白血病病童接種流感疫苗血清抗體反應與安全性之評估

ISSN 1021-3651 白 血 病 病 童 接 種 流 感 疫 苗 血 清 抗 體 反 應 與 安 全 性 之 評 估 摘 要 流 感 疫 苗 施 打 於 正 值 維 持 期 化 學 治 療 的 白 血 病 病 童 以 評 估 其 臨 床 及 免 疫 反 應 我 們 共 收 集 65 個 兒 童 : 包 括 25 個 白 血 病 病 童 30 個 氣 喘 兒 與 10 個 健 康 兒 童 同 時 測 試 兒 童 體 內 對 於 流 感 疫 苗 中 三 種 抗 原 (B/Yamanashi/166/98, A/New Caledonia/20/99 H1N1, A/Panama/2007/99 H3N2) 的 血 清 抗 體 反 應 在 完 成 兩 次 疫 苗 注 射 的 四 個 星 期 後, 白 血 病 病 童 對 於 A/Panama/2007/99 抗 原 有 顯 著 的 抗 體 上 升 (p<0.05) 血 清 抗 體 轉 換 率 及 血 清 免 疫 反 應 則 分 別 為 57.1% 至 84.6% 之 間 及 40% 至 69.2% 之 間 與 氣 喘 兒 的 血 清 抗 體 反 應 相 比 較, 白 血 病 病 童 的 抗 體 產 生 較 弱 但 就 panama 抗 原 而 言, 兩 組 的 抗 體 反 應 均 為 理 想 且 近 似 至 於 流 感 疫 苗 能 否 與 維 持 期 的 化 學 治 療 一 起 施 打, 於 本 研 究 中 並 無 觀 察 到 血 清 抗 體 反 應 有 顯 著 差 別 總 結, 流 感 疫 苗 對 於 白 血 病 病 童 是 具 安 全 性 且 可 刺 激 適 當 的 血 清 抗 體 反 應 中 文 關 鍵 詞 : 流 感 疫 苗, 白 血 病, 免 疫 反 應

116 疫 情 報 導 民 國 91 年 3 月 25 日 前 言 由 於 流 感 病 毒 的 高 突 變 性, 此 病 毒 經 常 以 大 流 行 的 形 式 橫 掃 人 類 社 會 自 從 1976 年 爆 發 豬 型 流 感 後, 美 國 兒 童 學 院 感 染 會 議 即 建 議 患 有 白 血 病 兒 童 應 接 受 流 感 疫 苗 [1] 因 此, 有 許 多 研 究 著 重 於 是 否 此 類 兒 童 在 注 射 疫 苗 後, 可 以 有 適 當 的 免 疫 力 產 生, 但 眾 說 紛 紜, 莫 衷 一 是 [2-6] 醫 師 們 常 因 疫 苗 可 能 的 副 作 用 及 懷 疑 疫 苗 的 真 正 作 用 而 傾 向 不 施 打 疫 苗 於 此 類 兒 童 所 以 我 們 進 行 一 個 前 瞻 性 的 試 驗, 於 白 血 病 兒 童 身 上 施 打 流 感 疫 苗, 而 觀 察 疫 苗 的 安 全 性 與 免 疫 力 的 反 應 另 一 方 面, 正 值 化 學 治 療 的 白 血 病 兒 童 例 行 一 個 月 至 門 診 追 蹤, 並 每 兩 個 月 接 受 再 引 導 化 療 是 否 疫 苗 可 同 時 與 化 療 一 起 使 用 或 應 該 避 開 仍 值 得 關 切 為 決 定 化 療 對 血 清 免 疫 的 影 響 及 決 定 注 射 疫 苗 的 適 當 時 機, 我 們 將 病 人 分 為 兩 組, 一 組 是 第 一 劑 疫 苗 與 化 療 一 起 使 用, 另 一 組 是 先 單 獨 注 射 第 一 劑 疫 苗, 之 後 第 二 劑 劑 疫 苗 與 化 療 一 起 使 用 材 料 及 方 法 研 究 對 象 在 此 計 劃 中, 共 收 集 65 個 病 人 包 括 25 個 急 性 淋 巴 性 白 血 病 病 童 30 個 氣 喘 病 童 10 個 健 康 兒 童 白 血 病 病 童 : 我 們 將 收 集 於 維 持 期 的 病 童 這 群 病 童 每 天 服 用 6-mercaptopurine, 每 星 期 接 受 一 次 methotrexate, 每 兩 個 月 以 vincristine 及 prednisolone 重 新 引 導 這 群 病 童 被 隨 機 分 配 為 兩 組 第 一 組 病 童 在 同 一 天 同 時 接 受 例 行 性 化 療 與 第 一 劑 流 行 感 冒 疫 苗, 一 個 月 後 再 接 受 第 二 劑 流 行 感 冒 疫 苗 第 二 組 病 童 先 接 受 第 一 劑 流 行 感 冒 疫 苗, 一 個 月 後 同 時 接 受 例 行 性 化 療 與 第 二 劑 流 行 感 冒 疫 苗

