降压外, 还具有心血管 肾脏保护及改善糖代谢的作用, 优先选用的人群包括高血压合并左室肥厚 心功能不全 心房颤动 ( 房颤 ) 冠心病 糖尿病肾病 微量白蛋白尿或蛋白尿 代谢综合征及不能耐受 ACEI 患者 禁忌证 (1)ARB 可致畸, 禁止用于妊娠高血压患者 (2)ARB 扩张肾小球出球小动脉, 导致肾小球滤过率 (GFR) 下降, 肌酐水平升高, 血钾升高 高血钾或双侧肾动脉狭窄患者禁用 ARB 临床用药注意事项 (1) 因 ARB 扩张肾小球出球小动脉 > 扩张肾小球入球小动脉, 肾小球滤过压下降, 肾功能减退,GFR 下降, 血肌酐和血钾水平升高 因此, 对慢性肾脏病 (chronic kidney disease,ckd)4 期或 5 期患者,ARB 初始剂量减半并严密监测血钾 血肌酐水平及 GFR 的变化 血肌酐水平 3 mg/dl 者, 慎用 ARB (2) 单侧肾动脉狭窄患者使用 ARB 应注意患侧及健侧 肾功能变化 (3) 急性冠状动脉综合征或心力衰竭患者, 先从小剂量 ARB 起始 ( 约常规剂量的 1/2), 避免首过低血压反应, 逐渐增加剂量至患者能够耐受的靶剂量 (4) 对有高钾血症和肾损伤的患者, 避免使用 ARB + ACEI, 尤其是 ARB + ACEI + 盐皮质激素受体拮抗剂 (5)ARB 致咳嗽的发生率远低于 ACEI, 仍有极少数患者出现咳嗽 单药应用与联合治疗方案推荐 个大型临床试验 (LIFE VALUE 及 SC-OPE) 确立了 ARB 作为抗高血压一线药物地位 常规剂量 ARB 可降低 1 ~ 2 级高血压患者的血压, 降压效果与 ACEI CCB β 受体阻滞剂和利尿剂相当, 平均下降 10/5 mmhg, 剂量翻倍, 血压进一步下降 30% 左右, 基础血压越高,ARB 降压幅度越大 因此, 对于 1 级中青年高血压, 尤其是 ARB 强适应证人群, 可优先选用单剂量 ARB ;4 周后血压不达标者, 可增加剂量至足剂量或联合利尿剂或 CCB 对于 2 级以上高血压患者, 起始联合治疗 (ARB + 利尿剂或 ARB + CCB),4 周后血压不达标者, 可加大 ARB CCB 或利尿剂的剂量, 或三药联合如 ARB + CCB + 利尿剂,4 周后血压仍未达标, 应通过 24 小时血压监测或家庭自测血压, 排除白大衣效应, 确认血压未达标者, 可加用 β 受体阻滞剂或 α 受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯, 有时只需改变服药时间, 如将 ARB 改为晚上服用即可控制夜间或晨起高血压 ( 时间治疗学 ), 尤其对高血压合并糖尿病 CKD 或肥胖等患者 ; 如血压仍不达标, 建议转高血压专科进一步诊疗 ARB + 利尿剂或 ARB + CCB 均是各国高血压指南推荐的优化联合方案, 因为双药降压机制不同, 互补性强, ARB 可抑制噻嗪类利尿剂所致的 RAAS 激活和低血钾等不良反应, 利尿剂减少 ARB 扩血管时由于肾脏压力利钠机制而引起的水钠潴留, 增强 ARB 疗效 同样,ARB 也可抑制二氢吡啶类 CCB 引起的 RAAS 激活和下肢水肿等不良反应 二者优化联合降压效果增强, 不良反应减少 ACCOMPLISH 研究比较 ACEI + 利尿剂与 ACEI + CCB 联合治疗对高危高血压患者心血管事件的影响, 结果显示, 与 ACEI + 利尿剂相比,ACEI + CCB 进一步使心血管事件风险下降 20%, 但此结果未被 JNC 8 和 ESC/ESH 指南采纳, 因为在比较 CCB 与利尿剂为基础治疗的临床试验中,CCB 从未显示出优越性, 且 ACCOMPLISH 研究入选的大多数患者合并冠心病, 而排除了利尿剂的强适应证 ( 如心力衰竭 ) 患者, 因此仅 ACCOMPLISH 一项研究不足以证明 ARB + CCB 优于 ARB + 利尿剂 降压治疗的核心方式是 24 小时降压达标并长期保持 个体化选择降压方案是降压治疗的基本原则, 不同降压 138

8 方案均有其适合的高血压患者 ARB 利尿剂适用于盐敏 率 是高血压治疗的必经之路 目前不推荐 ARB β 受体 感性高血压 老年和高龄老年高血压 高血压合并糖尿病 阻滞剂 避免使用 ACEI ARB 联合治疗 因为 ARB β 高血压合并心功能不全 肥胖合并高血压等患者 而 ARB 受体阻滞剂降压机制部分重叠 降压效果不能显著增加 1 CCB 优先适用于老年高血压 高血压合并糖尿病 冠心 1 2 而 ACEI ARB 有增加高钾血症的风险 且对 病 CKD 或外周血管病患者 ARB 利尿剂或 ARB CCB 心血管及肾脏保护无协同作用 组成的固定复方制剂可明显增加治疗依从性 提高降压达标 表3 中文通用药名 3.4 常用 ARB 的单药应用见表 3 常用血管紧张素受体阻断剂的单药应用 英文药名 达峰时间 小时 半衰期 小时 常用剂量 氯沙坦 Losartan mg 缬沙坦 Valsartan mg 厄贝沙坦 Irbesartan mg 坎地沙坦 Candesartan mg 替米沙坦 Telmisartan mg 奥美沙坦 Olmesartan mg 依普沙坦 Eprosartan mg 阿利沙坦 Alisartan mg 血管紧张素转化酶抑制剂 药物亲脂性相对更高 更容易进入目标组织并转换为活性 ACE 是一种非特异的酶 可使 Ang Ⅰ转换为强效缩 成分 血管物质 Ang Ⅱ 并催化缓激肽等肽类扩血管物质的降 总体而言 各种 ACEI 制剂的作用机制相同 故在总体 解 导致血压升高 交感活性增高等一系列病理生理过程 上可能具有类效应 但各种制剂与组织中 ACE 结合的亲和 ACEI 是通过竞争性地抑制 ACE 而发挥降压作用的一类药 力不同 药代动力学特性也有差别 可能导致药物组织浓度 物 自 20 世纪 80 年代上市以来 大量循证医学证据显示该 的明显差异和不同的临床效果 但这些差异的临床相关性尚 类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终 未得到证实 对 ACEI 制剂的选择和剂量应以临床试验结果 点事件预防作用 ACEI 以其显著的降压作用及广泛的应用 为基础 范围成为高血压治疗的基石之一 分类 根据与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团分 类 根据 ACEI 与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团的 用药原则 适应证 虽然高血压药物治疗的获益主要源于血压 下降 但根据患者靶器官损伤情况以及合并临床疾病的差异 选择不同药物进行个体化治疗可进一步保护靶器官 不同将其分为巯基 -SH 类 如卡托普利等 羧基 -COOH ACEI 主要适用于以下高血压人群 类 如依那普利等 以及膦酸基 -POO- 类 如福辛普利 1 合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者 ACEI 通 其中羧基类 ACEI 的组织亲和力较高 而巯基类和磷酸基类 过降低心室前 后负荷 抑制 Ang Ⅱ的增生作用和交感神 ACEI 的组织亲和力相对较低 与抑制血浆 ACE 相比 抑制 经活性等途径逆转心肌梗死后患者的心室重构 并可轻度逆 不同组织 如血管 肾脏 心脏 中的 ACE 能更好地发挥 转心肌肥厚程度及改善舒张功能 ACEI 的药理学作用 2 合并左室功能不全的患者 ACEI 可减轻心脏后 根据药物的药代动力学分类 根据 ACEI 代谢途径的 负荷 抑制 RAAS 激活 临床试验显示 ACEI 能够改善左 不同分为经肝与肾双途径排泄 如福辛普利 群多普利 佐 室功能异常 并降低慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心 芬普利 螺普利 及主要经肾途径排泄 其余 ACEI 肾 肌梗死的风险 功能异常时 肾素释放增多以增加 Ang Ⅱ 后者可选择性 3 合并代谢综合征 糖尿病肾病 CKD 蛋白尿或 收缩出球小动脉以维持肾小球灌注压 而 ACEI 将阻断这一 微量白蛋白尿的患者 ACEI 能够降低肾血管阻力 增加肾 过程 可能造成 GFR 下降及血肌酐升高 故对于肾功能异 脏血流 临床研究证实 对于糖尿病患者 ACEI 能够预防 常患者具备 ACEI 适应证时 应密切观察肾功能的动态变化 微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿 可有效减少尿白蛋白排泄 量 延缓肾脏病变的发展 根据药物的活性分类 根据 ACEI 的活性分为前体药 物 如福辛普利等 及非前体药物 如卡托普利等 前体 4 合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠 139

9 心病高危的患者 :ACEI 能够延缓动脉粥样硬化的进展, 阻止血管平滑肌细胞的迁移与增生, 减少炎性细胞的激活与积聚, 并增加一氧化氮和前列环素的生成, 拮抗 Ang Ⅱ 诱导的血小板凝集 禁忌证 ACEI 具有良好的耐受性, 但仍可能出现罕见而危险的不良反应, 其禁忌证如下 : (1) 绝对禁忌证 :1 妊娠 :ACEI 可影响胚胎发育, 育龄女性使用 ACEI 时应采取避孕措施 ; 计划妊娠的女性应避免使用 ACEI ;2 血管神经性水肿 : 可引起喉头水肿, 呼吸骤停等严重不良反应, 危险性大 ; 临床一旦怀疑血管神经性水肿, 患者应终身避免使用 ACEI;3 双侧肾动脉狭窄 : 可因急性肾缺血肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤 ;4 高钾血症 (> 6.0 mmol/l):acei 抑制醛固酮的分泌而导致血钾浓度升高, 较常见于慢性心力衰竭 肾功能不全以及补充钾盐或联用保钾利尿剂的患者 (2) 相对禁忌证 :1 血肌酐水平显著升高 (> 265 μmol/l);2 高钾血症 (> 5.5 mmol/l);3 有症状的低血压 (< 90 mmhg); 多见于心力衰竭, 血容量不足等 RAAS 激活的患者 ;4 有妊娠可能的女性 ;5 左室流出道梗阻的患者 临床用药注意事项 (1) 尽量选择长效制剂以平稳降压, 同时避免使用影响降压效果的药物, 如大部分非甾体抗炎药 ( 其中阿司匹林剂量 300 mg 时 ) 激素等 (2) 应用 ACEI 治疗前应检测血钾 血肌酐以及估算肾小球滤过率 (egfr) 给药由小剂量开始, 在患者可耐受的前提下, 逐渐上调至标准剂量 治疗 2 ~ 4 周后应评价 疗效并复查血钾 血肌酐与 egfr 若发现血钾升高(> 5.5 mmol/l) egfr 降低 > 30% 或血肌酐增高 > 30% 以上, 应减小药物剂量并继续监测, 必要时停药 (3) 出现干咳 低血压等不良反应时应积极处理, 避免引起患者治疗依从性下降 (4) 若单药治疗对血压控制不佳, 则应考虑加量或采用联合治疗方案, 禁止 ACEI 与 ARB 联合使用 单药应用与联合治疗方案推荐 ACEI 通过抑制 ACE 阻断 RAAS 系统发挥降压作用, 这类药物几乎适用于所有具备强适应证的高血压患者, 降压效果明确, 具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用 ACEI 类药物对糖脂代谢无不良影响, 临床研究证实其可有效减少尿白蛋白排泄量, 延缓肾脏病变的发展, 适用于糖尿病肾病 代谢综合征 CKD 蛋白尿或微量白蛋白尿患者 联合降压治疗可起到协同降压作用, 并抵消或减轻不良反应 我国主要推荐应用的以 ACEI 为基础的优化联合治疗方案为 : (1)ACEI 联合噻嗪类利尿剂 : 长期使用噻嗪类利尿剂可引起血容量不足致 RAAS 激活, 并可能出现低血钾等不良反应 联用 ACEI 可抑制 RAAS, 加强降压效果, 并避免低血钾 (2)ACEI 联合二氢吡啶类 CCB :CCB 可直接扩张动脉, 并可反射性引起 RAAS 激活增加, 联合 ACEI 可扩张动脉及静脉, 并抑制 RAAS 作用,ACEI 还可抵消 CCB 所产生的踝部水肿 常用 ACEI 的单药应用见表 4 表 4 常用血管紧张素转化酶抑制剂的单药应用 中文药名 英文药名 达峰时间 ( 小时 ) 半衰期 ( 小时 ) 肝肾排泄比 常用剂量 巯基类卡托普利 Captopril 1 ~ ~ 75 mg,tid 羧基类依那普利 Enalapril ~ 40 mg, 贝那普利 Benazepril 2 ~ ~ 40 mg, 咪达普利 Imidapril ~ 10 mg, 赖诺普利 Lisinopril 6 ~ ~ 40 mg, 培哚普利 Perindopril 2 ~ ~ 8 mg, 雷米普利 Ramipril 1 13 ~ ~ 10 mg, 群多普利 Trandolapril 1 16 ~ ~ 4 mg, 膦酸基类福辛普利 Fosinopril ~ 40 mg/d 140

