中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 79 循 证 神 经 系 统 疾 病 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 治 疗 儿 童 癫 有 效 性 和 安 全 性 的 Meta 分 析 持 续 状 态 林 燕 陈 邓 陈 涛 朱 丽 娜 刘 凌 摘 要 目 的 评 价 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 儿 童 癫 持 续 状 态 的 有 效 性 和 安 全 性 方 法 分 别 以 咪 达 唑 仑 (midazolam) 癫 痫 持 续 状 态 (status epilepticus) 儿 童 (children) 等 中 英 文 词 汇 为 检 索 词, 计 算 机 检 索 近 15 年 美 国 国 立 医 学 图 书 馆 生 物 医 学 信 息 检 索 系 统 ScienceDirect 数 据 库, 以 及 中 国 知 网 中 国 知 识 基 础 设 施 工 程 维 普 中 文 科 技 期 刊 数 据 库 万 方 数 据 库 ; 同 时 辅 助 手 工 检 索 和 Google Scholar 等 搜 索 引 擎 在 互 联 网 检 索 关 于 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 癫 持 续 状 态 的 随 机 对 照 临 床 试 验 采 用 Jadad 量 表 和 RevMan 5.3 统 计 软 件 进 行 文 献 质 量 评 价 和 Meta 分 析 结 果 经 剔 除 重 复 和 不 符 合 纳 入 标 准 者,258 篇 文 献 中 共 纳 入 6 项 随 机 对 照 临 床 试 验 计 766 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿 Meta 分 析 显 示 : 非 静 脉 途 径 咪 达 唑 仑 组 与 静 脉 注 射 地 西 泮 组 疗 效 差 异 无 统 计 学 意 义 (RD = 0.070,95%CI: 0.200 ~ 0.060;P = 0.290), 但 疗 效 优 于 经 直 肠 地 西 泮 组 (RD = 0.170,95%CI:0.030 ~ 0.320;P = 0.020); 经 鼻 黏 膜 咪 达 唑 仑 组 与 静 脉 注 射 地 西 泮 组 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 (SMD = 1.570,95%CI: 3.280 ~ 0.140;P = 0.070) 和 药 物 显 效 时 间 (SMD = 0.240,95%CI: 0.110 ~ 0.590;P = 0.170) 差 异 均 无 统 计 学 意 义 ; 非 静 脉 途 径 咪 达 唑 仑 组 与 静 脉 或 非 静 脉 途 径 地 西 泮 组 药 物 不 良 反 应 差 异 亦 无 统 计 学 意 义 (RD = 0.010,95%CI: 0.030 ~ 0.200;P = 0.500) 结 论 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 儿 童 癫 持 续 状 态 安 全 有 效, 但 尚 待 更 多 高 质 量 多 中 心 大 样 本 随 机 对 照 临 床 试 验 加 以 验 证 关 键 词 癫 持 续 状 态 ; 咪 达 唑 仑 ; 地 西 泮 ; Meta 分 析 ; 儿 童 Efficacy and safety of non intravenous midazolam for the treatment of status epilepticus in children: a Meta analysis LIN Yan, CHEN Deng, CHEN Tao, ZHU Li na, LIU Ling Department of Neurology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan, China Corresponding author: LIU Ling (Email: zjllxx1968@163.com) Abstract Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of non intravenous midazolam for treating status epilepticus (SE) in children. Methods Taking midazolam, status epilepticus and children both in Chinese and English as search terms, retrieve in databases such as PubMed, ScienceDirect, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), VIP and Wanfang Data, assisted by manual searching and Google Scholar, in order to collect randomized controlled trials (RCTs) about non intravenous midazolam for treating SE in children from January 2000 to January 2015. Jadad Scale was used to evaluate the quality of literatures. Meta analysis was performed by using RevMan 5.3 software. Results There were a total of 258 records after preliminary searching, and 6 RCTs involving 766 episodes were finally included after excluding duplicate ones and those which did not meet the inclusion criteria. The results were as follows: 1) midazolam via intranasal administration was as effective as intravenous diazepam in achieving seizure control in children (RD = 0.070, 95% CI: 0.200-0.060, P = 0.290). However, non intravenous (intranasal or buccal) midazolam showed better effects on seizure control than rectal diazepam (RD = 0.170, 95% CI: 0.030-0.320; P = 0.020). 2) The mean time from arrival at hospital to cessation was not significantly different between intranasal midazolam and intravenous diazepam (SMD = 1.570, 95% CI: 3.280-0.140; P = 0.070). 3) There was no statistical difference between intranasal midazolam and intravenous diazepam for the time from giving drug to cessation (SMD = 0.240, 95%CI: 0.110-0.590; P = 0.170). 4) There was no doi:10.3969/j.issn.1672 6731.2016.02.004 作 者 单 位 :610041 成 都, 四 川 大 学 华 西 医 院 神 经 内 科 通 讯 作 者 : 刘 凌 (Email:zjllxx1968@163.com)
