: 中国癌症总发病 429.16 万例, 总 死亡 281.42 万例, 肺癌和胃癌位居全 国癌症发病及死亡的前两位 我国每年癌症造成经济损失达到 1000 亿 癌症给家庭和社会带来巨大负担 CA Cancer J Clin.2016
肿瘤免疫治疗是当前研究热点 抗 PD-1/L1 带来肿瘤免疫治疗的革命 Dendritic cell Initiating and propagating anticancer immunity Step 2 Antigens Step 3 Active T cell Step 1 Step 4 Accessing the tumour Cancer-cell recognition and initiation of cytotoxicity Step 7 Apoptotic tumour cell PD-L1/PD-1 Active T cell Step 5 TUMOUR MICROENVIRONMENT Step 6 Tumour cell 2013 年十大科学突破榜首 Immune checkpoints regulate the balance between co-stimulatory and inhibitory signals 1 MHC I B7.1 B7.1 PD-L1 PD-L1 PD-L2 CDI37-L OX40-L CD40-L CD70 Light TCR CTLA-4 CD28 B7.1 PD-1 PD-1 CDI37 OX40 CD40R CD27 HVEM Chen and Mellman. Immunity 2013
OS (%) 0RR(%) CheckMate 017 研究 :Nivo 二线治疗晚期肺鳞癌较 Doc 更优 IIIB/IV 期 SQ NSCLC 既往 1 次含铂双药化疗 ECOG PS 0-1 PD-L1 分析需要的既往治疗 ( 存档或现制 ) 肿瘤样本 N=272 100 80 60 Nivolumab (n=135) 中位 9.2 个月 ;1 年 21% 多西他赛 (n=137) 中位 6.0 个月 ;1 年 6.4% HR=0.59 95%CI:0.44-0.79;P=0.00025 R Nivolimab 3mg/kg IV Q2W 直至 PD 或出现不可接受的毒性 N=135 多西他赛 75mg/kg IV Q3W 直至 PD 或出现不可接受的毒性 N=137 主要终点 :OS 其他终点 : 研究者评估 ORR 研究者评估 PFS PD-L1 相关表达和疗效 安全性 LCSS 20% 40 20 9% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 时间 ( 月 ) Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009..2015 ASCO.
OS (%) 0RR(%) CheckMate 057 研究 :Nivo 二线治疗晚期肺非鳞癌较 Doc 更优 IIIB/IV 期非 -SQ NSCLC PD-L1 表达评估需要既往治疗肿瘤样本 ( 存档或最近的 ) ECOG PS 0-1 一次既往含铂双联治疗失败 允许既往维持治疗 a 已知 ALK 异位或 EGFR 突变患者允许既往 TKI 治疗 N=582 100 80 60 40 20 Nivolumab (n=292):mos=12.2 月多西他赛 (n=290):mos=9.4 月 HR=0.73 (96%CI:0.59-0.89);P=0.0015 1y-OS=39% 1y-OS=51% R 1:1 Nivolumab 3mg/kg IV Q2W 直至 PD 或无法耐受的毒性 N=292 多西他赛 75mg/m 2 IV Q3W 直至 PD 或无法耐受的毒性 N=290 主要终点 OS 其他终点 ORR PFS 安全性 根据肿瘤 PD-L1 表达水平评估疗效 生活质量 (LCSS) 12% 19% 0 0 9 18 27 时间 ( 月 ) Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.
OS 0RR(%) Keynote-010: Pembrolizumab 二线治疗晚期 NSCLC 较 Doc 更优 晚期 NSCLC 经两线含铂双药化疗治疗进展后的患者 PD-L1 TPS 1% 经 IHC 检测 (22C3 抗体 ) (n=1034) R Pembrolizumab 2mg/kg q3w (n=344) Pembrolizumab 10 mg/kg q3w (n=346) 多西他赛 75 mg/m 2 q3w (n=343) PD/ 毒性 / other 18% 9%
OS(%) 0RR(%) OAK 研究 :Atezolizumab 二线治疗晚期 NSCLC 较 Doc 更优 主要入组标准 局部晚期或转移性 NSCLC 既往接受 1-2 次化疗, 其中至少 1 次含铂 任何 PD-L1 状态 N=1225 R (1:1) Atezolizumab 1200mg IV Q3W 多西他赛 75mg/m2 Q3W 分层因素 : PD-L1 表达 组织学 既往化疗方案 PD 或无临床获益 PD 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Atezolizumab (n=425) 多西他赛 (n=425) 41% 中位 9.6 个月 (95% CI, 8.6,11.2) 55% 40% 27% 中位 13.8 个月 (95% CI, 11.8,15.7) HR,0.73 a (95% CI, 0.62,0.87) P=0.0003 至少随访 =19 个月 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) 18% 16% Atezo Doc Barlesi F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.
