所属文件编号:MP-QA-AA-0001

核 准 日 期 :2012 年 12 月 31 日 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 胶 囊 英 文 名 称 :Metformin Hydrochloride and Glipizide Capsules 汉 语 拼 音 :Erjiashuanggua Geliebiqin Jiaonang 成 份 本 品 为 复 方 制 剂, 其 组 份 为 盐 酸 二 甲 双 胍 与 格 列 吡 嗪 性 状 本 品 内 容 物 为 白 色 或 类 白 色 颗 粒 状 粉 末 适 应 症 本 品 适 用 于 饮 食 运 动 疗 法 不 能 充 分 有 效 控 制 血 糖 的 2 型 糖 尿 病 患 者 详 见 用 法 用 量 规 格 每 粒 胶 囊 含 盐 酸 二 甲 双 胍 250mg 与 格 列 吡 嗪 2.5mg 用 法 用 量 总 则 本 品 应 根 据 有 效 性 和 耐 受 性 进 行 个 体 化 给 药, 且 不 得 超 过 最 大 推 荐 给 药 剂 量 即 每 日 2000mg 二 甲 双 胍 /10mg 格 列 吡 嗪 本 品 应 与 食 物 一 起 服 用 且 从 较 低 剂 量 开 始 给 药, 按 下

述 方 法 逐 步 增 大 剂 量 以 避 免 发 生 低 血 糖 ( 主 要 由 格 列 吡 嗪 引 起 ), 降 低 胃 肠 道 不 良 反 应 ( 主 要 由 二 甲 双 胍 引 起 ), 对 于 个 体 患 者 可 以 确 定 能 充 分 控 制 血 糖 的 最 低 有 效 剂 量 在 初 始 治 疗 及 剂 量 调 整 时 期, 应 采 取 适 当 的 血 糖 监 测 措 施 以 检 测 患 者 对 本 品 的 治 疗 反 应, 并 确 定 最 低 有 效 剂 量 此 后 应 每 间 隔 三 个 月 左 右 测 定 HbA1c( 糖 化 血 红 蛋 白 ) 值 以 评 估 治 疗 的 有 效 性 对 所 有 2 型 糖 尿 病 患 者 的 治 疗 目 的 是 降 低 FPG( 空 腹 血 糖 ) PPG( 餐 后 血 糖 ) 及 HbA1c, 尽 可 能 使 其 达 到 或 接 近 正 常 值 较 理 想 的 是 使 用 HbA1c 值 来 评 价 对 治 疗 的 反 应, 因 为 该 值 比 仅 用 FPG 能 更 好 地 反 映 长 期 血 糖 控 制 情 况 没 有 进 行 专 门 研 究 来 考 察 使 用 格 列 吡 嗪 ( 或 其 他 磺 脲 类 药 物 ) 加 二 甲 双 胍 的 患 者 在 改 用 本 品 后 的 安 全 性 和 有 效 性 在 这 些 患 者 中 可 能 出 现 血 糖 控 制 的 变 化, 发 生 高 血 糖 或 低 血 糖, 2 型 糖 尿 病 患 者 治 疗 方 式 的 任 何 变 化 都 应 密 切 采 取 适 当 的 监 测 措 施 本 品 用 于 饮 食 运 动 疗 法 不 能 充 分 有 效 控 制 血 糖 的 患 者 : 对 于 仅 采 用 饮 食 及 运 动 疗 法 不 能 充 分 有 效 控 制 高 血 糖 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 本 品 推 荐 的 起 始 剂 量 为 250mg/2.5mg, 每 日 1 次, 每 次 一 粒, 与 食 物 一 起 服 用 对 FPG 在 280~ 320mg/dL 范 围 内 的 患 者, 本 品 的 起 始 剂 量 可 考 虑 为 500mg/2.5mg, 每 日 2 次 尚 未 确 定 本 品 在 FPG 超 过 320mg/dL 的 患 者 中 的 疗 效 为 了 充 分 控 制 血 糖 的 水 平, 可 按 照 下 述 方 法 递 增 剂 量 : 每 隔 2 周 每 日 增 加 一 粒 本 品, 直 到 达 到 每 日 最 大 剂 量 为 1000mg/10mg 或 2000mg/10mg, 并 且 分 次 服 用 在 使 用 本 品 进 行 初 始 治 疗 的 试 验 中, 尚 没 有 每 日 给 药 总 剂 量 超 过 2000mg/10mg 的 临 床 使 用 经 验 特 殊 患 者 人 群 不 推 荐 本 品 在 孕 妇 或 儿 童 患 者 中 使 用 由 于 存 在 肾 功 能 降 低 的 可 能 性, 本 品 在 老 年 患 者 中 应 采 用 保 守 的 初 始 及 维 持 剂 量, 任 何 剂 量 调 整 前 都 应 该 对 肾 功 能 进 行 评 估, 一 般 情 况 下, 老 年 患 者 过 度 疲 劳 以 及 营 养 不 良 的 患 者 不 得 将 剂 量 增 大 至 最 大 给 药 剂 量 以 避 免 发 生 低 血 糖

的 风 险 特 别 在 老 年 患 者 中, 必 须 对 肾 功 能 进 行 监 测 以 预 防 出 现 与 二 甲 双 胍 相 关 的 乳 酸 性 酸 中 毒 症 ( 见 注 意 事 项 项 下 的 警 告 ) 不 良 反 应 据 国 外 文 献 报 道 : 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 在 一 项 使 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 进 行 初 始 治 疗 的 24 周 双 盲 临 床 试 验 中,172 例 患 者 接 受 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 250mg/2.5mg,173 例 患 者 接 受 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 500mg/2.5mg, 170 例 患 者 接 受 格 列 吡 嗪,177 例 患 者 接 受 二 甲 双 胍, 在 这 些 治 疗 组 中 最 常 出 现 的 临 床 不 良 事 件 见 表 1 表 1 初 始 治 疗 研 究 中 各 组 5% 的 临 床 不 良 事 件 患 者 数 (%) 不 良 事 件 格 列 吡 嗪 5mg 片 二 甲 双 胍 500mg 片 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 250mg/2.5mg 片 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 500mg/2.5mg 片 N=170 N=177 N=172 N=173 上 呼 吸 道 感 染 12(7.1) 15(8.5) 17(9.9) 14(8.1) 腹 泻 8(4.7) 15(8.5) 4(2.3) 9(5.2) 头 晕 9(5.3) 2(1.1) 3(1.7) 9(5.2) 高 血 压 17(10.0) 10(5.6) 5(2.9) 6(3.5) 恶 心 / 呕 吐 6(3.5) 9(5.1) 1(0.6) 3(1.7) 在 一 项 使 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 作 为 二 线 治 疗 的 18 周 双 盲 临 床 试 验 中,87 例 患 者 接 受 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪,84 例 患 者 接 受 格 列 吡 嗪,75 例 患 者 接 受 二 甲 双 胍, 在 临 床 中 最 常 出