80 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 statistical difference on the occurrence rate of adverse drug reactions between non intravenous midazolam and intravenous or non intravenous diazepam (RD = 0.010, 95% CI: 0.030-0.200; P = 0.500). Conclusions Non intravenous midazolam is safe and effective in the treatment for status epilepticus in children. However, the conclusion still needs to be further vertified by more high quality multi center large sample RCTs. Key words Status epilepticus; ; ; Meta analysis; Child 癫 持 续 状 态 (SE) 是 神 经 科 急 危 重 症 [1], 具 有 较 高 的 病 残 率 和 病 死 率, 国 外 文 献 报 道 的 病 死 率 为 3% ~ 33% [2], 我 国 发 病 率 为 4.10 ~ 6.10/ 万 人 年 病 死 率 0.90 ~ 1.70/ 万 人 年 [3] 在 癫 的 患 病 群 体 中 儿 童 为 构 成 主 体, 尤 以 10 岁 以 下 儿 童 发 病 率 最 高, 其 中 约 80% 的 15 岁 以 下 患 儿 源 自 发 展 中 国 家, 我 国 儿 童 癫 发 病 率 为 15/ 万 人 年 患 病 率 约 3.45% [4] 早 期 施 以 规 范 化 抗 癫 药 物 (AEDs) 治 疗 和 系 统 化 生 命 支 持, 可 有 效 预 防 因 惊 厥 时 间 过 长 导 致 的 不 可 逆 性 脑 损 伤 和 重 要 脏 器 功 能 障 碍, 有 望 成 为 改 善 不 良 预 [5 6] 后 之 关 键 苯 二 氮 类 药 物 是 癫 持 续 状 态 的 一 线 治 疗 药 物, 然 而 目 前 对 院 外 抢 救 所 应 选 择 的 最 佳 治 疗 药 物 和 给 药 途 径 ( 除 外 静 脉 注 射 ) 仍 不 十 分 [7 8] 清 楚 地 西 泮 常 用 于 治 疗 癫 持 续 状 态, 既 可 经 [7 8] 静 脉 途 径 给 药 也 可 经 直 肠 给 药, 后 一 种 给 药 方 法 [9] 早 在 2005 年 Prasad 等 即 已 给 出 结 论 : 其 终 止 癫 发 作 的 疗 效 并 不 优 于 其 他 苯 二 氮 类 药 物 ; 而 且, 由 于 地 西 泮 存 在 长 时 间 镇 静 和 呼 吸 抑 制 风 险, 可 能 较 [7,10] 其 他 苯 二 氮 类 药 物 具 有 更 多 的 并 发 症 咪 达 唑 仑 作 为 首 例 水 溶 性 苯 二 氮 类 药 物, 广 泛 应 用 于 [11] 抗 焦 虑 抗 失 眠 治 疗 和 手 术 时 麻 醉 诱 导, 其 药 理 学 特 点 为 作 用 迅 速 半 衰 期 短, 经 肌 肉 黏 膜 吸 收 迅 速 并 完 全, 生 物 利 用 度 高 达 90% 以 上, 在 体 内 代 谢 完 全, 同 时 可 经 非 静 脉 途 径 ( 肌 肉 黏 膜 ) 给 药, 具 有 给 药 方 式 简 便 快 捷 等 优 点, 有 望 成 为 院 外 抢 救 癫 持 续 状 态 的 首 选 治 疗 方 案 本 研 究 旨 在 评 价 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 治 疗 儿 童 癫 持 续 状 态 的 有 效 性 和 安 全 性, 以 为 其 临 床 应 用 提 供 循 证 医 学 证 据 资 料 与 方 法 一 文 献 筛 选 1. 研 究 类 型 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 儿 童 癫 持 续 状 态 的 随 机 对 照 临 床 试 验, 排 除 咪 达 唑 仑 与 其 他 药 物 联 合 应 用 的 临 床 试 验 2. 研 究 对 象 (1) 诊 断 符 合 2001 年 国 际 抗 癫 [12] 联 盟 (ILAE) 修 订 的 癫 持 续 状 态 之 定 义, 以 及 [13] Lowenstein 等 提 出 的 适 用 于 临 床 治 疗 的 操 作 性 定 义 ( 包 括 惊 厥 型 和 非 惊 厥 型 ) (2) 年 龄 15 岁, 性 别 种 族 国 籍 和 受 教 育 程 度 不 限 3. 干 预 措 施 试 验 组 为 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 组 ( 咪 达 唑 仑 组 ), 对 照 组 为 经 静 脉 或 非 静 脉 途 径 地 西 泮 单 药 治 疗 组 ( 地 西 泮 组 ) 4. 结 局 指 标 (1) 主 要 结 局 指 标 ( 治 疗 有 效 性 ): 药 物 治 疗 10 min 内 癫 发 作 控 制 率 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 药 物 显 效 时 间 (2) 次 要 结 局 指 标 ( 药 物 安 全 性 ): 药 物 不 良 反 应 ( 呼 吸 抑 制 ) 发 生 率 5. 排 除 标 准 排 除 非 随 机 对 照 临 床 试 验 动 物 实 验 个 案 报 道 综 述 等 文 献, 以 及 随 访 结 束 时 计 数 不 明 确 ( 未 阐 明 有 效 和 无 效 失 访 和 退 出 生 存 和 死 亡 病 例 数 ) 且 研 究 质 量 较 差 数 据 不 完 全 或 重 复 性 文 献 二 文 献 检 索 分 别 以 咪 达 唑 仑 (midazolam) 癫 痫 持 续 状 态 (status epilepticus) 儿 童 (children) 等 中 英 文 词 汇 为 检 索 词, 计 算 机 检 索 2000 年 1 月 -2015 年 1 月 美 国 国 立 医 学 图 书 馆 生 物 医 学 信 息 检 索 系 统 (PubMed) ScienceDirect 数 据 库, 以 及 中 国 知 网 中 国 知 识 基 础 设 施 工 程 (CNKI) 维 普 中 文 科 技 期 刊 数 据 库 (VIP) 和 万 方 数 据 库 等 收 录 的 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 单 药 治 疗 儿 童 癫 持 续 状 态 的 随 机 对 照 临 床 试 验 ; 并 通 过 以 下 方 式 补 充 可 能 遗 漏 的 相 关 研 究, 即 手 工 检 索 Google Scholar 等 搜 索 引 擎 行 互 联 网 检 索 查 阅 计 算 机 检 索 所 获 得 研 究 的 参 考 文 献 三 文 献 筛 选 和 数 据 提 取 根 据 纳 入 与 排 除 标 准, 首 先 由 两 位 评 价 者 独 立 阅 读 文 题 和 摘 要, 排 除 明 显 不 符 合 纳 入 标 准 的 研 究 ; 然 后, 对 可 能 符 合 纳 入 标 准 的 研 究 进 一 步 阅 读 全 文, 以 确 定 是 否 符 合 纳 入 标 准 ; 最 后 由 两 位 评 价 者 交 叉 核 对 结 果, 若 有 分 歧 与 第 三 位 评 价 者 讨 论 后 决 定 取 舍 对 资 料 存 疑 或 资 料 缺 失 的 文 献, 经 电 话
