TLC178

台微體 (4152) 2017 年法說會 總經理葉志鴻

台微體二三事 定位 脂質奈米藥物 & 傳輸系統平台 技術 標靶傳輸 長效緩釋 平台 5+ 小分子 ~ 大分子分 ~ 月 專利 適應症 ~100 癌症 眼疾疼痛管理 據點 產品 10+ 產品 3 已上市 4 臨床階段 台灣. 美國. 歐洲. 日本. 澳洲. 中國 沿革 1997 成立 2012 IPO MSCI 2

脂質藥物傳輸平台 Aqueous Core 獨家包覆技術 Lipophilic Domain 毒性太高 / 水溶性不佳 靜脈注射 眼球注射 施打方式 關節注射 皮下注射 可包裹大分子與小分子藥物 3

技術方向一 : 標靶傳輸 Cellular Targeting with Toxin Tissue Targeting + Cellular Targeting Cytotoxic/ Molecular Targeting Tissue Targeting Cellular Targeting TLC178 ( 臨床一 / 二期 ) 橫紋肌肉瘤 / 皮膚 T 細胞淋巴癌 降低毒性與副作用 減少施打次數 TLC520 癌症 免疫微脂體 TLC388 ( 臨床二期 ) 肝癌 / 腸癌 解決水溶性與毒性問題 4

技術方向二 : 長效緩釋 小分子藥物 大分子藥物 多層膜結構 多層次結構可大幅延長藥物釋放的時間 不影響蛋白質 抗體藥物等大分子藥之活性 藥物與脂質膜之間的交互作用可大幅增加藥物的包覆效果 5

Lipid-Extended Release Technology (L-ERT) 玻璃體內注射 適應症 : 老年性黃斑部病變, 糖尿病黃班水腫, 視網膜靜脈閉塞 目標一針 / 六個月 臨床二期進行中 關節腔內注射 適應症 : 退化性關節炎, 風濕性關節炎, 肌骨創傷 目標一針 / 三 ~ 四個月 臨床二期進行中 獨家技術平台可適用於其他腔室組織 6

標靶傳輸 長效緩釋 主要適應症 疼痛抑制 / 關節炎 探索開發臨床一期臨床二期臨床三期 TLC599 TLC590 眼疾 TLC399 關節炎 局部麻醉藥 黃班部病變 癌症 探索開發臨床一期臨床二期臨床三期 TLC388 TLC178 TLC520 肝癌 腸癌 橫紋肌肉瘤 (RMS)/ 皮膚 T 細胞淋巴癌 (CTCL) 癌症 7

2016 年成績 許可 TLC178 臨床試驗申請 ( 淋巴癌 ) ( 台 / 美 ) TLC178 孤兒藥 ( 皮膚 T 細胞淋巴瘤 ) ( 美 ) 臨床進展 TLC599 臨床一 / 二期完成 ( 膝關節炎 ) TLC599 臨床二期開展 ( 膝關節炎 ) ( 台 / 澳 ) TLC399 臨床二期開展 ( 黃班部水腫 ) ( 美 ) TLC388 臨床二期開展 ( 肝癌併門靜脈癌栓 ) ( 台 / 中 ) TLC177 生物相等性試驗完成 ( 乳癌 & 卵巢癌 ) ( 歐 ) 8

TLC599

疼痛 退化性關節炎治療方案 嚴重 TLC599 * Musculoskeletal injections in orange 手術 玻尿酸 類固醇 口服非類固醇消炎藥 鴉片類止痛藥 輕微 復健 早期末期術後 10

現有療法之不足 美國關節炎病患為 1,400 萬名 類固醇 每年僅可注射 3-4 次 藥效僅 1-2 週 具軟骨毒性 玻尿酸 無顯著藥效 鴉片類 成癮性 有致命危險 420 萬名患者 ( 美國 ) 100 萬名患者 ( 美國 ) 藥效可迅速作用 藥效可持續較長時間 可有效抑制疼痛 對身體副作用小 非成癮性 現有療法 市場缺口 病人需求 11