现 的 不 良 事 件 见 表 2 表 2 二 线 治 疗 研 究 中 各 组 5% 的 临 床 不 良 事 件 患 者 数 (%) 不 良 事 件 格 列 吡 嗪 二 甲 双 胍 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 5mg 片 a 500mg 片 a 500mg/5.0mg 片 a N=84 N=75 N=87 腹 泻 11(13.1) 13(17.3) 16(18.4) 头 痛 5(6.0) 4(5.3) 11(12.6) 上 呼 吸 道 感 染 11(13.1) 8(10.7) 9(10.3) 肌 肉 骨 骼 疼 痛 6(7.1) 5(6.7) 7(8.0) 恶 心 / 呕 吐 5(6.0) 6(8.0) 7(8.0) 腹 痛 7(8.3) 5(6.7) 5(5.7) 泌 尿 道 感 染 4(4.8) 6(8.0) 1(1.1) a: 格 列 吡 嗪 剂 量 固 定 为 每 日 30mg, 调 整 二 甲 双 胍 和 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 的 剂 量 低 血 糖 在 一 项 使 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 250mg/2.5mg 和 500mg/2.5mg 的 对 照 初 始 临 床 试 验 中, 出 现 低 血 糖 症 状 ( 如 头 晕 发 抖 出 汗 饥 饿 感 ) 以 及 手 指 血 糖 测 定 结 果 50mg/dL 的 患 者 数 量 分 别 为 : 格 列 吡 嗪 5 例 (2.9%), 二 甲 双 胍 0 例 (0%), 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 250mg/2.5mg13 例 (7.6%), 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 500mg/2.5mg16 例 (9.3%) 接 受 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 250mg/2.5mg 或 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 500mg/2.5mg 的 患 者 中,9 例 ( 2.6%) 患 者 因 低 血 糖 症 状 停 药, 其 中 一 例 必 须 接 受 治 疗 在 一 项 使 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 500mg/5.0mg 的 对 照 二 线 治 疗 临 床 试 验 中, 出 现 低 血 糖 症 状 以 及 手 指 血 糖 测 定 结 果

50mg/dL 的 患 者 数 量 分 别 为 : 格 列 吡 嗪 0 例 (0%), 二 甲 双 胍 1 例 (1.3%), 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 11 例 (12.6%), 1 例 (1.1%) 患 者 因 低 血 糖 症 状 需 要 停 药, 没 有 患 者 因 低 血 糖 症 状 需 要 治 疗 ( 见 注 意 事 项 ) 胃 肠 道 反 应 在 初 始 治 疗 试 验 中 最 常 发 生 的 不 良 事 件 为 腹 泻 和 恶 心 / 呕 吐, 使 用 两 种 规 格 的 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片, 这 些 症 状 的 发 生 率 低 于 使 用 二 甲 双 胍 治 疗 有 4 例 (1.2%) 患 者 在 初 始 治 疗 时 因 胃 肠 道 反 应 停 止 给 予 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 在 二 线 治 疗 中, 使 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 格 列 吡 嗪 和 二 甲 双 胍 发 生 的 腹 泻 恶 心 / 呕 吐 以 及 腹 痛 等 胃 肠 道 症 状 情 形 基 本 相 似 有 4 例 (4.6%) 患 者 在 二 线 治 疗 试 验 中 因 胃 肠 道 不 良 事 件 停 止 服 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 格 列 吡 嗪 胃 肠 道 反 应 很 少 有 报 道 联 合 使 用 格 列 吡 嗪 会 引 起 胆 汁 郁 积 肝 损 伤 并 伴 随 黄 疸 的 形 成, 如 发 生 以 上 情 况 应 停 止 使 用 盐 酸 二 甲 双 胍 禁 忌 本 品 在 以 下 患 者 中 禁 用 : (1) 可 能 由 于 心 力 衰 竭 ( 休 克 ) 急 性 心 肌 梗 死 和 败 血 症 所 引 起 的 肾 病 或 肾 功 能 不 全 患 者 ( 例 如 男 性 血 清 肌 酐 水 平 1.5mg/dL, 女 性 1.4mg/dL 或 肌 酐 消 除 异 常 ) (2) 需 要 治 疗 的 充 血 性 心 力 衰 竭 患 者 (3) 对 格 列 吡 嗪 或 盐 酸 二 甲 双 胍 过 敏 患 者 (4) 急 慢 性 代 谢 性 酸 中 毒, 包 括 伴 有 或 不 伴 昏 迷 症 状 的 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 患 者 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 须 用 胰 岛 素 治 疗 (5) 接 受 血 管 内 注 射 碘 化 造 影 剂 患 者 应 暂 停 使 用 本 品, 因 为 这 类 产 品 可 能 导 致 急 性 肾

功 能 改 变 注 意 事 项 对 二 甲 双 胍 可 能 引 起 乳 酸 性 酸 中 毒 的 警 告 : 乳 酸 性 酸 中 毒 乳 酸 性 酸 中 毒 是 一 种 罕 见 但 严 重 的 代 谢 性 疾 病, 发 生 的 原 因 可 能 是 由 于 给 予 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 治 疗 时 二 甲 双 胍 在 体 内 的 蓄 积 发 生 该 症 的 致 死 率 约 50% 乳 酸 性 酸 中 毒 的 发 生 也 可 能 与 多 种 病 理 生 理 条 件 有 关, 包 括 糖 尿 病 以 及 当 出 现 显 著 的 组 织 低 灌 注 和 血 氧 不 足 乳 酸 性 酸 中 毒 的 特 征 表 现 为 血 液 中 乳 酸 水 平 升 高 (>5mmol/L) 血 ph 降 低 伴 有 阴 离 子 间 隙 增 加 和 乳 酸 盐 / 丙 酮 酸 盐 比 值 增 大 的 电 解 质 紊 乱 当 二 甲 双 胍 可 能 是 引 起 乳 酸 性 酸 中 毒 的 原 因 时, 通 常 二 甲 双 胍 的 血 浆 浓 度 水 平 >5μg/ml 据 报 道, 接 受 盐 酸 二 甲 双 胍 的 患 者 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒 的 概 率 非 常 低 ( 约 0.03 例 /1000 患 者 一 年, 约 0.015 致 死 例 /1000 患 者 一 年 ) 所 报 道 的 病 例 主 要 发 生 在 有 显 著 肾 功 能 不 全 的 糖 尿 病 患 者 中, 包 括 内 源 性 肾 病 和 肾 低 灌 注 患 者, 且 通 常 在 同 时 进 行 多 重 内 外 科 治 疗 以 及 接 受 多 种 药 物 的 患 者 中 充 血 性 心 力 衰 竭 患 者 必 须 接 受 药 物 治 疗, 尤 其 是 患 有 非 稳 定 性 或 急 性 心 力 衰 竭 容 易 出 现 低 灌 注 和 血 氧 不 足 的 危 险 的 患 者, 是 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒 的 高 危 人 群 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒 的 危 险 随 着 患 者 肾 功 能 不 全 的 程 度 以 及 年 龄 增 大 而 增 加, 采 取 定 期 监 测 服 用 二 甲 双 胍 患 者 的 肾 功 能 以 及 服 用 最 小 有 效 剂 量 的 二 甲 双 胍 的 方 法 可 以 显 著 降 低 乳 酸 性 酸 中 毒 发 生 的 危 险, 对 接 受 治 疗 的 老 年 患 者 应 密 切 监 测 肾 功 能 对 于 年 龄 80 岁 的 患 者, 只 有 在 通 过 测 定 肌 酐 清 除 率 显 示 肾 功 能 没 有 降 低 后 才 能 使 用 本 品, 因 为 这 类 患 者 较 易 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒 当 出 现 任 何 与 血 氧 不 足 脱 水 和 脓 血 症 有 关 的 症 状 时 应 立 即 停 止 服 用 本 品, 因 为 肝 功 能 受 损 会 明 显 限 制 其 对 乳 酸 盐 的 清 除 能