中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 81 或 信 件 与 作 者 或 通 讯 作 者 进 行 联 系 予 以 确 认 或 补 充 对 符 合 纳 入 标 准 的 文 献 提 取 以 下 资 料, (1) 一 般 资 料 : 包 括 文 题 作 者 发 表 日 期 文 献 来 源 等 (2) 研 究 特 征 : 包 括 研 究 对 象 的 一 般 资 料 各 组 基 线 可 比 性 干 预 措 施 观 察 时 间 等 (3) 结 局 指 标 : 包 括 药 物 治 疗 10 min 内 癫 发 作 控 制 率 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 药 物 显 效 时 间 和 药 物 不 良 反 应 ( 呼 吸 抑 制 ) 发 生 率 四 文 献 质 量 评 价 所 纳 入 文 献 的 方 法 学 质 量 水 平 按 照 Jadad 量 [14] 表 标 准 进 行 评 价, 如 果 一 项 试 验 经 过 补 充 资 料 多 次 发 表, 则 选 择 资 料 最 全 的 一 次 (1) 随 机 分 组 序 列 的 产 生 方 法 : 通 过 计 算 机 或 随 机 数 字 表 法 产 生 随 机 分 组 序 列,2 分 ; 试 验 中 提 到 随 机 分 组 但 未 交 待 随 机 序 列 的 产 生 方 法,1 分 ; 半 随 机 或 准 随 机 试 验, 指 采 用 交 替 分 配 的 方 法, 如 按 照 入 院 顺 序 出 生 日 期 单 双 号 等,0 分 (2) 随 机 化 隐 藏 : 医 疗 中 心 或 药 房 控 制 分 配 方 案 采 用 编 号 一 致 的 容 器 现 场 计 算 机 控 制 使 用 密 封 不 透 光 信 封 或 其 他 使 临 床 医 师 或 受 试 者 无 法 预 知 分 配 序 列 的 方 法,2 分 ; 仅 表 明 采 用 随 机 数 字 表 法 或 其 他 随 机 分 配 方 案,1 分 ; 采 用 交 替 分 配 系 列 号 系 列 编 码 信 封 和 任 何 不 能 阻 止 分 配 可 预 测 性 的 措 施, 或 未 用 随 机 化 隐 藏,0 分 (3) 双 盲 法 : 描 述 实 施 双 盲 的 具 体 方 法 并 被 认 为 是 恰 当 的, 如 采 用 完 全 一 致 的 安 慰 剂,2 分 ; 仅 提 及 双 盲 但 方 法 不 恰 当,1 分 ; 未 提 及 盲 法,0 分 (4) 退 出 与 失 访 : 对 退 出 和 失 访 病 例 数 及 其 理 由 进 行 详 细 描 述,1 分 ; 未 提 及 退 出 或 失 访,0 分 总 评 分 为 7 分, 评 分 4 分 者 为 高 质 量 文 献 评 分 < 4 分 者 为 低 质 量 文 献 五 统 计 分 析 方 法 采 用 Cochrane 协 作 网 提 供 的 RevMan 5.3 统 计 软 件 进 行 Meta 分 析 计 数 资 料 以 率 差 (RD) 表 示, 计 量 资 料 以 标 准 化 均 数 差 (SMD) 表 示, 区 间 估 计 以 95%CI 表 示, 效 应 量 的 检 验 水 准 为 α = 0.05 各 项 研 究 之 间 的 异 质 性 检 验 采 用 χ 2 检 验, 当 P > 0.100 和 I 2 < 50.000%, 无 异 质 性, 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 ; 当 P 0.1000 和 I 2 50.000%, 存 在 异 质 性, 分 析 其 异 质 性 来 源, 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 采 用 敏 感 性 分 析 评 价 Meta 分 析 结 果 之 稳 定 性, 将 固 定 效 应 模 型 与 随 机 效 应 模 型 相 互 转 换, 统 计 量 值 RD 变 换 为 比 值 比 (OR) SMD 变 换 为 均 数 差 (MD) 重 新 计 算 95%CI, 若 转 换 后 的 研 究 结 论 一 Relevant records through preliminary scarching (N = 258), including PubMed (N = 129), ScienceDirect (N = 62), CNKI (N = 42), VIP (N = 11), Wanfang data (N = 14) Records after screening (N = 135) Potentially relevant articles for full text review (N = 32) Finally included studies (N = 6) RCT,randomized controlled trial, 随 机 对 照 试 验 ; SE,status epilepticus, 癫 持 续 状 态 Figure 1 图 1 文 献 检 索 流 程 图 Flow diagram for screening articles. 致 则 表 明 Meta 分 析 结 果 稳 定, 反 之 则 不 稳 定 结 Excluded duplicate records (N = 123) Excluded articles after screening of titles and abstracts (N = 103) Excluded articles (N = 26): not RCT (N = 8), not including original data (N = 7), not being an acute SE (N = 4), and not comparing the two medications (N = 7) 一 文 献 检 索 结 果 经 检 索 共 获 得 相 关 文 献 258 篇, 英 文 191 篇 中 文 67 篇, 剔 除 重 复 文 献 123 篇, 经 阅 读 文 题 和 摘 要 剔 除 103 篇, 进 一 步 阅 读 全 文 剔 除 非 随 机 对 照 临 床 试 验 非 原 始 数 据 和 不 符 合 纳 入 标 准 的 文 献 26 篇, [15 20] 最 终 纳 入 6 篇 英 文 文 献, 均 为 随 机 对 照 临 床 试 验 包 括 766 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿 其 中, 试 验 组 干 预 措 施 为 经 鼻 黏 膜 (4 项 临 床 试 验 ) [15 18] 或 颊 黏 膜 (2 项 临 床 试 验 ) [19 20] 予 以 咪 达 唑 仑, 对 照 组 则 分 别 采 取 静 脉 注 射 (3 项 临 床 试 验 ) [15 17] 或 经 直 肠 (3 项 临 床 试 验 ) [18 20] 予 以 地 西 泮 ; 研 究 对 象 均 为 1 个 月 至 15 岁 的 婴 幼 儿 和 青 少 年 ;6 项 临 床 试 验 癫 持 续 状 态 的 诊 断 标 准 为 : 抽 搐 发 作 > 10 min(2 篇 ) [15 16] 抽 搐 发 作 > 5 min(2 篇 ) [18,20] 或 到 达 急 诊 室 仍 处 于 抽 搐 发 作 状 态 (2 篇 ) [17,19] [14] 根 据 Jadad 量 表 质 量 评 价 [15 17,19 20] 标 准, 其 中 5 篇 为 高 质 量 文 献 (Jadad 评 分 [18] 5 分 ) 1 篇 为 低 质 量 文 献 (Jadad 评 分 3 分 ) 文 献 筛 选 流 程, 以 及 所 纳 入 6 项 临 床 试 验 的 基 线 资 料 和 质 量 评 价 参 见 图 1 表 1 二 Meta 分 析 结 果 1. 癫 持 续 状 态 控 制 率 (1) 咪 达 唑 仑 经 鼻 黏 膜 给 药 与 地 西 泮 静 脉 注 射 疗 效 的 比 较 : 纳 入 3 项 临 [15 17] 床 试 验 共 172 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿, 其 中 咪 达 果