OS (%) Keynote 024:Pembrolizumab(Pembro) 对比含铂化疗一线治疗 PD-L1 高表达 (TPS) 50% 晚期 NSCLC 主要入组标准 初治 IV 期 NSCLC PD-L1 TPS 50% ECOG PS 0-1 EGFR 突变 /ALK 基因重排阴性 无未经治的脑转移 无需要系统治疗的自身免疫性疾病 R (1:1) N=305 Pembrolizumab 200mg IV Q3W (2 年 ) 含铂双药化疗 (4-6 周期 ) PD a Pembrolizumab 200mg IV Q3W (2 年 ) 100 80 60 40 20 80% 72% 70% 54% 事件 (N) 中位 ( 月 ) HR (95% Cl) P 值 Pembro (n=154) 73 10.3 0.50 (0.37-0.68) <0.001 化疗 (n=151) 116 6.0 0 0 3 6 9 12 15 18 时间 ( 月 ) 21 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8
免疫检查点抑制剂单药 NSCLC 临床获益有限
免疫检查点抑制剂各癌种临床获益概况 黑色素瘤 (17%-50%) 肺癌 (10%-30%) 肾癌 (12-29%) 膀胱癌 (15-30%) 头颈部肿瘤 (20%-25%) 霍奇金淋巴瘤 (65-87%) Merkel 细胞癌 (32-64%) MSI-H 实体瘤 (~40%) 胃癌 (13.3%) 肝癌 (21%) ORR 20%-40% 免疫治疗单药使用临床获益有限
联合治疗的必要性 免疫沙漠型 (checkpoint 抑制剂对该表型没有作用, 易导致免疫耐受 ) 免疫豁免型 (checkpoint 抑制剂较难在该表型发挥作用 ) 转化 免疫炎症型 (checkpoint 抑制剂易在该表型发挥作用 ) 转化 如何治疗不敏感型患者向敏感型转化? Chen DS,Nature 541, 321 330 (19 January 2017)
提高疗效的潜在联合策略
免疫联合化疗的理论基础 : 化疗药物的免疫调节作用 化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡, 释放肿瘤抗原 化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制 Galluzzi L. et al. Cancer Immunol Res. 2016 Nov;4(11):895-902.
免疫联合化疗 I 期临床研究探索
PD1 抑制剂联合化疗 II 期临床研究 :KEYNOTE-021G Lancet Oncology 2016,17:1497-508
P r o g r e s s i o n - F r e e S u r v i v a l, % Keynote-021G: 联合一线治疗, 在全人群中的 PFS 优势 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 中位值 (95% CI) 19.0 (8.5 NR) 8.9 (6.2 11.8) 57% 37% 52% 29% Pembro + PC 事件, n/n 单独 PC 40/63 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 HR (95% CI) 26/60 0.54 (0.33 0.88) P = 0.0067 a N o. a t r i s k T i m e, m o n t h s 60 51 43 32 24 22 17 9 1 0 63 42 35 25 18 13 8 5 1 0 Hossein Borghaei, et al. 2017 WCLC OA17.01.
Keynote-021G: 联合一线治疗, 在全人群中的 OS 优势 Data Cut-off: May 31, 2017 Overall Survival, % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 No. at risk 中位值 (95% CI) NR (22.8 NR) 20.9 (14.9 NR) 77% 69% 70% 56% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time, months 60 57 55 51 46 44 36 22 7 1 63 58 57 51 43 39 29 18 9 0 中位随访时间 : 18.7 月 事件, n/n HR (95% CI) Pembro + PC 20/60 b 0.59 (0.34 1.05) 单独 PC 31/63 b P = 0.03 a Hossein Borghaei, et al. 2017 WCLC OA17.01.