力, 本 品 应 避 免 在 带 有 临 床 或 实 验 室 肝 病 症 状 的 患 者 中 使 用 服 用 本 品 的 患 者 应 避 免 急 性 或 慢 性 过 量 酒 精 的 摄 入, 因 为 酒 精 会 增 强 盐 酸 二 甲 双 胍 对 乳 酸 盐 的 代 谢 作 用, 另 外, 在 接 受 血 管 内 造 影 术 或 任 何 外 科 手 术 前 应 暂 时 停 止 使 用 本 品 乳 酸 性 酸 中 毒 症 的 发 生 起 初 往 往 比 较 轻 微, 仅 伴 有 一 些 非 特 异 性 症 状 如 不 适 肌 痛 呼 吸 不 畅 嗜 睡 以 及 非 特 异 性 腹 部 不 适 等 可 能 出 现 相 关 的 体 温 降 低 低 血 压 伴 有 更 明 显 酸 中 毒 症 状 的 抵 抗 性 慢 性 心 律 失 常 患 者 以 及 医 生 充 分 意 识 到 出 现 这 些 症 状 的 可 能 重 要 意 义, 告 知 患 者 在 出 现 这 类 症 状 时 立 即 通 知 医 生, 并 停 止 使 用 本 品 血 清 电 解 质 酮 血 糖, 特 别 是 血 ph 值 乳 酸 盐 水 平 甚 至 血 液 中 二 甲 双 胍 的 水 平 都 具 有 重 要 的 参 考 价 值 一 旦 患 者 在 使 用 某 一 剂 量 的 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 后 病 情 稳 定 下 来, 这 时 出 现 的 胃 肠 道 症 状 ( 这 种 症 状 在 使 用 二 甲 双 胍 治 疗 初 始 时 较 为 常 见 ) 可 能 与 药 物 无 关 此 后 发 生 的 胃 肠 道 症 状 可 能 是 由 于 乳 酸 性 酸 中 毒 以 及 其 他 严 重 的 疾 病 所 引 起 的 服 用 本 品 的 患 者 空 腹 时 静 脉 血 浆 中 的 乳 酸 盐 水 平 超 过 正 常 值 上 限 但 低 于 5mmol/L 时 并 不 意 味 着 可 能 会 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒, 这 种 情 形 可 用 其 他 机 制 进 行 解 释, 例 如 未 能 很 好 控 制 糖 尿 病 或 肥 胖 剧 烈 运 动 或 样 品 处 理 中 的 技 术 问 题 对 于 缺 少 患 有 酮 症 酸 中 毒 ( 酮 尿 和 酮 血 症 ) 迹 象 却 伴 有 代 谢 性 酸 中 毒 症 的 糖 尿 病 患 者, 可 怀 疑 其 可 能 发 生 了 乳 酸 性 酸 中 毒 乳 酸 性 酸 中 毒 症 是 一 种 严 重 的 急 诊 疾 病, 患 者 必 须 入 院 治 疗, 正 在 服 用 本 品 的 乳 酸 性 酸 中 毒 患 者 应 立 即 停 止 使 用 本 品, 并 迅 速 采 取 常 规 支 持 疗 法 因 为 二 甲 双 胍 可 被 透 析 除 去 ( 在 血 液 动 力 学 良 好 的 条 件 下 其 清 除 率 可 达 到 170ml/min), 推 荐 立 即 进 行 透 析 以 校 正 酸 中 毒 并 除 去 蓄 积 的 二 甲 双 胍, 这 种 处 理 方 法 可 迅 速 改 善 症 状 并 恢 复 病 情 对 增 加 心 血 管 死 亡 率 风 险 的 特 别 警 告 :

据 报 道, 与 仅 采 用 饮 食 或 饮 食 加 胰 岛 素 疗 法 比 较, 服 用 口 服 降 糖 药 与 心 血 管 死 亡 率 的 增 加 有 关 这 项 警 告 是 根 据 大 学 联 合 糖 尿 病 活 动 (UGDP) 为 评 价 降 糖 药 在 预 防 和 延 迟 非 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 患 者 的 血 管 疾 病 发 作 所 进 行 的 一 项 长 期 前 瞻 性 研 究 的 结 果 得 出 的, 该 项 研 究 有 823 例 患 者 参 加, 被 随 机 分 为 4 组 UGDP 报 道 采 用 饮 食 加 固 定 剂 量 甲 苯 磺 丁 脲 ( 每 日 1.5g) 治 疗 5~8 年 的 患 者, 其 心 血 管 死 亡 率 大 约 是 单 纯 采 用 饮 食 疗 法 的 2.5 倍, 没 有 发 现 总 体 死 亡 率 的 明 显 升 高, 但 由 于 心 血 管 死 亡 率 的 增 加 而 中 止 使 用 甲 苯 磺 丁 脲, 限 制 了 该 研 究 总 体 死 亡 率 的 增 加 尽 管 对 这 些 结 果 的 解 释 尚 有 争 议,UGDP 的 研 究 还 是 对 提 出 这 项 警 告 提 供 了 足 够 的 根 据 患 者 应 被 告 知 使 用 格 列 吡 嗪 的 潜 在 风 险 和 益 处 以 及 可 替 代 的 其 他 治 疗 方 式 虽 然 在 这 项 研 究 中 只 包 括 了 一 种 磺 脲 类 药 物 ( 甲 苯 磺 丁 脲 ), 从 安 全 角 度 考 虑 认 为 这 项 警 告 也 适 用 于 此 类 药 物 中 的 其 他 降 糖 制 剂, 因 为 它 们 具 有 相 似 的 作 用 方 式 以 及 化 学 结 构 总 则 大 血 管 结 局 目 前 仍 无 临 床 研 究 确 证 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 或 其 它 降 糖 药 能 减 少 大 血 管 结 局 的 风 险 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 低 血 糖 本 品 可 引 起 低 血 糖, 因 此, 为 避 免 出 现 潜 在 的 低 血 糖, 适 当 地 选 择 病 人 剂 量 以 及 正 确 指 导 病 人 用 药 非 常 重 要 当 热 量 摄 取 不 足, 紧 张 的 运 动 后 热 量 补 充 不 够 或 同 时 使 用 其 他 降 糖 剂 或 饮 酒 会 增 加 低 血 糖 发 生 的 风 险 肾 功 能 不 全 可 导 致 格 列 吡 嗪 和 盐 酸 二 甲 双 胍 水 平 的 升 高 肝 功 能 不 全 可 能 会 增 加 格 列 吡 嗪 的 药 物 水 平 以 及 糖 异 生 能 力 的 减 弱, 这 两 种 情 形 都 可 能 增 加 低 血 糖 发 生 的 风 险 老 年 过 劳 营 养 不 良 的 病 人 以 及 肾 上 腺 或 垂 体 功 能 不 全 酗 酒 的 患 者 更 易 发 生 低 血 糖 低 血 糖 症 状 在 老 年 人 以 及 使 用 β- 肾 上 腺 素 能 受 体 阻 滞 剂 人 群 中 往 往 比 较