Zilretta vs. TLC599 FLXN 4152 包裹之類固醇 Triamcinolone Acetonide (TA) 晶體狀 Dexamethasone (DSP) 水溶性 關節腔囤積 軟骨毒性 配方 PLGA BioSeizer 製造成本 緩釋效果 定價約 US$500/ 劑約 US$500/ 劑 時程表 已送美國藥證 預計 2017 年 Q3 取得藥證 臨床二期執行中 預計 2020 可申請藥證 公司市值 US$615M US$215M 12

包裹平台比較 技術平台 Polymer-based BioSeizer 適用範圍 生物分解性 (biodegradable) 小分子或大分子藥物 是 (PLGA) 否 (DVE/EVA) 小分子或 / 及大分子藥物 生物相容性 (biocompatible) 是是 蛋白質變性 (denaturing) & 囤積 (aggregation) 風險 全程無菌生產需要不需要 最終滅菌放射線過濾 外來顆粒物風險 (Foreign particulates) 針頭大小大於 27 G 小於 30 G 高 高 是 無 無 無法快速作用 緩釋效果較差 大幅影響生產成本 相較之下 BioSeizer 配方可延長作用時間 & 大幅降低生產成本 13

TA 問題點一 : 囤積於關節腔 劑量往上提高之 60mg 時發現藥物會囤積於關節腔, 反而造成關節疼痛 無法提高劑量 無法進一步延長緩釋時間 14

Mean score TA 問題點二 : 作用速度 & 持久性 WOMAC 疼痛指數量表 Zilretta 40 35 30 25 20 15 TLC599 Group A (6 mg DSP, n=20) Group B (12mg DSP, n=20) 接近四週方有作用 12 週後緩釋效果逐漸消失 第一週即有作用 10 5 0 0 4 8 12 Week 12 週時緩釋效果仍無明顯消退 相較之下 TLC599 作用時間迅速且持久 15

Randomization 臨床二期試驗設計 Single Dose Treatment Screening period (-14~-1 days) Screening Day-14 to Day-1 (n=72) Treatment period (Day 0) Group A Placebo (normal saline) (n=24) Group B TLC599 single dose IA injection (12 mg DSP with 100 μmole PL) (n=24) Group C TLC599 single dose IA injection (18 mg DSP with 150 μmol PL) (n=24) Follow-up Period (24 weeks) Evaluation of Safety & Efficacy Day 0 Week 1 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Week 20 Week 24 16

TA 問題點三 : 軟骨毒性 Rat OA 2 wks 4 wks 8/9 wks Safranin O BioSeizer Vehicle GLP Study Yellow brackets indicated cartilage damage and chondrocyte loss Toluidine Blue TLC599 High Dose (1.2mg) GLP Study Toluidine Blue GLP 試驗顯示不論是 TLC599 或傳輸系統本身皆不會對軟骨產生傷害 Rat OA data adapted from Lai YJ et al Ann Rheum Dis. 2014 17

Zilretta 臨床試驗設計 藥效 : POC Ph2b AU/CA/US n=229 Group: 10, 40, 60mg & TCA IR 40 mg Study evaluation period: 12 wks 藥效 : 樞紐 Ph3 US n=486 Groups: 40 mg, TCA IR 40 mg, and saline Study evaluation period: 24 wks ~1y 12 mths 藥證申請 12/12/2016 2012 2013 2014 2015 2016 4 mths 9 mths 15 mths Ph2 AU n=24 Groups: 10, 40, 60mg & TCA IR 40 mg Study evaluation period: 6 wks PD/PK: 長效緩釋 Ph2a PK study Groups: 10 or 40 Study evaluation period: 20 wks PK: 長效緩釋 & 安全性 Ph2b US n=310 Groups: 20, 40mg & saline Study evaluation period: 24 wks 藥效 : 樞紐 18

TLC599 臨床試驗設計 藥效 Ph2b AU/TW n=72 Group: Placebo, 12mg, 18mg Study evaluation period: 24 wks ~15 mths Ph3 ( 樞紐 ) 藥證申請 ( 亞洲 ) 2016 2017 2018 2019 2020 9 mths Ph1/2a TW n=40 Groups: 6, 12 mg Study evaluation period: 12 wks Ph2a (PK study ) Ph2b ( 樞紐 ) 藥證申請 ( 美國 ) 安全性 & 藥效 19