82 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 表 1 所 纳 入 6 项 临 床 试 验 的 基 线 资 料 和 质 量 评 价 Table 1. Baseline characteristics and quality assessment of 6 included studies Study Thakker and Shanbag [15] (2013) Group N* 27 Sex [case (%)] Male Female 15 (55.56) 12 (44.44) Age (3.84 ± 2.93) years Intervention 0.20 mg/kg in. Definition of SE Seizing > 10 min Definition of seizure control Respiratory depression [case (%)] Jadad (score) 5 Lahat, et al [16] (2000) Mahmoudian and Zadeh [17] (2004) Fişgin, et al [18] (2002) McIntyre, et al [19] (2005) Mpimbaza, et al [20] (2008) 23 26 26 35 35 23 22 109 110 165 165 12 (52.17) 11 (47.83) Not available Not available Not available Not available 8 (34.78) 15 (65.22) 11 (50.00) 11 (50.00) 59 (54.13) 50 (45.87) 64 (58.18) 46 (41.82) 84 (50.91) 81 (49.09) 82 (49.70) 83 (50.30) (3.97 ± 3.33) years 6-38 months 6-40 months 2 months to 15 years 2 months to 15 years 3.80 years 2.02 years 2.00 years 3.00 years 17.00 years 18.00 years 0.30 mg/kg iv. 0.20 mg/kg in. 0.30 mg/kg iv. 0.20 mg/kg in. 0.30 mg/kg iv. 0.20 mg/kg in. 0.50 mg/kg re. 0.50 mg/kg bu. 0.50 mg/kg re. 0.50 mg/kg bu. 0.50 mg/kg re. Seizing > 10 min Seizing > 10 min Seizing > 10 min Seizing at arrival to Emergency Department Seizing at arrival to Emergency Department Seizing > 5 min Seizing > 5 min Seizing at arrival to Emergency Department Seizing at arrival to Emergency Department Seizing > 5 min Seizing > 5 min, and no recurrent seizure within 1 h without respiratory depression, and no recurrent seizure within 1 h without respiratory depression, and no recurrent seizure within 1 h without respiratory depression, and no recurrent seizure within 1 h without respiratory depression 1 (4.35) 5 (4.59) 7 (6.36) 2 (1.21) 2 (1.21) 5 5 3 5 6 *number of episodes, 癫 发 作 次 数 SE,status epilepticus, 癫 持 续 状 态 ;in.,intranasal, 经 鼻 黏 膜 ;iv.,intravenous, 静 脉 注 射 ;re.,rectal, 经 直 肠 ;bu.,buccal, 经 颊 黏 膜 唑 仑 组 88 例 次 地 西 泮 组 84 例 次, 各 项 研 究 之 间 不 存 在 异 质 性 (P = 0.290,I 2 = 19.000%), 故 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 结 果 显 示 : 咪 达 唑 仑 组 与 地 西 泮 组 疗 效 差 异 无 统 计 学 意 义 (RD = 0.070, 95%CI: 0.200 ~ 0.060,P = 0.290; 图 2) (2) 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 ( 经 鼻 黏 膜 或 颊 黏 膜 ) 与 地 西 泮 经 直 [18 20] 肠 给 药 疗 效 的 比 较 : 有 3 项 临 床 试 验 共 计 纳 入 [18] 594 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿, 其 中 1 项 咪 达 唑 仑 组 为 经 鼻 黏 膜 给 药 (23 例 次 ) 地 西 泮 组 为 经 直 肠 给 药 [19 20] (22 例 次 ),2 项 咪 达 唑 仑 组 为 经 颊 黏 膜 给 药 (274 例 次 ) 地 西 泮 组 为 经 直 肠 给 药 (275 例 次 ) 各 项 研 究 之 间 存 在 异 质 性 (P = 0.050,I 2 = 66.000%), 故 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 结 果 显 示 : 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 经 直 肠 ) 疗 效 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (RD = 0.170,95%CI:0.030 ~ 0.320,P = 0.020; 图 2), 提 示 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 给 药 较 地 西 泮 经 直 肠 给 药 治 疗 儿 童 癫 持 续 状 态 的 效 果 更 佳 2. 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 有 2 项 临 床 [15 16] 试 验 共 102 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿, 咪 达 唑 仑 组 均 为 经 鼻 黏 膜 给 药 (53 例 次 ) 地 西 泮 组 均 为 静 脉 注 射 (49 例 次 ), 各 项 研 究 间 存 在 异 质 性 (P = 0.002, I 2 = 90.000%), 故 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 结 果 显 示 : 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 患 儿 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 差 异 无 统 计 学 意 义 (SMD = 1.570,95% CI: 3.280 ~ 0.140,P = 0.070; 图 3) 3. 药 物 显 效 时 间 [15 20] 6 项 临 床 试 验 均 报 道 药 物 显 效 时 间 ( 即 开 始 给 药 至 癫 发 作 停 止 时 间 ), 其 [19 20] 中 2 项 提 供 的 数 据 类 型 为 中 位 数 和 四 分 位 数 间