难 以 被 识 别 格 列 吡 嗪 肾 病 和 肝 病 格 列 吡 嗪 在 肝 和 / 或 肾 功 能 损 害 患 者 中 的 代 谢 和 排 泄 速 度 可 能 减 慢, 如 果 在 这 类 患 者 中 出 现 低 血 糖 症 状, 则 低 血 糖 持 续 的 时 间 可 能 会 延 长, 对 此 应 采 取 适 当 的 处 理 措 施 溶 血 性 贫 血 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脱 氢 酶 (G6PD) 缺 乏 的 患 者 服 用 磺 酰 脲 类 药 物 后 会 产 生 溶 血 性 贫 血 因 为 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 属 于 此 类 药 物,G6PD 缺 乏 的 患 者 应 慎 重 服 药, 或 口 服 其 它 非 磺 酰 脲 类 药 物 国 外 上 市 后 报 告 显 示, 一 些 未 获 知 G6PD 缺 乏 的 患 者 服 用 后 也 发 生 了 溶 血 性 贫 血 盐 酸 二 甲 双 胍 肾 功 能 的 监 测 已 知 二 甲 双 胍 主 要 经 肾 脏 排 泄, 二 甲 双 胍 蓄 积 以 及 乳 酸 性 酸 中 毒 症 发 生 的 风 险 会 随 肾 脏 受 损 程 度 而 增 加, 因 此, 血 清 肌 酐 水 平 超 过 其 年 龄 正 常 值 上 限 的 患 者 不 得 使 用 本 品 对 于 老 年 患 者, 应 仔 细 调 整 本 品 使 用 剂 量 使 其 达 到 能 够 充 分 控 制 血 糖 的 最 低 剂 量 因 为 年 龄 增 加 与 肾 功 能 降 低 有 关, 在 老 年 尤 其 是 80 岁 的 患 者 中, 应 定 期 对 肾 功 能 进 行 监 测, 一 般 不 得 将 本 品 增 加 至 最 大 剂 量 在 开 始 使 用 本 品 治 疗 以 及 此 后 至 少 每 年 一 次 对 患 者 的 肾 功 能 进 行 评 估 并 确 认 为 正 常 对 于 预 期 可 能 发 展 成 肾 功 能 不 全 的 患 者 应 增 加 肾 功 能 评 估 的 频 率, 如 出 现 肾 功 能 损 害 的 迹 象 应 停 止 使 用 本 品 与 可 能 影 响 肾 功 能 及 二 甲 双 胍 分 布 的 药 物 合 用 对 可 能 影 响 肾 功 能 或 引 起 血 液 动 力 学 明 显 改 变, 或 可 能 干 扰 二 甲 双 胍 分 布 的 药 物, 例 如 通 过 肾 小 管 分 泌 清 除 的 阳 离 子 型 制 剂, 联 合 用 药 时 要 慎 重 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 接 受 血 管 内 注 射 碘 化 造 影 剂 研 究 ( 例 如, 血 管 内 给 予 碘 化 剂 的 静 脉 造 影, 胆 管 造 影, 血

管 造 影 和 计 算 机 X- 线 断 层 摄 影 扫 描 ) 接 受 血 管 内 注 射 碘 化 造 影 剂 研 究 可 导 致 急 性 肾 功 能 变 化, 与 接 受 二 甲 双 胍 患 者 出 现 乳 酸 性 酸 中 毒 有 关 ( 见 禁 忌 ) 因 此, 任 何 准 备 进 行 这 项 研 究 的 患 者 在 研 究 开 始 前 进 行 过 程 中 以 及 完 成 后 48 小 时 内 都 应 暂 时 停 止 使 用 本 品, 只 有 对 肾 功 能 进 行 再 评 估 并 确 认 为 正 常 后 才 能 重 新 服 用 缺 氧 状 态 不 管 是 何 种 原 因 引 起 的 心 力 衰 竭 ( 休 克 ) 急 性 充 血 性 心 力 衰 竭 急 性 心 肌 梗 死 以 及 其 他 有 缺 血 症 状 的 情 形 均 与 乳 酸 性 酸 中 毒 症 有 关, 也 可 能 引 起 肾 前 性 氮 质 血 症 当 使 用 本 品 的 患 者 出 现 这 类 症 状 时 应 立 即 停 止 给 予 本 品 外 科 手 术 过 程 在 接 受 任 何 外 科 手 术 时 应 暂 时 停 止 给 予 本 品 的 治 疗 ( 除 非 手 术 很 小, 食 物 以 及 液 质 的 摄 取 不 受 到 限 制 ), 只 有 在 患 者 恢 复 口 服 摄 取 功 能 以 及 肾 功 能 再 评 价 为 正 常 后 才 能 重 新 使 用 本 品 酒 精 摄 入 已 知 酒 精 能 增 强 二 甲 双 胍 对 乳 酸 的 代 谢 作 用, 故 应 提 醒 患 者 在 接 受 二 甲 双 胍 治 疗 时 不 要 过 量 或 长 期 摄 入 过 量 酒 精 由 于 对 肝 脏 糖 异 生 功 能 的 影 响, 酒 精 可 能 增 加 低 血 糖 发 作 的 风 险 肝 功 能 损 害 由 于 受 损 的 肝 功 能 曾 与 一 些 发 生 乳 酸 性 酸 中 毒 症 的 病 例 有 关, 本 品 一 般 应 避 免 在 患 有 临 床 或 实 验 室 肝 病 的 患 者 中 使 用 维 生 素 B 12 水 平 在 二 甲 双 胍 29 周 的 临 床 对 照 试 验 期 间, 约 7% 的 患 者 之 前 正 常 的 血 清 降 低 至 亚 正 常 水 平, 但 没 有 出 现 任 何 临 床 表 现 这 种 降 低 可 能 是 由 于 干 扰 了 B 12 从 B 12- 内 因 子 复 合 物 中 的 吸

收 所 致, 与 贫 血 症 几 乎 没 有 关 系, 并 且 在 停 用 二 甲 双 胍 或 补 充 B 12 后 迅 速 得 到 恢 复 建 议 接 受 二 甲 双 胍 治 疗 的 患 者 每 年 测 定 一 次 血 液 学 参 数, 如 发 现 明 显 的 异 常 应 调 查 原 因 并 采 取 合 适 的 处 理 措 施 某 些 个 体 ( 维 生 素 B 12 或 钙 的 摄 取 或 吸 收 不 足 ) 似 乎 更 易 于 形 成 维 生 素 B 12 亚 正 常 水 平 在 这 类 患 者 中, 有 必 要 每 2 至 3 年 进 行 一 次 例 行 的 血 清 维 生 素 B 12 水 平 测 定 此 前 得 到 控 制 的 2 型 糖 尿 病 患 者 临 床 状 态 的 变 化 对 此 前 使 用 二 甲 双 胍 已 充 分 控 制 症 状 但 又 出 现 实 验 室 检 查 异 常 或 临 床 病 情 ( 特 别 是 定 义 模 糊 或 不 明 确 的 疾 病 ) 的 2 型 糖 尿 病 患 者 应 立 即 进 行 评 估, 考 察 是 否 发 生 酮 症 酸 中 毒 或 乳 酸 性 酸 中 毒 症 评 估 应 包 括 血 清 电 解 质 和 酮 血 糖, 如 果 需 要, 还 应 测 定 血 ph 值 乳 酸 盐 丙 酮 酸 盐 以 及 二 甲 双 胍 的 水 平 如 出 现 任 何 类 型 的 酸 中 毒 都 应 立 即 停 止 给 予 本 品, 并 采 取 适 当 的 校 正 措 施 告 知 患 者 的 信 息 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 患 者 应 被 告 知 使 用 本 品 的 潜 在 风 险 和 受 益 以 及 可 替 代 的 其 他 治 疗 方 式, 并 告 知 他 们 坚 持 饮 食 治 疗, 有 规 律 的 运 动 方 案, 以 及 定 期 检 测 血 糖 糖 化 血 红 蛋 白 肾 功 能 以 及 血 液 参 数 的 重 要 性 应 向 患 者 说 明 与 二 甲 双 胍 治 疗 有 关 的 乳 酸 性 酸 中 毒 的 风 险, 它 的 症 状 以 及 形 成 的 条 件 ( 见 注 意 事 项 项 下 的 警 告 ) 建 议 患 者 如 出 现 不 能 解 释 的 过 度 呼 气 肌 痛 不 适 嗜 睡 及 其 它 非 特 异 性 症 状 应 立 即 停 止 使 用 本 品 并 通 知 医 生 如 果 患 者 已 稳 定 在 某 一 剂 量 的 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪, 此 时 出 现 的 胃 肠 道 症 状 ( 这 种 症 状 在 开 始 使 用 二 甲 双 胍 治 疗 时 较 为 常 见 ) 可 能 是 与 药 物 无 关 的, 此 后 发 生 的 胃 肠 道 症 状 可 能 是 因 乳 酸 性 酸 中 毒 症 和 其 他 严 重 疾 病 引 起 的 患 者 以 及 负 责 监 护 的 家 庭 成 员 应 了 解 低 血 糖 的 危 险, 其 症 状 治 疗 方 法 以 及 形 成 的 原 因