第 18 卷 第 3 期 疫 情 報 導 117 氣 喘 病 童 : 我 們 收 集 患 有 氣 喘 的 病 童 於 氣 喘 未 發 作 緩 解 時 接 受 疫 苗, 並 於 接 受 疫 苗 前 兩 週 內 未 使 用 吸 入 性 類 固 醇 對 照 組 :10 個 未 曾 接 受 過 流 感 疫 苗 的 健 康 兒 童, 以 施 打 A 型 肝 炎 疫 苗 做 為 對 照 組 疫 苗 : 所 有 白 血 病 病 童 接 受 兩 劑 包 含 三 種 (A/Panama /2007/99, A/New Caledonia/20/99 and B/Yamanashi/166/98) 抗 原 的 流 感 疫 苗 其 餘 病 人 若 小 於 八 歲 接 受 兩 劑 疫 苗, 八 歲 以 上 接 受 一 劑 疫 苗 所 有 疫 苗 注 射 於 2000 年 10 月 至 2001 年 1 月 完 成 抗 體 決 定 : 每 次 施 打 疫 苗 前 會 抽 血 以 做 抗 體 測 試, 打 完 最 後 一 劑 一 個 月 後 再 抽 血 追 蹤 抗 體 所 有 血 清 在 測 試 前 均 冰 凍 於 -20 度 C 要 測 試 時, 先 於 56 度 水 中 包 置 30 分 鐘 以 去 活 化, 再 以 破 壞 脢 處 理 血 清 抗 體 以 hemagglutinininhibition(hi)microtitier method 測 試 若 抗 體 大 於 40 即 具 保 護 力 血 清 抗 體 轉 換 率 定 義 為 打 疫 苗 前 血 清 抗 體 小 於 40, 打 疫 苗 後 血 清 抗 體 上 升 等 於 或 大 於 40 血 清 免 疫 反 應 率 定 義 為 打 疫 苗 前 血 清 抗 體 等 於 或 大 於 20, 打 疫 苗 後 有 至 少 四 倍 抗 體 上 升 副 作 用 : 打 完 疫 苗 後 七 天 內 任 何 的 副 作 用 如 發 燒 局 部 疼 痛 類 流 感 症 狀 全 身 系 統 性 症 狀, 均 會 被 記 入 下 來 在 打 完 疫 苗 後 第 三 天 及 第 七 天 會 以 電 話 訪 問 統 計 : 以 one way ANOVA 比 較 三 組 的 抗 體 差 異, 再 以 student s t test 兩 兩 比 較 以 chi-square 與 fisher s exact test 比 較 血 清 抗 體 轉 換 率, 血 清 免 疫 反 應 率 與 各 組 的 副 作 用 比 率 結 果 我 們 分 析 所 有 65 個 兒 童 的 血 清 免 疫 反 應 其 中 55 個 接 受 流 感 疫 苗, 而 10 個 接 受 A 型 肝 炎 疫 苗 以 做 為 對 照 組 各 組 基 本 資 料 分 析 如 表 一 打 完 疫 苗 後 七 天 內 兩 組 中 最 常 見 的 副 作 用 是 局 部 疼 痛 經 常 是 打 疫 苗