治疗相关不良事件发生率 15% Pembro + PC PC alone Grade 1 2 3 4 与上次公布相比较, 数据变化微小 没有增加的致死性 AEs 两组各有一例患者导致停药 发现因免疫相关原因导致死亡的病例 1. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2017. J Clin Oncol. 35(suppl): abstract 9094. AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase. Data cut-off: May 31, 2017.
FDA 批准免疫治疗联合化疗非鳞非小细胞肺癌一线适应症 On May 10, 2017, the U.S. Food and Drug Administration granted accelerated approval to pembrolizumab in combination with pemetrexed and carboplatin for the treatment of patients with previously untreated metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm558048.htm
III 期临床研究 Keynote-189: 敬请期待
First-Line Nivolumab plus Platinum-Based Doublet Chemotherapy for Advanced NSCLC: CheckMate 012 3-Year Update Nivolumab 联合以铂类为基础的双药化疗一线治疗晚期 NSCLC: Checkmate 012 3 年随访结果 Rosalyn J. Juergens, 1 Matthew D. Hellmann, 2 Julie R. Brahmer, 3 Hossein Borghaei, 4 Scott Gettinger, 5 Laura Q.M. Chow, 6 David E. Gerber, 7 Scott A. Laurie, 8 Jonathan Goldman, 9 Frances A. Shepherd, 10 William J. Geese, 11 Tina C. Young, 11 Xuemei Li, 11 Scott Antonia 12 1 Juravinski Cancer Centre at McMaster University, Hamilton, ON, Canada; 2 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 3 The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 4 Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 5 Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; 6 University of Washington, Seattle, WA, USA; 7 UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA; 8 Ottawa Hospital Cancer Centre, Ottawa, ON, Canada; 9 University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 10 Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; 11 Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 12 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA Abstract No. OA 17.03
Checkmate 012: Nivolumab 联合化疗一线治疗 NSCLC1 期临床研究 复发的 IIIB/IV 期 NSCLC 化疗初治 ( 既往未使用过化疗 ) 既往 EGFR 突变阳性患者接受 TKI 治疗允许入组 ECOG PS 0 或 1 N = 56 Nivolumab 5 or 10 mg/kg IV Q3W + 基于不同组织学类型的含铂双药化疗 (21 天为一个周期 ) a 继续接受 Nivolumab 单药治疗直到疾病进展 b 或不可耐受毒性 主要研究终点 : 安全性和耐受性次要研究终点 : 研究者评估的 24 周时的 ORR (RECIST v1.1) 和 PFS 率探索性研究终点 : OS 既往已经报道了总生存的结果, 随访时间至少为 27 个月 1,c 本次研究结果更新是基于至少 45 个月的生存随访数据 A 包含应用 nivolumab 10 mg/kg + pemetrexed 500 mg/m 2 联合 cisplatin 75 mg/m 2 (D1) 方案 15 人, nivolumab 10 mg/kg + paclitaxel 200 mg/m 2 联合 carboplatin (AUC 6) (D1)15 人, nivolumab 5 mg/kg + paclitaxel 200 mg/m 2 联合 carboplatin (AUC 6) (D1) 14 人, nivolumab 10 mg/kg + gemcitabine 1250 mg/m 2 (D 1,8) 联合 cisplatin 75 mg/m 2 (D8)12 人 ; b b Pemetrexed 维持治疗不被允许 ; c 2015 年 3 月的 OS 数据已经锁定 ; 其他研究终点数据在 2014 年 9 月锁定 ; d 2016 年 9 月数据锁定 ; 中位随访时间 19 个月 AUC = area under the curve; NSCLC = non-small cell lung cancer; ORR = objective response rate; OS = overall survival; PFS = progression-free survival 1. Rizvi NA, et al. J Clin Oncol 2016;34:2969 2979.
