[ 规 格 ] (1)80mg;( 2)125mg [ 用 法 用 量 ] 本 品 的 剂 型 为 口 服 胶 囊 在 阿 瑞 匹 坦 胶 囊 与 一 种 糖 皮 质 激 素 和 一 种 5-HT 3 拮 抗 剂 联 合 治 疗 方 案 中, 本 品 给 药 3 天 在 开 始 治 疗 前 需 仔

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1 核 准 日 期 :2013 年 7 月 16 日 修 改 日 期 : 阿 瑞 匹 坦 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 [ 药 品 名 称 ] 通 用 名 称 : 阿 瑞 匹 坦 胶 囊 商 品 名 称 : 意 美 (EMEND) 英 文 名 称 :Aprepitant Capsules 汉 语 拼 音 : Aruipitan Jiaonang [ 成 份 ] 本 品 主 要 成 份 为 阿 瑞 匹 坦 化 学 名 称 :5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 乙 氧 基 ]-3-(4- 氟 苯 基 )-4- 吗 啉 基 ] 甲 基 ]-1,2- 二 氢 -3H-1,2,4- 三 唑 -3- 酮 化 学 结 构 式 : O NH NH N N O O CH 3 CF 3 CF 3 F 分 子 式 :C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 分 子 量 : [ 性 状 ] 本 品 为 硬 胶 囊, 内 容 物 为 类 白 色 小 丸 80mg: 白 色 不 透 明 硬 胶 囊, 印 有 461 和 80mg 的 字 样 125mg: 不 透 明 硬 胶 囊, 白 色 囊 身 和 粉 色 囊 帽, 印 有 462 和 125mg 的 字 样 [ 适 应 症 ] 阿 瑞 匹 坦 胶 囊 与 其 它 止 吐 药 物 联 合 给 药, 适 用 于 预 防 高 度 致 吐 性 抗 肿 瘤 化 疗 的 初 次 和 重 复 治 疗 过 程 中 出 现 的 急 性 和 迟 发 性 恶 心 和 呕 吐 ( 参 见 用 法 用 量 ) 1

2 [ 规 格 ] (1)80mg;( 2)125mg [ 用 法 用 量 ] 本 品 的 剂 型 为 口 服 胶 囊 在 阿 瑞 匹 坦 胶 囊 与 一 种 糖 皮 质 激 素 和 一 种 5-HT 3 拮 抗 剂 联 合 治 疗 方 案 中, 本 品 给 药 3 天 在 开 始 治 疗 前 需 仔 细 阅 读 5-HT 3 拮 抗 剂 的 说 明 书 本 品 的 推 荐 剂 量 是 在 化 疗 前 1 小 时 口 服 125mg( 第 1 天 ), 在 第 2 和 第 3 天 早 晨 每 天 一 次 口 服 80mg 在 一 项 在 中 国 开 展 的 临 床 研 究 中, 使 用 了 以 下 治 疗 方 案 预 防 高 度 致 吐 性 抗 肿 瘤 化 疗 导 致 的 恶 心 和 呕 吐 : 第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天 阿 瑞 匹 坦 * 口 服 125 mg 口 服 80 mg 口 服 80 mg 无 地 塞 米 松 ** 口 服 6 mg 口 服 3.75 mg 口 服 3.75 mg 口 服 3.75 mg 格 拉 司 琼 静 脉 输 注 3 mg 无 无 无 * 在 第 1 天 化 疗 前 1 小 时 以 及 第 2 天 和 第 3 天 早 晨 口 服 阿 瑞 匹 坦 ** 在 第 1 天 化 疗 前 30 分 钟 以 及 第 2-4 天 的 早 晨 服 用 地 塞 米 松, 服 用 剂 量 根 据 药 物 相 互 作 用 确 定 一 般 信 息 量 在 第 1 天 化 疗 前 30 分 钟 使 用 格 拉 司 琼 关 于 本 品 与 糖 皮 质 激 素 联 合 应 用 时 的 其 它 信 息 参 见 药 物 相 互 作 用 联 合 使 用 的 止 吐 剂 可 参 见 其 说 明 书 本 品 可 以 与 食 物 同 时 服 用, 也 可 以 不 与 食 物 同 时 服 用 不 同 年 龄 性 别 种 族 及 身 体 质 量 指 数 (BMI) 的 患 者 不 需 要 调 整 药 物 的 剂 重 度 肾 功 能 不 全 的 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 <30ml/min) 和 进 行 血 液 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者 均 不 需 要 调 整 本 品 的 给 药 剂 量 轻 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 分 级 评 分 5-9 分 ) 的 患 者 不 需 要 调 整 本 品 的 给 药 剂 量 目 前 尚 没 有 重 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 分 级 评 分 >9 分 ) 的 患 者 使 用 本 品 的 临 床 研 究 资 料 [ 不 良 反 应 ] 在 大 约 6500 名 患 者 中 对 阿 瑞 匹 坦 的 总 体 安 全 性 进 行 了 评 估 高 度 致 吐 性 化 疗 (HEC) 国 内 临 床 试 验 2

3 在 接 受 高 度 致 吐 性 抗 肿 瘤 化 疗 (HEC) 的 中 国 患 者 中 开 展 了 一 项 随 机 对 照 的 临 床 研 究, 在 该 研 究 中 412 名 患 者 在 化 疗 第 1 周 期 接 受 了 阿 瑞 匹 坦 的 治 疗, 其 中 240 名 患 者 继 续 进 入 第 2 阶 段 的 化 疗 阿 瑞 匹 坦 联 合 格 拉 司 琼 和 地 塞 米 松 ( 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 ) 给 药 方 案 的 总 体 耐 受 性 良 好 临 床 中 出 现 的 主 要 不 良 事 件 为 轻 度 到 中 度 在 第 一 周 期, 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 大 约 有 11.7% 的 患 者 报 告 了 药 物 相 关 性 不 良 事 件, 相 比 之 下, 采 用 标 准 疗 法 的 患 者 的 不 良 事 件 约 为 13.3% 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 中 最 常 见 且 略 高 于 标 准 治 疗 组 的 药 物 相 关 性 临 床 不 良 事 件 为 便 秘 ( 分 别 为 7.8% 和 7.6%) 和 食 欲 减 退 ( 分 别 为 2.9% 和 1.9%) 在 阿 瑞 匹 坦 组 和 标 准 治 疗 组 有 着 类 似 的 与 药 物 相 关 的 实 验 室 变 化, 发 生 率 分 别 为 5.4% 和 6.7% 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 高 于 标 准 治 疗 组 的 与 药 物 相 关 的 实 验 室 变 化 包 括 血 糖 水 平 升 高, 血 肌 酸 酐 升 高, 血 钾 升 高, 血 尿 素 升 高, 中 性 粒 细 胞 减 少, 蛋 白 尿 发 生 比 率 分 别 为 0.5% 和 0% 第 二 周 期 的 不 良 事 件 特 征 总 体 上 类 似 于 第 一 周 期 全 球 临 床 研 究 在 接 受 高 度 致 吐 性 抗 肿 瘤 化 疗 (HEC) 的 患 者 中 进 行 的 2 项 随 机 对 照 的 临 床 试 验 中,544 名 患 者 在 化 疗 的 第 一 个 周 期 中 接 受 了 阿 瑞 匹 坦 治 疗, 而 其 中 413 名 患 者 继 续 进 入 到 多 周 期 至 6 个 周 期 的 化 疗 本 品 与 昂 丹 司 琼 和 地 塞 米 松 联 合 使 用 ( 阿 瑞 匹 坦 方 案 ) 的 患 者 总 体 上 具 有 良 好 的 耐 受 性 在 这 些 临 床 研 究 中, 大 多 数 不 良 反 应 都 是 轻 度 到 中 度 程 度 的 在 第 一 周 期 化 疗 中, 药 物 相 关 的 不 良 反 应 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 的 发 生 率 约 为 19%, 而 标 准 治 疗 组 约 为 14% 由 于 药 物 相 关 的 不 良 反 应 而 终 止 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 为 0.6%, 而 在 标 准 治 疗 组 中 为 0.4% 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 中 最 常 见 的 且 高 于 标 准 治 疗 组 的 药 物 相 关 性 不 良 反 应 包 括 : 呃 逆 (4.6%),ALT( 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ) 升 高 (2.8%), 消 化 不 良 (2.6%), 便 秘 (2.4%), 头 痛 (2. 0%), 和 食 欲 减 退 (2.0%) 在 另 一 项 1169 名 患 者 接 受 阿 瑞 匹 坦 针 对 于 高 度 致 吐 性 化 疗 的 阳 性 药 物 对 照 3