118 疫 情 報 導 民 國 91 年 3 月 25 日 的 當 天 出 現, 隨 後 消 失 白 血 病 兒 童 出 現 疲 倦 與 食 慾 降 低 的 機 會 較 高 (p<0.05) 在 本 試 驗 中, 氣 喘 兒 童 被 視 為 免 疫 正 常 的 個 體 在 施 打 疫 苗 前, 所 有 受 試 者 體 內 抗 體 無 差 異 接 受 完 流 感 疫 苗 後, 氣 喘 兒 童 與 白 血 病 兒 童 都 有 抗 體 產 生 氣 喘 兒 童 對 Yamanashi 與 New Caledonia 及 白 血 病 兒 童 對 Panama 的 抗 體 量 與 對 照 組 相 比 均 有 顯 著 上 升 (p<0.05) 表 三 未 施 打 疫 苗 前,44% 到 66.7% 的 受 試 者 體 內 已 有 保 護 抗 體 打 完 疫 苗 後, 約 70% 至 90% 的 受 試 者 具 有 保 護 抗 體 ( 表 三 ) 氣 喘 兒 童 對 於 Yamanashi,New Caledonia 及 Panama 三 種 抗 原 的 血 清 抗 體 轉 換 率 分 別 為 83.3%,90% 及 72.7% 白 血 病 兒 童 對 於 Yamanashi,New Caledonia 及 Panama 的 血 清 抗 體 轉 換 率 為 57.1%,60% 及 84.6% 對 於 New Caledonia 此 抗 原, 氣 喘 兒 童 與 對 照 組 相 較 下, 血 清 抗 體 轉 換 率 有 有 意 義 的 上 升 (p<0.05)( 表 四 ) 對 於 Panama 抗 原, 白 血 病 兒 童 比 氣 喘 兒 童 有 較 高 的 血 清 抗 體 轉 換 率 接 受 完 疫 苗 四 個 星 期 後, 氣 喘 兒 童 對 於 Yamanashi,New Caledonia 及 Panama 的 血 清 免 疫 反 應 率 為 66.7%,70% 及 63.6% 在 白 血 病 兒 童 身 上, 血 清 免 疫 反 應 率 分 別 為 42.9%,40% 及 69.2% 對 於 Yamanashi,New Caledonia, 氣 喘 兒 童 有 顯 著 的 血 清 免 疫 反 應 率 (p<0.05)( 表 四 ) 而 白 血 病 兒 童 與 氣 喘 兒 童 對 於 Panama 有 近 似 的 血 清 抗 體 轉 換 率 及 血 清 免 疫 反 應 率 本 試 驗 更 進 一 步 將 白 血 病 兒 童 分 為 兩 小 組 來 探 討 化 療 對 血 清 免 疫 力 的 影 響 血 清 抗 體 轉 換 率 與 血 清 免 疫 反 應 率 於 兩 小 組 並 無 明 顯 差 異 ( 表 五 ) 討 論 每 年 例 行 的 流 感 疫 苗 是 針 對 65 歲 以 上 的 老 年 人 或 患 有 慢 性 病 流 感 疫 苗 使 用 在 小 孩 的 經 驗 有 限, 相 關 文 獻 也 少 見 另 外, 患 有 氣 喘 心 臟 疾 病, 慢 性 肺 疾 病 癌 症 與 早 產 兒 的 患 童 經 常 是 被 排 除 於 疫 苗 試 驗 之 外, 而 此 疫