市場規模 Zilretta 美國關節炎病患為 1,400 萬名 *, 其中約 520 萬名 * 病患定期接受關節腔藥物注射 ( 類固醇 & 玻尿酸 ) 約有 420 萬名 * 病患接受類固醇藥物注射,100 萬名 * 病患接受玻尿酸注射 保守假設每個病患半年打一針, 美國一年的類固醇藥物注射針劑量為 840 萬針 每針預估定價約 US$500 美國類固醇關節腔注射藥物市值約 42 億美元 * IMS 2014 20

TLC399

競爭態勢 正常眼球 會逐步惡化的眼睛疾病, 影響人數高達 175 萬名美國 美國大約有 1,600 萬人受到視網膜靜脈阻塞疾病 (RVO), 淺層視網膜出血, 視網膜水腫, 因血管病變而出現的視網膜棉絮狀斑等疾病所苦 老年黃斑部病變 (AMD) Visudyne Macugen Lucentis Eylea Avastin Lucentis Eylea Ozurdex Retinal 眼睛病變 Diseases 糖尿病性黃斑部水腫 (DME) Lucentis Eylea Illuvein Ozurdex Triesence Trivaris Ozudex Retisert 眼球的細小血管滲漏液體所造成的病變. 眼內釋放一些新生血管因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 造成虹膜及隅角不正常的新生血管增生, 眼壓隨之上升及角膜水腫, 會造成眼睛嚴重疼痛及視力更加喪失. 約有 1~3% 的糖尿病患會受到此病所苦. 眼球後方的發炎臨床上的表現通常有飛蚊症, 視力模糊, 幻覺或閃光. 葡萄膜炎在美國的發生機率約為每 10 萬人中有 38 人, 平均發病年齡為 30.7 歲 視網膜靜脈阻塞 (RVO) 葡萄膜炎 最少競爭對手 22

競爭者分析 包裹藥物 / 機轉 Anti-VEGF Anti-VEGF 類固醇 ( 植入 ) 類固醇 藥效長度 1 個月 2 個月 2-3 個月 4-6 個月 定價 US$2,000/ 劑 US$1,850/ 劑 US$1,400/ 劑 2015 年針數 1,030,000 1,450,000 40,000 2016 年針數 917,500 1,800,000 60,000 US$1,400 ~ US$2,000/ 劑 252 萬針 278 萬針 11% 24% 50% 10% 23

Ozurdex 問題點 : 植入物 22 號針頭 植入物將會存在於眼球內, 約莫每三次後需以手術取出 24

TLC399 vs. Ozurdex 藥效 TLC399 Released dexamethasone in rabbit s vitreous Ozurdex Released dexamethasone in rabbit s vitreous 1.2 mg TLC399 0.6 mg TLC399 0.7 mg 0.35 mg LLoQ 在最低可偵測劑量 (LLoQ) 時 TLC399 藥效明顯長於 Ozurdex 25

TLC399 臨床一 / 二期試驗 無副作用 結果顯示視力改善 / 穩定可長達 9 個月以上觀察期 網膜厚度 (OCT) 降低, 且可持續達 9 個月以上觀察期 美國臨床試驗二期進行中 26

Randomization 臨床二期試驗 Single Dose Treatment Screening period (-14~-1 days) Treatment period (Day 0) Follow-up Period (12 months) Screening Day-14 to Day-1 (n=66) Group A Evaluation of safety & Efficacy TLC399 single dose injection (0.36 DSP with 100 mm PL (30 µl)) (n=22) Day 0 7.5 Months Group B TLC399 single dose injection (0.6 mg DSP with 100 mm PL (50 µl)) (n=22) Week 2 1 Month 2 Months 3 Months 9 Months 12 Months Group C TLC399 single dose injection (0.6 mg DSP with 50 mm PL (50 µl)) (n=22) 4.5 Months 6 Months Interim Analysis (2018.H2) 27