4 临 床 研 究 中, 不 良 事 件 特 征 总 体 上 类 似 于 阿 瑞 匹 坦 应 用 于 高 度 致 吐 性 化 疗 的 其 他 研 究 中 度 致 吐 性 化 疗 (MEC) 全 球 临 床 试 验 在 接 受 中 度 致 吐 性 抗 肿 瘤 化 疗 (MEC) 的 患 者 中 进 行 的 2 项 随 机 对 照 的 临 床 试 验 中,868 名 患 者 在 化 疗 的 第 一 个 周 期 接 受 了 阿 瑞 匹 坦 治 疗, 而 其 中 686 名 患 者 继 续 进 入 到 多 周 期 至 4 个 周 期 的 化 疗 在 这 2 项 研 究 中, 本 品 与 昂 丹 司 琼 和 地 塞 米 松 ( 阿 瑞 匹 坦 方 案 ) 联 合 使 用 的 患 者 基 本 上 具 有 良 好 的 耐 受 性 在 这 些 临 床 研 究 中, 大 多 数 不 良 反 应 都 是 轻 度 到 中 度 程 度 的 在 对 这 2 项 研 究 的 第 一 周 期 数 据 的 合 并 分 析 中, 药 物 相 关 性 不 良 反 应 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 报 告 的 发 生 率 约 14%, 标 准 治 疗 组 约 为 15% 由 于 药 物 相 关 性 不 良 反 应 而 终 止 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 为 0.7%, 而 在 标 准 治 疗 组 中 为 0.2% 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 中 最 常 见 的 且 明 显 高 于 标 准 治 疗 组 的 药 物 相 关 性 不 良 反 应 是 : 疲 乏 (1.4%) 高 度 和 中 度 致 吐 性 化 疗 全 球 临 床 试 验 对 高 度 致 吐 性 化 疗 (HEC) 或 中 度 致 吐 性 化 疗 (MEC) 研 究 进 行 联 合 分 析, 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 中 发 生 率 高 于 标 准 治 疗 组 的 药 物 相 关 性 不 良 反 应 包 括 如 下 : [ 常 见 ( 1/100,<1/10) 不 常 见 ( 1/1000,<1/100), 罕 见 ( 1/10,000, <1/1,000)] 感 染 和 传 染 病 : 罕 见 : 念 珠 菌 病 葡 萄 球 菌 感 染 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 : 不 常 见 : 贫 血 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 性 发 热 代 谢 性 和 营 养 性 疾 病 : 常 见 : 食 欲 降 低 罕 见 : 多 饮 精 神 疾 病 : 4

5 不 常 见 : 焦 虑 罕 见 : 定 向 障 碍 欣 快 感 神 经 系 统 疾 病 : 不 常 见 : 眩 晕 嗜 睡 罕 见 : 认 知 障 碍 昏 睡 味 觉 异 常 眼 部 疾 病 : 罕 见 : 结 膜 炎 耳 部 和 迷 路 疾 病 : 罕 见 : 耳 鸣 心 脏 疾 病 : 不 常 见 : 心 动 过 缓 心 悸 血 管 疾 病 : 不 常 见 : 面 色 潮 红 呼 吸 系 统 胸 部 和 纵 隔 疾 病 : 常 见 : 呃 逆 罕 见 : 口 咽 疼 痛 喷 嚏 咳 嗽 鼻 后 滴 漏 咽 喉 刺 激 胃 肠 道 疾 病 : 常 见 : 消 化 不 良 不 常 见 : 嗳 气 恶 心 胃 食 管 返 流 性 疾 病 呕 吐 腹 痛 口 干 肠 胃 胀 气 罕 见 : 硬 便 穿 孔 性 十 二 指 肠 溃 疡 中 性 粒 细 胞 减 少 性 的 结 肠 炎 口 炎 腹 胀 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 : 不 常 见 : 皮 疹 痤 疮 罕 见 : 光 敏 反 应 多 汗 皮 脂 溢 皮 肤 病 变 皮 疹 瘙 痒 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 疾 病 : 罕 见 : 肌 肉 痉 挛 肌 肉 虚 弱 肾 脏 和 泌 尿 系 统 疾 病 : 不 常 见 : 排 尿 困 难 罕 见 : 尿 频 全 身 疾 病 和 给 药 部 位 疾 病 : 5

6 常 见 : 疲 乏 无 力 不 常 见 : 虚 弱 不 适 罕 见 : 水 肿 胸 部 不 适 步 伐 失 调 研 究 发 现 : 常 见 :ALT 水 平 升 高 不 常 见 :AST 水 平 升 高 血 液 碱 性 磷 酸 酶 水 平 升 高 罕 见 : 尿 量 增 加 尿 红 细 胞 阳 性 血 钠 降 低 体 重 降 低 糖 尿 嗜 中 性 粒 细 胞 降 低 多 周 期 至 最 长 6 个 周 期 的 化 疗 过 程 中, 不 良 反 应 总 体 情 况 与 第 一 个 周 期 化 疗 中 所 观 察 到 的 不 良 反 应 基 本 相 似 在 另 一 项 关 于 化 疗 引 起 的 恶 心 和 呕 吐 (CINV) 的 研 究 中 有 1 名 患 者 同 时 接 受 阿 瑞 匹 坦 和 其 他 抗 肿 瘤 化 疗 药 物 的 治 疗, 报 告 了 Stevens-Johnson 综 合 征 其 它 临 床 研 究 在 接 受 全 身 平 衡 麻 醉 但 未 接 受 化 疗 的 患 者 中 进 行 了 阿 瑞 匹 坦 单 剂 量 40mg 预 防 术 后 恶 心 及 呕 吐 (PONV) 的 研 究, 在 这 些 研 究 中, 发 现 的 比 阳 性 对 照 药 ( 昂 丹 司 琼 ) 发 生 率 高 的 不 良 反 应 包 括 :ALT 降 低 上 腹 部 疼 痛 腹 部 肠 鸣 音 发 音 不 良 呼 吸 困 难 感 觉 减 退 失 眠 瞳 孔 缩 小 恶 心 直 觉 障 碍 胃 部 不 适 视 觉 灵 敏 度 下 降 气 喘 另 外, 在 预 防 术 后 恶 心 及 呕 吐 的 研 究 中 服 用 高 剂 量 阿 瑞 匹 坦 出 现 2 例 严 重 不 良 事 件 : 便 秘 及 分 肠 梗 阻 在 一 项 非 CINV/ 非 PONV 的 临 床 研 究 中, 服 用 阿 瑞 匹 坦 的 一 名 患 者 报 告 出 现 了 血 管 性 水 肿 及 蕁 麻 疹 上 市 后 经 验 : 在 阿 瑞 匹 坦 的 上 市 后 使 用 中, 报 告 了 以 下 不 良 反 应 这 些 不 良 反 应 来 自 自 发 报 告 的 患 者, 且 为 样 本 量 不 详 的 人 群, 通 常 无 法 可 靠 地 估 算 这 些 不 良 反 应 的 发 生 率 或 确 定 它 们 与 药 物 之 间 的 因 果 关 系 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 : 瘙 痒 皮 疹 荨 麻 疹 罕 见 的 Stevens-Johnson 综 合 征 及 毒 性 表 皮 坏 死 症 6

7 免 疫 系 统 疾 病 : 超 敏 反 应, 包 括 过 敏 性 反 应 [ 禁 忌 ] 禁 用 于 对 本 品 中 任 何 成 份 过 敏 者 本 品 不 应 与 匹 莫 齐 特 特 非 那 定 阿 司 咪 唑 西 沙 比 利 同 时 使 用 阿 瑞 匹 坦 可 对 细 胞 色 素 P450 的 同 功 酶 3A4(CYP3A4) 产 生 剂 量 依 赖 性 抑 制, 而 使 这 些 药 物 的 血 药 浓 度 升 高, 从 而 有 可 能 引 起 严 重 的 或 危 及 生 命 的 不 良 反 应 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) [ 注 意 事 项 ] 本 品 是 一 种 剂 量 依 赖 性 CYP3A4 抑 制 剂, 在 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢 的 药 物 的 患 者 中 联 用 时 必 须 慎 用 ; 某 些 化 疗 药 物 是 通 过 CYP3A4 代 谢 的 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 阿 瑞 匹 坦 125 mg/80 mg 疗 法 对 CYP3A4 的 中 度 抑 制 作 用 可 使 这 些 同 时 服 用 药 物 的 血 药 浓 度 升 高 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 本 品 与 华 法 林 同 时 使 用 时, 可 导 致 凝 血 酶 原 时 间 的 国 际 标 准 化 比 率 (INR) 明 显 降 低 需 要 长 期 服 用 华 法 林 治 疗 的 患 者, 在 每 个 化 疗 周 期 开 始 使 用 本 品 的 3 天 给 药 方 案 后 的 两 周 时 间 内, 特 别 是 在 第 7-10 天, 应 该 密 切 监 测 INR( 见 药 物 相 互 作 用 ) 在 本 品 服 药 期 间 和 服 药 后 28 天 内, 可 使 性 激 素 避 孕 药 的 疗 效 减 低 因 此, 在 使 用 本 品 治 疗 期 间 和 在 本 品 最 后 一 次 给 药 后 的 1 个 月 内, 应 该 选 择 其 他 避 孕 措 施 或 使 用 补 救 方 法 进 行 避 孕 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) [ 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 ] 尚 未 在 孕 妇 中 进 行 充 分 和 对 照 良 好 的 研 究 只 有 当 对 母 亲 和 胎 儿 的 潜 在 收 益 超 过 潜 在 风 险 时, 才 可 在 妊 娠 期 间 使 用 阿 瑞 匹 坦 阿 瑞 匹 坦 可 以 分 泌 到 大 鼠 的 乳 汁 中 尚 不 清 楚 本 品 是 否 可 以 分 泌 到 人 的 乳 汁 中 由 于 许 多 药 物 可 分 泌 到 人 乳 汁 中, 并 且 本 品 对 接 受 哺 乳 的 婴 儿 可 能 产 生 的 不 良 反 应, 因 此, 必 须 根 据 药 物 对 母 亲 的 重 要 性 决 定 是 否 停 止 哺 乳 或 停 止 药 物 治 疗 [ 儿 童 用 药 ] 在 儿 童 中 使 用 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 [ 老 年 用 药 ] 7