第 18 卷 第 3 期 疫 情 報 導 119 苗 用 於 這 類 病 童 的 資 料 更 是 稀 少 然 而, 於 爆 發 大 流 行 時 這 類 病 童 被 認 為 屬 於 高 危 險 群 [8-10] 從 我 們 的 試 驗 結 果 可 知, 對 患 有 白 血 病 兒 童 施 打 流 感 疫 苗 是 有 效 且 值 得 考 慮 的 這 個 結 果 可 由 三 方 面 來 分 析 : 幾 何 平 均 抗 體 力 價 血 清 抗 體 轉 換 率 與 血 清 免 疫 反 應 率 有 一 些 報 告 討 論 正 在 接 受 化 學 治 療 的 白 血 病 兒 童 對 於 各 種 不 同 疫 苗 的 免 疫 反 應 關 於 白 喉 破 傷 風 小 兒 麻 痺 嗜 血 桿 菌 及 肺 炎 雙 球 菌, 這 些 兒 童 反 應 不 如 正 常 兒 童 [11-14] 關 於 水 痘 疫 苗, 白 血 病 兒 童 有 適 當 的 免 疫 反 應 [15,16] 至 於 流 感 疫 苗,Lange 等 人 認 為 白 血 病 兒 童 具 有 反 應 正 常 的 能 力 [4] 但,Gross 等 人 收 集 各 刊 登 資 料 指 出 正 在 接 受 化 學 治 療 的 白 血 病 兒 童 對 流 感 疫 苗 的 抗 體 產 生 能 力 弱 於 已 停 止 化 學 治 療 的 白 血 病 兒 童 [17] 他 們 認 為 報 告 顯 示 沒 有 差 異 乃 因 病 童 數 太 少, 病 人 數 只 有 4 到 22 個 我 們 的 病 童 數 為 25, 免 疫 反 應 因 抗 原 不 同 而 不 同 白 血 病 兒 童 對 於 Yamanashi, New Caledonia 兩 個 抗 原 的 血 清 抗 體 轉 換 率 比 之 前 報 導 的 50% 略 高, 對 於 Panama, 甚 至 可 高 達 84.6%[18] 我 們 推 測 這 好 的 結 果 導 因 於 改 良 的 疫 苗 或 自 1988 年 後 較 不 密 集 的 化 療 大 部 分 在 此 研 究 中 的 白 血 病 兒 童 接 受 相 同 的 化 療 藥 物 三 組 兒 童 年 齡 類 似 而 免 除 了 original antigenic sin 這 個 問 題 [20] 正 常 兒 童 的 血 清 抗 體 轉 換 率 為 73%-85%, 與 我 們 的 氣 喘 兒 童 相 符 合 [21] 至 於 類 固 醇 或 其 他 化 療 藥 物 對 血 清 免 疫 力 的 影 響 在 本 試 驗 中 並 沒 有 被 觀 察 出 來 血 清 免 疫 反 應 率 與 血 清 抗 體 轉 換 率 在 兩 次 小 組 中 無 明 顯 差 異 疫 苗 是 否 與 化 療 一 起 施 打 似 乎 不 影 響 抗 體 產 生 可 能 是 每 組 病 人 數 太 少 或 是 這 樣 的 化 療 藥 物 不 破 壞 免 疫 力 的 產 生 [22] 白 血 病 兒 童 對 於 流 感 疫 苗 的 顯 著 反 應 是 疲 倦 與 食 慾 降 低 但 這 些 反 應 屬 於 輕 微 且 有 自 限 性 無 其 他 嚴 重 的 副 作 用 被 觀 察 到 大 多 數 研 究 探 討 停 止 化 療 的 白 血 病 兒 童 施 打 流 感 疫 苗 後 的 血 清 反 應, 而 不 是 正 在 接 受 化 療 的 白 血 病 兒 童 施 打 流 感 疫 苗 後 的 血 清 反 應

120 疫 情 報 導 民 國 91 年 3 月 25 日 [6,23] 從 我 們 的 研 究 結 果 得 知 正 在 接 受 化 療 的 白 血 病 兒 童 對 於 流 感 疫 苗 後 的 血 清 反 應 是 依 抗 原 不 同 而 定 對 某 種 抗 原, 這 些 白 血 病 兒 童 仍 能 達 到 與 正 常 兒 童 般 的 好 的 免 疫 反 應 總 結, 流 感 疫 苗 對 台 灣 白 血 病 兒 童 而 言, 是 安 全 且 具 有 免 疫 性 結 論 與 建 議 1. 接 受 完 流 感 疫 苗 後, 氣 喘 兒 童 與 白 血 病 兒 童 都 有 抗 體 產 生 2. 未 施 打 疫 苗 前,44% 到 66.7% 的 受 試 者 體 內 已 有 保 護 抗 體 打 完 疫 苗 後, 約 70% 至 90% 的 受 試 者 具 有 保 護 抗 體 流 感 疫 苗 對 於 癌 症 及 氣 喘 病 童 是 具 安 全 性 且 可 刺 激 適 當 的 血 清 抗 體 反 應, 可 考 慮 此 族 群 的 病 童 接 種 流 感 疫 苗 撰 稿 者 : 黃 立 民 1 謝 育 嘉 1 高 全 良 2 江 伯 倫 1 1 李 慶 雲 參 考 文 獻 1. 臺 大 醫 院 小 兒 科 2. 臺 大 醫 院 檢 驗 醫 學 部 1. Recommendations of the committee on Infectious Disease of the American Academy of Pediatrics. Immunization of children at high risk from influenza infection. Morbility Mortality Weekly Rep 1976;25:285. 2. Sumaya, C.V., Williams, T.E., Brunell, P.A. Bivalent influenza vaccine in children with cancer. J Infect Dis 1977;136(Suppl.):S656-S660. 3. Gross, P.A.,Lee, H., Wolff, J.A., Hall, C. B., Minnefore, A.B., Lazicki, M.E. Influenza immunization in immunosupressed children. J Pediar 1978;92:30-35. 4. Lange B, Shapiro SA, Waldman MTG, Proctor E, and Arbeter A. Antibody responses to influenza immunization of children with actue