10 3.5 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂自 20 世纪 60 年代被用于降压治疗, 1984 年首次被 JNC 3 推荐为起始降压药物, 之后被众多国家高血压指南推荐为首选降压药物, 广泛用于高血压治疗 然而, 近 10 年来, 随着临床研究的不断深入,β 受体阻滞剂的降压地位受到挑战,JNC 8 和 2014 日本高血压学会 (JSH) 高血压管理指南不再推荐其为首选降压药物, 而 2014 年加拿大指南不建议老年高血压患者首选 β 受体阻滞剂 不同的高血压指南对 β 受体阻滞剂推荐不一致, 导致临床医师的困惑, 应如何评价 β 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位? β 受体阻滞剂能否减少高血压患者卒中的发生? 在降压治疗中应如何合理使用 β 受体阻滞剂? 分类 根据受体选择性不同分类 (1) 非选择性 β 受体阻滞剂 : 竞争性阻断 β1 和 β2 受体, 导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响 ; 阻断血管上的 β2 受体, 相对兴奋 α 受体, 增加周围动脉血管阻力 代表药物为普萘洛尔 该类药物在临床已较少应用 (2) 选择性 β1 受体阻滞剂 : 特异性阻断 β1 受体, 对 β2 受体的影响相对较小 代表药物为比索洛尔和美托洛尔, 是临床常用的 β 受体阻滞剂 (3) 有周围血管舒张功能的 β 受体阻滞剂 : 该类药物通过阻断 α1 受体, 产生周围血管舒张作用, 如卡维地洛 阿罗洛尔 拉贝洛尔或通过激动 β3 受体而增强一氧化氮的释放, 产生周围血管舒张作用, 如奈必洛尔 根据药代动力学特征分类 (1) 脂溶性 β 受体阻滞剂 : 如美托洛尔, 组织穿透力强, 半衰期短 进入中枢神经系统, 可能是导致该药中枢不良反应的原因之一 (2) 水溶性 β 受体阻滞剂 : 如阿替洛尔, 组织穿透力较弱, 很少通过血脑屏障 (3) 水脂双溶性 β 受体阻滞剂 : 如比索洛尔, 既有水溶性 β 受体阻滞剂首关效应低 又有脂溶性 β 受体阻滞剂口服吸收率高的优势, 中度透过血脑屏障 用药原则 适应证 β 受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活 减慢心率 抑制过度的神经激素和 RAAS 的激活而发挥降压作用, 同时还通过降低交感神经张力 预防儿茶酚胺的心脏毒性作用, 保护心血管系统 尤其适用于伴快速性心律失常 冠心病 慢性心力衰竭 主动脉夹层 交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者 禁忌证不适宜首选 β 受体阻滞剂的人群包括老年人 肥胖者 糖代谢异常者 卒中 间歇跛行 严重慢性阻塞性肺疾病患者 禁用于合并支气管哮喘 二度及以上房室传导阻滞 严重心动过缓的患者 临床用药注意事项 (1) 对于伴心力衰竭患者,β 受体阻滞剂均应由极小剂量起始, 如比索洛尔 1.25 mg, 每日 1 次 ; 美托洛尔缓释片 12.5 mg, 每日 1 次 ; 美托洛尔平片 6.25 mg, 每日 2~3 次 ; 卡维地洛 mg, 每日 2 次 如患者能够耐受, 每隔 2~ 4 周剂量加倍, 直至达到心力衰竭治疗所需的目标剂量或最大耐受剂量 临床试验的最大日剂量 : 比索洛尔 10 mg, 美托洛尔缓释片 200 mg, 美托洛尔平片 150 mg, 卡维地洛 50 mg, 但需依据患者的耐受状况而定 目标剂量的确定一般以心率为准 (2)β 受体阻滞剂对高血压患者卒中事件的影响尚存在争议 在与其他降压药物的比较研究中, 未显示其减少卒中事件的作用, 归因于 β 受体阻滞剂降低中心动脉收缩压和脉压的能力较小 然而既往研究主要来源于阿替洛尔, 在高龄老年患者治疗中, 此药在降低心率的同时增加中心动脉压及主动脉压力增强指数等 不同的 β 受体阻滞剂对中心动脉压的影响不同,β1 高选择性阻滞剂以及有血管舒张功能的 β 受体阻滞剂甚至降低中心动脉压 高 β1 选择性的 β 受体阻滞剂, 如比索洛尔和美托洛尔或兼有血管舒张作用的 β 受体阻滞剂如卡维地洛 阿罗洛尔或奈必洛尔可作为优先推荐使用, 不建议老年高血压及卒中患者首选 β 受体阻滞剂降压 (3) 使用常规剂量 β 受体阻滞剂血压未达标, 而心率仍 75 次 / 分的单纯高血压患者可加大 β 受体阻滞剂使用剂量, 有利于血压和心率双达标 (4) 对不适宜人群, 但临床存在交感激活及心率 75 次 / 分 ( 合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病 ) 的高血压患者, 需评估后使用 β 受体阻滞剂, 并监测血糖 血脂水平变化 建议使用美托洛尔 比索洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔或奈必洛尔 (5) 使用 β 受体阻滞剂时应监测血糖 血脂水平, 定期评估血压和心率, 有效进行血压以及心率的管理, 以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性 单药应用和联合治疗方案推荐 伴快速性心律失常的高血压大多数房颤患者心室率增快,β 受体阻滞剂适用于合并房颤 窦性心动过速患者, 减慢心室率 β 受体阻滞剂甚至可以预防心力衰竭患者发生房颤 伴交感神经活性增高 β 受体阻滞剂尤其适用于有心率增快等交感活性增高表现的高血压患者 可单用或与其他降压药物联用以控制血压 优化的联合治疗方案是 β 受体阻滞剂与长效二氢吡啶类 CCB 联用 二氢吡啶类 CCB 具有扩张血管和轻度增加心率作用, 抵消了 β 受体阻滞剂缩血管及减慢心率作用 二者联合是 中国高血压防治指南 (2010) 推荐的优化联合 在高血压治疗中心率应作为一项重要的监测指标, 常规监测并给予控制 建议无并发症高 141

11 血压患者目标心率控制为 75 次 / 分 伴冠心病 β 受体阻滞剂可减少心肌氧耗, 改善心肌缺血和心绞痛症状, 减轻室壁张力而减少心肌重构, 延长舒张期而改善心肌灌注, 减少心血管事件, 因此国内外冠心病指南均指出 β 受体阻滞剂是治疗冠心病的推荐药物, 尤其对于合并心绞痛 心肌梗死和心力衰竭患者 2012 年中国 非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南 建议, 若无禁忌证均应使用 β 受体阻滞剂 (1,A) 2010 年中国 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 指出若无禁忌证,24 小时内常规使用 β 受体阻滞剂并长期使用 (1, B) 2012 AHA 稳定性冠心病指南建议 β 受体阻滞剂应用于合并心力衰竭 (1,A) 心肌梗死后和心绞痛患者(1,B), 对于高血压合并冠心病的患者, 降压治疗可优选 ACEI 或 β 受体阻滞剂 对于高血压合并冠心病患者, 在控制血压的同时应减慢静息心率至 55 ~ 60 次 / 分 ; 治疗后进行中等量活动时, 心率应较静息增加少于 20 次 / 分 严重心绞痛患者如无心动过缓症状, 可降至 50 次 / 分 伴心力衰竭收缩性心力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发症 3 项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验 (CIBIS Ⅱ MERIT-HF 和 COPERNICUS) 分别显示 β 受体阻滞剂使死亡率降低 34% ~ 35%, 心源性猝死下降 41% ~ 44%, 提示 β 受体阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者的临床状况, 降低住院率, 减少死亡率 国内外心力衰竭指南均推荐收缩性心力衰竭患者应用 β 受体阻滞剂 建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者应用 β 受体阻滞剂, 且需终身使用, 除非有禁忌证或不能耐受 纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能 Ⅱ 级和 Ⅲ 级病情稳定患者 NYHA 心功能 Ⅰ 级阶段 B 的患者 [ 左室射血分数 (LVEF)< 40%], 可以立即应用, 心功能 Ⅳ 级患者病情稳定后可以使用 目标心率为 55 ~ 60 次 / 分 伴主动脉夹层建议首选 β 受体阻滞剂, 减慢心率, 降低血压, 以减少主动脉病变处的层流剪切力损伤 急性期建议静脉使用 β 受体阻滞剂, 目标心率 < 60 次 / 分 常用 β 受体阻滞剂单药应用见表 5 表 5 常用 β 受体阻滞剂单药应用 中文通用药名 英文药名 达峰时间 ( 小时 ) 半衰期 ( 小时 ) 常用剂量 普萘洛尔 Propranolol 1 ~ ~ 3 20 ~ 90 mg,tid 阿替洛尔 Atenolol 2 ~ 4 6 ~ ~ 50 mg,bid 拉贝洛尔 Labetalol 1 ~ ~ 100 mg,tid ; 最大每日 2400 mg 比索洛尔 Bisoprolol 3 ~ 4 10 ~ ~ 10 mg, 美托洛尔酒石酸盐 Metoprolol tartrate 1 ~ 2 3 ~ 4 50 ~ 100 mg,bid 美托洛尔琥珀酸盐 ( 缓释剂 ) Metoprolol succinate 3 ~ 7 12 ~ ~ 190 mg, 卡维地洛 Carvedilol 1 6 ~ ~ 50 mg,bid 阿罗洛尔 Arotinolol 2 10 ~ ~ 15 mg,bid 奈必洛尔 Nebivolol 0.5 ~ 2 12 ~ 19 5 mg, 3.6 α 受体阻滞剂 α 受体为传出神经系统受体,α 受体阻滞剂可以选择性地与 α 受体结合, 并不激动或减弱激动肾上腺素受体, 能阻滞相应的神经递质及药物与 α 受体结合, 产生抗肾上腺素作用 在抗高血压药物中,α 受体阻滞剂已经用于临床多年 目前临床常用的主要是作用于外周的 α 受体阻滞剂包括特拉唑嗪 哌唑嗪 多沙唑嗪 乌拉地尔等 分类 根据作用特性与分布分类根据其作用特性与分布的不同, 分为两个亚型 :α 1 α 2 α 1 受体主要分布于血管平滑肌 ( 如皮肤 黏膜血管以及部分内脏血管 ), 激动时引起血管收缩 ;α 1 受体也分布于瞳孔开大肌, 激动时瞳孔开大肌收缩, 瞳孔扩大 α 2 受体主要分布于去甲肾上腺素能神经的突触前膜上, 激动时可使去甲肾上腺素释放减少, 对其产生负反馈调节作用 能同时阻断这两个受体的药物称 为非选择性 α 受体阻滞剂, 而选择性 α 1 受体阻滞剂主要作用于 α 1 受体, 目前用于临床的 α 2 受体阻滞剂包括育亨宾, 主要用于功能性阴茎勃起障碍并不用于降压 非选择性 α 受体阻滞剂包括酚苄明 酚妥拉明 妥拉唑林和吲哚拉明等, 这类药物在降低血压的同时阻滞了突触前膜的 α 2 受体, 可以促进去甲肾上腺素释放, 导致心率加快, 部分对抗了其阻断突触后 α 1 受体所引起的降压效应 这一不足之处限制了此类药物的临床应用, 除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压以外, 一般不用于其他高血压患者 选择性 α 1 受体阻滞剂以哌唑嗪为代表, 还包括特拉唑嗪 多沙唑嗪 布那唑嗪 曲马唑嗪及乌拉地尔 这类药物对 α 1 受体有高选择性阻断作用, 不阻断突触前膜的 α 2 受体, 故减少了心动过速的发生, 其中乌拉地尔虽同时有 α 2 受体的阻滞作用但作用较弱, 主要以 α 1 受体阻滞为主 根据药物作用持续时间分类根据药物作用持续时 142