8 在 临 床 研 究 中, 老 年 人 ( 年 龄 65 岁 ) 使 用 本 品 的 安 全 性 和 有 效 性 与 较 年 轻 患 者 (<65 岁 ) 相 当 因 此, 老 年 患 者 使 用 本 品 无 需 调 整 剂 量 [ 药 物 相 互 作 用 ] 阿 瑞 匹 坦 是 CYP3A4 的 底 物 较 轻 至 中 度 ( 剂 量 依 赖 性 ) 抑 制 剂 和 诱 导 剂 阿 瑞 匹 坦 也 是 CYP2C9 诱 导 剂 药 物 相 互 作 用 数 据 均 来 自 国 外 研 究 在 一 项 国 内 临 床 研 究 中 观 察 到 中 国 患 者 的 阿 瑞 匹 坦 暴 露 水 平 较 高 必 须 慎 重 监 测 临 床 相 关 的 药 物 相 互 作 用 阿 瑞 匹 坦 对 其 它 药 物 的 药 代 动 力 学 的 影 响 作 为 CYP3A4 的 中 度 (125 mg/80 mg) 抑 制 剂, 阿 瑞 匹 坦 可 增 加 通 过 CYP3A4 代 谢 的 口 服 药 物 的 血 浆 浓 度 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg) 也 可 增 加 通 过 CYP3A4 代 谢 的 静 脉 用 药 物 的 血 浆 浓 度, 但 相 对 口 服 药 物 程 度 较 小 本 品 不 得 与 匹 莫 齐 特 特 非 那 定 阿 司 咪 唑 或 西 沙 必 利 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 对 CYP3A4 的 剂 量 依 赖 性 抑 制 作 用 可 导 致 这 些 药 物 的 血 浆 浓 度 升 高, 可 能 导 致 严 重 的 或 危 及 生 命 的 反 应 ( 参 见 禁 忌 ) 研 究 表 明, 阿 瑞 匹 坦 可 诱 导 通 过 CYP2C9 代 谢 的 S(-) 华 法 林 和 甲 苯 磺 丁 脲 的 代 谢 本 品 与 这 些 药 物 和 其 它 已 知 的 通 过 CYP2C9 代 谢 的 药 物 如 苯 妥 英 联 合 使 用 时, 可 导 致 这 些 药 物 的 血 药 浓 度 降 低 本 品 与 P- 糖 蛋 白 转 运 蛋 白 的 底 物 类 药 物 之 间 没 有 相 互 作 用, 原 因 是 在 临 床 药 物 相 互 作 用 研 究 中, 本 品 与 地 高 辛 之 间 未 显 示 有 相 互 作 用 5-HT 3 拮 抗 剂 : 在 临 床 药 物 相 互 作 用 研 究 中, 阿 瑞 匹 坦 对 昂 丹 司 琼 格 拉 司 琼 或 羟 基 多 拉 司 琼 ( 多 拉 司 琼 的 活 性 代 谢 产 物 ) 的 药 代 动 力 学 的 影 响 没 有 临 床 意 义 糖 皮 质 激 素 : 地 塞 米 松 : 阿 瑞 匹 坦 125 mg 与 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 20 mg 联 合 治 疗 以 及 本 品 每 日 80 mg 与 第 2 至 第 5 天 口 服 地 塞 米 松 8 mg 联 合 治 疗, 可 导 致 CYP3A4 底 物 地 塞 米 松 在 第 1 天 和 第 5 天 的 AUC 增 加 2.2 倍 因 此, 如 果 与 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg 疗 法 ) 联 合 使 用, 地 塞 米 松 的 常 规 口 服 剂 量 应 减 少 约 50%, 使 地 塞 米 松 的 暴 露 水 平 与 未 使 用 本 品 时 的 暴 露 水 平 相 似 在 关 于 阿 瑞 匹 坦 预 防 化 疗 诱 导 的 恶 心 和 8

9 呕 吐 的 临 床 研 究 中, 地 塞 米 松 的 每 日 剂 量 大 约 减 少 50%( 参 见 用 法 用 量 ) 甲 基 泼 尼 松 龙 : 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 至 第 3 天 口 服 每 日 80 mg, 可 使 CYP3A4 底 物 甲 基 泼 尼 松 龙 在 第 1 天 和 第 3 天 的 AUC 分 别 增 加 1.3 倍 和 2.5 倍, 其 中 甲 基 泼 尼 松 龙 的 给 药 方 案 为 第 1 天 给 予 125 mg, 静 脉 输 注, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 40 mg 因 此, 与 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg 疗 法 ) 联 合 使 用 时, 甲 基 泼 尼 松 龙 的 常 规 静 脉 输 注 剂 量 必 须 减 少 约 25%, 而 口 服 甲 基 泼 尼 松 龙 的 常 规 剂 量 应 减 少 约 50%, 使 甲 基 泼 尼 松 龙 的 暴 露 水 平 与 未 使 用 阿 瑞 匹 坦 时 的 暴 露 水 平 相 似 化 疗 药 物 : 在 临 床 研 究 中, 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg 疗 法 ) 和 以 下 主 要 或 部 分 通 过 CYP3A4 代 谢 的 化 疗 药 物 : 依 托 泊 苷 长 春 瑞 滨 多 烯 紫 杉 醇 和 紫 杉 醇, 无 需 根 据 潜 在 的 药 物 相 互 作 用 对 这 些 药 物 的 剂 量 进 行 调 整 在 国 内 临 床 研 究 中, 接 受 CYP3A4 底 物 长 春 花 碱 和 长 春 新 碱 的 患 者 数 量 少, 故 与 这 些 药 物 相 互 作 用 信 息 有 限 鉴 于 国 内 临 床 研 究 观 察 到 中 国 患 者 的 阿 瑞 匹 坦 暴 露 水 平 较 高, 必 须 特 别 注 意 监 测 接 受 长 春 花 碱 和 长 春 新 碱 或 其 它 通 过 CYP3A4 代 谢 的 化 疗 药 物 的 患 者 安 全 多 西 他 赛 : 在 一 项 单 独 的 药 代 动 力 学 研 究 中, 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg 疗 法 ) 未 对 多 西 他 赛 的 药 代 动 力 学 产 生 影 响 长 春 瑞 滨 : 在 一 项 单 独 的 药 代 动 力 学 研 究 中, 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg 疗 法 ) 未 对 长 春 瑞 滨 的 药 代 动 力 学 产 生 影 响 华 法 林 : 在 稳 定 接 受 长 期 华 法 林 治 疗 的 健 康 受 试 者 中, 在 第 1 天 单 次 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 在 第 2 天 和 第 3 天 口 服 每 日 80 mg 尽 管 阿 瑞 匹 坦 对 第 3 天 测 定 的 R(+) 或 S(-) 华 法 林 的 血 浆 AUC 没 有 影 响, 但 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 结 束 后 5 天 内,S(-) 华 法 林 (CYP2C9 底 物 ) 的 谷 浓 度 下 降 34%, 而 凝 血 酶 原 时 间 ( 报 告 为 国 际 标 准 化 比 值 或 INR) 缩 短 14% 因 此, 在 接 受 长 期 华 法 林 治 疗 的 患 者 中, 在 每 个 化 疗 周 期 的 为 期 3 天 的 阿 瑞 匹 坦 治 疗 后, 必 须 在 2 周 时 间 内 对 凝 血 酶 原 时 间 (INR) 进 行 密 切 监 测, 尤 其 是 7 至 10 天 内 甲 苯 磺 丁 脲 : 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 每 日 80 mg, 而 在 为 期 3 天 的 阿 瑞 匹 坦 治 疗 前 和 第 4 8 和 15 天 单 次 口 服 甲 苯 磺 丁 脲 500 mg 9