TLC399 + Anti-VEGF Anti-VEGF antibody Conc. in vitreous ( g/ml) 1000 100 10 1 0.1 約 30 天後 Anti-VEGF 藥效急速消退 Anti-VEGF antibody alone Anti-VEGF antibody/tlc399 7 28 49 70 91 112 合併使用後在 112 天時仍能維持相當藥效 Days post ITV Anti-VEGF 合併 TLC399 使用後藥效可望由 1-2 個月延長至 4-6 個月 28

策略佈局 老年黃斑部病變 (AMD) 糖尿病性黃斑部水腫 (DME) 美國有 175 萬名病患 1~3% 的糖尿病患 美國有 1,640 萬名病患 2 視網膜靜脈阻塞 (RVO) 葡萄膜炎 1 National Eye Institute (NEI) 2 US National Library of Medicine National Institutes of Health 2016 年美國因眼疾病變而施打之針數為 278 萬針總市值約 53 億美元 29

TLC178

產品大綱 產品內容 微脂體包裹長春花鹼類抗癌藥物 適應病症 橫紋肌肉瘤 (RMS) 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 實體腫瘤 橫紋肌肉瘤 (RMS) 開發階段 臨床一 / 二期 ( 台灣 & 美國 ) 現有治療 (RMS) Vinorelbine (NCCN) (CTCL) Istodax/Romidepsin 法規途徑 橫紋肌肉瘤 ( 罕見兒科疾病 美國 ) 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) ( 孤兒藥 美國 ) 競爭優勢 降低毒性 減少施打次數 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 31

現有治療方式 手術移除 僅適用於不會對顏面 功能或器官造成損傷之處 將癌細胞完全移除的困難性頗高 需佐以化療或放療來做為後續療程 化學療法 長春花鹼類藥物 (Vinorelbine, Vincristine) 現已被 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 列為橫紋肌肉瘤的化療標準療法 放射療法 與手術合併使用以提升癌細胞患處控制率 32

NCCN 規範 長春花鹼類藥物被 NCCN 列為目前治療橫紋肌肉瘤的藥物 33

-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript Vinorelbine 於橫紋肌肉瘤上之藥效 Response to Vinorelbine by Tumor Type Table II Soft Tissue Sarcoma CNS Tumor Neuroblastoma Total RMS Non-RMS Complete Response 1 0 0 0 1 (2%) Partial Response 3 0 2 0 5 (10%) Stable Disease 6 3 3 3 15 (30%) Progressive Disease 1 6 17 5 29 (58%) Total 20 22 8 50 11 名橫紋肌肉瘤病患中有 10 例皆達到 SD 及以上 Abbreviations: RMS, RMS; Non-RMS, non-rms Source: Phase II Evaluation of Intravenous Vinorelbine (Navelbine) in Recurrent or Refractory Pediatric Malignancies: A Children's Oncology Group Study Vinorelbine 藥物在橫紋肌肉瘤的療效上相當顯著 34

ies ssion no responses among the 9 patients with non- RMS STS that included six patients with sarcoma NOS, two with synovial sarcoma and one with primitive neuroepithelial tumor. Overall, the median number of courses received for all 20 patients in the STS stratum was 2 (range Vinorelbine 2 to 10). One of 2 patients 缺點 with : 毒性 medulloblastoma achieved a PR and completed all 10 courses of therapy. One of 4 patients with astrocytoma achieved a PR which was sustained over 3 courses of therapy. There were no responses among the 16 patients enrolled in the other CNS substratum. There were also no responses among the 8 patients with NB. 原文 : The major toxicity demonstrated in this study was hematological. Among the first 35 participants who received vinorelbine at a dose of 33.75 mg/m 2, 25 experienced grade 3 or 4 neutropenia during the initial 2 courses of therapy (75%). Nine of these participants, including 5 with initial bone marrow involvement of disease, required delay in therapy and/ Source: Phase II Evaluation of Intravenous Vinorelbine (Navelbine) in Recurrent or Refractory Pediatric Malignancies: A Children's Oncology Group Study or dose modification (26%). The protocol was amended at that time to reduce the starting dose of vinorelbine to 30 mg/m 2. After this change, ten of the subsequent 15 participants developed grade 3 or 4 neutropenia (67%); however, none of these participants required a dose delay or modification. Anemia was the second most common toxicity among 譯文 participants : (20%). Grade 3 sensory neuropathy occurred in four patients (8%). No deaths occurred among participants while enrolled on the study. Therapy was administered through 此研究中所顯示的最主要的毒性出現於血液相關方面 最初施打 33.75mg/m central venous access in all patients. No cases of extravasation necrosis were reported. Two 2 劑量的 patients 35 died 名病患中 of progressive, 有 25 disease 名病患在頭兩個療程中出現了第三或第四級的嗜中 within 30 days of terminating protocol therapy. 性白血球低下症 (Neutropenia) (75%) Vinca alkaloids are among the most active groups of agents for childhood cancer therapy (15). The major clinical problems with these alkaloids are dose-limiting neurotoxicity, especially peripheral and autonomic neuropathies, risk of extravasation necrosis, and limited 35