12 间的不同 可将 α 受体阻滞剂分为两类 一类是能够与儿 尔有静脉制剂 可用于高血压急症 围术期禁食期间高血压 茶酚胺互相竞争受体而发挥 α 受体阻滞作用的药物 由于 及妊娠高血压患者的降压治疗 卡维地洛 阿罗洛尔还可用 与 α 受体结合不甚牢固 起效快而维持作用时间短 称为 于心律失常的治疗 短效 α 受体阻滞剂 又称竞争性 α 受体阻滞剂 常用药物 包括酚妥拉明和妥拉唑啉 另一类则与 α 受体以共价键结 合 结合牢固 具有受体阻断作用强 作用时间长等特点 禁忌证 1 α 受体阻滞剂静脉注射过快可引起心动过速 心 律失常 诱发或加剧心绞痛 所以冠心病患者慎用 称为长效类 α 受体阻滞剂 又称非竞争型 α 受体阻滞剂 2 应用 α 受体阻滞剂 常见体位性低血压 心悸 如酚苄明和哌唑嗪 鼻塞等症状 也可有恶心 呕吐症状 少数患者出现嗜睡 乏力等中枢抑制症状 故体位性低血压患者禁用 胃炎 溃 用药原则 适应证 α1 受体阻滞剂一般不作为治疗高血压的一 线药物 该药的最大优点是没有明显的代谢不良反应 可用 疡病 肾功能不全及心力衰竭患者慎用 临床应用注意事项 于糖尿病 周围血管病 哮喘及高脂血症的高血压患者 多 年前欧洲高血压指南中 α 受体阻滞剂还位 沙唑嗪 曲马唑嗪较特拉唑嗪脂溶性差 与 α1 受体亲和力 于一线降压药物 但在 2007 年 2013 年欧洲高血压指南及 只有哌唑嗪的 1/2 或更少 特拉唑嗪血压下降缓和 作用时 JNC 8 中 α 受体阻滞剂已经退出一线降压药物之列 所以 间长 直立性低血压较少 通常可维持 24 小时持续降压 α 受体阻滞剂一般不作为高血压的一线降压药物 对于利 对于利尿剂 β 受体阻滞剂 CCB ACEI ARB 等足量或 尿剂 CCB ACEI ARB 等足量应用后 仍不能满意控制 联合应用后 仍不能满意控制血压的患者 可考虑联合应用 血压的患者 可考虑联合应用 α 受体阻滞剂 选择性 α1 受体阻滞剂 2 由于 α 受体阻滞剂常见恶心 呕吐 腹痛等胃肠 目前兼有 α 和 β 受体阻滞作用的药物正在逐渐广泛应 道症状 所以高血压合并胃炎 溃疡病患者慎用 用 一方面通过 α1 受体阻滞作用使外周血管扩张 血管阻 3 α 受体阻滞剂在应用过程中可能出现体位性低血 力下降 降低血压 同时防止交感神经张力反射性增加 压 患者初始用药时最好于睡前服用 服药过程中需监测立 另一方面通过非选择性阻断 β 受体 可减慢心率 抑制心 位血压 预防体位性低血压的发生 肌收缩力和减少心排血量等 其降压作用在低剂量时主要为 β 受体阻滞所致 高剂量时则主要为 α1 受体阻滞的作用 好控制 α 受体阻滞剂可与 β 受体阻滞剂 ACEI ARB 因此 α 和 β 受体阻滞剂在高血压治疗中具有良好前景 CCB 利尿剂联合应用 但一般不作为首选 常在一线降压 常用的 α 和 β 受体阻滞剂包括 拉贝洛尔 其 α 和 β 药物联合应用后血压仍然不达标时联合应用 受体阻滞作用之比分别为 1 3 静脉 1 7 口服 单药应用与联合治疗方案推荐 如患者血压不能很 与 β 受体阻滞剂联合用于嗜铬细胞瘤患者降压治疗时 阿罗洛尔和卡维地洛 其 α 和 β 受体阻滞作用之比均为 1 应注意用药顺序 首先应用 α 受体阻滞剂 后应用 β 受体 8 其中阿罗洛尔的作用较强 对高血压患者体内 α 和 阻滞剂 停药顺序为先停用 β 受体阻滞剂 后停用 α 受 β 受体有均衡的阻断作用 可抑制血管收缩紧张度上升所 体阻滞剂 怀疑原发性醛固酮增多症的患者行肾素检查前需 致末梢血管收缩 呈现良好的降压效果 故其口服降压疗效 停用利尿剂 4 周 停用 β 受体阻滞剂 ACEI ARB CCB 2 周 优于其他两药 此外 由于阿罗洛尔较其他两药心率减慢作 停药期间的替代降压药物可选择特拉唑嗪 维拉帕米缓释片 用更为显著 故常用于高血压合并心动过速的治疗 拉贝洛 常用 α 受体阻滞剂的单药应用见表 6 表 6 用 α 受体阻滞剂的单药应 中文通用药名 特拉唑嗪 多沙唑嗪 多沙唑嗪控释片 哌唑嗪 3.7 英文药名 Terazosin Doxazosin Doxazosin XR Prazosin 达峰时间 小时 固定复方制剂 半衰期 小时 常用剂量 1 5 mg 1 8 mg bid 4 8 mg 6 15 mg bid tid 代中后期 交感神经末梢抑制药 如利血平及人工合成的同 传统固定复方制剂 20 世纪 年代是抗高血 类药胍乙啶 成为当时降压作用好 温和 不良反应较少 压药物研制初期 镇静剂与亚硝酸类具有一定的降压疗效 的一大类药物 同期还研制出单纯血管扩张剂双肼屈嗪 但作用弱而短暂 现已不在降压药物之列 神经节阻滞剂 其后 噻嗪类利尿剂的问世真正开始抗高血压药物研发的新 因其不良反应大 现临床上已难寻踪迹 至 20 世纪 50 年 时代 20 世纪 60 年代后期 继中枢性降压药甲基多巴 可

13 乐定之后, 高血压治疗进入新型降压药物快速发展时期 联合治疗是现代高血压治疗的主要手段之一 固定复方制剂, 采用不同机制的降压药物联合, 具有协同降压和减少不良反应作用 ; 而固定剂量 固定配伍的单片复方降压药物还能提高患者对治疗的依从性, 减少治疗费用 传统固定复方制剂是相对于 20 世纪 70 年代后问世的一批新型降压药物而言的, 指在 20 世纪 60 年代及 70 年代初期, 采用国产的传统降压药物所制成各种复方制剂 尽管这些传统的固定复方制剂已不是当前抗高血压治疗的主流, 但在当时, 它不仅创新出联合治疗的理念, 而且, 很长一段时间在高血压治疗中发 挥了非常重要的作用 分类固定复方制剂无统一分类, 只是人为地将其分为传统和新型固定复方制剂两种 传统固定复方制剂的主要成分为氢氯噻嗪 ( 噻嗪类利尿药 ) 利血平( 交感神经阻滞剂 ) 和双肼屈嗪 ( 单纯血管扩张剂 ), 其次为可乐定 ( 中枢性降压药 ); 其他成分, 包括镇静 中药 钙镁钾制剂及维生素等辅药成分 在表 7 列入的 10 种传统固定复方制剂中,90% 含有氢氯噻嗪 近 2/3 含利血平 双肼屈嗪 ; 另有 2 个传统固定复方制剂中含可乐定 表 7 常用传统固定复方制剂 通用名 ( 商品名 ) 主要降压成分 ( 剂量 :mg) 用药方法及剂量其他辅助成分 复方利血平片 ( 复方降压片 ) 氢氯噻嗪 (3.1) 利血平 (0.032) 双肼屈嗪 (4.2) 1 ~ 2 片,tid 氯氮卓 异丙嗪 氯化钾 维生素等 复方利血平氨苯蝶啶片 ( 北京降压 0 号 ) 氢氯噻嗪 (12.5) 利血平 (0.1) 双肼屈嗪 (12.5) 氨苯蝶啶 (12.5) 1 片, 复方双嗪利血平片 氢氯噻嗪 (3.13) 利血平 (0.03) 双肼屈嗪 (4.17) 1 ~ 2 片,tid 氯化钾 维生素等 复方地舍平片 ( 降压乐片 ) 甲氯噻嗪 (2.5) 地舍平 (0.125) 1 ~ 2 片, 氯氮平 复方利血平氢氯噻嗪片 ( 脉舒静片 ) 氢氯噻嗪 (10) 利血平 (0.15) 1 ~ 2 片,tid ; 维持 1 片, 罗通定 氯化钾 甲基橙皮苷 维生素 双肼屈嗪利血平片 ( 安达血平片 ) 复方罗布麻片 ( 复方降压宁片 ) 复方硫酸双肼屈嗪片 ( 常药降压片 利血平 (0.1) 双肼屈嗪 (10) 氢氯噻嗪 (1.6) 双肼屈嗪 (1.6) 罗布麻 (218.5) 氢氯噻嗪 (5) 双肼屈嗪 (7) 可乐定 (0.015) 1 片,bid ~ tid 2 片,tid, 维持 2 片异丙嗪 氯氮 中药 维生素等 1 片,tid ; 最大 :4 片,tid 珍菊降压片氢氯噻嗪 (5) 可乐定 (0.03) 1 片,tid 珍珠层粉 野菊花 复方阿米洛利片氢氯噻嗪 (25) 阿米洛利 (2.5) 0.5 ~ 2 片, 用药原则 (1) 适应证 : 主要适用于轻 中度高血压患者, 尤其是基层 经济欠发达地区的高血压患者 传统固定复方制剂中, 除噻嗪类利尿剂外, 主要降压成分均非目前推荐的常用降压药物, 虽国内高血压人群, 尤其是基层患者仍常用这些药物, 但尚无科学 规范的大规模随机对照研究, 缺乏循证医学证据, 更缺乏与新型降压药物之间 头对头 的对照研究 与新型降压药物比较, 传统固定复方制剂不良反应相对较多 但基于心血管获益主要来自于降压本身这一理念, 这些传统固定复方制剂具有明确的降压效果, 且价格低廉, 所以, 根据 中国高血压防治指南 (2010) 及 中国高血压基层管理指南 的建议, 这些降压药物仍可作为降压治疗的选择, 适用于轻 中度高血压患者 亦可用于难治性高血压 的三 四线药物治疗 轻度高血压患者可以单药用于初始治疗, 也可以与其他新型降压药物合理联合使用, 治疗中 重度高血压患者, 如与沙坦类 普利类或 CCB 等联合 ; 因传统固定复方制剂大多含噻嗪类利尿剂, 所以, 其与 RAAS 抑制剂联用可以增强降压效果, 但需注意监控其他非常用降压药物 ( 如利血平 可乐定 双肼屈嗪 ) 所引发的不良反应 (2) 禁忌证 :1 含有利血平的复方制剂 : 利血平的主要不良反应为通过促进胃酸分泌, 抑制中枢神经及耗竭神经末梢儿茶酚胺而引起的不良反应 所以, 患有消化性溃疡 ( 消化道出血 ) 抑郁及长期大剂量使用 有自杀倾向 窦性心动过缓者为禁忌 ; 慎与单胺氧化酶抑制剂联用 ;2 含有可乐定的复方制剂 : 因可乐定属中枢抑制剂, 抑郁及有自杀倾向者禁用 ;3 含有双肼屈嗪的复方制剂 : 除大剂量可能 144