中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 83 Study or subgroup Events Total Events Total Weight (%) RD M H, Random, 95%CI Intravenous Thakker and Shanbag [15] (2013) 20 27 16 23 12.800 0.050[ 0.210, 0.300] Lahat, et al [16] (2000) 23 26 24 26 17.900 0.040[ 0.200, 0.120] Mahmoudian and Zadeh [17] (2004) 21 35 28 35 14.900 0.200[ 0.410, 0.010] Subtotal (95%CI) 88 84 45.500 0.070[ 0.200, 0.060] Total events 64 68 Heterogeneity: Tau 2 = 0.000; χ 2 = 2.480, df = 2 (P = 0.290); I 2 = 19.000% Test for overall effect: Z = 1.050 (P = 0.290) Rectal McIntyre, et al [19] (2005) 71 109 45 110 19.800 0.240[ 0.110, 0.370] Mpimbaza, et al [20] (2008) 125 165 114 165 21.700 0.070[ 0.030, 0.160] Fişgin, et al [18] (2002) 20 23 13 22 12.900 0.280[ 0.030, 0.530] Subtotal (95%CI) 297 297 54.500 0.170[ 0.030, 0.320] Total events 216 172 Heterogeneity: Tau 2 = 0.010; χ 2 = 5.890, df = 2 (P = 0.050); I 2 = 66.000% Test for overall effect: Z = 2.400 (P = 0.020) RD M H, Random, 95%CI Total (95%CI) 385 381 100.000 0.070[ 0.060, 0.200] Total events 280 240 Heterogeneity: Tau 2 = 0.020; χ 2 = 18.010, df = 5 (P = 0.003); I 2 = 72.000% Test for overall effect: Z = 1.030 (P = 0.300) 1.000 0.500 0.000 0.500 1.000 Test for subgroup difference: χ 2 = 6.200, df = 1 (P = 0.010); I 2 = 83.900% Favors (diazepam) Favors (midazolam) 图 2 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 或 经 直 肠 ) 治 疗 癫 持 续 状 态 疗 效 比 较 的 森 林 图 Figure 2 Forest plot for comparison of the efficacy between midazolam (non intravenous) and diazepam (intravenous or rectal). Study or subgroup Weight Mean SD Total Mean SD Total (%) SMD IV, Random, 95%CI Thakker and Shanbag [15] (2013) 6.67 3.12 18 17.18 5.09 15 47.800 2.480[ 3.420, 1.550] Lahat, et al [16] (2000) 6.10 3.60 23 8.00 0.50 24 52.200 0.730[ 1.330, 0.140] SMD IV, Random, 95%CI Total (95%CI) 41 39 100.000 1.570[ 3.280, 0.140] Heterogeneity: Tau 2 = 1.370; χ 2 = 9.570, df = 2 (P = 0.002); I 2 = 90.000% 100 50 0 50 100 Test for overall effect: Z = 1.800 (P = 0.070) Favors (midazolam) Favors (diazepam) 图 3 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 比 较 的 森 林 图 Figure 3 Forest plot for comparison of the time from arrival at hospital to cessation between midazolam (intranasal) and diazepam (intravenous). [18] 距,1 项 提 供 的 是 区 域 时 间 内 的 显 效 率, 经 与 原 作 者 联 系 均 未 获 得 均 数 和 标 准 差, 故 予 以 剔 除 最 终 [15 17] 仅 纳 入 3 项 临 床 试 验 共 172 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿, 试 验 组 均 为 经 鼻 黏 膜 予 咪 达 唑 仑 (88 例 次 ) 对 照 组 均 为 静 脉 注 射 地 西 泮 (84 例 次 ), 各 项 研 究 之 间 无 异 质 性 (P = 0.930,I 2 = 0.000%), 故 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 结 果 显 示 : 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 药 物 显 效 时 间 差 异 无 统 计 学 意 义 (SMD = 0.240,95% CI: 0.110 ~ 0.590,P = 0.170; 图 4) [15 20] 4. 药 物 不 良 反 应 6 项 临 床 试 验 中 3 项 试 [16 18] 验 未 发 生 严 重 不 良 事 件 或 仅 出 现 短 暂 性 轻 微 不 良 反 应, 如 呼 吸 急 促 或 呼 吸 缓 慢 心 率 加 快 血 压 下 [15,19 20] 降 血 氧 饱 和 度 轻 度 下 降 等 ;3 项 试 验 明 确 报 道 给 药 过 程 中 出 现 呼 吸 抑 制 的 病 例 数, 但 引 起 呼 吸 系 统 不 良 反 应 的 原 因 可 能 与 药 物 不 良 反 应 有 关 或 [20] 与 病 因 癫 持 续 状 态 类 型 等 因 素 有 关, 其 中 1 项 咪 达 唑 仑 组 患 儿 经 颊 黏 膜 给 药 后 出 现 失 语 (1 例 ) 皮 疹 (1 例 ), 因 同 时 合 并 其 他 基 础 疾 病 或 服 用 其 他 药 物, 不 能 确 定 为 咪 达 唑 仑 所 致 本 组 6 项 临 床 试 [15 20] 验 计 17 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿 出 现 呼 吸 抑 制, 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 或 颊 黏 膜 )7 例 次 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 或 经 直 肠 )10 例 次, 各 项 研 究 之 间 无 异 质 性 (P = 0.950,I 2 = 0.000%), 故 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 合 并 效 应 分 析 结 果 显 示 : 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 或 非 静 脉 途 径 ) 药 物 不 良 反 应 差 异 无 统 计 学 意 义 (RD = 0.010,95%CI: 0.030 ~ 0.200,P = 0.500; 图 5) 三 敏 感 性 分 析 将 咪 达 唑 仑 经 静 脉 途 径 单 药 治 疗 儿 童 癫 持 续