10 后, 甲 苯 磺 丁 脲 (CYP2C9 底 物 ) 在 第 4 天 第 8 天 和 第 15 天 的 AUC 分 别 降 低 23% 28% 和 15% 口 服 避 孕 药 : 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 100 mg 胶 囊, 每 日 一 次, 为 期 14 天 与 含 35 ug 炔 雌 醇 和 1 mg 炔 诺 酮 的 口 服 避 孕 药 可 使 炔 雌 醇 的 AUC 降 低 43%, 炔 诺 酮 的 AUC 降 低 8% 在 另 一 项 研 究 中, 在 第 1 至 21 天 口 服 含 炔 雌 醇 和 炔 诺 酮 的 口 服 避 孕 药, 每 日 一 次, 在 第 8 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 9 天 和 第 10 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 每 日 80 mg, 在 第 8 天 给 予 昂 丹 司 琼 32 mg 静 脉 输 注 并 单 次 口 服 地 塞 米 松 12 mg, 第 9 10 和 11 天 口 服 地 塞 米 松 每 日 8 mg 在 这 项 研 究 中, 炔 雌 醇 在 第 10 天 的 AUC 下 降 19%, 而 在 第 9 至 21 天, 炔 雌 醇 的 谷 浓 度 下 降 64% 尽 管 阿 瑞 匹 坦 对 于 第 10 天 的 炔 诺 酮 AUC 没 有 影 响, 但 在 第 9 至 21 天, 炔 诺 酮 的 谷 浓 度 下 降 60% 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 期 间 和 治 疗 后 28 天 内, 激 素 类 避 孕 药 的 有 效 性 下 降 在 阿 瑞 匹 坦 治 疗 期 间 和 最 后 一 次 阿 瑞 匹 坦 治 疗 后 1 个 月 内, 应 使 用 备 选 或 备 份 避 孕 方 法 咪 达 唑 仑 : 在 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 至 5 天 口 服 每 日 80 mg, 并 在 第 1 天 和 第 5 天 单 次 口 服 咪 达 唑 仑 2 mg 后, 阿 瑞 匹 坦 可 使 敏 感 的 CYP3A4 底 物 咪 达 唑 仑 在 第 1 天 和 第 5 天 的 AUC 分 别 增 加 2.3 倍 和 3.3 倍 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 (125 mg/80 mg) 与 这 些 药 物 时, 必 须 考 虑 到 咪 达 唑 仑 或 其 它 通 过 CYP3A4 代 谢 的 苯 二 氮 卓 类 药 物 ( 阿 普 唑 仑 三 唑 仑 ) 的 血 药 浓 度 升 高 的 潜 在 影 响 在 另 一 项 关 于 咪 达 唑 仑, 静 脉 输 注 的 研 究 中, 在 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 每 日 80 mg, 在 为 期 3 天 的 阿 瑞 匹 坦 治 疗 前 以 及 阿 瑞 匹 坦 治 疗 第 4 8 和 15 天 给 予 咪 达 唑 仑 2 mg, 静 脉 输 注 与 第 1 至 3 天 的 阿 瑞 匹 坦 治 疗 期 相 比, 本 品 可 使 咪 达 唑 仑 在 第 4 天 的 AUC 升 高 25%, 而 使 咪 达 唑 仑 在 第 8 天 的 AUC 下 降 19% 这 些 效 应 不 存 在 重 要 的 临 床 意 义 咪 达 唑 仑 在 第 15 天 的 AUC 与 基 线 期 的 观 察 结 果 相 似 还 完 成 了 一 项 关 于 静 脉 给 药 的 咪 达 唑 仑 和 阿 瑞 匹 坦 的 研 究 在 单 次 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg 后 1 小 时 给 予 咪 达 唑 仑 2 mg, 静 脉 输 注 咪 达 唑 仑 的 血 浆 AUC 增 加 1.5 倍 这 一 效 应 无 重 要 的 临 床 意 义 其 它 药 物 对 阿 瑞 匹 坦 的 药 代 动 力 学 的 影 响 10

11 阿 瑞 匹 坦 是 CYP3A4 的 底 物 ; 因 此, 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 与 可 抑 制 CYP3A4 活 性 的 药 物 可 导 致 阿 瑞 匹 坦 的 血 药 浓 度 升 高 因 此, 在 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 与 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 ( 例 如 酮 康 唑 ) 时, 必 须 慎 重 ; 但 联 合 使 用 本 品 和 中 度 CYP3A4 抑 制 剂 ( 例 如 地 尔 硫 卓 ) 不 会 导 致 阿 瑞 匹 坦 的 血 浆 浓 度 发 生 有 临 床 意 义 的 变 化 阿 瑞 匹 坦 是 CYP3A4 的 底 物 ; 因 此, 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 与 可 强 效 诱 导 CYP3A4 活 性 的 药 物 ( 例 如 利 福 平 ) 可 导 致 阿 瑞 匹 坦 的 血 浆 浓 度 下 降, 可 能 导 致 阿 瑞 匹 坦 的 疗 效 减 退 酮 康 唑 : 在 为 期 10 天 的 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 酮 康 唑, 每 日 400 mg 治 疗 的 第 5 天 单 次 口 服 125 mg 阿 瑞 匹 坦 时, 阿 瑞 匹 坦 的 AUC 大 约 增 加 5 倍, 而 阿 瑞 匹 坦 的 平 均 终 末 半 衰 期 大 约 延 长 3 倍 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 和 强 效 CYP3A4 抑 制 剂 时 必 须 慎 重 利 福 平 : 在 为 期 14 天 的 强 效 CYP3A4 诱 导 剂 利 福 平, 每 日 600 mg 治 疗 的 第 9 天 单 次 口 服 375 mg 阿 瑞 匹 坦 时, 阿 瑞 匹 坦 的 AUC 大 约 下 降 11 倍, 而 平 均 终 末 半 衰 期 大 约 缩 短 3 倍 联 合 使 用 阿 瑞 匹 坦 与 可 诱 导 CYP3A4 活 性 的 药 物 可 导 致 阿 瑞 匹 坦 的 血 药 浓 度 下 降 和 疗 效 减 退 其 它 相 互 作 用 地 尔 硫 卓 : 在 轻 度 至 中 度 高 血 压 患 者 中, 口 服 与 230 mg 胶 囊 制 剂 相 似 的 阿 瑞 匹 坦 片 剂, 每 日 一 次 与 地 尔 硫 卓 120 mg, 每 日 三 次, 为 期 5 天 可 导 致 阿 瑞 匹 坦 的 AUC 增 加 2 倍, 而 地 尔 硫 卓 的 AUC 增 加 1.7 倍 除 了 地 尔 硫 卓 单 独 导 致 的 变 化 外, 这 些 药 代 动 力 学 效 应 未 导 致 心 电 图 心 率 或 血 压 出 现 有 临 床 意 义 的 变 化 帕 罗 西 汀 : 联 合 使 用 与 85 mg 或 170 mg 胶 囊 相 似 的 阿 瑞 匹 坦 片 剂 - 每 日 一 次, 与 帕 罗 西 汀 20 mg 每 日 一 次, 可 导 致 阿 瑞 匹 坦 和 帕 罗 西 汀 的 AUC 大 约 下 降 25%, 且 C max 大 约 下 降 20% [ 药 物 过 量 ] 尚 未 获 得 本 品 过 量 用 药 的 特 定 信 息 健 康 受 试 者 单 次 口 服 最 大 剂 量 为 600 mg 的 阿 瑞 匹 坦 通 常 具 有 良 好 的 耐 受 性 在 参 加 非 CINV 研 究 的 患 者 中, 阿 瑞 匹 坦 375 mg, 每 日 一 次, 最 长 为 期 42 天 基 本 上 具 有 良 好 的 耐 受 性 在 33 名 癌 症 患 者 中, 在 第 1 天 单 次 口 服 375 mg 阿 瑞 匹 坦 和 在 第 2 至 5 天 口 服 250 mg, 每 日 一 次, 基 本 上 具 有 良 好 的 耐 受 性 11

12 1 名 接 受 1440 mg 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 出 现 了 困 倦 和 头 痛 的 症 状 如 果 发 生 过 量 用 药, 必 须 停 止 本 品 治 疗, 并 采 取 一 般 支 持 性 治 疗 和 监 测 由 于 阿 瑞 匹 坦 具 有 止 吐 活 性, 因 此 采 用 药 物 诱 导 呕 吐 的 措 施 对 阿 瑞 匹 坦 可 能 无 效 阿 瑞 匹 坦 无 法 通 过 血 液 透 析 清 除 [ 临 床 试 验 ] 高 度 致 吐 性 化 疗 (HEC) 国 内 临 床 研 究 在 中 国 开 展 的 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 平 行 分 组 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 研 究 中, 在 接 受 化 疗 ( 包 括 顺 铂 70 mg/m 2 ) 的 412 例 中 国 患 者 中 对 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 与 标 准 治 疗 方 案 用 于 预 防 化 疗 引 起 的 呕 吐 (CINV) 的 作 用 进 行 了 比 较 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 包 括 : 第 1 天 阿 瑞 匹 坦 服 用 剂 量 为 125 mg, 第 2-3 天 剂 量 为 80 mg/ 天, 与 格 拉 司 琼 (3 mg 静 脉 输 注, 第 1 天 ) 和 地 塞 米 松 ( 第 1 天 6 mg, 第 2-4 天 3.75 mg) 进 行 联 合 治 疗 标 准 治 疗 方 案 包 括 安 慰 剂 与 格 拉 司 琼 ( 第 1 天 3 mg 静 脉 输 注 ) 和 地 塞 米 松 ( 第 1 天 10.5 mg, 第 2-4 天 7.5 mg) 进 行 的 联 合 治 疗 在 第 1 周 期 中, 对 急 性 期 ( 顺 铂 治 疗 后 0-24 小 时 ) 延 迟 期 ( 顺 铂 治 疗 后 小 时 ) 和 总 观 察 期 ( 顺 铂 治 疗 后 小 时 ) 阿 瑞 匹 坦 的 止 吐 活 性 进 行 了 评 价 主 要 疗 效 评 价 是 基 于 总 观 察 期 中 报 告 为 完 全 缓 解 ( 没 有 出 现 呕 吐 和 没 有 使 用 补 救 治 疗 ) 的 患 者 比 例 次 要 疗 效 评 价 是 基 于 报 告 如 下 情 况 的 患 者 比 例 : 在 急 性 期 和 延 迟 期 中 报 告 为 完 全 缓 解, 在 总 观 察 期 急 性 期 和 延 迟 期 中 没 有 出 现 呕 吐, 以 及 在 总 观 察 期 中 没 有 对 日 常 生 活 和 首 次 呕 吐 发 作 的 时 间 造 成 影 响 探 索 性 评 价 是 基 于 报 告 如 下 情 况 的 患 者 比 例 : 在 急 性 期 延 迟 期 和 总 观 察 期 中 报 告 为 完 全 控 制 和 总 体 控 制, 在 总 观 察 期 中 未 出 现 任 何 显 著 恶 心 和 未 出 现 恶 心 ( 具 体 见 表 1) 表 1 合 并 分 析 的 主 要 研 究 结 果 的 总 结 根 据 治 疗 组 和 阶 段, 接 受 高 度 致 吐 性 化 疗 的 患 者 百 分 比 第 1 周 期 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 * 标 准 治 疗 组 ** P 值 % (n/m) % (n/m) 完 全 缓 解 ( 无 呕 吐 和 没 有 补 救 治 疗 ) 总 观 察 期 (142/204) (118/207) 急 性 期 (162/204) װ 延 迟 期 74.0 (151/204) 无 呕 吐 ( 患 者 日 志 中 无 呕 吐 或 干 呕 ) 总 观 察 期 70.6 (144/204) (165/208) 59.4 (123/207) 57.0 (118/207)