14 引起狼疮样皮肤改变外, 双肼屈嗪为单纯血管扩张剂, 可反射性引起心率增快及诱发心绞痛, 故不稳定性心绞痛患者应慎用 (3) 注意事项 :1 宜小剂量应用, 以减少不良反应 小剂量或常规剂量使用, 当血压不达标时, 不主张增加剂量, 因其不良反应相对较多, 最好选择联合其他不同机制的降压药物 ;2 要了解复方制剂中的主要成分, 以规避其相对或绝对禁忌证 ; 复方制剂中常含 1 ~ 2 种以上的主要成分, 在使用前, 应了解各成分及其主要的不良反应及禁忌证, 避免盲目 不恰当地联用其他降压药物 ;3 传统固定复方制剂间不宜联合, 因其主要成分大都相同或相似, 联合应用, 非但不能增加降压效果, 反而使不良反应叠加 单用与联合治疗方案推荐 (1) 单药应用 : 尽管大多数传统固定复方制剂缺乏循证医学依据, 又大多不是高血压指南推荐的常用降压药物, 但其价格低廉, 在经济欠发达地区, 仍可作为轻 中度高血压且无明显靶器官损伤患者降压治疗的一种选择 (2) 与其他类降压药物联合 : 传统固定复方制剂主要成分包括噻嗪类利尿剂及其他二 三线药物, 如交感神经阻滞剂利血平 单纯血管扩张剂双肼屈嗪 中枢性降压药可乐定等, 因此, 可与其他常用降压药物联合, 用于单药降压未达标者, 或用于顽固性高血压的联合治疗 应用沙坦类 普利类 CCB 等治疗血压不达标者, 可试加用传统固定复方制剂, 如复方利血平片 复方利血平氨苯蝶啶片 复方双嗪利血平片 珍菊降压片等, 其降压作用肯定, 且具有价格优势 总之, 传统固定复方制剂在我国当前情况下, 仍有临床应用的空间 但是, 应认识到传统固定复方制剂的主要降压成分, 除利尿剂外, 均非指南推荐的常用降压药物, 其不良反应相对较多, 大多缺乏靶器官保护及改善预后的循证医学依据 ; 同时, 部分传统固定复方制剂中还含有多种中药及其他辅助成分, 其配方的科学性 合理性, 亦未经严格的临床试验所验证 因此, 传统固定复方制剂, 除作为现代高血压治疗的补充, 亦是满足不同人群的治疗需求 新型固定复方制剂新型固定复方制剂是相对于我国传统的以血管扩张剂和噻嗪类利尿剂等为主要组成成分的固定复方制剂而言, 近年来, 国内外开发上市的主要以抑制 RAAS 的药物 (ACEI 或 ARB) 与噻嗪类利尿剂和 ( 或 ) 二氢吡啶类 CCB 为主组成的 2 种或 3 种药物的单片固定复方制剂 目前我国市场上尚无 3 种降压药物组成的新型固定复方制剂 分类目前尚无明确分类, 临床应用主要分为两种类型, 即 RAAS 抑制剂与噻嗪类利尿剂组成的固定复方制剂 和 RAAS 抑制剂与二氢吡啶类 CCB 组成的固定复方制剂 我国市场上还有降压药物与调脂类药物或叶酸组成的单片复方制剂, 但这些药物属于多效片类型, 不属于单纯的降压药物 应用原则应根据患者的初始血压水平 适应证和患者的耐受程度选择药物新诊断的 2 级以上高血压患者 ( 收缩压 160 mmhg, 或舒张压 100 mmhg), 可在起始治疗时即使用单片复方制剂 目前正在接受降压药物治疗但尚未使用单片复方制剂者, 可根据患者血压水平换用或加用复方降压药物 血压水平在 140~159 / 90~99 mmhg 的 1 级高血压患者可直接换用单片复方制剂 ; 而血压 > 160/100 mmhg 的 2 级或 2 级以上高血压患者也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药物 应根据患者病情选择复方降压药物的种类, 这时既要考虑患者血压升高的类型, 也要充分考虑患者并发症等情况 已接受降压治疗的患者, 治疗过程中出现过的各种不良反应是选择复方降压药物的重要依据, 如服用 ACEI 出现咳嗽的患者应选择 ARB 复方制剂 ; 使用 CCB 出现踝部水肿的患者则应选择利尿剂组成的复方制剂 ; 相反, 如有痛风 血肌酐水平较高或明显低血钾倾向则应尽可能避免选择噻嗪类利尿剂所组成的复方制剂 在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时, 可选择增加复方制剂的剂量, 也可以加用第 3 种降压药物, 即 RAAS 抑制剂 CCB 与噻嗪类利尿剂 3 种药物联合使用 方案推荐 (1)ACEI/ARB + 噻嗪类利尿剂的固定复方制剂 : 噻嗪类利尿剂的不良反应是激活 RAAS, 可造成一些不利于降压的负面作用 而与 ACEI 或 ARB 联用则抵消此不利因素 此外,ACEI 和 ARB 由于可使血钾水平略有上升, 能够防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应 ARB/ ACEI + 噻嗪类利尿剂联合治疗有协同作用, 有利于改善降压效果 目前此类药物的组方中噻嗪类利尿剂含量较低, 如氢氯噻嗪不超过 12.5 mg, 吲达帕胺不超过 1.25 mg, 以避免低血钾及其他代谢不良反应的发生 (2) 二氢吡啶类 CCB + ACEI/ARB : 前者具有直接扩张动脉作用, 后者通过阻断 RAAS, 既扩张动脉, 又扩张静脉, 故两药具有协同降压作用 二氢吡啶类 CCB 常见产生的踝部水肿, 可被 ACEI 或 ARB 消除 中国的 CHIEF 研究表明, 小剂量长效二氢吡啶类 CCB + ARB 初始联合治疗高血压患者, 可明显提高血压控制率 此外,ACEI 或 ARB 也可部分阻断 CCB 所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应 新型固定复方制剂的组合成分 剂量 用法及不良反应见表 8 145

15 表8 主要组分 氯沙坦钾 / 氢氯噻嗪 缬沙坦 / 氢氯噻嗪 厄贝沙坦 / 氢氯噻嗪 替米沙坦 / 氢氯噻嗪 卡托普利 / 氢氯噻嗪 贝那普利 / 氢氯噻嗪 培哚普利 / 吲达帕胺 氨氯地平 / 缬沙坦 氨氯地平 / 贝那普利 赖诺普利 / 氢氯噻嗪片 复方依那普利片 尼群地平 / 阿替洛尔 氨氯地平 / 阿托伐他汀 依那普利 / 叶酸 3.8 组合剂量 50/12.5 mg 100/12.5 mg 80/12.5 mg 160/12.5 mg 150/12.5 mg 300/12.5 mg 40/12.5 mg 80/12.5 mg 10/6 mg 10/12.5 mg 4/1.25 mg 5/80 mg 5/10 mg 10/12.5 mg 5/12.5 mg 10/20 mg 5/10 mg 5/10 mg 10/0.8 mg 10/0.4 mg 新型固定复方制剂 服用方法 Qd Qd Qd Qd /d bid bid bid 相应组分的不良反应 偶见血管神经水肿 血钾异常 偶见血管神经水肿 血钾异常 偶见血管神经水肿 血钾异常 偶见血管神经水肿 血钾异常 咳嗽 偶见血管神经水肿 血钾异常 咳嗽 偶见血管神经水肿 血钾异常 咳嗽 偶见血管神经水肿 血钾异常 头痛 踝部水肿 偶见血管神经水肿 头痛 踝部水肿 偶见血管神经水肿 咳嗽 血钾异常 咳嗽 偶见血管神经水肿 血钾异常 头痛 踝部水肿 支气管痉挛 心动过缓 同原药 同原药 中枢性降压药 1 第一代中枢性降压药 非选择性 作用于 α 肾 交感神经系统在高血压发病中具有重要作用 在高血压 上腺素能受体 以可乐定为例 主要用于治疗中 重度高血 中枢调节过程中 压力感受器发放的冲动投射至延髓腹外侧 压 生物利用率低 约 40% 60% 以原药形式通过尿液排 核 孤束核 通过调节交感神经传出冲动而调节血压 既往 泄 2 第二代中枢性降压药 选择性 作用于 I2- 咪 认为 在中枢神经系统中 仅存 α2 受体 传统中枢性降压 唑啉受体 以利美尼定为例 近来发现其对 I2 受体的选择 药通过刺激 α2 受体导致交感神经传出活动下降而降压 最 性较 α2 受体大 2.5 倍 新研究发现 α2 受体主要存在于孤束核与蓝斑核 腹外侧 核主要是 I1- 咪唑啉受体 刺激该受体不仅引起交感神经传 用药原则 适应证 出活动下降 也有排水排钠利尿作用 并协同降压 通常将 1 第一代中枢性降压药 如可乐定 主要用于中 作用于这两类受体的中枢交感神经系统降压药物称为中枢 重度高血压 伴青光眼的高血压患者 通常很少作为一线用 性降压药 药 与其他降压药物联用 也用于偏头痛 严重痛经 绝 经后高血压和青光眼患者 亦可用于高血压急症以及阿片瘾 分类 根据作用中枢不同受体分类 根据作用中枢受体不 同 将中枢性降压药分为 α2 肾上腺素能受体激动剂 咪唑 的快速戒除 目前 国内有可乐定透皮贴片 用于治疗儿童 多动症 啉 I1 受体激动剂 1 在体内 α2 受体主要分布于延髓心 2 第二代中枢性降压药 如利美尼定 与其他药 血管中枢 孤束核 迷走核及外周交感神经末梢突触前和突 物联用作为一线降压药物 也可用于顽固性高血压的治疗 触后膜 中枢 α2 受体兴奋产生下列 4 种效应 ①交感神经 本药对心脏血流动力学的影响较小 可用于治疗吗啡成瘾后 发放冲动减少 心率减慢 血管平滑肌舒张 ②机体出现 的戒断症状 嗜睡状态 ③唾液分泌减少 ④生长激素分泌增加 代表 中枢性降压药的不良反应 性药物包括可乐定 甲基多巴 其他包括胍法辛 胍那苄 1 第一代中枢性降压药主要作用于 α2 肾上腺素能 2 在体内非肾上腺素能的咪唑啉 I2 受体激动剂 I2 受体如甲基多巴 常见不良反应包括 ①水钠潴留所致的 受体主要分布于脑干腹前外侧 海马 下丘脑 纹状体等处 下肢水肿 乏力 口干 头痛 以初始或增量时明显 临床 且位于神经元质膜上 I2 受体兴奋后 抑制外周交感神经 相对多见 ②药物热 嗜酸性粒细胞增多 肝功能异常 导致外周血管舒张 排钠排水 发挥降压作用 代表药物包 可能属免疫性或过敏性 精神改变如抑郁 焦虑 梦呓 括利美尼定 莫索尼定 失眠等 性功能减低 腹泻 乳房增大 恶心 呕吐 晕倒 根据药代动力学和药效动力学分类 根据中枢性降 压药在体内的药代动力学和药效动力学特点分类如下 146 等 ③其他 包括肝损伤 溶血性贫血 白细胞或血小板 减少 帕金森病样表现