84 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 Study or subgroup Weight SMD Mean SD Total Mean SD Total (%) IV, Fixed, 95%CI Thakker and Shanbag [15] (2013) 3.01 2.79 18 2.67 2.31 15 25.800 0.130[ 0.560, 0.810] Lahat, et al [16] (2000) 3.10 2.20 23 2.50 1.90 24 36.700 0.290[ 0.290, 0.860] Mahmoudian and Zadeh [17] (2004) 3.58 1.68 21 2.94 2.62 28 37.500 0.280[ 0.290, 0.850] Total (95%CI) 62 67 100.000 0.240[ 0.110, 0.590] SMD IV, Fixed, 95%CI Heterogeneity: χ 2 = 0.140, df = 2 (P = 0.930); I 2 = 0.000% 100 50 0 50 100 Test for overall effect: Z = 1.370 (P = 0.170) Favors (midazolam) Favors (diazepam) 图 4 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 药 物 显 效 时 间 比 较 的 森 林 图 Figure 4 Forest plot for comparison of the time from giving drug to cessation between midazolam (intranasal) and diazepam (intravenous). Study or subgroup Weight RD Events Total Events Total (%) M H, Fixed, 95%CI Thakker and Shanbag [15] (2013) 0 27 1 23 6.500 0.040[ 0.150, 0.070] Lahat, et al [16] (2000) 0 26 0 26 6.800 0.000[ 0.070, 0.070] McIntyre, et al [19] (2005) 5 109 7 110 28.600 0.020[ 0.080, 0.040] Mahmoudian and Zadeh [17] (2004) 0 35 0 35 9.100 0.000[ 0.050, 0.050] Mpimbaza, et al [20] (2008) 2 165 2 165 43.100 0.000[ 0.020, 0.020] Fişgin, et al [18] (2002) 0 23 0 22 5.900 0.000[ 0.080, 0.080] RD M H, Fixed, 95%CI Total (95%CI) 385 381 100.000 0.010[ 0.030, 0.200] Total events 7 10 Heterogeneity: χ 2 = 1.110, df = 5 (P = 0.950); I 2 = 0.000% 1.000 0.500 0.000 0.500 1.000 Test for overall effect: Z = 0.670 (P = 0.500) Favors (midazolam) Favors (diazepam) 图 5 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 或 非 静 脉 途 径 ) 药 物 不 良 反 应 比 较 的 森 林 图 Figure 5 Forest plot for comparison of the adverse reactions between midazolam (non intravenous) and diazepam (intravenous or non intravenous). 表 2 效 应 模 型 相 互 转 换 和 统 计 量 值 变 换 的 敏 感 性 分 析 Table 2. Sensitive analysis of interconversion bewteen fixed effects model and random effects model, and exchange of statistical values Item Efficacy 1 Efficacy 2 Efficiency 1 Efficiency 2 Adverse reactions RD or SMD value 0.150 0.010 1.230* 0.240* 0.000 Switch model RD or SMD 95%CI 0.070-0.220 0.110-0.090 1.740-0.730 0.110-0.590 0.020-0.020 P value 0.000 0.880 0.000 0.170 0.750 Exchange statistical value OR or MD value OR or MD 95%CI 2.450 1.180-3.920 0.920 0.340-2.500 6.110# 14.540-2.330 0.570# 0.190-1.330 0.700 0.270-1.810 P value 0.010 0.880 0.160 0.140 0.460 *SMD;#MD Efficacy 1,efficacy between midazolam (non intravenous) and diazepam (intravenous), 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 治 疗 癫 持 续 状 态 疗 效 比 较 ;Efficacy 2,efficacy between midazolam (non intravenous) and diazepam (rectal), 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 经 直 肠 ) 治 疗 癫 持 续 状 态 疗 效 比 较 ;Efficiency 1,time from arrival at hospital to cessation between midazolam (intranasal) and diazepam (intravenous), 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 比 较 ;Efficiency 2,time from giving drug to cessation between midazolam (intranasal) and diazepam (intravenous), 咪 达 唑 仑 组 ( 经 鼻 黏 膜 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 注 射 ) 药 物 显 效 时 间 比 较 ;Adverse reactions,adverse reactions between midazolam (non intravenous) and diazepam (intravenous or non intravenous), 咪 达 唑 仑 组 ( 非 静 脉 途 径 ) 与 地 西 泮 组 ( 静 脉 或 非 静 脉 途 径 ) 药 物 不 良 反 应 比 较 状 态 疗 效 和 安 全 性 评 价 结 果 中 的 固 定 效 应 模 型 与 随 机 效 应 模 型 相 互 转 换,RD 变 换 为 OR SMD 变 换 为 MD, 所 得 研 究 结 论 一 致, 表 明 Meta 分 析 结 果 稳 定 ( 表 2) 讨 论 [12,21 24] 随 着 基 础 与 临 床 研 究 的 不 断 深 入, 癫 持 续 状 态 的 定 义 不 断 更 新, 发 作 持 续 时 间 的 限 定 亦 [25] [13] 从 最 早 的 30 分 钟 缩 短 至 Lowenstein 等 提 出 的 适 用 于 临 床 的 操 作 性 定 义, 即 发 作 持 续 时 间 > 5 分 钟 或 出 现 >2 次 发 作, 发 作 间 期 未 完 全 恢 复 意 识 咪 达 唑 仑 为 全 球 首 例 上 市 的 水 溶 性 苯 二 氮 类 药 物, 其 药 理 学 特 点 为 作 用 迅 速 半 衰 期 短, 以 及 经 肌 肉 黏 膜 吸 收 迅 速 并 完 全, 生 物 利 用 度 > 90%; 当