13 急 性 期 80.4 (164/204) 延 迟 期 74.0 (151/204) 79.8 (166/208) 59.4 (123/207) 完 全 控 制 ( 无 呕 吐, 没 有 补 救 治 疗, 恶 心 最 大 VAS <25 mm) 总 观 察 期 63.2 (129/204) 54.6 (112/205) 急 性 期 (155/204) (160/206) 延 迟 期 (136/204) (117/205) * 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 : 在 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 80 mg, 每 日 一 次 ; 第 1 天 时, 阿 瑞 匹 坦 与 格 拉 司 琼 3 mg ( 静 脉 输 注 ) 和 地 塞 米 松 6 mg( 口 服 ) 进 行 联 合 治 疗 ; 第 2-4 天 时, 阿 瑞 匹 坦 与 地 塞 米 松 3.75 mg( 口 服, 每 天 一 次 ) 进 行 联 合 治 疗 ** 标 准 治 疗 方 案 : 第 1 天 时, 安 慰 剂 与 格 拉 司 琼 3 mg ( 静 脉 输 注 ) 和 地 塞 米 松 10.5 mg( 口 服 ) 进 行 联 合 治 疗 ; 第 2-4 天 时, 安 慰 剂 与 地 塞 米 松 7.5 mg( 口 服 ) 进 行 联 合 治 疗 接 受 顺 铂 和 研 究 药 物 以 及 至 少 有 一 个 治 疗 后 有 效 性 评 价 的 患 者 数 总 观 察 期 : 顺 铂 治 疗 后 小 时 急 性 期 : 顺 铂 治 疗 后 0-24 小 时 װ 延 迟 期 : 顺 铂 治 疗 后 小 时 视 觉 模 拟 量 表 (VAS) 评 分 范 围 :0= 未 出 现 恶 心 ;100= 恶 心 极 其 严 重 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 在 总 观 察 期 和 延 迟 期 中 的 完 全 缓 解 ( 主 要 终 点 ) 和 未 出 现 呕 吐 ( 次 要 终 点 ) 均 显 示 优 效 性 另 外, 对 于 首 次 出 现 呕 吐 时 间 这 一 次 要 终 点, 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 相 对 于 标 准 治 疗 方 案 对 患 者 具 有 更 佳 的 治 疗 受 益 此 外, 对 于 一 些 探 索 性 终 点, 例 如 总 观 察 期 和 延 迟 期 中 的 完 全 控 制 总 体 控 制 未 出 现 显 著 恶 心 和 未 出 现 恶 心, 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 的 治 疗 受 益 在 数 值 上 优 于 标 准 治 疗 方 案 根 据 性 别 进 行 的 亚 组 分 析 显 示, 女 性 患 者 在 总 观 察 期 中 达 到 完 全 缓 解 的 比 例 ( 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 的 64.7% 相 对 于 标 准 治 疗 方 案 的 32.9%) 高 于 男 性 患 者 ( 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 的 72.1% 相 对 于 标 准 治 疗 方 案 的 70.1%) 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 的 治 疗 受 益 始 终 更 佳 全 球 临 床 研 究 在 2 项 对 照 随 机 化 临 床 研 究 中, 在 1094 名 接 受 包 含 顺 铂, 70 mg/m 2 的 化 疗 的 患 者 中 对 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 与 标 准 治 疗 方 案 预 防 化 疗 引 起 的 呕 吐 (CINV) 进 行 了 比 较 其 中 部 分 患 者 还 接 受 了 其 它 化 疗 药 物, 例 如 吉 西 他 滨 依 托 泊 苷 氟 尿 嘧 啶 酒 石 酸 长 春 瑞 滨 多 柔 比 星 环 磷 酰 胺 紫 杉 醇 或 多 西 他 赛 阿 瑞 匹 坦 疗 法 为 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 每 日 口 服 80 mg, 第 1 13

14 天 给 予 昂 丹 司 琼 32 mg 静 脉 输 注 并 口 服 地 塞 米 松 12 mg, 第 2 至 4 天 口 服 8 mg, 每 日 一 次 标 准 疗 法 为 安 慰 剂 加 第 1 天 给 予 昂 丹 司 琼 32 mg 静 脉 输 注 并 口 服 地 塞 米 松 20 mg, 第 2 至 4 天 口 服 8 mg, 每 日 两 次 该 临 床 试 验 中 采 用 了 静 脉 输 注 昂 丹 司 琼 32mg 为 对 照, 由 于 在 研 究 中 发 现 昂 丹 司 琼 高 剂 量 使 用 引 起 心 脏 不 良 事 件 增 加 ( 剂 量 依 赖 性 QT 间 期 延 长 ), 该 剂 量 已 不 再 被 推 荐 使 用, 请 参 考 所 选 择 的 5-HT 3 拮 抗 剂 的 说 明 书 以 选 择 合 适 的 剂 量 在 第 1 周 期 中, 对 阿 瑞 匹 坦 在 急 性 期 ( 顺 铂 治 疗 后 0 至 24 小 时 ) 延 迟 期 ( 顺 铂 治 疗 后 25 至 120 小 时 ) 和 总 观 察 期 ( 顺 铂 治 疗 后 0 至 120 小 时 ) 的 止 吐 疗 效 进 行 了 评 估 根 据 以 下 复 合 参 数 对 有 效 性 进 行 评 估 : 完 全 缓 解 ( 定 义 为 未 出 现 呕 吐 发 作 和 未 使 用 补 救 治 疗 ) 和 完 全 控 制 ( 定 义 为 未 出 现 呕 吐 发 作 未 使 用 补 救 治 疗 和 最 大 恶 心 视 觉 模 拟 量 表 [VAS] 评 分 小 于 25 mm) 对 每 项 研 究 和 2 项 研 究 合 并 后 的 结 果 进 行 评 估 ( 具 体 见 表 2) 表 2 合 并 分 析 的 主 要 研 究 结 果 总 结 接 受 高 度 致 吐 性 化 疗 并 产 生 缓 解 的 患 者 百 分 比, 按 不 同 的 治 疗 组 和 时 期 第 1 周 期 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 * 标 准 治 疗 组 ** p 值 (N = 521) % (N = 524) % 完 全 缓 解 ( 无 呕 吐 和 没 有 补 救 治 疗 ) 总 观 察 期 < 急 性 期 < װ 延 迟 期 < 完 全 控 制 ( 无 呕 吐 没 有 补 救 治 疗, 恶 心 最 大 VAS <25 mm) 总 观 察 期 < 急 性 期 < 延 迟 期 < * 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 : 在 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 80 mg 每 日 一 次, 第 1 天 给 予 昂 丹 司 琼 32 mg 静 脉 输 注 并 口 服 地 塞 米 松 12 mg, 第 2 至 4 天 口 服 8 mg, 每 日 一 次 ** 标 准 治 疗 方 案 : 在 第 1 天 给 予 安 慰 剂 加 昂 丹 司 琼 32 mg 静 脉 输 注, 并 口 服 地 塞 米 松 20 mg, 第 2 至 4 天 口 服 8 mg, 每 日 两 次 N: 接 受 顺 铂 研 究 药 物 和 至 少 1 次 治 疗 后 有 效 性 评 估 的 患 者 人 数 总 观 察 期 : 顺 铂 治 疗 后 0 至 120 小 时 急 性 期 : 顺 铂 治 疗 后 0 至 24 小 时 װ 延 迟 期 : 顺 铂 治 疗 后 25 至 120 小 时 视 觉 模 拟 量 表 (VAS) 评 分 范 围 :0 = 未 出 现 恶 心 ;100 = 恶 心 极 其 严 重 在 合 并 分 析 中, 接 受 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 在 第 1 周 期 获 得 完 全 缓 解 和 完 全 控 14