16 2 第二代中枢性降压药主要选择性作用于 I2- 咪唑 mg/ 次 2~4 次 / 天 严重高血压需紧急治疗时 开始剂量 啉受体 避免了兴奋 α 肾上腺素能受体引起的不良反应 为 0.2 mg 以后每小时 0.1 mg 直至舒张压控制或用药总量 因此不良反应少而轻微 偶有口干 乏力 胃痛 心悸 头晕 达 0.7 mg 时可用维持量 失眠等 极少产生胃肠道不适 个别患者出现皮肤过敏反应 第二代中枢性降压药 莫索尼定和利美尼定均作 用于咪唑啉受体 临床研究证实 口服利美尼定 1 mg 的降 注意事项和用法用量 1 第一代中枢性降压药 如可乐定 在以下患者中 压作用持续 12 小时左右 剂量增至 2 mg 后降压效果可维持 慎用 ①脑血管病患者 ②冠状动脉供血不足患者 ③近 16 小时左右 剂量增至 3mg 后时间延长至 20 小时左右 提 期心肌梗死患者 ④窦房结或房室结功能低下患者 ⑤雷 示在安全浓度范围内 降压效果与剂量呈正相关 用药后极 诺病患者 ⑥血栓闭塞性脉管炎患者 ⑦有精神抑郁史者 少出现体位性低血压 头晕 恶心的症状也较少见 利美尼 ⑧慢性肾功能障碍者 定常规用量为 1 mg/d 或 1 mg/2d 稳定用药 4~6 周后逐渐减 用法用量 口服给药剂量为 0.6 mg/ 次 2.4 mg/d 轻 量至低剂量维持 莫索尼定与利美尼定疗效相似 另有研究 中度高血压患者 开始 0.075~0.1 mg/ 次 2 次 / 天 隔 2~ 表明服用莫索尼定 6 个月 左心室肥大逆转率为 75% 左右 4 天 后 可 按 需 每 天 递 增 0.075~0.2mg 维 持 量 为 0.075~0.2 常用中枢性降压药的单药应用见表 9 表9 中文药名 可乐定 甲基多巴 利美尼定 莫索尼定 英文药名 Clonidine Methyldopa Rilmenidine Moxonidine 常用中枢性降压药单药应用 商品名举例 可乐定 甲基多巴 利美尼定 莫索尼定 方案推荐 达峰时间 小时 半衰期 小时 常用剂量 mg bid 250 mg tid 1 mg bid mg 150/90 mmhg Ⅱ a/b 其他年龄冠心病伴高血压人群血 常与其他降压药物配合作为二 三线治疗用药 由 压 140/90 mmhg Ⅰ /A 包括急性冠状动脉综合征 Ⅱ 于不良反应明显 且与剂量相关 现已少用 a/b 心力衰竭 Ⅱ b/c 心肌梗死后 卒中 包括短 主要用于治疗轻 中度及顽固性高血压 第二代中 暂性脑缺血发作 动脉粥样硬化以及外周血管病血压 枢性降压药克服了第一代降压药的许多不良反应 对血流动 130/80 mmhg Ⅱ a/c 中国高血压防治指南 2010 力学的影响相对较小 现多与其他降压药物联用 作为降压 推荐 高血压伴冠心病患者目标血压 130/80 mmhg 治疗的联合用药 β 受体阻滞剂 Ⅰ A 和 ACEI Ⅰ A /ARB Ⅰ B 作 4 甲基多巴推荐为妊娠高血压的首选降压药物 高血压特殊合并症的药物治疗原则 4.1 概述 为首选 降压同时可降低心肌氧耗 改善心肌重构 鉴于 CCB 具有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化的作用 心绞痛患者 推荐 β 受体阻滞剂和 CCB 联用 Ⅰ A 不推荐 ACEI 和 高血压伴冠心病 药物推荐 JNC 8 对于合并冠心病的降压治疗推荐 高血压降压治疗的目标是最大限度地降低长 ARB 联用 Ⅲ 期心血管发病和死亡的总体风险 流行病学研究证实 血 1 β 受体阻滞剂 主要通过抑制过度激活的交感神 压水平与冠心病风险在病因学上密切相关 二者的相关呈 经活性 抑制心肌收缩力 减慢心率发挥降压作用 降低 连续性 然而我国高血压合并冠心病患者的血压控制率不 心肌氧耗 其改善冠心病预后的大型随机对照研究证据包 高 2009 年中国门诊高血压伴冠心病患者血压的控制率仅 括 MAPHY MERIT-HF 等 Olsson 等对 5 项大型双盲随机 为 31.3% 研究的荟萃分析发现 心肌梗死患者每天接受美托洛尔 200 治疗伴冠心病的高血压用药原则是在 mg 死亡风险降低 42% Freemantle 等对 82 项随机对照研 生活方式干预的基础上 既要控制血压以减少心脏负担 又 究 其中 31 项为长期随访 荟萃分析也发现 长期应用 β 要扩张冠状动脉以改善心肌血液供应 即 降压又护心 受体阻滞剂 心肌梗死后的再梗死率和死亡率均显著降低 降压药物选择 降压治疗的启动 JNC 8 指出 对于 2 或 3 级高血压 每年每百例患者可减少 1.2 例死亡 减少再梗死 0.9 次 合并任何水平的心血管风险 Ⅰ A 以及有心血管风险的 年版美国稳定性心绞痛临床指南推荐使用 β 受体阻滞 级高血压应立刻启动降压治疗 Ⅰ B 低至中等心血管风 剂作为初始治疗以缓解稳定性冠心病患者的症状 β 受体 险的 1 级高血压 动态血压验证 也应启动降压治疗 Ⅱ a 阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外 TNT 研究 已经初步确定心率为 52.4 次 / 分最佳 目标管理 2015 年 AHA/ACC/ASH 冠心病伴高血压 患者的血压目标管理专家共识推荐 年龄 80 岁 血压 2 ACEI EUROPA/HOPE/PEACE 研究综合分析显 147

17 表 10 示 ACEI 显著降低动脉粥样硬化患者死亡及心血管事件风 险 一项包括 EUROPA ADVA-NCE PROGRESS 三项研 究 纳入 例患者的荟萃分析显示 以培哚普利为基 础的治疗方案显著降低全因死亡 11% 心血管死亡 15% 心血管死亡和心肌梗死 18% 心血管死亡和心肌梗死和卒 中 18% 非致死性心肌梗死 20% 心力衰竭住院率 16% 血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共 识 指出 对于急性冠状动脉综合征中 ST 段抬高型急性心 肌梗死 非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不稳定性心绞痛应 用 ACEI 制剂临床效果良好 临床上治疗这几类疾病推荐首 选 ACEI 对于冠心病二级预防及心血管病高危患者也推荐 使用 ACEI 其中 喹那普利 卡托普利 N Engl J Med 1998 依那普利及雷米普利 贝那普利及福辛普利等 具有保护内皮功能的作用 培哚普利 8 mg 使内皮祖细胞 Endothelial Progenitorcells EPCs 数 量 显 著 增 加 证 明 了 ACEI 促进 EPCs 生成和促进内皮细胞再生的作用 而 在同一研究中 ARB 的治疗未使 EPCs 增多 3 ARB VALIANT 缬沙坦 与 PROTEC-TION 替米沙坦 等研究 已证明 ARB 可改善冠心病患者预后 已被 中国高血压防 治指南 2010 列入高血压合并冠心病治疗的适应证 且 推荐用于 ACEI 不能耐受的患者 4 CCB ELSA 研 究 拉 西 地 平 与 INS-GHT 硝苯地平控释片 的研究证明 二氢吡啶 CCB 有较好的 抗动脉粥样硬化作用 我国 二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢 性稳定性冠心病中应用中国专家共识 提示 二氢吡啶类 CCB 和非二氢吡啶类 CCB 均可用于治疗冠心病 二氢吡啶 类 CCB 防治冠心病得到随机对照研究支持的用药包括硝苯 地平控释片 ACTION ENCORE Ⅱ JMIC-B 氨氯地平 PREVENT CAMELOT 非洛地平及拉西地平 其抗动 脉硬化作用明确 长期使用安全性较好 JNC 8 和 中国高 血压防治指南 2010 均推荐使用具有明确临床研究证据 的长效二氢吡啶类 CCB 避免使用短效制剂 高血压伴冠 心病的药物推荐见表 药物使用注意事项 二氢吡啶类 CCB 应选用长效制剂 因为短效 CCB 虽然也能降低血压 但常会加快心率 增加心脏氧耗 常见 不良反应包括心悸 面红 头痛及下肢水肿等 有时也会出 现牙龈增生 非二氢嘧啶类 CCB 在冠状动脉痉挛患者中可 作为首选用药 但由于一直心脏收缩和传导功能 二至三度 房室传导阻滞 心力衰竭患者禁用 且在使用前应详细询问 患者病史 进行心电图检查 并在用药 2 6 周内复查 β 受体阻滞剂常见的不良反应包括疲乏 肢体冷感 激动不安 胃肠不适等 还可能影响糖脂代谢 二 三度房 室传导阻滞 哮喘患者禁用 长期应用者突然停药可发生反 跳现象 即撤药综合征 148 高血压伴冠心病的药物推荐 药物 推荐等级 临床试验 MRC-2 STOPHypertension β 受体阻滞剂 ⅠA INVEST MAPHY MERIT-HF ACTION ALLHAT CCB Ⅱ a B VALUE CAMELOT INVEST PREVENT ACEI ⅠA EUROPA ONTARGET ALLHAT HOPE PEACE ANBP-2 ARB ⅠB ONTARGET VALUE VALIANT 注 CCB 钙通道阻滞剂 ACEI 血管紧张素转化酶抑制剂 ARB 血管紧张素受体阻断剂 虽然各种 ACEI 作用机制相同 在总体上可能具有 类效应 各种 ACEI 与组织中 ACE 结合的亲和力不同 药代 动力学特性也有差异 因此可能导致组织浓度的明显差异和 不同的临床效果 ACEI 最常见不良反应为持续性干咳 多 见于用药初期 症状较轻者可坚持服药 不能耐受者可改用 ARB 其他不良反应包括低血压 皮疹 偶见血管神经性水 肿及味觉障碍 ACEI/ARB 长期应用可能导致血钾升高 应 定期检测血钾和血肌酐水平 禁忌证为双侧肾动脉狭窄 高 钾血症和妊娠期女性 利尿剂应用时检测循环血量 避免利尿导致血容量不 足 诱发或加重冠状动脉灌注不足 单药或联合用药的目的都是使血压达标 当血压未达 标时应从低强度变更至高强度降压或联合用药使血压达标 4.2 高血压伴房颤 概述 高血压与房颤联系紧密 一方面 高血压是房 颤常见的共患病 约 50% 以上的房颤患者合并高血压 另 一方面 高血压是房颤的常见病因之一 高血压通过血流动 力学改变和 RAAS 的过度激活引起心房结构重构和电重构 为房颤的发生和维持提供病理生理基础 高血压增加房颤及 房颤相关并发症 包括卒中 / 血栓 大出血和死亡 的发生 风险 国际主要指南对于高血压伴房颤患者的降压目标值均 无特殊推荐 中国高血压防治指南 2010 指出 中国 人群目标血压为 140/90 mmhg 65 岁及以上老年人的收缩 压应控制为 150 mmhg 高于此值即应启动降压治疗 降压药物选择 高血压伴房颤患者的降压治疗原则包 括降低血压和左房负荷 ACEI 和 ARB 推荐用于预防房颤的 发生和进展 单药控制不良时 优先推荐 ACEI/ARB 与 CCB 或噻嗪类利尿剂联用 ACEI 和 ARB RAAS 激活是高血压和房颤的共同