应 告 知 患 者 在 使 用 本 品 时 应 避 免 过 量 酒 精 摄 入 实 验 室 检 测 应 周 期 性 检 测 患 者 的 空 腹 血 糖 HbA1c, 以 监 测 治 疗 反 应 在 治 疗 初 始 以 及 此 后 至 少 每 年 周 期 性 监 测 患 者 的 血 液 学 参 数 ( 如 血 红 蛋 白 / 红 细 胞 比 容 以 及 红 细 胞 指 数 ) 和 肾 功 能 ( 血 清 肌 酐 ) 在 二 甲 双 胍 治 疗 时 出 现 巨 红 细 胞 性 贫 血 的 情 况 极 为 罕 见, 如 果 怀 疑 出 现 了 这 种 症 状, 则 应 排 除 维 生 素 B 12 缺 乏 症 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 禁 用 儿 童 用 药 本 品 在 儿 童 中 使 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 立, 故 儿 童 禁 用 本 品 老 年 用 药 无 论 在 初 始 治 疗 或 二 线 治 疗 试 验 中, 均 没 有 发 现 老 年 患 者 与 较 年 轻 患 者 之 间 在 总 体 有 效 性 和 安 全 性 有 任 何 差 异 在 其 他 报 道 的 临 床 实 践 中 也 没 有 发 现 老 年 患 者 与 较 年 轻 患 者 之 间 反 应 性 的 差 异, 但 不 能 排 除 年 龄 较 大 个 体 患 者 有 更 高 的 敏 感 性 已 知 盐 酸 二 甲 双 胍 主 要 是 经 肾 脏 排 泄, 且 肾 功 能 受 损 患 者 对 该 药 存 在 严 重 不 良 反 应 的 风 险, 本 品 只 可 在 肾 功 能 正 常 的 患 者 中 使 用 因 为 年 龄 增 加 与 肾 功 能 降 低 有 关, 本 品 在 年 龄 较 大 的 患 者 中 应 慎 用 剂 量 选 择 应 慎 重 并 根 据 定 期 仔 细 的 肾 功 能 监 测 情 况 确 定 一 般 情 况 下, 老 年 患 者 不 得 增 加 到 本 品 的 最 大 使 用 剂 量 药 物 相 互 作 用 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 某 些 药 物 具 有 升 血 糖 的 趋 势, 可 能 会 导 致 血 糖 失 控, 这 些 药 物 包 括 噻 嗪 类 及 其 他 利 尿 剂,

皮 质 类 固 醇 吩 噻 嗪 甲 状 腺 制 剂 雌 激 素 口 服 避 孕 药 苯 妥 英 烟 酸 拟 交 感 神 经 药 钙 通 道 阻 滞 剂 和 异 烟 肼 当 正 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 使 用 这 些 药 物 时, 则 应 密 切 观 察 患 者 血 糖 控 制 不 良 的 情 况 当 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 停 止 使 用 这 些 药 物 时 应 密 切 观 察 患 者 是 否 出 现 低 血 糖 二 甲 双 胍 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 率 几 乎 可 以 忽 略 不 计, 故 与 和 血 清 蛋 白 广 泛 结 合 的 磺 脲 类 药 物 相 比, 二 甲 双 胍 与 蛋 白 结 合 率 高 的 药 物 如 水 杨 酸 盐 磺 胺 类 氯 霉 素 和 丙 磺 舒 发 生 相 互 作 用 的 可 能 性 很 小 格 列 吡 嗪 某 些 药 物 可 增 强 磺 脲 类 的 降 血 糖 作 用, 这 些 药 物 包 括 非 甾 体 抗 炎 药 氮 杂 茂 类 以 及 其 他 具 有 高 蛋 白 质 结 合 的 药 物 如 水 杨 酸 类 磺 胺 类 氯 霉 素 丙 磺 舒 香 豆 素 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 和 β- 肾 上 腺 素 能 受 体 阻 滞 剂, 当 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 使 用 这 类 制 剂 时, 应 密 切 注 意 观 察 是 否 出 现 低 血 糖, 当 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 停 止 使 用 这 类 制 剂 时, 则 应 密 切 观 察 患 者 血 糖 控 制 不 良 的 情 况 体 外 与 人 血 清 蛋 白 结 合 试 验 研 究 显 示 格 列 吡 嗪 的 结 合 方 式 与 甲 苯 磺 丁 脲 不 同, 并 且 不 与 水 杨 酸 盐 和 双 香 豆 素 发 生 相 互 作 用 但 将 这 些 结 果 推 及 至 临 床 情 形 以 及 本 品 与 这 类 制 剂 合 用 时 应 慎 重 据 报 道 口 服 咪 康 唑 与 降 糖 药 可 能 出 现 相 互 作 用 导 致 严 重 低 血 糖, 但 尚 不 清 楚 通 过 静 脉 局 部 和 阴 道 给 予 咪 康 唑 制 剂 是 否 也 会 发 生 这 种 相 互 作 用 在 健 康 志 愿 者 中 进 行 的 安 慰 剂 对 照 交 叉 研 究 显 示 了 同 时 给 予 氟 康 唑 和 格 列 吡 嗪 会 产 生 这 种 作 用, 所 有 受 试 者 先 单 独 服 用 格 列 吡 嗪, 然 后 口 服 氟 康 唑 100mg, 每 天 一 次, 共 7 天, 使 用 氟 康 唑 后 格 列 吡 嗪 的 药 - 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 平 均 增 加 了 56.9%( 范 围 :35%~81%) 盐 酸 二 甲 双 胍 速 尿 在 健 康 试 验 者 中 进 行 的 单 剂 量 二 甲 双 胍 - 利 尿 剂 的 药 物 相 互 作 用 结 果 显 示, 两 种 药 物