15 制 的 比 例 显 著 高 于 接 受 标 准 治 疗 的 患 者 在 接 受 阿 瑞 匹 坦 治 疗 和 标 准 治 疗 的 患 者 中, 第 1 周 期 的 急 性 期 和 延 迟 期 观 察 到 的 完 全 缓 解 和 完 全 控 制 的 比 例 有 显 著 的 统 计 学 差 异 对 这 两 个 研 究 分 开 分 析, 也 可 观 察 到 上 述 结 果 使 用 功 能 生 活 指 数 - 呕 吐 (FLIE) 评 估 恶 心 和 呕 吐 对 患 者 日 常 生 活 的 影 响, 这 是 经 过 验 证 的 患 者 报 告 的 结 局 参 数 在 混 合 分 析 中, 根 据 FLIE 总 评 分, 接 受 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 中, 恶 心 和 呕 吐 对 日 常 生 活 未 产 生 影 响 的 比 例 显 著 (p < 0.001) 高 于 接 受 标 准 疗 法 的 患 者 同 上, 也 可 观 察 到 这 些 结 果 多 周 期 扩 展 期 : 在 相 同 的 2 项 临 床 研 究 中, 共 有 851 名 患 者 继 续 参 加 最 多 6 个 化 疗 周 期 的 多 周 期 扩 展 期 在 所 有 周 期 中, 阿 瑞 匹 坦 疗 法 的 有 效 性 得 以 维 持 中 度 致 吐 性 化 疗 (MEC) 在 一 项 随 机 双 盲 临 床 研 究 中, 共 有 866 名 患 者 接 受 了 包 含 环 磷 酰 胺, mg/m 2 ; 或 环 磷 酰 胺 mg/m 2 和 多 柔 比 星 (60 mg/m 2 ) 或 表 柔 比 星 (100 mg/m 2 ) 的 化 疗, 研 究 比 较 了 阿 瑞 匹 坦 加 昂 丹 司 琼 / 地 塞 米 松 疗 法 与 标 准 疗 法 ( 安 慰 剂 加 昂 丹 司 琼 8 mg 口 服 ( 第 1 天 2 次, 第 2 天 和 第 3 天 每 隔 12 小 时 ) 加 地 塞 米 松 20 mg 口 服, 第 1 天 ) 在 第 1 周 期, 对 阿 瑞 匹 坦 在 急 性 期 ( 化 疗 后 0 至 24 小 时 ) 延 迟 期 ( 化 疗 后 25 至 120 小 时 ) 和 总 观 察 期 ( 化 疗 后 0 至 120 小 时 ) 的 止 吐 活 性 进 行 了 评 估 根 据 以 下 复 合 参 数 对 有 效 性 进 行 评 估 : 完 全 缓 解 ( 定 义 为 未 出 现 呕 吐 发 作 和 未 使 用 补 救 治 疗 ) 和 恶 心 和 呕 吐 对 日 常 生 活 的 影 响 ( 见 表 3) 表 3 关 键 的 研 究 结 果 总 结 接 受 中 度 致 吐 性 化 疗 并 产 生 缓 解 的 患 者 百 分 比, 按 不 同 的 治 疗 组 和 时 期 第 1 周 期 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 标 准 治 疗 组 ** p 值 复 合 参 数 * (N = 424) (N = 433) % % 完 全 缓 解 ( 无 呕 吐 和 没 有 补 救 治 疗 ) 总 观 察 期 急 性 期 延 迟 期 未 对 日 常 生 活 产 生 影 响 ( 功 能 生 活 指 数 - 呕 吐 [FLIE] 总 评 分 大 于 108) 总 观 察 期

16 * 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 : 在 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 在 第 2 天 和 第 3 天 口 服 80 mg, 第 1 天 2 次 口 服 昂 丹 司 琼 8 mg, 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 12 mg ** 标 准 治 疗 方 案 : 安 慰 剂 加 昂 丹 司 琼 8 mg, 口 服 ( 第 1 天 2 次, 第 2 天 和 第 3 天 每 隔 12 小 时 ), 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 20 mg N: 入 选 完 全 缓 解 的 主 要 分 析 的 患 者 人 数 总 观 察 期 : 化 疗 后 0 至 120 小 时 急 性 期 : 化 疗 后 0 至 24 小 时 延 迟 期 : 化 疗 后 25 至 120 小 时 在 这 项 研 究 中, 在 接 受 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 (51%) 中, 第 1 周 期 内 出 现 总 观 察 期 内 完 全 缓 解 ( 主 要 终 点 ) 的 比 例 显 著 (p = 0.015) 高 于 接 受 标 准 治 疗 的 患 者 (42%) 未 经 调 整 的 完 全 缓 解 的 绝 对 差 异 (8.3%) 提 示 了 20% 的 相 对 改 善 率 ( 相 对 风 险 比 = 1.2, 阿 瑞 匹 坦 疗 法 / 标 准 疗 法 ) 此 外, 在 接 受 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 中, 第 1 周 期 出 现 急 性 期 和 延 迟 期 内 完 全 缓 解 的 比 例 高 于 接 受 标 准 治 疗 的 患 者 在 这 项 研 究 中, 根 据 FLIE 总 评 分 大 于 108, 在 接 受 阿 瑞 匹 坦 治 疗 的 患 者 中, 第 1 周 期 内 恶 心 和 呕 吐 未 对 日 常 生 活 产 生 影 响 的 比 例 显 著 高 于 接 受 标 准 治 疗 的 患 者, 有 统 计 学 差 异 多 周 期 扩 展 期 : 共 有 744 名 患 者 继 续 参 加 最 多 4 个 化 疗 周 期 的 多 周 期 扩 展 期 在 所 有 周 期 内, 阿 瑞 匹 坦 疗 法 的 有 效 性 得 以 维 持 在 第 2 项 多 中 心 随 机 双 盲 平 行 分 组 的 临 床 研 究 中, 在 848 名 接 受 包 含 任 何 静 脉 输 注 的 奥 沙 利 铂 卡 铂 表 柔 比 星 伊 达 比 星 异 环 磷 酰 胺 伊 立 替 康 柔 红 霉 素 多 柔 比 星 ; 环 磷 酰 胺, 静 脉 输 注 ( 小 于 1500 mg/m 2 ); 或 阿 糖 胞 苷, 静 脉 输 注 ( 大 于 1 g/m 2 ) 的 化 疗 方 案 的 患 者 中 对 阿 瑞 匹 坦 疗 法 与 标 准 疗 法 进 行 了 比 较 随 机 接 受 阿 瑞 匹 坦 疗 法 的 患 者 包 括 76% 的 女 性 和 24% 的 男 性 接 受 阿 瑞 匹 坦 疗 法 的 患 者 因 各 种 肿 瘤 类 型 接 受 了 化 疗, 包 括 52% 的 乳 腺 癌 患 者 21% 的 胃 肠 道 癌 ( 包 括 结 肠 直 肠 癌 患 者 ) 13% 的 肺 癌 患 者 和 6% 的 妇 科 癌 症 患 者 阿 瑞 匹 坦 疗 法 为 第 1 天 口 服 EMEND 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 每 日 口 服 80 mg, 第 1 天 2 次 口 服 昂 丹 司 琼 8 mg, 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 12 mg 标 准 疗 法 为 安 慰 剂 加 昂 丹 司 琼 8 mg 口 服 ( 第 1 天 2 次, 第 2 天 和 第 3 天 每 隔 12 小 时 ), 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 20 mg 16

17 在 第 1 周 期, 对 阿 瑞 匹 坦 在 急 性 期 ( 开 始 化 疗 输 注 后 0 至 24 小 时 ) 延 迟 期 ( 开 始 化 疗 输 注 后 25 至 120 小 时 ) 和 总 观 察 期 ( 开 始 化 疗 输 注 后 0 至 120 小 时 ) 的 止 吐 活 性 进 行 了 评 估 根 据 以 下 主 要 终 点 和 关 键 的 次 要 终 点 对 有 效 性 进 行 评 估 : 在 总 观 察 期 ( 化 疗 后 0 至 120 小 时 ) 内 未 出 现 呕 吐 阿 瑞 匹 坦 疗 法 预 防 化 疗 引 起 的 呕 吐 (CINV) 的 安 全 性 和 耐 受 性 评 估, 以 及 在 总 观 察 期 ( 化 疗 后 0 至 120 小 时 ) 内 的 完 全 缓 解 ( 定 义 为 未 出 现 呕 吐 和 未 使 用 救 援 治 疗 ) 表 4 研 究 2 关 键 的 研 究 结 果 总 结 在 研 究 2 中, 接 受 中 度 致 吐 性 化 疗 并 产 生 缓 解 的 患 者 百 分 比, 按 不 同 的 治 疗 组 和 时 期 第 1 周 期 终 点 阿 瑞 匹 坦 治 疗 组 标 准 治 疗 组 ** p 值 * (N = 418) (N = 430) % % 主 要 终 点 未 出 现 呕 吐 总 观 察 期 < 关 键 的 次 要 终 点 完 全 缓 解 总 观 察 期 * 阿 瑞 匹 坦 治 疗 方 案 : 在 第 1 天 口 服 阿 瑞 匹 坦 125 mg, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 80 mg, 第 1 天 2 次 口 服 昂 丹 司 琼 8 mg 加 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 12 mg ** 标 准 治 疗 方 案 : 安 慰 剂 加 昂 丹 司 琼 8 mg 口 服 ( 第 1 天 2 次, 第 2 天 和 第 3 天 每 隔 12 小 时 ), 第 1 天 口 服 地 塞 米 松 20 mg N : 接 受 化 疗 研 究 药 物 和 至 少 1 次 治 疗 后 有 效 性 评 估 的 患 者 人 数 在 检 验 次 要 终 点 的 显 著 意 义 时, 使 用 Hochberg 程 序 进 行 多 因 素 调 整 总 观 察 期 : 化 疗 后 0 至 120 小 时 完 全 缓 解 : 未 出 现 呕 吐 和 未 接 受 救 援 治 疗 在 这 项 研 究 中, 接 受 阿 瑞 匹 坦 疗 法 的 患 者 在 第 1 周 期 的 总 观 察 期 未 出 现 呕 吐 ( 主 要 终 点 ) 的 比 例 (76%) 显 著 (p < ) 高 于 接 受 标 准 疗 法 的 患 者 (62%) 此 外, 接 受 阿 瑞 匹 坦 疗 法 的 患 者 在 第 1 周 期 的 总 观 察 期 (0-120 小 时 ) 出 现 完 全 缓 解 的 比 例 高 于 接 受 标 准 疗 法 的 患 者 无 论 年 龄 性 别 或 肿 瘤 类 型 ( 乳 腺 胃 肠 道 肺 或 其 它 ) 如 何, 根 据 未 出 现 呕 吐 和 完 全 缓 解 终 点 评 估, 阿 瑞 匹 坦 均 优 于 标 准 疗 法 17