18 病理生理基础 多数高血压患者 RAAS 过度激活 而其主 电图检查 并在用药 2 6 周内复查 要效应成分 Ang Ⅱ对房颤的发生和维持发挥重要作用 ACEI ARB 和醛固酮受体拮抗剂可以预防心肌重构 减轻 应用 β 受体阻滞剂 如患者同时合并糖耐量异常和代谢综 心房纤维化和肥大 恢复心肌细胞间隙连接的解耦联及钙 合征 β 受体阻滞剂与利尿剂联用需谨慎 二 三度房室 对于需要控制心 室 率的高血压伴房颤患者 可 调控损伤 减轻氧化应激和炎性反应 LIFE 研究 VALUE 传导阻滞 哮喘患者禁用 β 受体阻滞剂 研究等临床试验证实 以 ACEI 或 ARB 为基础的治疗可以 减少高血压患者新发房颤的发生 中国高血压防治指南 栓塞事件的发生风险增加 2 倍 抗凝治疗是高血压伴房颤患 2010 指出 ACEI 和 ARB 适用于高血压患者房颤预防 者的基础性治疗 应在综合评估卒中和出血风险及临床净获 ACTIVE- Ⅰ研究提示 ARB 可能减少房颤患者心力衰竭住 益的基础上考虑给予口服抗凝药物治疗 华法林 Ⅰ A 院事件的发生 2011 AHA/ACC/ 美国心律学会 HRS 房颤 与新型口服抗凝药物 达比加群 利伐沙班和阿哌沙班等 患者管理指南推荐 ACEI 和 ARB 用于预防原发性高血压患 Ⅰ B 均可作为房颤患者血栓栓塞预防的首选药物 抗凝治疗 在房颤患者中 合并高血压者卒中 / 血栓 者房颤的发生 Ⅱ a 类 2011 年 J-RHYTHM 研究显示 合并高血压的阵发房颤患者 坎地沙坦和氨氯地平在减少每 风险评估 推荐使用 CHA2DS2-VASc 评分 表 12 积分 月房颤天数方面无明显差异 2014 年该指南将这一推荐的 2 分需接受抗凝治疗 积分为 0 分不需接受抗凝治疗 积 证据级别降为Ⅱ b 类 分 1 分为卒中中危人群 可酌情给予抗凝治疗 另外 抗凝治疗风险评估 对于非瓣膜性房颤患者的卒中 β 受体阻滞剂 对于高血压伴房颤患者 β 受体阻 AHA/ACC/HRS 房颤患者管理指南也首次建议房颤患者接受 滞剂可以发挥控制心室率的作用 中国高血压防治指南 抗凝治疗前应用 HAS-BLED 评分评估抗凝治疗的出血风 2010 指出 β 受体阻滞剂适用于高血压伴快速性心 险 积分越高出血风险越高 表 13 HAS-BLED 评分 律失常患者 2013 年 ESH/ ESC 高血压指南也指出 β 受体 3 分者属于抗凝出血高危患者 接受抗凝治疗应谨慎 需严 阻滞剂可用于预防高血压患者房颤发生及控制心室率 密监测不良事件 CCB 对于需要控制心率的房颤患者 不论是阵发 表 12 性 持续性还是永久性房颤 2014 年 AHA/ACC/HRS 房颤 危险因素 充血性心力衰竭 / 左室功能不全 高血压 年龄 75 岁 糖尿病 卒中 / 短暂性脑缺血发作 / 血栓栓塞 血管疾病 年龄 岁 性别 女性 总分 指南推荐的一线治疗药物均为 β 受体阻滞剂和非二氢吡啶 类 CCB 地尔硫 和维拉帕米 但一般情况下不推荐 β 受 体阻滞剂与非二氢吡啶类 CCB 联用 利尿剂 在我国 常用的噻嗪类利尿剂主要为氢氯 噻嗪和吲达帕胺 但其对房颤发病率的影响目前尚缺乏深入 的研究 高血压伴房颤的药物推荐见表 11 表 11 高血压伴房颤的药物推荐 表 13 证据等级 临床试验 LIFE VALUE SOLVD Ⅱ a C* ACEI/ARB Ⅱ b BΔ CHARM ACTIVE CAPRAF GISSI-AF AFFIRM β 受体阻滞剂 Δ Ⅱ a C* Ⅰ BΔ NORDIL INVEST 非二氢吡啶类 CCB Ⅰ BΔ CONVINCF 注 * 2013 欧洲高血压学会 / 欧洲心脏病学会 ESH/ESC 高血压指南 Δ 2014 美国心脏协会 / 美国心脏病学学会 / 美国 心律学会 AHA/ACC/HRS 房颤患者管理指南 ACEI 血管紧 张素转化酶抑制剂 ARB 血管紧张素受体阻断剂 CCB 钙通 道阻滞剂 注意事项 ACEI 和 ARB 长期应用有可能导致血钾水平升高 CHA2DS2-VASc 评分 字母 H A S B L E D 评分 分 HAS-BLED 评分 临床特点 高血压 肝 肾功能异常 各 1 分 卒中史 出血史 国际标准化比值 INR 波动 老年 年龄 65 岁 药物或嗜酒 各 1 分 评分 分 1 1或 或 2 最高值 9 分 高血压伴肾病 概述 高血压和 CKD 互为因果 通过多种途径相互 影响 高血压既是 CKD 的病因 又是 CKD 进展的关键因素 应注意定期监测血钾和血肌酐水平 CKD 并发高血压发生率高 控制率低 存在极大的心血管 病及死亡风险 合理降压治疗可延缓 CKD 进展 防止器官 非二氢吡啶类 CCB 常见不良反应包括抑制心脏收 缩和传导功能 二 三度房室传导阻滞 心力衰竭患者禁用 损害 降低 CKD 患者心血管事件的发生风险 在使用非二氢吡啶类 CCB 前应详细询问患者病史 进行心 降压药物选择 149

19 药物选择原则 CKD 患者降压药物的选择除了普遍适用的降压疗效 安全性和依从性外, 还需综合考虑患者是否合并糖尿病和蛋白尿, 心肾保护作用, 以及对特殊人群如血液透析 肾移植 儿童 老年 CKD 患者的药物选择注意事项 可选择的药物主要有 ACEI ARB CCB 噻嗪类利尿剂 β 受体阻滞剂等 ACEI 或 ARB 为 CKD 1 ~ 2 期患者的首 选药物, 高血压伴肾病的常用降压药物见表 指南推荐许多临床试验将血肌酐 > 1.5 ~ 20. mg/dl 作为常规的排除标准 关于高血压合并 CKD 的血压控制靶目标和特殊药物选择亟需大规模的随机对照研究进一步证实 表 14 高血压伴肾病的常用降压药物 中文药名英文药名达峰时间 ( 小时 ) 半衰期 ( 小时 ) 常用剂量 卡托普利 Captopril 1 ~ ~ 100 mg, tid 肾功能不全 (CCr :10 ~ 30 ml/min 时 ) 剂量用法 6.25 ~ 12.5 mg,tid 盐酸贝那普利 Benazepril hydrochloride 2 ~ ~ 40 mg, 2.5 ~ 20 mg,* 培哚普利 Perindopril 2 ~ ~ 8 mg, 1 ~ 2 mg, 福辛普利 Fosinopril 3 ~ ~ 40 mg, 10 ~ 40 mg, 缬沙坦 Valsartan ~ 160 mg, 80 ~ 160 mg, 氯沙坦 Losartan 3 ~ 4 6 ~ 9 50 ~ 100 mg, 不建议 厄贝沙坦 Irbesartan 1 ~ ~ ~ 300 mg, 150 ~ 300 mg, 坎地沙坦 Candesartan 2 ~ ~ 16 mg, 2 ~ 8 mg, 替米沙坦 Telmisartan 0.5 ~ 1 > ~ 80 mg, 禁用 注 :*: 也可将每日剂量等分为 2 次服用 ;CCr : 肌酐清除率 ;ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素受体阻断剂 ⑴ 中国高血压防治指南 (2010): 高血压患者如出现肾功能受损的早期表现, 如微量蛋白尿或血肌酐水平轻度升高, 应积极控制血压, 在患者能够耐受情况下, 可将血压降至 < 130/80 mmhg( 年轻人伴大量蛋白尿者 ), 必要时可联用 2 ~ 3 种降压药物, 其中应包括 1 种 RAAS 抑制剂 对于高血压伴 CKD, 尤其是伴肾功能不全的患者, 饮食及血压控制最为重要 若肾功能明显受损, 如血肌酐 > μmol/l 或 GFR < 30 ml/(min 1.73m 2 ) 或有大量蛋白尿, 此时宜首先用二氢吡啶类 CCB, 噻嗪类利尿剂可改用袢利尿剂 ( 如呋塞米 ) 对于终末期肾病未透析者一般不使用 ACEI 或 ARB 及噻嗪类利尿剂, 可用 CCB 袢利尿剂等降压治疗, 必要时增加 α/β 受体阻滞剂 对维持血液透析患者, 应密切监测血钾和血肌酐水平, 降压目标 < 140/90 mmhg (2)JNC 8 : 在 SBP 140 mmhg 或 DBP 90 mmhg 时起始药物治疗, 初始 ( 或增加 ) 降压治疗应包括 ACEI 或 ARB, 以改善预后 血压目标值为 < 140/90 mmhg 高血压伴肾病药物推荐见表 15 夜间血压升高,42% 为非杓型血压,22% 为反杓型血压 在不增加药物数量和剂量的情况下将一种或多种降压药物于睡前服用, 对非杓型血压者是一项经济 简单 有效的控制 CKD 高血压 减少不良事件风险 保存 egfr 的方法 大量蛋白尿及肾功能不全者宜在选择摄入高生物价蛋白, 并限制在 0.3 ~ 0.6 g/(kg d) 的基础上, 首选 ACEI 或 ARB 作为降压药物 ACEI 和 ARB 在降低蛋白尿 和延缓肾脏病进展方面作用相当, 根据不同种族 不同性别 不同年龄 不同药物种类等个体化选择最佳降尿蛋白剂量,ACEI 和 ARB 联用并不优于单药加倍剂量 ESBARI REIN COOPERATE 研究结果显示, 与仅使用 ACEI 或 ARB 的患者相比, 两药联用者肾衰竭和高钾血症发生风险均增加 1 倍以上 ; 比风险增加更令人吃惊的是, 联用 ARB 和 ACEI 的患者中,86% 仍发生蛋白尿或症状性左室收缩功能不全 ; 此外, 低血压发生率也升高 表 15 高血压伴肾病药物推荐 药物证据等级临床试验 ACEI/ARB Ⅰ B RENNAL,IRMA- 2,IDNT,ESCAPE CCB C INSIGHT α/β 受体阻滞剂 利尿剂 C 注 :ACEI : 血管紧张素转化酶抑制剂 ;ARB : 血管紧张素受体阻断剂 ;CCB : 钙通道阻滞剂 C 糖尿病伴糖尿病肾病患者 ( 白蛋白尿 > 30 mg/24h), 尤其对使用 ACEI ARB 和利尿剂者, 应监测血肌酐及血钾水平, 观察是否发生血肌酐和血钾水平变化 150