Checkmate 012 : 患者获益情况 肿瘤反应 a : (N = 56) ORR, n (%) 26 (46) DCR, n (%) 50 (89) 中位 DOR, 月 (95% CI) 10.4 (5.1, 26.3) 所有 26 例应答者中, 4 例 (15%) 患者持续超过 3 年 a 由于早期删失和样本量偏小, 长期 PFS 并未计算 ; 删失原因包括 : 附加影响评估缺失, 患者接受后续治疗, 患者因为其他原因出组 ; DCR = disease control rate; DOR = duration of response
OS (%) Checkmate 012 : 3 年总生存率 100 80 1 年 OS: 71% 不同化疗方案的 3 年生存率 : 60 nivolumab + pemetrexed cisplatin ( 仅非鳞癌 ), 27%; nivolumab + paclitaxel carboplatin ( 不论组织类型 ), 32%; 40 20 2 年 OS: 37% nivolumab + gemcitabine cisplatin ( 仅鳞癌 ), 8% 3 年 OS: 25% a 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 57 Time since first dose (months) No. of patients at risk 56 54 40 30 20 16 13 9 4 1 0 a 在 2 年到 3 年的时间里, 有 6 例患者死亡,1 例患者因失访而删失 ; KM = Kaplan Meier
进行中的免疫联合化疗一线治疗 NSCLCIII 期临床研究 Nivolumab Pembrolizumab Durvalumab Avelumab Atezolizumab CheckMate 227 PhIII (N=2220) 1L NSCLC Nivolumab monotherapy Nivolumab + ipilimumab Nivolumab + chemotherapy NCT02477826 ONO-4538-52 PhIII (N=530) 1L NSCLC Carboplatin + paclitaxel +bevacizumab ± Nivolumab NCT03117049 KEYNOTE-407 PhIII (N=560) 1L squamous NSCLC Pembrolizumab + chemotherapy NCT02775435 KEYNOTE-189 PhIII (N=570) 1L non-squamous NSCLC Pembrolizumab + chemotherapy NCT02578680 IMpower150 PhIII (N=1200) 1L non-squamous NSCLC Atezolizumab + chemotherapy ± bevacizumab NCT02366143 IMpower130 PhIII (N=650) 1L non-squamous NSCLC Atezolizumab + chemotherapy NCT02367781 IMpower131 PhIII (N=1025) 1L squamous NSCLC Atezolizumab + chemotherapy NCT02367794 POSEIDON PhIII (N=801) 1L NSCLC Durvalumab ± Tremelimumab + chemotherapy NCT03164616 IMpower132 PhIII (N=568) 1L non-squamous NSCLC Atezolizumab + chemotherapy NCT02657434
免疫联合抗血管具有理论基础 异常血管阻碍免疫细胞浸润 血管内皮细胞引起免疫抑制及耐受 VEGF,HIF1a 直接调控免疫细胞
回顾性研究 : 一线接受贝伐的患者二线 Nivo 更获益
IMpower150: 免疫 +,A+, 或免疫 +A+? Atezolizumab 1200mg IV q3w + 卡铂 AUC=6mg/mL/min q3w + 紫杉醇 200mg/m 2 q3w 4-6 周期 Atezolizumab 维持治疗 治疗直至 atezolizumab 无临床获益 IV 期非鳞 NSCLC 患者未接受化疗 N 1200 随机 1:1:1 Atezolizumab 1200mg IV q3w + 卡铂 AUC=6mg/mL/min q3w + 紫杉醇 200mg/m2 q3w + 贝伐珠单抗 15mg/Kg IV q3w 4-6 周期 Atezolizumab+ 贝伐珠单抗维持治疗 治疗直至 atezolizumab 无临床获益 生存随访 分层因素 : 性别 肝转移 PD-L1 表达量 ( 中心实验室检测 ) 卡铂 AUC=6mg/mL/min q3w + 紫杉醇 200mg/m2 q3w + 贝伐珠单抗 15mg/Kg IV q3w 4-6 周期 贝伐珠单抗维持治疗 治疗直至 RECIST v 1.1 判断 PD Martin Reck, et al. ESMO IO 2017
研究者评估 ITT:PFS(B 组 vs C 组 ) 数据截止日期 :2017 年 9 月 15 日 B 组 : atezo + bev + CP C 组 : bev + CP HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737) P < 0.0001 至少随访 : 9.5 月中位随访 : ~15 月 6.8 月 (95% CI: 6.0, 7.1) 8.3 月 (95% CI: 7.7, 9.8) Martin Reck, et al. ESMO IO 2017
Martin Reck, et al. ESMO IO 2017 研究者评估 ITT: 初步 OS(B 组 vs C 组 ) B 组 : atezo + bev + CP C 组 : bev + CP HR, 0.775 (95% CI: 0.619, 0.970) P = 0.0262 至少随访 : 9.5 月 14.4 月 (95% CI: 12.8, 17.1) 19.2 月 (95% CI: 16.8, 26.1) B 组 vs C 组的初步 OS 数据观察到积极的 OS 获益, 下一次 OS 中期分析结果预计在 2018 年上半年公布
进行中的免疫联合抗血管治疗
免疫治疗联合靶向治疗的理论基础 靶向治疗引起肿瘤细胞死亡并释放抗原 抗原递呈细胞处理抗原并活化 T 细胞 活化后的 T 细胞表达 CTLA-4 和 PD-1 CTLA-4\PD-1 抗体治疗 T 细胞杀伤肿瘤细胞形成记忆性 T 细胞防止肿瘤复发