18 [ 药 理 毒 理 ] 药 理 作 用 阿 瑞 匹 坦 是 人 P 物 质 神 经 激 肽 1(NK 1) 受 体 的 选 择 性 高 亲 合 力 拮 抗 剂 对 其 他 现 有 治 疗 化 疗 引 起 恶 心 呕 吐 (CINV) 和 术 后 恶 心 呕 吐 (PONV) 的 药 物 的 作 用 靶 点 5- 羟 色 胺 受 体 3(5-HT 3) 多 巴 胺 受 体 和 糖 皮 质 激 素 受 体 的 亲 和 力 低 或 无 亲 和 力 临 床 前 研 究 表 明,NK 1 受 体 拮 抗 剂 可 抑 制 细 胞 毒 化 疗 药 物 如 顺 铂, 引 起 的 呕 吐 阿 瑞 匹 坦 的 临 床 前 和 人 体 正 电 子 发 射 断 面 成 像 (PET) 研 究 显 示, 阿 瑞 匹 坦 可 透 过 血 脑 屏 障, 占 领 脑 内 NK 1 受 体 阿 瑞 匹 坦 可 抑 制 顺 铂 引 起 的 急 性 期 和 延 迟 期 呕 吐, 并 增 强 5-HT 3 受 体 拮 抗 剂 昂 丹 司 琼 和 糖 皮 质 激 素 地 塞 米 松 对 顺 铂 引 起 的 呕 吐 的 止 吐 活 性 毒 理 研 究 大 鼠 连 续 6 个 月 经 口 给 予 阿 瑞 匹 坦 的 重 复 给 药 毒 性 试 验 中, 给 药 剂 量 达 最 大 可 行 剂 量 1000 mg/kg 每 日 两 次 ( 雌 鼠 和 雄 鼠 的 全 身 暴 露 水 平 分 别 近 似 或 低 于 成 人 剂 量 的 全 身 暴 露 水 平 ), 可 导 致 肝 脏 重 量 增 加 伴 随 肝 细 胞 肥 大 甲 状 腺 重 量 增 加 伴 随 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 肥 大 和 / 或 增 生 和 垂 体 细 胞 空 泡 形 成 该 结 果 是 大 鼠 中 肝 脏 CYP 酶 诱 导 产 生 的 种 属 特 异 性 结 果, 这 些 病 理 变 化 在 给 予 其 它 与 阿 瑞 匹 坦 结 构 和 药 理 作 用 不 同 的 肝 脏 CYP 酶 诱 导 物 的 大 鼠 中 同 样 可 以 观 察 到 犬 连 续 9 个 月 经 口 给 予 阿 瑞 匹 坦 的 重 复 给 药 毒 性 试 验 中, 在 5 mg/kg 每 日 两 次 的 剂 量 下 ( 全 身 暴 露 水 平 大 于 或 等 于 成 人 剂 量 全 身 暴 露 水 平 的 13 倍 ), 毒 性 表 现 为 血 清 碱 性 磷 酸 酶 活 性 略 微 升 高 和 白 蛋 白 / 球 蛋 白 比 值 下 降 ; 在 25 mg/kg 每 日 两 次 的 剂 量 下 ( 全 身 暴 露 水 平 为 成 人 剂 量 全 身 暴 露 水 平 的 31 倍 ), 可 观 察 到 体 重 增 加 幅 度 显 著 减 少 睾 丸 退 变 和 前 列 腺 萎 缩 ; 在 500 mg/kg 每 日 两 次 的 剂 量 下 ( 全 身 暴 露 水 平 为 成 人 剂 量 全 身 暴 露 水 平 的 70 倍 ), 可 观 察 到 肝 脏 重 量 略 微 增 加, 但 无 组 织 学 相 关 性 犬 连 续 1 年 每 日 给 予 阿 瑞 匹 坦 32 mg/kg( 全 身 暴 露 水 平 为 成 人 剂 量 全 身 暴 露 水 平 的 6 倍 ), 未 观 察 到 毒 性 遗 传 毒 性 : 阿 瑞 匹 坦 Ames 试 验 人 类 淋 巴 母 细 胞 (TK6) 基 因 突 变 试 验 大 鼠 肝 细 胞 DNA 断 裂 试 验 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 (CHO) 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 和 18

19 小 鼠 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 阿 瑞 匹 坦 最 大 可 行 剂 量 1000 mg/kg 每 日 两 次, 对 雌 雄 大 鼠 生 育 力 或 生 殖 行 为 未 见 影 响, 雄 性 大 鼠 该 剂 量 下 的 暴 露 量 低 于 人 推 荐 剂 量 下 的 暴 露 量, 雌 性 大 鼠 的 暴 露 量 相 当 于 人 的 1.6 倍 妊 娠 大 鼠 和 兔 经 口 给 予 阿 瑞 匹 坦, 剂 量 分 别 高 达 1000 mg/kg 每 日 两 次 和 每 日 25 mg/kg( 暴 露 量 分 别 相 当 于 人 推 荐 剂 量 时 暴 露 量 的 1.6 倍 和 1.4 倍 ), 未 见 对 胎 仔 的 损 伤 ; 在 这 些 剂 量 下, 阿 瑞 匹 坦 可 转 运 到 大 鼠 和 兔 胎 盘 中 在 大 鼠 和 兔 中, 胎 仔 血 浆 中 的 阿 瑞 匹 坦 浓 度 约 为 母 体 血 浆 阿 瑞 匹 坦 浓 度 的 27% 和 56% 哺 乳 期 大 鼠 给 予 阿 瑞 匹 坦 1000 mg/kg 每 日 两 次, 乳 汁 中 可 观 察 到 较 高 浓 度 的 阿 瑞 匹 坦 在 这 个 剂 量 下, 乳 汁 药 物 平 均 浓 度 为 血 浆 药 物 平 均 浓 度 的 90% 致 癌 性 : 在 SD 大 鼠 和 CD-1 小 鼠 中 进 行 了 为 期 2 年 的 致 癌 性 试 验 大 鼠 给 药 剂 量 为 mg/kg 每 日 2 次, 最 高 剂 量 下 的 暴 露 量 约 为 人 推 荐 剂 量 125mg/ 天 时 暴 露 量 的 倍 雄 性 大 鼠 在 mg/kg 每 日 2 次 剂 量 下 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 腺 瘤 和 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 癌 发 生 率 增 加 雌 性 大 鼠 在 mg/kg 每 日 2 次 剂 量 下 肝 细 胞 腺 瘤 mg/kg 每 日 2 次 剂 量 下 肝 细 胞 癌 与 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 腺 瘤 发 生 率 增 加 小 鼠 给 药 剂 量 为 mg/kg/ 天, 最 高 剂 量 下 的 暴 露 量 约 为 人 推 荐 剂 量 时 暴 露 量 的 倍 雄 性 小 鼠 在 剂 量 为 mg/kg 可 见 皮 肤 纤 维 肉 瘤 [ 药 代 动 力 学 ] 吸 收 阿 瑞 匹 坦 的 平 均 绝 对 口 服 生 物 利 用 度 约 为 60% 至 65%, 阿 瑞 匹 坦 在 大 约 4 小 时 (T max) 可 达 到 平 均 峰 血 浆 浓 度 (C max) 与 标 准 早 餐 同 服 阿 瑞 匹 坦 胶 囊, 对 于 阿 瑞 匹 坦 的 生 物 利 用 度 不 存 在 有 临 床 意 义 的 影 响 在 临 床 剂 量 范 围 内, 阿 瑞 匹 坦 的 药 代 动 力 学 为 非 线 性 在 健 康 年 轻 成 人 中, 在 餐 后 单 次 口 服 80 mg 至 125 mg 剂 量 后,AUC 0- 的 增 加 程 度 比 剂 量 的 增 加 程 度 大 26% 在 第 1 天 单 次 口 服 125 mg 阿 瑞 匹 坦, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 80 mg, 每 日 一 次 后, 第 1 天 和 第 3 天 的 AUC 0-24hr 分 别 约 为 19.5 μg hr/ml 和 20.1 μg hr/ml 19