中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 85 机 体 处 于 生 理 性 酸 碱 (ph 值 ) 环 境 时, 咪 达 唑 仑 能 够 快 速 透 过 血 脑 屏 障 进 入 中 枢 神 经 系 统, 迅 速 发 挥 药 [26] 理 学 作 用 非 静 脉 途 径 给 药 不 仅 可 以 减 少 建 立 静 脉 通 道 的 时 间, 而 且 可 以 减 少 呼 吸 抑 制 等 严 重 不 良 反 应 的 发 生, 患 儿 家 属 稍 经 培 训 即 可 在 院 外 自 行 应 用 非 静 脉 制 剂, 可 为 早 期 治 疗 赢 得 宝 贵 时 间 本 项 研 究 共 纳 入 6 项 随 机 对 照 临 床 试 验 共 766 例 次 癫 持 续 状 态 患 儿, 结 果 提 示 : 非 静 脉 途 径 予 咪 达 唑 仑 单 药 的 疗 效 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 和 药 物 显 效 时 间 均 与 静 脉 注 射 地 西 泮 无 明 显 差 异, 但 疗 效 优 于 地 西 泮 非 静 脉 途 径 给 药 由 于 患 儿 急 诊 入 院 至 建 立 静 脉 通 道 的 时 间 受 到 各 医 院 条 件 的 限 制 而 不 尽 一 致, 加 之 部 分 临 床 试 验 的 样 本 量 较 小, 可 能 影 响 本 研 究 结 论 的 可 靠 性, 因 此 尚 待 进 一 步 纳 入 高 质 量 大 样 本 随 机 对 照 临 床 试 验 以 得 出 更 高 质 量 的 证 据 咪 达 唑 仑 与 地 西 泮 均 为 苯 二 氮 类 药 物, 其 主 要 不 良 反 应 包 括 呼 吸 抑 制 心 率 和 血 压 下 降 嗜 睡 等, 本 研 究 6 项 临 床 试 验 中 3 项 未 发 生 严 重 不 良 事 件 或 仅 表 现 为 短 暂 性 轻 微 不 良 反 应, 如 呼 吸 急 促 或 呼 吸 缓 慢 心 率 加 快 血 压 下 降 血 氧 饱 和 度 轻 度 下 降 等 ; 其 余 3 项 均 明 确 给 药 过 程 中 出 现 呼 吸 抑 制 的 病 例 数, 结 果 显 示 : 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 给 药 的 不 良 反 应 与 地 西 泮 静 脉 或 非 静 脉 途 径 给 药 并 无 差 异 由 于 同 时 合 并 其 他 基 础 疾 病 或 服 用 其 他 药 物, 考 虑 呼 吸 抑 制 的 原 因 可 能 与 药 物 不 良 反 应 有 关, 亦 可 能 与 发 病 原 因 癫 持 续 状 态 类 型 等 因 素 有 关, 尚 不 能 确 定 系 咪 达 唑 仑 所 致, 加 之 部 分 临 床 试 验 样 本 量 较 小, 可 能 影 响 本 研 究 结 论 的 可 靠 性, 因 此 尚 待 进 一 步 纳 入 高 质 量 大 样 本 随 机 对 照 临 床 试 验 以 提 高 证 据 等 级 本 研 究 尚 存 在 一 定 的 局 限 性 :(1) 所 纳 入 文 献 均 为 已 发 表 者, 可 能 存 在 一 定 的 发 表 偏 倚 (2) 所 纳 入 研 究 对 象 的 基 线 资 料 存 在 病 因 癫 发 作 类 型 发 热 等 差 异, 以 及 治 疗 方 式 不 同 治 疗 剂 量 不 一 致 给 药 途 径 纳 入 标 准, 以 及 各 医 疗 中 心 急 诊 条 件 不 同, 均 可 造 成 研 究 结 果 的 偏 倚 (3) 纳 入 文 献 量 较 少 (4) 未 纳 入 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 与 咪 达 唑 仑 静 脉 途 径 或 其 他 药 物 ( 如 劳 拉 西 泮 ) 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 有 效 性 和 安 全 性 的 比 较 结 论 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 给 药 的 疗 效 急 诊 入 院 至 癫 发 作 停 止 时 间 和 药 物 显 效 时 间 均 与 地 西 泮 静 脉 注 射 无 明 显 差 异, 但 疗 效 优 于 地 西 泮 非 静 脉 途 径 给 药, 而 药 物 不 良 反 应 与 静 脉 或 非 静 脉 给 药 的 地 西 泮 无 差 异 提 示 咪 达 唑 仑 非 静 脉 途 径 单 药 治 疗 安 全 有 效, 但 是 由 于 本 研 究 的 局 限 性, 尚 待 更 多 高 质 量 大 样 本 多 中 心 随 机 对 照 临 床 试 验 加 以 验 证 参 考 文 献 [1] Huff JS, Morris DL, Kothari RU, Gibbs MA; Emergency Medicine Seizure Study Group. Emergency department management of patients with seizures: a multicenter study. Acad Emerg Med, 2001, 8:622 628. [2] Vignatelli L, Tonon C, D'Alessandro R; Bologna Group for the Study of Status Epilepticus. Incidence and short term prognosis of status epilepticus in adults in Bologna, Italy. Epilepsia, 2003, 44:964 968. [3] Walker MC. The epidemiology and management of status epilepticus. Curr Opin Neurol, 1998, 11:149 154. [4] Forsgren L. Incidence and prevalence//wallace SJ, Farrell K. Epilepsy in children. 2nd ed. London: Arnold, 2004: 21 25. [5] Lothman E. The biochemical basis and pathophysiology of status epilepticus. Neurology, 1990, 40 (5 Suppl 2):13 23. [6] Lowenstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med, 1998, 338:970 976. [7] Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM, Corry MD, Allen F, Ulrich S, Gottwald MD, O'Neil N, Neuhaus JM, Segal MR, Lowenstein DH. A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out of hospital status epilepticus. N Engl J Med, 2001, 345:631 637. [8] Rainbow J, Browne GJ, Lam LT. ling seizures in the prehospital setting: diazepam or midazolam? J Paediatr Child Health, 2002, 38:582 586. [9] Prasad K, Al Roomi K, Krishnan PR, Sequeira R. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev, 2005, (4):CD003723. [10] Rey E, Treluyer JM, Pons G. Pharmacokinetic optimization of benzodiazepine therapy for acute seizures: focus on delivery routes. Clin Pharmacokinet, 1999, 36:409 424. [11] Conner JT, Katz RL, Pagano RP, Graham CW. RO 21 3981 for intravenous surgical pre medication and induction of anesthesia. Anesth Analg, 1978, 57:1 5. [12] Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia, 2001, 42:796 803. [13] Lowenstein DH, Bleck T, Macdonald RL. It's time to revise the definition of status epilepticus. Epilepsia, 1999, 40:120 122. [14] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trial: is blinding necessary? Clin Trials, 1996, 17:1 12. [15] Thakker A, Shanbag P. A randomized controlled trial of intranasal midazolam versus intravenous diazepam for acute childhood seizures. J Neurol, 2013, 260:470 474. [16] Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovitch M. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. BMJ, 2000, 321:83 86. [17] Mahmoudian T, Zadeh MM. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizures in children. Epilepsy Behav, 2004, 5:253 255. [18] Fişgin T, Gurer Y, Teziç T, Senbil N, Zorlu P, Okuyaz C,
86 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 2016 年 2 月 第 16 卷 第 2 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, February 2016, Vol. 16, No. 2 Akgün D. Effects of intranasal midazolam and rectal diazepam on acute convulsions in children: prospective randomized study. J Child Neurol, 2002, 17:123 126. [19] McIntyre J, Robertson S, Norris E, Appleton R, Whitehouse WP, Phillips B, Martland T, Berry K, Collier J, Smith S, Choonara I. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366:205 210. [20] Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, Rosenthal PJ, Byarugaba J. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Pediatrics, 2008, 121:E58 64. [21] Theodore WH, Poaer RJ, Albea P, Kelley K, Bromfield E, Devinsky O, Sato S. The secondarily generalized tonic clonic seizure: a videotape analysis. Neurology, 1994, 44:1403 1407. [22] Mazarati AM, Baldwin RA, Sankar R, Wasterlain CG. Time dependent decrease in the effectiveness of antiepileptic drugs during the course of self sustaining status epilepticus. Brain Res, 1998, 814:179 185. [23] Chen JW, Wasterlain CG. Status epilepticus: pathophysiology and management in adults. Lancet Neurol, 2006, 5:246 256. [24] Jenssen S, Gracely EJ, Sperling MR. How long do most seizures last: a systematic comparison of seizures recorded in the epilepsy monitoring unit? Epilepsia, 2006, 47:1499 1503. [25] Treatment of convulsive status epilepticus: recommendations of the Epilepsy Foundation of America's Working Group on Status Epilepticus. JAMA, 1993, 270:854 859. [26] Sadegh AB. Comparison of intranasal administration of xylazine, diazepam, and midazolam in budgerigars (Melopsittacus undulatus): clinical evaluation. J Zoo Wildl Med, 2013, 44:241 244. ( 收 稿 日 期 :2016 01 08) 临 床 医 学 图 像 零 细 胞 腺 瘤 doi:10.3969/j.issn.1672 6731.2016.02.010 Null cell adenoma YAN Xiao ling Department of Pathology, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin 300060, China (Email: ll934065@126.com) 图 1 光 学 显 微 镜 观 察 显 示, 肿 瘤 细 胞 形 态 较 一 致, 呈 弥 漫 性 和 乳 头 状 排 列 HE 染 色 低 倍 放 大 图 2 光 学 显 微 镜 观 察 显 示, 肿 瘤 细 胞 胞 质 Syn 呈 阳 性 免 疫 组 织 化 学 染 色 (EnVision 二 步 法 ) 高 倍 放 大 Figure 1 Optical microscopy findings showed that the tumor cells were uniform in shape and were arranged in a diffuse and papillary pattern. HE staining low power magnified Figure 2 Optical microscopy findings revealed that tumor cells were positive for Syn. Immunohistochemical staining (EnVision) high power magnified 零 细 胞 腺 瘤 是 源 于 腺 垂 体 的 良 性 肿 瘤, 无 激 素 免 疫 活 性, 亦 无 其 他 免 疫 组 织 化 学 或 超 微 结 构 的 特 殊 腺 垂 体 细 胞 分 化 标 记 ; 好 发 于 40 岁 以 上 人 群, 发 生 于 40 岁 以 下 者 罕 见 光 学 显 微 镜 观 察, 肿 瘤 通 常 呈 嫌 色 性, 亦 可 呈 现 不 同 程 度 嗜 酸 性 ; 肿 瘤 组 织 由 圆 形 或 多 角 形 细 胞 弥 漫 性 或 乳 头 状 排 列 构 成 ( 图 1), 常 伴 假 菊 形 团 样 结 构, 细 胞 异 型 性 不 明 显, 核 分 裂 象 罕 见 免 疫 组 织 化 学 染 色, 肿 瘤 细 胞 胞 质 突 触 素 (Syn) 和 嗜 铬 素 A(CgA) 呈 阳 性 ( 图 2), 垂 体 前 叶 激 素 ( 如 泌 乳 素 生 长 激 素 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 促 性 腺 激 素 促 甲 状 腺 激 素 等 ) 及 其 转 化 因 子 呈 阴 性 高 碘 酸 雪 夫 (PAS) 染 色 呈 阴 性 ( 天 津 市 环 湖 医 院 病 理 科 阎 晓 玲 供 稿 )