Nivolumab 联合厄洛替尼二线治疗 EGFR 突变患者 IIIB/IV 期非鳞癌 既往未化疗 * 20 例曾接受 TKI 治疗 EGFR 突变阳性 PS 0-1 (N=21) nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + 厄洛替尼 150 mg PO QD 直至疾病进展 ** 或出现不可耐受毒性反应 *** Nivoluma+ 厄洛替尼 N=21 不良反应 Nivoluma+ 厄洛替尼 (N=21) 中位 PFS, 周 29.4 所有级别 (%) 3~4 级 (%) 1 年 OS 率, % 73 所有不良反应 21(100) 5(24%) 中位 OS, 周 NR 腹泻 5(24) 2(10) ORR,n(%) 4(19%) 转氨酶升高 6(28) 3(15) N. A. Rizvi, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.
靶向联合免疫 : 毒副作用是瓶颈 AZD9291 联合 PD-L1 抗体 (TATTON) Second-Line 6/23 (26%) Dose 2: Osimertinib 80 mg QD / durvalumab 10 mg/kg Q2W 4/13 (31%) First Line: Osimertinib 80 mg QD / durvalumab 10 mg/kg Q2W 7*/11 (64%) Ⅲ 期 CAURAL 研究
我中心病例 :PD1 抑制剂联合 mtor 抑制剂治疗 多线治疗后进展的肺非典型类癌患者 2017.10.23 患者耐受良好 2017.11.22 2017.11.22
Radiation Therapy and the Abscopal Effect Patient has visible tumor A, B, C, Treat tumor A alone with radiation Tumors B, C, regress First described in 1953 Shown to be immune mediated over a decade ago B A C
Radiotherapy induces multiple immunomodulatory changes that may influence the effectiveness of immunotherapy Increased antigen release from dying tumor cells (antigen storm) 1,2 Upregulation of cell surface markers and immune checkpoint factor PD-L1 1 Immunomodulatory changes in the tumor microenvironment 1,3 HMGB-1, high mobility group protein B1; MHC I, major histocompatibility complex I; PD-L1, programmed cell death-ligand 1; TNF-alpha, tumor necrosis factor alpha. Tumor cells Upregulation of PD-L1 Cytotoxic T cell Tumor antigens Induction of immunogenic cell death: antigen release Tumor-associated macrophage Calreticulin TNF-alpha HMGB-1 Works better with IO drugs PD-L1 Secretion of cytokines Upregulation of immunogenic cell surface markers 1. Daly ME, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1685-1693. 2. Kaur P, Asea A. Front Oncol. 2012;2:191. 3. Deng L, et al. J Clin Invest. 2014;124(2):687-695. MHC I Primed dendritic cell
KEYNOTE-001 KEYNOTE-001 phase 1 trial Advanced NSCLC 18 岁 ECOG PS 0-1 Pembrolizumab 2 mg/kg, 每 3 周或 10 mg/kg, 每 3 周或 10mg/kg 每 2 周 疾病进展 或 毒性不可耐受 A secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial KEYNOTE-001 患者 n=97 既往接受过放射治疗 n=42 既往未接受放射治疗 n=55 分析既往放疗史对患者 PFS, OS 及肺毒性影响 Lancet Oncol 2017; 18: 895 903
Unplanned secondary analysis KN001 PFS 放疗 vs 无放疗 p=0.019 颅外放疗 vs 无颅外放疗 p=0.0084 OS 放疗 vs 无放疗 p=0.026 颅外放疗 vs 无颅外放疗 p=0.034 Lancet Oncol 2017; 18: 895 903
PACIFIC 研究 Durvalumab 对照安慰剂在 III 期局部进展期不可切除的非小细胞肺癌同步放化疗后巩固 治疗的一项双盲三期临床研究 Patients with stage III, locally advanced, unresectable NSCLC who have not progressed following definitive platinum-based ccrt ( 2 cycles) Durvalumab 10 mg/kg q2w for up to 12 months N=476 Co-primary endpoints PFS by BICR using RECIST v1.1* OS 18 years or older WHO PS score 0 or 1 Estimated life expectancy of 12 weeks Archived tissue was collected All-comers population 1 42 days post-ccrt R 2:1 randomization, stratified by age, sex, and smoking history N=713 Placebo 10 mg/kg q2w for up to 12 months N=237 Key secondary endpoints ORR (per BICR) DoR (per BICR) Safety and tolerability PROs S.J. Antonia, A. Villegas, D. Daniel,et al.durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non Small-Cell Lung Cancer,N Engl J Med. 2017 Sep 8.