第 18 卷 第 3 期 疫 情 報 導 121 lymphoblastic leukemia. J Infect Dis 1979;140:402-6. 5. Steinherz PG, Brown AE, Gross PA, Braun D, Ghavimi F, Wollner N, Rosen G, Armstrong D and Miller DR. Influenza immunization of children with neoplastic diseases. Cancer 1980;45:750-66. 6. Brydak LB, Rockicka-Milewska R, Machala M, et al. Immunogenicity of subunit trivalent influenza vaccine in children with actue lymphoblastic leukemia. Pediatr Infect Dis J 1998;17:125-129. 7. Hobson D, Curry RC, Beare AS, Ward-Gardner A. Hemagglutination inhibition antibody titres as a measure of protection against influenza in man. Dev Biol Stand 1973;20:164-8. 8. Kilbourne ED, Arden NH. Inactivted influenza vaccines. In Pltkin SA, Orenstein WA eds, Vaccine 3 rd eds, WB Saunders, Philadelphia, PA, 1999:531-52. 9. Palache AM. Influenza vaccines. A reappraisal of their use. Drugs 1997;54:841-56. 10. Siegrist CA. Vaccination strategies for children with specific medical conditions: a paediatrician s viewpoint. Eur J Pediatr 1997;156:899-904. 11. Kung FH, Orgel HA, Wallace WW, Hamburger RN. Antibody production following immunization with diphtheria and tetanus toxoids in children receiving chemotherapy during remission of malignant disease. Pediatrics 1984;74:86-9. 12. Ogra PL, Sinks LF, Karzon T. Poliovirus antibody response in patients with actue leukemia. J Pediatr 1971;79:444-49. 13. Feldman S, Malone W, Wilbur R, Schiffman G. Pneumococcal vaccination in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1985;13:69-72. 14. Feldman S, Gigliotti F, Shenep JL, Roberson PK, Lott L. Risk of Haemophilus influenzae type b disease in children with cancer and response of immunocompromised leukemic children to a conjugate vaccine. J Infect Dis 1990;161:926-31. 15. Grshon AA, Steinberg SP. Varricella vaccine collaborative study group

122 疫 情 報 導 民 國 91 年 3 月 25 日 group of the national institute of allergy and infectious diseases. Persistence of immunity to varicella in children with leukemia immunized with live attenuated varicella vaccine. N Eng J Med 1989;20:892-7. 16. Gershon AA, Steinberg S. Live attenuated varicella vaccine: protection in healthy adults in comparison to leukemic children. J Infect Dis 1990;161:661-6. 17. Gross PA, Gould L and Brown AE. Effect of cancer chemotherapy on the immune response to influenza virus vaccine: review of published studies. Rev Infect Dis 1985;7:613-8. 18. Brown AE, Steinherz PG, Miler DR, et al. Immunization against influenza in children with cancer: results of a three- trial. J Infect Dis 1982;145:126. 19. Morbidity and Mortaluty. Prevention and Control of Influenza. 1995;44,RR-3,1-22. 20. Byer WE, Van der Logt JT, Van Beek R, Masurel N. Immunoglobulin G, A and M response to influenza vaccination in different age groups: effects of priming and bootsting. J Hygiene 1986;96:513-22. 21. Smithson WA, Siem RA, Ritts RE, Gilchrist GS, Ch. B, Burgert EO, Ilstrup DM, Smith TF. Response to influenza virus vaccine in children receiving chemotherapy for malignancy. J Pediatr 1978;93:632-4. 22. Humoral immunity in steroid-dependent children with asthma and hypogammaglobulinemia. J Pediatr 1996;129:898-903. 23. Brydak LB, Rokicka-Milewska R, Jackowska T, Rudnicka H, Regnery H and Cox N. Kinetics of humoral response in children with actue lymphoblastic leukemia immunized with influenza vaccine in 1993 in Poland. Leukemia and lymphoma 1997;26:163-69.