的 药 代 动 力 学 参 数 均 受 到 同 时 给 药 的 影 响, 利 尿 剂 使 二 甲 双 胍 的 血 浆 和 血 C max 增 加 22% 以 及 血 AUC 增 加 15%, 而 二 甲 双 胍 的 肾 脏 消 除 率 没 有 明 显 变 化 当 与 二 甲 双 胍 合 用 时, 利 尿 剂 的 C max 和 AUC 分 别 比 单 用 时 减 少 31% 及 12%, 终 末 半 衰 期 降 低 32%, 但 肾 脏 消 除 率 没 有 明 显 变 化, 尚 没 有 关 于 二 甲 双 胍 与 利 尿 剂 长 期 合 用 相 互 作 用 的 资 料 硝 苯 地 平 在 健 康 志 愿 者 中 进 行 的 单 剂 量 二 甲 双 胍 - 硝 苯 地 平 的 药 物 相 互 作 用 结 果 显 示, 同 时 给 予 硝 苯 地 平 分 别 使 二 甲 双 胍 的 血 浆 C max 和 AUC 增 加 20% 和 9%, 尿 中 的 排 泄 量 增 加 T max 和 半 衰 期 不 受 影 响 硝 苯 地 平 似 乎 能 增 强 二 甲 双 胍 的 吸 收, 但 二 甲 双 胍 对 硝 苯 地 平 的 影 响 非 常 小 阳 离 子 药 物 经 肾 小 管 清 除 的 阳 离 子 药 物 ( 如 阿 米 洛 利 地 高 辛 吗 啡 普 鲁 卡 因 胺 奎 纳 定 奎 宁 雷 尼 替 丁 氨 苯 喋 啶 甲 氧 苄 胺 嘧 啶 或 万 古 霉 素 ) 理 论 上 通 过 竞 争 普 通 肾 小 管 运 输 系 统 而 可 能 与 二 甲 双 胍 发 生 相 互 作 用 在 正 常 健 康 志 愿 者 中 进 行 的 单 剂 量 和 多 剂 量 二 甲 双 胍 - 西 咪 替 丁 药 物 相 互 作 用 研 究 证 实 了 二 甲 双 胍 与 口 服 西 咪 替 丁 的 相 互 作 用, 二 甲 双 胍 在 血 浆 和 全 血 中 的 峰 浓 度 增 加 60%, 在 两 者 中 的 AUC 增 加 40%, 单 剂 量 研 究 中 的 清 除 半 衰 期 没 有 变 化 二 甲 双 胍 对 西 咪 替 丁 的 药 代 动 力 学 没 有 影 响 虽 然 这 种 相 互 作 用 只 是 理 论 上 的 ( 西 咪 替 丁 除 外 ), 对 于 正 在 接 受 主 要 经 近 肾 小 管 分 泌 系 统 分 泌 的 药 物 的 患 者 应 密 切 监 测, 并 建 议 对 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 和 干 扰 药 物 的 剂 量 进 行 调 整 其 他 在 健 康 志 愿 者 单 剂 量 药 物 相 互 作 用 研 究 中, 二 甲 双 胍 和 心 得 安 以 及 二 甲 双 胍 和 布 洛 芬 的 药 代 动 力 学 不 受 同 时 给 药 的 影 响 药 物 过 量

格 列 吡 嗪 磺 脲 类 包 括 格 列 吡 嗪 的 药 物 过 量 可 导 致 低 血 糖, 未 出 现 意 识 丧 失 和 神 经 症 状 的 轻 度 低 血 糖 症 状 应 采 取 积 极 的 口 服 葡 萄 糖 以 及 调 整 给 药 剂 量 和 / 或 饮 食 方 式 等 措 施 进 行 治 疗 应 持 续 对 患 者 进 行 密 切 监 测 直 到 确 信 患 者 已 脱 离 危 险 严 重 的 低 血 糖 反 应 如 昏 迷 癫 痫 发 作 以 及 其 他 神 经 损 害 的 发 生 率 很 低, 但 需 要 给 予 急 诊 处 理 以 及 住 院 治 疗 如 果 怀 疑 或 诊 断 患 者 为 低 血 糖 引 起 的 昏 迷, 应 立 即 静 脉 注 射 浓 度 为 50% 的 葡 萄 糖 溶 液, 随 后 静 脉 输 注 浓 度 较 稀 的 10% 葡 萄 糖 溶 液 输 注 速 度 为 维 持 血 糖 水 平 高 于 100mg/dL, 因 为 即 使 在 临 床 上 出 现 明 显 的 恢 复 后 也 可 能 再 次 发 生 低 血 糖, 故 应 密 切 监 测 患 者 至 少 24~48 小 时 肝 病 患 者 血 浆 中 格 列 吡 嗪 的 消 除 期 将 会 延 长, 因 为 格 列 吡 嗪 大 部 分 与 蛋 白 结 合, 透 析 可 能 不 会 取 得 效 果 盐 酸 二 甲 双 胍 盐 酸 二 甲 双 胍 摄 入 量 超 过 50 克 时 会 发 生 药 物 过 量, 据 报 道 大 约 有 10% 的 病 例 出 现 低 血 糖, 但 尚 不 能 确 定 其 原 因 与 盐 酸 二 甲 双 胍 有 关 据 报 道 二 甲 双 胍 药 物 过 量 的 患 者 中 乳 酸 性 酸 中 毒 的 发 生 率 约 为 32%( 见 注 意 事 项 项 下 的 警 告 ), 在 血 液 动 力 学 良 好 的 条 件 下, 二 甲 双 胍 透 析 的 清 除 率 可 以 达 到 170ml/min, 因 此, 对 疑 有 二 甲 双 胍 药 物 过 量 的 患 者 采 用 血 液 透 析 除 去 蓄 积 的 药 物 是 一 种 有 效 的 方 法 药 理 毒 理 本 品 为 格 列 吡 嗪 与 盐 酸 二 甲 双 胍 的 复 方 制 剂, 两 种 药 物 通 过 互 补 的 作 用 机 制, 改 善 2 型 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 格 列 吡 嗪 是 通 过 刺 激 胰 腺 分 泌 胰 岛 素 达 到 其 快 速 降 血 糖 的 作 用, 这 种 作 用 依 赖 于 胰 岛 中 β 细 胞 的 功 能 胰 腺 外 效 应 在 磺 脲 类 口 服 降 糖 药 物 的 作 用 机 制 中 也 起 部 分 作 用 长 期 使 用 格 列 吡 嗪 降 血 糖 的 作 用 机 制 尚 不 清 楚 在 人 体 中, 格 列 吡 嗪 可 刺 激 膳 食 反 应 性 胰 岛 素 的 分 泌, 增 强 糖 尿 病 患 者 的 食 物 促 胰 岛 素 分 泌 作 用 长 期 使 用 格 列 吡 嗪, 空 腹 胰 岛 素 水 平 也 未

见 升 高 在 使 用 格 列 吡 嗪 治 疗 至 少 6 个 月 后, 餐 后 胰 岛 素 的 反 应 仍 持 续 增 强 盐 酸 二 甲 双 胍 能 够 改 善 2 型 糖 尿 病 患 者 对 葡 萄 糖 的 耐 受 性, 降 低 基 础 血 糖 和 餐 后 血 糖 盐 酸 二 甲 双 胍 能 够 降 低 肝 糖 的 生 成, 减 少 肠 道 对 葡 萄 糖 的 吸 收, 通 过 增 加 外 周 葡 萄 糖 的 摄 取 和 利 用 提 高 胰 岛 素 的 敏 感 性 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 格 列 吡 嗪 的 细 菌 和 体 内 致 突 变 试 验 结 果 均 为 阴 性 盐 酸 二 甲 双 胍 在 体 外 Ames 试 验 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 基 因 突 变 试 验 人 淋 巴 瘤 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 和 体 内 小 鼠 微 核 试 验 中 的 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 在 剂 量 达 到 临 床 最 大 用 量 的 75 倍 时, 格 列 吡 嗪 没 有 对 大 鼠 生 育 力 产 生 影 响 与 甲 苯 磺 丁 脲 等 磺 酰 脲 类 药 物 类 似, 格 列 吡 嗪 在 5~50mg/kg 剂 量 范 围 内, 在 大 鼠 生 殖 毒 性 试 验 中 显 示 出 轻 度 的 胚 胎 毒 性, 这 种 作 用 发 生 在 围 产 期, 且 与 格 列 吡 嗪 的 药 理 作 用 有 关 在 大 鼠 和 家 兔 试 验 中 没 有 发 现 格 列 吡 嗪 具 有 致 畸 作 用, 盐 酸 二 甲 双 胍 在 剂 量 为 本 品 中 二 甲 双 胍 每 日 最 高 用 量 的 3 倍 时 对 雌 性 和 雄 性 大 鼠 生 育 力 均 无 影 响 在 剂 量 分 别 为 本 品 中 二 甲 双 胍 每 日 最 高 用 量 的 2 倍 和 6 倍 时, 在 大 鼠 和 家 兔 中 无 致 畸 作 用 致 癌 致 突 变 : 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 没 有 进 行 动 物 试 验, 以 下 资 料 为 单 独 用 药 的 试 验 结 果 格 列 吡 嗪 给 药 20 个 月 的 大 鼠 试 验 和 给 药 18 个 月 的 小 鼠 试 验 表 明, 格 列 吡 嗪 在 剂 量 达 到 人 用 最 大 剂 量 的 75 倍 时 不 会 引 起 大 鼠 或 小 鼠 的 致 癌 毒 性, 格 列 吡 嗪 的 致 突 变 试 验 的 结 果 为 阴 性 人 用 剂 量 75 倍 的 格 列 吡 嗪 对 动 物 的 生 殖 能 力 没 有 影 响