PFS probability PACIFIC 研究 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 16.8 vs. 5.6 个月 p<0.0001 Stratified hazard ratio, 0.52 (95% CI, 0.42 0.65) Two-sided P<0.0001 Median PFS (95% CI), months Durvalumab (N=476) Placebo (N=237) 16.8 (13.0 18.1) 5.6 (4.6 7.8) 12-month PFS rate (95% CI) 55.9% (51.0 60.4) 35.3% (29.0 41.7) 18-month PFS rate (95% CI) 44.2% (37.7 50.5) 27.0% (19.9 34.5) 0.5 0.4 Durvalumab 0.3 0.2 Placebo 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 No. at risk Time from randomization (months) Durvalumab 476 377 301 264 159 86 44 21 4 1 Placebo 237 163 106 87 52 28 15 4 3 0 结论 III 期不可切除的非小细胞肺癌患者完成同步放化疗后, Durvalumab 巩固治疗是一种令人鼓舞的新治疗选择 S.J. Antonia, A. Villegas, D. Daniel,et al.durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non Small-Cell Lung Cancer,N Engl J Med. 2017 Sep 8.
Ongoing Clinical Trials Combination RT and Anti-PD-1/PD-L1 for NSCLC Phase Patient Setting Title RT Details Primary Endpoints Study Identifier I NSCLC A Pilot Study of MPDL3280A and HIGRT in Metastatic NSCLC IGRT, hypofractionated, before MPDL3280A RR NCT02463994 I NSCLC Pembrolizumab, Paclitaxel, Carboplatin, and Radiation Therapy in Treating Patients With Stage II-IIIB Non Small-cell Lung Cancer Thoracic IMRT or 3D-CRT; before or after pembrolizumab Toxicity; MTD (pembrolizumab) NCT02621398 I NSCLC Study of PD1 Blockade by Pembrolizumab With Stereotactic Body Radiotherapy in Advanced Solid Tumors Metastatic tumor targeted, SBRT, 3-5 fractions Optimal dose (SBRT) NCT02608385 I NSCLC MPDL3280A and Stereotactic Ablative Radiotherapy in Patients With Non Small-cell Lung Cancer SBRT, 5 fractions, concurrent with or before or after MPDL3280A AEs, RR, PFS NCT02400814 I/II NSCLC MK-3475 and Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) in Patients With Non Smallcell Lung Cancer (NSCLC) WFRT or SBRT, 12.5 Gy 4 fractions MTD (pembrolizumab, RT) NCT02444741 I/II Lung cancer (BMs) Trial of Nivolumab With Radiation or Nivolumab and Ipilimumab With Radiation for the Treatment of Intracranial Metastases From Non Small-cell Lung Cancer SBRT (1 fraction) or WBRT (3 Gy 10 fractions) Optimal dose (nivolumab and SBRT, nivolumab and WBRT) NCT02696993 I/II NSCLC Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) Combined With Avelumab (Anti-PD-L1) for Management of Early Stage Non Small-cell Lung Cancer (NSCLC) Thoracic SBRT, 12 Gy 4 fractions or 10 Gy 5 fractions, concurrent with avelumab Tolerability (SBRT), RFS NCT03050554 II NSCLC A Randomized Two Arm Phase