20 第 1 天 和 第 3 天 的 C max 分 别 为 1.5 μg/ml 和 1.4 mcg/ml, 并 在 大 约 4 小 时 (T max) 内 达 到 健 康 中 国 青 年 受 试 者 接 受 阿 瑞 匹 坦 125 mg 单 次 口 服 剂 量 ( 第 1 天 ) 或 者 阿 瑞 匹 坦 3 天 治 疗 方 案 ( 包 括 第 1 天 125 mg 单 次 口 服 以 及 第 2-3 天 80 mg 单 次 口 服 ), 阿 瑞 匹 坦 的 中 位 T max 约 为 用 药 后 5 小 时, 第 1 天 和 第 3 天 时 AUC 0-24hr 分 别 约 为 48 μg hr/ml 和 67.1 μg hr/ml 第 1 天 和 第 3 天 时, 约 4 小 时 (T max ) 达 到 的 C max 值, 分 别 为 3.3 μg/ml 和 4.3 μg/ml 分 布 阿 瑞 匹 坦 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 率 大 于 95% 在 人 体 中, 稳 态 表 观 分 布 容 积 (Vd ss) 的 几 何 平 均 值 约 为 66 L 阿 瑞 匹 坦 可 穿 透 大 鼠 胎 盘, 并 可 穿 透 大 鼠 和 雪 貂 的 血 脑 屏 障 在 人 体 中 进 行 的 PET 研 究 提 示, 阿 瑞 匹 坦 可 穿 透 血 脑 屏 障 ( 参 见 药 理 毒 理, 作 用 机 制 ) 代 谢 阿 瑞 匹 坦 可 进 行 广 泛 的 代 谢 在 健 康 年 轻 成 人 中, 单 次 口 服 300 mg [ 14 C]- 阿 瑞 匹 坦 后 72 小 时 内, 阿 瑞 匹 坦 大 约 占 血 浆 放 射 性 标 记 物 的 24%, 表 明 血 浆 中 存 在 大 量 代 谢 产 物 在 人 类 血 浆 中 发 现 了 7 种 阿 瑞 匹 坦 代 谢 产 物, 它 们 仅 有 微 弱 的 活 性 阿 瑞 匹 坦 的 代 谢 作 用 主 要 通 过 吗 啉 环 和 侧 链 上 的 氧 化 作 用 发 生 使 用 人 类 肝 脏 微 粒 体 的 体 外 研 究 提 示, 阿 瑞 匹 坦 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢, 少 数 通 过 CYP1A2 和 CYP2C19 代 谢, 而 CYP2D6 CYP2C9 或 CYP2E1 对 其 无 代 谢 作 用 清 除 阿 瑞 匹 坦 主 要 通 过 代 谢 进 行 清 除 ; 阿 瑞 匹 坦 无 法 通 过 肾 脏 排 泄 在 健 康 受 试 者 中 单 次 口 服 300 mg [ 14 C]- 阿 瑞 匹 坦 后, 尿 液 和 粪 便 中 分 别 回 收 5% 和 86% 的 放 射 性 标 记 物 阿 瑞 匹 坦 的 表 观 血 浆 清 除 率 约 为 60 至 84 ml/min 表 观 终 末 半 衰 期 约 为 9 至 13 小 时 患 者 中 的 特 征 性 别 单 次 口 服 阿 瑞 匹 坦 后, 阿 瑞 匹 坦 在 女 性 中 的 AUC 0-24hr 和 C max 比 男 性 分 别 高 9% 和 17% 阿 瑞 匹 坦 在 女 性 中 的 半 衰 期 比 男 性 短 大 约 25%, 而 在 男 性 和 女 性 中 的 T max 相 似 这 些 差 异 无 临 床 意 义 无 需 根 据 性 别 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 20

21 老 年 人 老 年 人 ( 65 岁 ) 在 第 1 天 单 次 口 服 125 mg 阿 瑞 匹 坦, 第 2 至 5 天 口 服 80 mg 阿 瑞 匹 坦 每 日 一 次 后, 阿 瑞 匹 坦 在 第 1 天 和 第 5 天 的 AUC 0-24hr 分 别 比 年 轻 成 人 升 高 21% 和 36%; 第 1 天 和 第 5 天 的 C max 分 别 比 年 轻 成 人 高 10% 和 24% 这 些 差 异 无 临 床 意 义 在 老 年 患 者 中, 无 需 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 儿 童 尚 未 在 年 龄 小 于 18 岁 的 患 者 中 对 本 品 的 药 代 动 力 学 进 行 评 估 人 种 单 次 口 服 本 品 后, 西 班 牙 人 的 AUC 0-24hr 大 约 比 高 加 索 人 和 黑 人 高 27% 和 31% 西 班 牙 人 的 C max 比 高 加 索 人 和 黑 人 高 19% 和 29% 单 次 口 服 本 品 后, 亚 洲 人 的 AUC 0-24hr 和 C max 分 别 比 高 加 索 人 高 74% 和 47% 中 国 人 的 药 物 暴 露 水 平 AUC 0-24hr 和 C max 高 于 非 中 国 受 试 者, 这 些 差 异 无 重 要 临 床 意 义, 进 一 步 的 药 代 比 价 研 究 正 在 进 行 中 目 前 不 推 荐 根 据 人 种 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 身 体 质 量 指 数 (BMI) 身 体 质 量 指 数 对 阿 瑞 匹 坦 的 药 代 动 力 学 没 有 临 床 显 著 性 影 响 肝 功 能 不 全 本 品 在 轻 度 至 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 中 具 有 良 好 的 耐 受 性 在 轻 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child-Pugh 评 分 为 5 至 6) 中, 第 1 天 单 次 口 服 125 mg 阿 瑞 匹 坦, 第 2 天 和 第 3 天 口 服 80 mg 每 日 一 次 后, 阿 瑞 匹 坦 在 第 1 天 和 第 3 天 的 AUC 0-24hr 分 别 比 接 受 相 同 疗 法 的 健 康 受 试 者 低 11% 和 36% 在 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child-Pugh 评 分 为 7 至 9) 中, 阿 瑞 匹 坦 在 第 1 天 和 第 3 天 的 AUC 0-24hr 分 别 比 接 受 相 同 疗 法 的 健 康 受 试 者 高 10% 和 18% AUC 0-24hr 的 这 些 差 异 无 临 床 意 义 ; 因 此, 在 轻 度 至 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 中, 无 需 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 尚 未 获 得 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child-Pugh 评 分 大 于 9) 中 的 临 床 或 药 代 动 力 学 数 据 肾 功 能 不 全 在 重 度 肾 功 能 不 全 患 者 (CrCl 小 于 30 ml/min) 和 需 要 接 受 血 液 透 析 的 终 末 期 肾 病 (ESRD) 患 者 中, 单 次 口 服 了 240 mg 阿 瑞 匹 坦 在 重 度 肾 功 能 不 全 患 者 中, 体 内 所 有 阿 瑞 匹 坦 ( 结 合 了 蛋 白 的 和 未 结 合 蛋 白 21

22 的 ) 的 AUC 0- 和 C max 与 健 康 受 试 者 相 比 分 别 下 降 21% 和 32% 在 接 受 血 液 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者 中, 体 内 所 有 阿 瑞 匹 坦 的 AUC 0- 和 C max 分 别 下 降 42% 和 32% 由 于 在 肾 病 患 者 中, 阿 瑞 匹 坦 的 蛋 白 结 合 率 仅 有 中 度 下 降, 因 此 在 肾 功 能 不 全 患 者 中, 具 有 药 理 学 活 性 的 非 蛋 白 结 合 药 物 的 AUC 与 健 康 受 试 者 相 比 未 受 到 显 著 影 响 在 给 药 后 4 或 48 小 时 进 行 的 血 液 透 析 对 阿 瑞 匹 坦 的 药 代 动 力 学 不 存 在 显 著 的 影 响 ; 只 有 不 到 0.2% 的 剂 量 在 透 析 液 中 回 收 在 重 度 肾 功 能 不 全 患 者 或 接 受 血 液 透 析 的 终 末 期 肾 病 患 者 中, 无 需 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 [ 贮 藏 ] 30 C 以 下 原 包 装 保 存 [ 包 装 ] 铝 塑 板 包 装 80mg: 1 粒 / 盒 ;2 粒 / 盒 125mg: 1 粒 / 盒 联 合 包 装 : 每 盒 含 1 粒 125mg 胶 囊 和 2 粒 80mg 胶 囊 [ 有 效 期 ] 48 个 月 [ 执 行 标 准 ] JX [ 进 口 药 品 注 册 证 号 ] 80mg:H mg:H mg 和 125mg:H [ 生 产 企 业 ] 公 司 名 称 :Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd 地 址 :54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia 生 产 厂 名 称 :Merck Sharp & Dohme Corp. 地 址 :770 Sumneytown Pike, West Point, Pennsylvania 19486, USA 包 装 厂 名 称 :Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd 地 址 :54-68 Ferndell Street, South Granville, NSW 2142, Australia 国 内 联 系 方 式 : 电 话 : 传 真 :