盐 酸 二 甲 双 胍 动 物 的 二 甲 双 胍 长 期 致 癌 试 验 研 究 中, 灌 胃 给 药, 大 鼠 的 剂 量 为 900mg/kg/ 天, 共 104 周 ; 小 鼠 的 剂 量 为 1500mg/kg/ 天, 共 91 周, 所 用 剂 量 是 人 每 天 最 大 推 荐 剂 量 的 4 倍 ( 按 体 表 面 积 折 算 ) 二 甲 双 胍 对 雌 性 或 雄 性 小 鼠 没 有 致 癌 毒 性 在 雄 性 大 鼠 中 也 没 有 致 癌 毒 性, 在 900mg/kg/ 天 时 雌 性 大 鼠 发 生 良 性 子 宫 息 肉 的 几 率 增 加 体 外 试 验 表 明 二 甲 双 胍 没 有 致 突 变 毒 性 ( 微 生 物 回 复 突 变 试 验 基 因 突 变 试 验 及 染 色 体 畸 变 试 验 ), 体 内 小 鼠 微 核 试 验 也 为 阴 性 600mg/kg/ 天 的 二 甲 双 胍 ( 大 约 是 人 推 荐 剂 量 的 3 倍 ) 对 雌 性 或 雄 性 大 鼠 的 生 殖 能 力 没 有 影 响 药 代 动 力 学 据 国 外 文 献 报 道 : 吸 收 及 生 物 利 用 度 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 健 康 志 愿 者 口 服 单 剂 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 500mg/5mg 的 生 物 利 用 度 与 同 时 服 用 盐 酸 二 甲 双 胍 片 500mg 和 格 列 吡 嗪 片 5mg 相 同 一 次 给 予 健 康 志 愿 者 二 甲 双 胍 格 列 吡 嗪 片 500mg /5mg 与 20% 葡 萄 糖 溶 液, 或 20% 葡 萄 糖 溶 液 和 食 物 同 服, 则 食 物 对 本 品 中 格 列 吡 嗪 的 峰 值 浓 度 (C max) 影 响 较 小, 对 其 药 - 时 曲 线 下 面 积 (AUC) 无 影 响 ; 当 给 予 相 同 规 格 的 本 品 时, 进 食 与 空 腹 给 予 20% 葡 萄 糖 溶 液 相 比 格 列 吡 嗪 组 分 的 达 峰 时 间 (T max) 延 迟 1 小 时 食 物 可 使 本 品 中 盐 酸 二 甲 双 胍 组 分 的 C max 下 降 14%, 而 对 AUC 无 影 响 ; 进 食 使 T max 延 迟 1 小 时 格 列 吡 嗪 胃 肠 道 吸 收 迅 速 完 全 口 服 单 剂 量 格 列 吡 嗪 血 药 浓 度 在 1~3 小 时 达 到 峰 值 重 复 给

药 时 格 列 吡 嗪 在 血 浆 中 不 会 蓄 积 正 常 志 愿 者 总 体 口 服 吸 收 及 分 布 不 受 进 食 影 响, 但 吸 收 时 间 延 迟 40 分 钟 盐 酸 二 甲 双 胍 空 腹 条 件 下 口 服 500mg 二 甲 双 胍 片 绝 对 生 物 利 用 度 约 为 50%~60% 在 口 服 单 剂 500mg 及 1500mg, 以 及 850mg~2550mg 研 究 中, 不 随 剂 量 增 加 成 比 例 增 长, 其 原 因 是 吸 收 减 少 而 不 是 清 除 发 生 变 化 进 食 可 降 低 盐 酸 二 甲 双 胍 吸 收 程 度 且 吸 收 时 间 稍 有 延 迟 ; 进 食 条 件 下 给 予 单 剂 量 850mg 盐 酸 二 甲 双 胍, 与 空 腹 服 用 相 同 规 格 的 制 剂 相 比, 血 药 峰 浓 度 下 降 40%,AUC 下 降 25%, 并 且 达 峰 时 间 延 后 35 分 钟, 这 些 降 低 的 临 床 相 关 性 尚 不 清 楚 分 布 格 列 吡 嗪 健 康 志 愿 者 口 服 或 注 射 格 列 吡 嗪 1 小 时 后, 两 种 给 药 途 径 的 血 清 蛋 白 结 合 率 均 为 98%~ 99% 静 脉 注 射 格 列 吡 嗪 后 的 表 观 分 布 容 积 是 11 升, 显 示 本 品 主 要 分 布 在 细 胞 外 液 中 在 小 鼠 试 验 中, 通 过 放 射 自 显 影 未 检 测 到 雌 雄 动 物 脑 或 脊 髓 中 有 格 列 吡 嗪 或 其 代 谢 物, 妊 娠 鼠 的 胚 胎 中 也 未 检 出 在 另 一 项 研 究 中, 大 鼠 服 用 放 射 标 记 的 格 列 吡 嗪 后, 在 大 鼠 胚 胎 中 检 测 到 极 少 量 的 放 射 活 性 盐 酸 二 甲 双 胍 口 服 单 剂 量 盐 酸 二 甲 双 胍 850mg, 表 观 分 布 容 积 (V/F) 平 均 值 约 为 654±358L 二 甲 双 胍 几 乎 不 与 血 浆 蛋 白 结 合 二 甲 双 胍 逐 步 进 入 红 细 胞, 这 种 分 布 与 时 间 有 关, 按 照 常 用 临 床 剂 量 及 给 药 方 案 口 服 本 品,24~48 小 时 内 可 达 到 稳 态 血 浆 浓 度, 其 浓 度 值 一 般 小 于 1μg/ml 在 临 床 对 照 试 验 中, 二 甲 双 胍 在 最 大 给 药 剂 量 下, 其 最 大 血 浆 浓 度 也 不 超 过 5μg/ml