20 老年高血压 肾功能不全或合并心力衰竭 脱水 伴糖尿病的 CKD 患者应注意缓慢降压 在 1 2 周内使血 疗药物 表 16 单药治疗或联合用药 不同种类降压药 物在卒中二级预防的证据简述如下 压平稳缓慢地下降 降压过程中同时监测肾功能和血钾水平 表 16 变化 降压治疗预防卒中临床研究 药情况等 若药物经肾脏排出 尚需根据 GFR 调整用药剂量 一级预防 二级预防 临床研究 推荐级别 临床研究 推荐级别 SHEP STOP-2 利尿剂 EWPHE ⅠA PATS ⅠA ALLHAT HYVET β 受体阻滞 MRC ⅠA 剂 STOP-2 STONE SystEurope Syst-China INSIGHT ⅠA FEVER 亚组 ⅡC CCB NORDIL ALLHAT VALUE FEVER HOPE ACEI ⅠB PGOGRESS ⅠA HYVET LIFE MOSES ⅡB ⅠA ARB SCOPE PROFESS ACEI/ 叶酸 CSPPT ⅠA 注 CCB 钙通道阻滞剂 ACEI 血管紧张素转化酶抑制剂 ARB 血管紧张素受体阻断剂 妊娠女性禁用 ACEI ARB 联合用药的注意事项 ① 限 制 钠 盐 摄 入 量 每 日 6 g 或加用利尿剂可以增强 ACEI 和 ARB 降压及降尿蛋 白作用 ② ACEI 或 ARB 还可联用 β 受体阻滞剂和 CCB 在延缓 CKD 进展方面 ACEI 贝那普利 联用 CCB 氨氯 地平 优于利尿剂 氢氯噻嗪 ③ ACEI 或 ARB 与非甾 体抗炎药 环氧合酶 2 抑制剂或保钾利尿剂联用时应谨防高 钾血症 ④醛固酮受体拮抗剂为保钾利尿剂 宜与排钾利尿 剂联用 当与 AECI ARB 和其他保钾利尿剂联用时需高度 谨慎 螺内酯和依普利酮与细胞色素 P450 具有交互作用 与此类药物联用时也应慎重 ⑤ CCB 尤其是二氢吡啶类 CCB 易致液体潴留 宜避免联用其他血管扩张剂 二氢吡 啶类 CCB 还可影响代谢 并可与环孢霉素及他克莫司相互 作用 非二氢吡啶类 CCB 与 β 受体阻滞剂联用易致严重的 缓慢性心律失常 在进展性 CKD 中尤为明显 不宜联用 用药剂量 需综合考虑药代动力学 并发症及合并用 降压药物使用流程 在无禁忌证的情况下 ACEI 或 降压药物 利尿剂 卒中后降压治疗研究 PATS 利尿剂组卒 ARB 能够延缓 CKD 进展 是高血压合并 CKD 患者的首选降 中相对风险降低 29% 总死亡相对风险降低 9% 确立了利 压药物 2 型糖尿病伴高血压患者出现大量蛋白尿时常选择 尿剂在卒中二级预防中的地位 ARB 可以减慢肾病进展 建议使用 高血压与糖尿病患者 微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识 推荐的筛查与治疗 阻滞剂降低卒中风险的作用不及其他几类降压药物 阿替洛 流程和 JNC 8 推荐的血压管理流程 尔的两项卒中二级预防随机双盲安慰剂对照研究显示卒中 4.4 风险降低亦无显著性 因此 部分指南不提倡 β 受体阻滞 高血压与卒中 概述 血压与卒中发病危险呈对数线性关系 脑血管 β 受体阻滞剂 一级预防的荟萃分析提示 β 受体 剂用于卒中合并高血压患者 病的发病 复发和预后均与高血压密切相关 然而过度降压 又可导致低灌注性脑损害 促进卒中恶化 是卒中后认知功 无论与安慰剂对照 STONE Sys-China Sys-Eur 还是与 能障碍的重要基础 中国高血压防治指南 2010 指出 活性药物对照 STOP-2 INSI-GHT NORDIL ALLHAT 卒中后高血压患者的血压目标值一般为 140/90 mmhg 如 VALUE 等 均显著降低卒中风险 然而 迄今为止尚无 患者不能耐受 则应降至可耐受的最低水平 中国缺血性 CCB 在卒中二级预防的多中心随机双盲对照前瞻性临床试 脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010 指出 验 非洛地平减少心血管并发症研究 FEVER 中有 2368 在参考高龄 基础血压 平时用药 可耐受性的情况下 例脑血管病史患者 非洛地平组患者较安慰剂组血压下降了 缺血性卒中和短暂性脑缺血发作降压目标一般应 140/90 4.0/1.8 mmhg 首次卒中发生降低 26% 但两组卒中再发差 mmhg 理想降压目标应 130/80 mmhg 异无显著性 降压药物选择 降压治疗对卒中一级预防证据充 CCB 大规模临床研究已显示 采用 CCB 降压治疗 ACEI 培哚普利防止复发性卒中研究 PROGRESS 分 效果明确 舒张压每减少 5 mmhg 或收缩压每减少 10 中 ACEI 联合利尿剂组患者卒中风险降低 43% 这一试验 mmhg 卒中风险降低 30% 40% 获益主要来源于血压降 奠定了 ACEI 在卒中二级预防中的地位 使多部指南推荐 低本身 并没有某类药物有超越其他药物的特殊的保护作 ACEI 作为预防卒中复发的首选用药 但此研究中 ACEI 单 用 不同降压药物对卒中二级预防研究结果不完全一致 目 药治疗组患者卒中风险降低与安慰剂组比较差异无显著性 前认为 5 种一线降压药物 利尿剂 CCB ACEI ARB 及 HOPE 研究中有卒中病史的患者 ACEI 组卒中风险降低亦 β 受体阻滞剂均可作为卒中一级预防和二级预防的降压治 无显著差异 因此 卒中二级预防是否首选 ACEI 有待商榷 151

21 ARB 依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防影响 (MOSES) 研究入选 2 年内发生脑血管事件的患者, 依普沙坦组再发卒中风险显著降低 卒中二级预防有效性 (PROFESS) 研究入选发病 120 天内缺血性卒中患者, 替米沙坦组卒中风险未显著降低 目前尚不能确定 ARB 在卒中二级预防中的地位 联合治疗方案联合治疗降压达标是降低包括卒中在内的心脑血管事件的根本 不同联合治疗方案对卒中的一级预防也有一些临床研究 ASCOT 研究比较 CCB 联合 ACEI 与利尿剂联合 β 受体阻滞剂对高危患者的作用, 前者卒中风险降低 23% 中国卒中一级预防研究(CSPPT) 纳入亚甲基四氢叶酸还原酶 C677T 基因型已知的约 例原发性高血压患者, 结果显示, 与依那普利片单药治疗相比, 依那普利叶酸片联合治疗组降低卒中风险达 21% 老年人高血压试验 (HYVET) 研究入选 80 岁及以上老年高血压患者, 随机给予培哚普利联合吲达帕胺治疗, 与安慰剂相比, 治疗组卒中风险降低 30%, 其中致死性卒中减少 39% 从指南推荐等级上看, 降压治疗在卒中一级预防为 Ⅰ A 级推荐, 5 种降压药物均可应用 卒中二级预防优先推荐利尿剂 ACEI, 尤其是二者联用,β 受体阻滞剂的证据强度较弱 需要注意, 预防卒中, 降压是硬道理, 合理使用降压药物, 有效降低血压, 就能够发挥预防卒中发生和再发的作用 药物使用注意事项 卒中患者降压治疗过程中应避免出现心 脑 肾重要器官供血不足 老年 严重体位性低血压患者更应谨慎降压 降压药物由小剂量开始, 根据患者耐受性调整降压药物及剂量 一侧颈动脉狭窄 70% 时, 收缩压应控制在 130 ~ 150 mmhg; 双侧颈动脉狭窄 70% 时, 收缩压应控制在 建议对卒中患者在有条件的情况下进行颈动脉超声及颅内多普勒超声检查 颈动脉狭窄 < 70% 的高血压患者降压治疗同一般人群 阻遏清晨觉醒后的血压骤升, 在降低卒中复发方面非常重要 对卒中后高血压患者尽可能进行动态血压监测和家庭血压监测以了解全天血压情况, 选用长效降压药物, 必要时睡前服用降压药物, 以降低晨峰血压 口含硝苯地平, 由于药物吸收迅速, 降压幅度和速度难以掌控, 对合并颅内外血管狭窄的患者有诱发卒中再发的风险 因此卒中后患者血压波动时禁忌含服短效硝苯地平作为急性降压药物 综合干预有关危险因素及处理并存的临床疾病, 如抗血小板治疗 调脂治疗 降糖治疗 心律失常处理等 4.5 高血压伴心力衰竭 概述心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段, 其在各年龄段的病残率和病死率均高于其他心血管病, 而高 血压是导致心力衰竭发生发展的最重要原因之一 降压治疗可大幅度降低高血压患者心力衰竭的发生率, 也可减少伴心力衰竭患者的心血管事件, 降低病死率和改善预后 降压药物选择全身神经内分泌的过度激活与高血压密不可分, 也是导致和促进心脏病理性重构进而发展为心力衰竭的关键机制, 其中 RAAS 和交感神经系统过度激活发挥重要作用 因此, 在高血压的临床治疗中, 降压达标同时有效抑制 RAAS 和交感神经活性, 是预防和治疗高血压合并心力衰竭的基础 药物选择原则优先选择 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂 推荐采取联合治疗,ACEI 或 ARB 与 β 受体阻滞剂联用, 或 ACEI 或 ARB 与 β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂联用 指南推荐 : 在高血压合并心力衰竭患者中, 尚无随机对照研究比较不同降压药物或不同血压控制水平对心血管转归的影响 现有指南建议均基于流行病学数据, 高血压或心力衰竭临床试验的亚组分析及专家建议 (1) 中国高血压防治指南(2010) : 对既往曾患心力衰竭, 或目前仍有心力衰竭症状与体征, 或左心功能障碍但尚未出现心力衰竭症状和体征, 或合并左心室肥厚的高血压患者, 应积极控制高血压 : 血压控制目标均为 < 130/80 mmhg 联合使用 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂 临床上, 应由常规降压治疗剂量的 1/8 ~ 1/4 起始, 缓慢递增剂量, 直至达到抗心力衰竭的目标剂量或患者最大耐受剂量, 此种最终应用的剂量往往会明显高于高血压治疗中的剂量 (2) 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014 : 对射血分数降低的心力衰竭患者, 需联合使用 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂和 ( 或 ) 利尿剂 如仍有心力衰竭症状则需加用醛固酮受体拮抗剂 在上述联合药物治疗下, 血压不能控制, 需应用 CCB, 可选用氨氯地平或非洛地平 对射血分数保留的心力衰竭患者, 需积极控制高血压, 将血压水平降至 < 130/80 mmhg,5 类降压药物均可使用, 优先选用 β 受体阻滞剂 ACEI 或 ARB 水钠潴留时可选用利尿剂 (3)2013 ASH/ISH 社区高血压管理临床实践指南 : 所有高血压患者均需将血压降至 < 140/90 mmhg 对高血压合并伴心力衰竭症状的患者, 无论血压水平如何, 均给予 ARB 或 ACEI + β 受体阻滞剂 + 醛固酮受体拮抗剂联合治疗 必要时可加用二氢吡啶类 CCB( 氨氯地平或非洛地平 ) (4)2013 ESH/ESC 动脉高血压管理指南 : 血压控制目标水平为收缩压 < 140 mmhg 对合并心力衰竭或严重射血分数降低的高血压患者, 推荐使用利尿剂 β 受体阻滞剂 ACEI ARB 和 ( 或 ) 醛固酮受体拮抗剂以降低死亡率和住院率 尚无证据表明降压药物治疗或者某种降压药物对心力衰竭症状明显而射血分数保留以及无心力衰竭症状而收缩 152