現有療法之不足 : 毒性過高 Standard adult dose range (mg/m 2 /wk) Pharmacokinetic behavior Plasma half-lives Vincristine Vinblastine Vindesine Vinorelbine TLC178 TTP 1 2 6 8 3 4 15 30 Triphasic Triphasic Triphasic Triphasic α (min) < 5 < 5 < 5 < 5 β (min) 50 155 53 99 55 99 49 168 γ (h) 23 85 20 64 20 24 18 49 劑量 / 施打次數 腫瘤處藥量累積 循環時間 腫瘤處藥量累積 Clearance (L/h/kg) 0.16 0.74 0.25 0.4 1.29 Clearance 腫瘤處藥量累積 Primary route Principal toxicity Hepatic metabolism and biliary elimination Neurotoxicity, Constipation, SIADH Hepatic metabolism and biliary elimination Neutropenia, alopecia, neurotoxicity, mucositis Hepatic metabolism and biliary elimination Neutropenia, alopecia, neurotoxicity Hepatic metabolism and biliary elimination Neutropenia, lower neurotoxicity, vomiting, constipation, mucositis Rowinsky E. The Vinca Alkaloids; Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk12718/ 不變 毒性 病患生活品質 36

TLC 178 產品優勢 降低現有長春花鹼類抗癌藥物骨髓抑制 (myelosuppressive) 的副作用 可累積較多藥量於新生血管及皮下 享有孤兒藥的優勢 & 已取得之罕見兒科疾病認可在申請藥證時可申請罕見幼兒疾病優先審查券 ( 市場成交金額為 6700 萬 ~ 3 億 5000 萬美金 ) 可將適應症擴大至以下現有範圍外 : 非小細胞肺癌 乳癌 頭頸癌 37

血液相關 Prototype 臨床試驗毒性表現 Total (N = 22) Maximum CTC Grade I II III IV V Anemia 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Leukopenia 3 (13.6%) 0 2 0 1 0 Thrombocytopenia 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Malaise 1 (4.5%) 1 0 0 0 0 Syncope 1 (4.5%) 0 0 1 0 0 Anorexia 2 (9.1%) 1 1 0 0 0 Gastrointestinal Hemorrhage 1 (4.5%) 0 0 0 1 0 Glossitis 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Weight Loss 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Ataxia 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Rash 9 (40.9%) 2 3 4 0 0 Acne 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Skin Ulcer 1 (4.5%) 0 1 0 0 0 Vs. 75% in Vinorelbine Vinorelbine 中常見的 Grade III 或 IV 血液毒性在 TLC178 中僅見一例 38

TLC178 vs. Vinorelbine 人體 PK 比較 TLC178 Vinorelbine* Ratio Dose (mg/m 2 ) 18.5 23 20 25 C max (ng/ml) 10883 ± 3647 14198 ± 5356 584 ± 304 784 ± 217 18X AUC inf (h*ng/ml) 647071 ± 385214 900874 ± 605081 592 ± 160 734 ± 217 1000X T 1/2 (h) 29.5± 15.8 33.9 ± 16.0 23 ± 7.7 24.8 ± 10.6 -- C L (L/h/kg) 0.0022 ± 0.0044 0.0016 ± 0.0022 0.15 ± 0.09 0.15 ± 0.08 50-100X V d (L/kg) 0.082 ± 0.141 0.057 ± 0.046 13.2 ± 3.9 15.7 ± 6.3 150-300X * Cancer Chemother Pharmacol. 2004 Sep;54(3):193-205. Epub 2004 May 25. 39