II Trial of Pembrolizumab Alone or Sequentially Following Single Fraction Nonablative Radiation to One of the Target Lesions, in Previously Treated Patients With Stage IV NSCLC Largest tumor lesion targeted, 8 Gy 1 fraction, concurrent with pembrolizumab RR, best OS NCT02658097 II NSCLC Nivolumab Consolidation With Standard First-line Chemotherapy and Radiotherapy in Locally Advanced Stage IIIA/B Non Small-cell Lung Carcinoma (NICOLAS) Thoracic EBRT, concurrent with nivolumab AEs (grade 3 pneumonitis) NCT02434081 II NSCLC Trial of Stereotactic Body Radiation and Gene Therapy Before Nivolumab for Metastatic Non Small-cell Lung Carcinoma SBRT, 6 Gy 5 fractions before nivolumab RR NCT02831933 II NSCLC Pembrolizumab After SBRT Versus Pembrolizumab Alone in Advanced NSCLC SBRT, 8 Gy 3 fractions, 1-2 wk before pembrolizumab RR NCT02492568 II NSCLC A Phase II Study Evaluating Immune-priming Effect of Nivolumab in Combination With Palliative Radiation Therapy in Previously Treated Patients With Non Small-cell Lung Cancer Concurrent with nivolumab RR UMIN000023646 III NSCLC Cisplatin and Etoposide Plus Radiation Followed by Nivolumab/Placebo for Locally Advanced NSCLC Thoracic IMRT or 3D-CRT, 60 Gy, before nivolumab OS, PFS NCT02768558
ORR (%) 43 CheckMate 012: Nivolumab±Ipilimumab 用于晚期 NSCLC IIIB/IV 期 NSCLC ( 任何组织类型 ), 在晚期阶段未使用过化疗, ECOG PS 0 或 1 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W a Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W+ Ipilimumab 1 mg/kg IV Q12W b 直至疾病进展 c 或不可接受的毒性 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + Ipilimumab 1 mg/kg IV Q6W b 主要终点 : 安全性和耐受性 次要终点 :ORR (RECIST v1.1), 研究者评估的 24 周时的 PFS 率 探索性终点 :OS, PD-L1 表达与疗效的关系 Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6/12W Nivo 3 Q2W n 77 52 19 16 46 32 13 12 PD-L1 expression Gettinger S, et al. 2016 WCLC Abstract OA03.01.
PFS(%) PFS(%) CheckMate 012: 联合治疗 PFS 延长 全组 (n=77) 1% PD-L1 (n=46) 50% PD-L1 (n=13) Nivo 3 Q2W + lpi 1 Q6/12W 100 80 60 40 20 中位 8.0 月 (95% CI 4.1,13.2) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 100 80 60 40 20 中位 12.7 月 (95% CI 7.8, 23.0) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 100 80 60 40 20 中位 NR (95% CI 7.8, NR) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 全组 (n=52) 1% PD-L1 (n=32) 50% PD-L1 (n=12) Nivo 3 Q2W 100 80 60 40 20 中位 3.6 月 (95% CI 2.3,6.6) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 100 80 60 40 20 中位 3.5 月 (95% CI 2.2,6.6) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 100 80 60 40 20 中位 8.3 月 (95% CI 2.2, NR) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 月月月 数据基于中位随访 16 个月 ( 联合组 ) 和 22 个月 ( 单药组 ); 基于 2016 年 9 月数据库锁定时 Gettinger S, et al. 2016 WCLC Abstract OA03.01.
联合治疗未来的研究方向 如何优化免疫治疗联合 / 序贯治疗方案 免疫治疗联合 / 序贯治疗的机理 人群选择? 联合何种药物? 如何联合? 如何序贯? 副作用? 性 - 价比?
计划或进行中的免疫 + 临床研究 J. Tang, et al. Ann oncol 2017.
总结 免疫治疗已成为 NSCLC 重要的治疗手段 最佳的联合治疗策略正在探索中
感谢聆听!!