第 18 卷 第 3 期 疫 情 報 導 123 圖 一 白 血 病 病 童 接 受 化 療 後 接 種 流 感 疫 苗 與 接 種 流 感 疫 苗 後 再 行 化 療 的 分 組 subgroup 1: 1 st immunization 2 nd immunization prednisolone +prednisolone +oncovin +oncovin 1 month 1 month subgroup 2: 1 st immunization 2 nd immunization +prednisolone +oncovin 1 month 1 month

124 疫 情 報 導 民 國 91 年 3 月 25 日 表 一 參 與 計 畫 的 65 位 兒 童 對 流 感 疫 苗 血 清 免 疫 反 應 的 陽 性 率 Male Female Mean age ALL 14(56%) 11(44%) 7.3 yr Asthma 17(57%) 13(43%) 6.5 yr control 3(30%) 7(70%) 6.1 yr 表 二 參 與 此 計 畫 的 白 血 病 童 與 氣 喘 病 童 對 流 感 疫 苗 的 副 作 用 反 應 Type of reaction ALL(n=25) Asthma(n=30) Local 14/25(56%) 18/30(60%) Malaise 11/25(44%) 3/30(10%) Decreased appetitie 5/25(20%) 0/30 Dizzy 3/25(12%) 0/30 Headache 2/25(8%) 0/30 Irritability 2/25(8%) 0/30 Fever 2/25(8%) 5/30(16.7%) *P<0.05

第 18 卷 第 3 期 疫 情 報 導 125 表 三 接 種 流 感 疫 苗 前 後 對 不 同 流 感 病 毒 的 血 清 免 疫 反 應 Geometric mean titer Log2 GMT Subjects with protective titer Yamanashi New Panama Yamanashi New Panama Yamanashi New Panama caledonia caledonia caledonia Before L 25.1 39.8 31.6 4.7 5.3 5.0 11/25 15/25 12/25 Vaccina (44%) (60%) (48%) tion A 39.8 50.1 50.1 5.3 5.6 6.9 18/30 20/30 19/30 (60%) (66.7%) (63.3%) C 31.6 25.1 63.1 5.0 4.7 5.9 6/10 6/10 9/10 (60%) (60%) (90%) After L 79.4 50.1 125.9* 6.3 5.6 6.9 18/25 17/25 22/25 Vaccina (72%) (68%) (88%) tion A 199.5* 631* 158.5 7.6 9.2* 7.3 27/30 29/30 27/30 (90%) (96.7%) (90%) C 39.8 25.1 63.1 5.3 4.7 5.9 6/10 6/10 6/10 (60%) (60%) (90%) L:acute lymphoblastic leukemia, A:asthma, C:control group *: P<0.05

126 疫 情 報 導 民 國 91 年 3 月 25 日 表 四 接 受 流 感 疫 苗 之 65 位 兒 童 血 清 抗 體 轉 換 率 與 反 應 性 Seroconversion rate Seroresponse rate Yamanashi New caledonia Panama Yamanashi New caledonia Panama After L 8/14 6/10 11/13 8/14 4/10 9/13 Vaccina (57.1%) (60%) (84.6%) (42.9%) (40%) (69.2%) tion A 10/12 9/10 8/11 8/12 7/10 7/11 (83.3%) (90%)* (72.7%) (66.7%) (70%)* (63.3%) C 1/4 0/4 0/1 0/4 0/4 0/1 (25%) 表 五 白 血 病 病 童 兩 組 分 類 族 群 的 血 清 抗 體 轉 換 率 與 反 應 率 Seroconversion rate Seroresponse rate Vaccine Yamanashi New Panama Yamanashi New Panama strain caledonia caledonia First Secon First Secon First Second First Secon First Second First Secon d d d d Subgroup 5/9 5/9 2/7 5/7 6/7 6/7 4/9 4/9 2/7 3/7 5/7 5/7 1 (n=14) (55.6%) (55.6%) (28.6%) (71.4%) (85.7%) (85.7%) (44.4%) (44.4%) (28.6%) (42.9%) (71.4%) (71.4%) Subgroup 3/5 3/5 0/3 1/3 5/6 5/6 1/5 2/5 0/3 1/3 4/6 4/6 2 (n=11) (60%) (60%) (33.3%) (83.3%) (83.3%) (20%) (40%) (33.3%) (66.7%) (66.7%)