代 谢 与 清 除 格 列 吡 嗪 格 列 吡 嗪 代 谢 广 泛 而 且 主 要 在 肝 脏 代 谢 主 要 的 代 谢 物 为 无 活 性 的 羟 基 化 物 质 和 极 性 结 合 物, 主 要 经 尿 液 排 出 体 外 在 尿 液 中 发 现 不 足 10% 的 格 列 吡 嗪 原 形 药 在 健 康 志 愿 者 中, 无 论 是 口 服 还 是 静 脉 给 药, 其 清 除 半 衰 期 为 2~4 小 时, 而 且 两 种 给 药 途 径 的 代 谢 及 消 除 方 式 是 相 似 的, 说 明 格 列 吡 嗪 的 首 过 代 谢 不 明 显 盐 酸 二 甲 双 胍 健 康 志 愿 者 注 射 单 剂 量 盐 酸 二 甲 双 胍 是 以 原 形 药 随 尿 液 排 出, 不 经 肝 脏 代 谢, 也 不 经 胆 汁 排 泄 ; 肾 脏 消 除 率 是 肌 酐 消 除 率 的 3.5 倍, 说 明 肾 小 管 分 泌 是 盐 酸 二 甲 双 胍 的 主 要 消 除 途 径 口 服 二 甲 双 胍, 大 约 90% 被 吸 收 的 药 物 在 24 小 时 内 经 肾 清 除, 血 浆 清 除 半 衰 期 约 为 6.2 小 时 血 液 中 的 清 除 半 衰 期 约 为 17.6 小 时, 表 明 本 品 亦 分 布 于 红 细 胞 介 质 中 特 殊 人 群 2 型 糖 尿 病 患 者 肾 功 能 正 常 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 给 予 单 剂 量 或 多 剂 量 的 二 甲 双 胍, 药 代 动 力 学 与 正 常 人 群 没 有 差 异 在 常 规 临 床 剂 量 下 二 甲 双 胍 在 两 种 人 群 中 均 没 有 蓄 积 肝 功 能 不 全 在 肝 功 能 损 害 患 者 中, 格 列 吡 嗪 的 代 谢 和 排 泄 速 度 可 能 会 减 慢 ( 见 注 意 事 项 ), 没 有 在 肝 功 能 不 全 患 者 中 进 行 二 甲 双 胍 的 药 代 动 力 学 研 究 肾 功 能 不 全 在 肾 功 能 损 害 患 者 中, 格 列 吡 嗪 的 代 谢 和 排 泄 速 度 可 能 会 减 慢 ( 见 注 意 事 项 ) 在 肾 功 能 低 下 患 者 中 ( 根 据 肌 酐 清 除 率 ), 二 甲 双 胍 在 血 浆 及 血 液 中 的 半 衰 期 延 长, 肾 脏 清 除 率 随 肌 酐 清 除 率 的 下 降 同 比 例 降 低 ( 见 表 3, 见 注 意 事 项 项 下 的 警 告 )

老 年 患 者 尚 没 有 格 列 吡 嗪 在 老 年 患 者 中 药 代 动 力 学 的 有 关 资 料 在 健 康 老 年 受 试 者 中 进 行 的 二 甲 双 胍 对 照 药 代 动 力 学 研 究 的 有 限 数 据 显 示, 与 年 轻 健 康 试 验 者 相 比, 总 血 浆 清 除 率 降 低, 半 衰 期 延 长,C max 增 大 这 些 数 据 表 明 老 年 人 群 二 甲 双 胍 药 代 动 力 学 变 化 主 要 因 肾 功 能 变 化 引 起 ( 见 表 3) 在 年 龄 80 岁 的 患 者 中, 只 有 在 肌 酐 检 测 显 示 肾 功 能 没 有 下 降 时 才 能 使 用 二 甲 双 胍 进 行 治 疗 表 3 口 服 单 剂 量 或 多 剂 量 二 甲 双 胍 后 药 代 动 力 学 参 数, 均 值 (±SD) 受 试 人 群 : 二 甲 双 胍 C max b T max c 肾 脏 清 除 率 剂 量 a ( 受 试 人 数 ) (μg/ml) (hrs) (ml/min) 健 康, 非 糖 尿 病 成 人 500mg SD d (24) 1.03(±0.33) 2.75(±0.81) 600(±132) 850mg SD (74) e 1.60(±0.38) 2.64(±0.82) 552(±139) 850mgt.i.d,19 剂 (9) f 2.01(±0.42) 1.79(±0.94) 642(±173) 成 人 2 型 糖 尿 病 患 者 850mg SD (23) 1.48(±0.5) 3.32(±1.08) 491(±138) 850mgt.i.d,19 剂 (9) f 1.90(±0.62) 2.01(±1.22) 550(±160) 老 年 g, 健 康 非 糖 尿 病 850mg SD (12) 2.45(±0.70) 2.71(±1.05) 412(±98) 肾 功 能 损 害 成 人 :850mg SD 轻 度 (CLcr h 61~90ml/min) 1.86(±0.52) 3.20(±0.45) 384(±122) 中 度 (CLcr31~60ml/min) 4.12(±1.83) 3.75(±0.50) 108(±57) 重 度 (CLcr10~30ml/min) 3.93(±0.92) 4.01(±1.10) 130(±90)

a: 除 多 剂 量 研 究 中 的 前 面 18 次 给 药 外, 均 在 空 腹 状 态 下 使 用 b: 血 浆 峰 浓 度 c: 达 峰 时 间 d:sd= 单 剂 量 给 药 e:5 项 研 究 的 合 并 结 果 ( 平 均 值 ), 平 均 年 龄 32 岁 ( 年 龄 范 围 23~59 岁 ) f: 空 腹 给 药 19 次 后 的 动 力 学 研 究 g: 老 年 患 者, 平 均 年 龄 71 岁 ( 范 围 65~81 岁 ) h:clcr = 按 体 表 面 积 1.73m 2 校 正 的 肌 酐 清 除 率 儿 童 尚 没 有 关 于 格 列 吡 嗪 或 盐 酸 二 甲 双 胍 在 儿 童 中 使 用 的 药 代 动 力 学 数 据 性 别 尚 没 有 有 关 性 别 对 格 列 吡 嗪 药 代 动 力 学 影 响 的 资 料 根 据 不 同 性 别 ( 男 性 19 例, 女 性 16 例 ) 的 使 用 情 况 分 析, 二 甲 双 胍 在 糖 尿 病 或 非 糖 尿 病 试 验 人 群 中 的 药 代 动 力 学 参 数 没 有 差 异 同 样, 在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 进 行 的 对 照 临 床 研 究 中, 显 示 二 甲 双 胍 在 男 性 和 女 性 中 的 降 糖 效 果 是 相 似 的 种 族 尚 没 有 有 关 不 同 种 族 格 列 吡 嗪 药 代 动 力 学 差 异 的 资 料 没 有 进 行 二 甲 双 胍 在 不 同 种 族 中 使 用 的 药 代 动 力 学 参 数 的 研 究 在 临 床 对 照 研 究 中, 二 甲 双 胍 在 白 人 (n=249), 黑 人 (n=51), 以 及 西 班 牙 人 (n=24) 中 的 降 糖 效 果 是 相 似 的 贮 藏 密 封, 不 超 过 25 干 燥 处 保 存 包 装

高 密 度 聚 乙 烯 塑 料 瓶 装 (1)15 粒 / 瓶,1 瓶 / 盒 ;(2)30 粒 / 瓶,1 瓶 / 盒 有 效 期 18 个 月 执 行 标 准 YBH04162012 批 准 文 号 国 药 准 字 H20120124 生 产 企 业 企 业 名 称 : 北 京 万 辉 双 鹤 药 业 有 限 责 任 公 司 生 产 地 址 : 北 京 市 门 头 沟 区 石 龙 开 发 区 上 园 路 1 号 邮 政 编 码 :102308 电 话 :010-60803846 传 真 号 码 :010-60803846