22 功能降低的高血压患者有益 (5)2014 JSH 高血压管理指南 : 对合并心力衰竭的高血压患者, 降压药物治疗不仅为了降低血压, 还能够改善生活质量和 ( 或 ) 预后 对射血分数降低的心力衰竭患者需常规联合使用 RAAS 抑制剂 β 受体阻滞剂和利尿剂 RAAS 抑制剂和 β 受体阻滞剂需由低剂量起始, 逐步递增剂量, 以免发生心力衰竭恶化 低血压 心动过缓和肾功能障碍 加用醛固酮受体拮抗剂可进一步改善严重射血分数降低的心力衰竭患者的预后 当联合使用 RAAS 抑制剂 β 受体阻滞剂 利尿剂或醛固酮受体拮抗剂后, 血压控制不佳时, 可加用长效二氢吡啶类 CCB 持续且足量的降压药物治疗对射血分数保留的心力衰竭患者至关重要 高血压伴心力衰竭药物推荐及证据等级见表 17 表 17 高血压伴心力衰竭药物推荐 药物 证据及推荐等级 临床试验 卡托普利 I B SAVE 依那普利 I A CONSENSUS,SOLVD 雷米普利 I B AIRE 赖诺普利 I B ATLAS 群多普利 II Aa TRACE 坎地沙坦 I A CHARM-overal,CHARM-addedl,CHARM-alternative, 缬沙坦 I A Val-HeFT, VILIANT 氯沙坦 I A HEAAL, ELITE-II,OPTIMAAL 卡维地洛 I A COPERNICUS, COMET 美托洛尔 I B MERIT-HF 比索洛尔 I A CIBIS-II,CIBIS-III 奈必洛尔 II B SENIORS 螺内酯 I B RALES 依普拉酮 I A EPHERSUS, EPHERSUS-HF 氨氯地平 I B PRAISE 非洛地平 I B V-HeFT 噻嗪类利尿剂 C 无 袢利尿剂 C 无 注意事项 小剂量起始逐步递增由于需要 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂和 ( 或 ) 利尿剂联合使用, 初始治疗时可能发生低血压或心力衰竭恶化 因而, 必须由小剂量 (ACEI 或 ARB 由 1/4 常规剂量 β 受体阻滞剂由 1/8 常规剂量 ) 起始, 每 1 ~ 2 周递增 1 次剂量 调整至合适剂量后, 应坚持长期服用, 避免突然停药 β 受体阻滞剂的使用需达到目标剂量或最大耐受剂量 起始剂量宜小, 递增速度宜慢 静息心率是评估 β 受体有效阻滞的指标之一, 通常将静息心率控制为 55 ~ 60 次 / 分的剂量作为目标剂量或最大耐受剂量 β 受体阻滞剂使用的起始剂量过大和剂量递增过快常导致心力衰竭恶化 如服用 β 受体阻滞剂过程中出现心力衰竭恶化, 可加大利尿剂用量以消除水钠潴留 ; 亦可暂停递增剂量或延长递增剂量的时间间隔, 或退回前一剂量 尽量不停药, 维持 β 受体阻滞剂治疗 如心率 < 55 次 / 分且伴有显著眩晕乏力, 或出现二度以上房室传导阻滞, 则应减量或考虑停药 RAAS 抑制剂 β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂 ( 黄金三角 ) ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂联合治疗能够进一步降低心力衰竭患者的死亡率, 降低心力衰竭住院率, 已成为射血分数降低的心力衰竭患者的基本治疗方案 但不可同时使用 ACEI + ARB + 醛固酮受体拮抗剂 避免肾功能恶化尤其对于使用 ACEI ARB 和利尿剂者, 应监测血肌酐及血钾水平, 观察是否发生血肌酐和血钾水平变化 不建议 ACEI 与 ARB 联合用于降压治疗 血肌酐 > 221 μmol/l 或 egfr < 30 ml/ (min 1.73 m 2 ) 不宜使用醛固酮受体拮抗剂 监测血钾应注意监测血钾水平变化 患者进食不佳以及使用大剂量袢利尿剂时, 应注意避免低钾血症发生 ; 联合使用 RAAS 抑制剂和醛固酮受体拮抗剂时, 应注意防治高钾血症, 尤其是对肾功能受损患者 血钾水平 > 5.5 mmol/l 时, 不宜使用醛固酮受体拮抗剂 ; 使用醛固酮受体拮抗剂过程中, 血钾水平 > 5.5 mmol/l 则停药 153

23 5 常见特殊类型高血压的治疗原则 药物选择特殊类型的高血压在高血压的治疗过程中比较 复杂 药物选择及应用也具有针对性 本部分重点阐述在特 殊类型高血压患者中降压药物的应用原则 5.1 代谢性高血压 概述 高血压危险因素中 60% 与代谢异常有关 高血压患者合并各种形式代谢异常已超过 80% 极大地增加 了血压控制难度和心血管病风险 如肥胖及糖脂代谢紊乱等 代谢危险因素与高血压发生有明确的因果关系 又排除了内 可考虑使用二氢吡啶类 CCB 代谢性高血压一般合并多重 代谢紊乱 单药治疗往往难以血压达标 需联合降压治疗 如 ACEI 或 ARB 单药降压不能达标 可联合使用 CCB 或其 他降压药物 小剂量噻嗪类利尿剂与 RAAS 抑制剂联合可增 加降压效果 醛固酮受体拮抗剂则可用于难治性高血压的联 合治疗 对心率加快或合并冠心病及心功能不全的患者 可 联合使用 β 受体阻滞剂 α 受体阻滞剂和中枢性降压药也 可作为联合用药 但一般不作为首选 代谢性高血压降压药 物推荐见表 18 表 18 代谢性高血压的降压药物推荐 分泌疾病 妊娠 肾病和大动脉炎等继发因素 通过控制代 谢异常有助于高血压的控制 这一类型的高血压可称为 代 药物 证据及推荐等级 临床试验 谢性高血压 属继发性高血压范畴 临床常见的代谢性高 ACEI/ARB IA PROGRSS,TROPHY,LIFE 血压类型包括肥胖相关性高血压 高血压合并糖尿病 家族 CCB IB ASCOT-BPLA 性血脂异常高血压综合征 高血压伴高尿酸血症 高血压伴 利尿剂 IC ALLHAT 高同型半胱氨酸血症 高血压合并代谢综合征 盐敏感性高 β 受体阻滞剂 IC 血压等 α 受体阻滞剂 IB 降压药物选择 药物选择原则 代谢性高血压的干预策略应兼顾血 压控制和改善代谢紊乱两方面 在生活方式干预基础上 贯 彻综合干预和个体化治疗原则 全面降低心血管病总危险性 指南推荐 目前尚无专门针对代谢性高血压的诊疗 指南 国内外指南中关于高血压合并糖尿病 肥胖 高尿酸 血症 代谢综合征等的治疗建议可供参考 1 中国高血压防治指南 2010 对于高血压合 并代谢综合征的降压药物主要推荐 ACEI 或 ARB 也可应 用二氢吡啶类 CCB 和保钾利尿剂 慎用 β 受体阻滞剂和 噻嗪类利尿剂 2013 ESH/ESC 高血压治疗指南则建议首选 ACEI ARB 或 CCB β 受体阻滞剂 除具有血管舒张作用 者 和利尿剂 主要是保钾利尿剂 仅作为辅助药物使用 JNC 8 未就高血压合并肥胖或代谢综合征患者提出专门推荐 意见 而建议对非黑人患者 包括糖尿病患者 初始降压治 疗均可选择噻嗪类利尿剂 CCB ACEI 或 ARB 年 ESH 与欧洲肥胖研究学会 EASO 发布 了肥胖和难治性高血压声明 建议 RAAS 抑制剂可作为肥胖 相关性高血压或肥胖合并难治性高血压的一线药物选择 2013 年 ASH 与美国肥胖协会联合发布了关于肥胖性高血压 病理生理机制 心血管病风险及治疗的立场声明 明确提出 ACEI 和 ARB 可作为肥胖相关性高血压的一线用药 中华医 学会心血管病学分会高血压学组 2015 年制定的 肥胖相关 性高血压管理中国专家共识 也推荐 RAAS 抑制剂作为肥胖 或糖尿病相关性高血压的一线用药 降压药物选择流程 对于代谢性高血压患者 降压 时通常优先选择 ACEI 或 ARB 尤其糖尿病合并白蛋白尿或 蛋白尿的患者 可减慢肾病进展 如 ACEI 和 ARB 不能耐受 154 Finnsh Multicenter Study Group ALLHAT 注 目前缺乏代谢性高血压降压治疗的循证医学证据 主要参照 现有高血压合并代谢异常的临床试验 ACEI 血管紧张素转化酶 抑制剂 ARB 血管紧张素受体阻断剂 CCB 钙通道阻滞剂 注意事项 降压目标 目前认为 降压治疗的获益主要与血压控 制本身相关 不同指南推荐的高血压伴肥胖 / 糖代谢紊乱 降压目标值略有差异 中国高血压防治指南 2010 建议高血压合并代谢综合征患者降压目标可考虑 130/80 mmhg 如合并肾损伤 血压控制要求更严 但近年来国内 外指南对高血压控制目标有逐渐放松趋势 2013 ESH/ESC 高血压治疗指南推荐高血压合并代谢综合征患者降压目标 140/90 mmhg 对合并糖尿病的患者可降至 140/85 mmhg 2013 年 ASH 与美国肥胖协会声明要求 140/90 mmhg 美 国糖尿病学会 ADA 2015 年指南则将高血压合并糖尿病 的降压目标值进一步放宽至 140/90 mmhg 鉴于代谢性高 血压多合并多重代谢紊乱 有较高的心血管病风险 血压达 标十分重要 可将降压目标首先确定为 140/90 mmhg 如 患者年轻或能耐受 可进一步降低 但 65 岁老年患者的 降压目标可适当放宽 可 150/90 mmhg 其他注意事项 1 RAAS 抑制剂 ACEI/ARB 是代谢性高血压的首 选用药 肾素抑制剂 阿利吉仑 和血管紧张素受体 - 脑啡 肽酶抑制剂 LCZ696 也因其代谢改善作用有望成为代谢 性高血压的治疗选择 但应避免两种 RAAS 抑制剂 包括肾 素抑制剂 联合应用 2 β 受体阻滞剂 尽管 β 受体阻滞剂可能会降低 胰岛素敏感性 对于合并糖尿病的患者可能掩盖其低血糖症 状 一般不作为一线用药 但联合用药控制血压很有效 特 别是在同时合并冠心病及心功能不全的治疗中仍建议使用