Vinorelbine 施打頻率 Vinorelbine 療程 D1 D8 D15 WK 1 WK 2 Rest Week WK 4 70% of the patients came from other states of US, therefore, long dosing interval is beneficial for patients Dr. Conley MD Anderson 70% 的病患來自於美國的其他州, 因此, 如果能拉長施打頻率的話, 對病患將會是一大福音 MD Anderson 每年治療約 75 名橫紋肌肉瘤病患, 全美一年新增病患為 350 名 TLC178 療程 D1 WK 1 WK 2 WK 3 WK 4 40

TLC178 vs. Vinorelbine 藥效 Tumor Volumn (mm 3 ) 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 Saline Free VNB L-VNB Mean Tumor Growth 200 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Days after tumor inoculation Time of drug injection (iv 5 mg/kg,q3dx4) TLC178 相較於 Vinorelbine 更能有效抑制腫瘤生長 41

臨床試驗設計 & 法規途徑 第一階段 : 3+3 劑量累增試驗 (~ 54 名病患 ) 皮膚 T 細胞淋巴瘤 ( 孤兒藥 ) 0/3 DLT 3 patients 1/3 DLT 2/3 DLT MTD Stage 2: 15 名淋巴瘤病患 樞紐試驗 ODD NDA ( 優先審核 ) CTCL Escalate Dose Add 1~3 patients at the same dose De-escalate Dose 橫紋肌肉瘤 ( 罕見兒科疾病 ) 1/6 DLT 2/4, 2/5 or 2/6 DLT MTD 樞紐試驗 ODD NDA ( 優先審核 ) PMS Escalate Dose De-escalate Dose 罕見幼兒疾病優先審查券 42

罕見幼兒疾病優先審查券成交紀錄 43

策略方針

新配方新藥 TLC520 TLC388 新藥 505(b)1 2-5 年 1-5 年 8-15 年 11-25 年 法規途徑藥物探索非臨床試驗臨床試驗 開發時間總和 新配方新藥 505(b)2 <1-3 年 <1-2 年 2-5 年 4-10 年 TLC599 TLC399 TLC178 TLC590 相對較短的開發期 包裹藥物之安全性已知 臨床上有明確之對照目標 可彌補現有療法之不足 45

篩選 & 臨床機制與策略 快速篩選機制 Physicochemical evaluation 癌症 - TLC388 (Ph2, HCC) Proprietary Screening studies in vivo PK study confirmation 一年一 IND CPoC 癌症 -TLC388 (Ph 2, HCC) - TLC178 (Ph1/2, RMS) 眼疾 -TLC399 (Ph2, RVO) 疼痛管理 -TLC590 (local anesthesia) -TLC599 (Ph3, OA) planned 前期探索性臨床試驗 疼痛管理 -TLC599 (Ph2, OA) 46

產品開發策略 市場 醫生 & 醫療院所 法規 臨床使用方式 非臨床試驗設計 & 資料 臨床試驗設計 依循領先者所開創的模式以省卻所費之資源, 並可加快上市時程 配方改良 延長藥物作用時間 改善藥效 降低副作用 ( 例 : 成癮性等 ) TLC 核心價值 & 競爭力 現有療法 市場缺口 病人需求 47

近程目標 許可 TLC178 罕見兒科疾病 ( 橫紋肌肉瘤 ) ( 美 ) 申請案 NBCD 藥證申請 (2017.1H) TLC178 孤兒藥 (2017.1H) TLC590 臨床試驗申請 (IND) 臨床進展 TLC388 肝癌合併門靜脈癌栓臨床二期 (2017) TLC178 臨床一 / 二期 (2017) TLC388 新適應症臨床二期 (2017.1H) TLC599 臨床二期試驗結果 (2018.1H) TLC399 臨床二期中期試驗結果 (2018.2H) TLC590 臨床一 / 二期 (2018) 48

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