doc

Transcription

1 194 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (2): 抗 艾 滋 病 毒 化 学 治 疗 药 物 的 最 新 进 展 * 张 兴 权 ( 加 州 大 学 圣 地 亚 哥 医 学 院 传 染 病 系, 拉 霍 亚, CA 92093, 美 国 ) 摘 要 : 迄 今 共 有 25 种 抗 HIV-1 的 化 学 治 疗 药 物 在 临 床 使 用, 包 括 8 种 核 苷 和 核 苷 酸 类 及 4 种 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂, 10 种 蛋 白 酶 抑 制 剂, 2 种 病 毒 进 入 抑 制 剂 和 1 种 整 合 酶 抑 制 剂 此 外, 还 有 20 多 种 针 对 HIV-1 不 同 靶 点 的 新 药 进 入 了 临 床 试 验 研 究 阶 段 高 效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 具 有 明 显 降 低 病 毒 载 量, 显 著 升 高 CD4 + 数 目, 改 善 患 者 生 存 质 量 和 延 长 患 者 生 命 的 效 果 通 过 对 于 给 药 时 机 和 药 物 选 择, 病 毒 对 药 物 的 耐 受, 药 物 引 发 的 代 谢 并 发 症, 药 物 间 的 相 互 作 用 等 进 行 的 深 入 研 究, HIV-1/AIDS 的 化 学 治 疗 逐 步 进 入 了 理 性 的 个 性 化 阶 段 关 键 词 : 逆 转 录 酶 抑 制 剂 ; 蛋 白 酶 抑 制 剂 ; 整 合 酶 抑 制 剂 ; 进 入 抑 制 剂 ; 高 效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 ; 耐 药 病 毒 株 ; 代 谢 并 发 症 ; 药 物 相 互 作 用 中 图 分 类 号 : R978.7 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2010) The newest developments in anti-hiv-1 drugs ZHANG Xing-quan * (Infectious Disease Division, Medical School at San Diego, University of California, La Jolla, CA 92093, USA) Abstract: In the two decades since AZT was first approved for clinical use in 1987, 24 additional antiretroviral agents have been approved. They include 7 nucleoside analogs, a nucleotide analog and 4 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, 10 protease inhibitors, 2 entry inhibitors and an integrase inhibitor. More than 20 investigational agents are currently being studied in clinical trials. Highly active antiretroviral therapy (HAART), which involves a combination of anti-hiv-1 drugs, is extremely effective in suppressing HIV-1 replication and increasing CD4 + number and results in substantial reductions in HIV-1-related morbidity and mortality. In last 20 years, much has been learned about resistance to antiretroviral drugs, drug interactions and metabolic complications of antiviral drug use. Drugs are now selected on the basis of resistance tests and on the risk of specific drug complications in individual patients. As a result, decisions about the therapy of HIV/AIDS have become personalized and are made on a patient-by-patient basis. With appropriate medical management, a person with HIV-1 now has the possibility of a nearly normal life expectancy. Key words: reverse transcriptase inhibitor; protease inhibitor; integrase inhibitor; entry inhibitor; highly active antiretroviral therapy; drug resistance strain; metabolic complication; drug-drug interaction 1981 年, 艾 滋 病 (AIDS) 首 次 在 美 国 被 发 现, 两 年 后 确 定 一 种 人 类 逆 录 病 毒 HIV-1 为 其 病 因 ; 1987 年, 第 1 个 特 异 性 抑 制 HIV 复 制 的 药 物 AZT ( 核 苷 类 HIV-1 逆 转 录 酶 抑 制 剂 ) 被 批 准 临 床 使 用 AZT 问 世 曾 给 HIV 感 染 者 带 来 莫 大 的 希 望, 因 为 该 药 不 仅 显 收 稿 日 期 : * 通 讯 作 者 Tel: , Fax: , xiz002@ucsd.edu 著 地 减 低 病 毒 载 量, 而 且 能 恢 复 CD4 + 淋 巴 细 胞 的 数 目 但 是, AZT 临 床 使 用 并 未 给 AIDS 患 者 带 来 明 显 益 处 一 是 尽 管 连 续 使 用 AZT, 但 出 现 耐 药 病 毒 株 并 造 成 病 毒 滴 度 迅 速 回 升 ; 二 是 药 物 毒 性 大, 很 多 患 者 被 迫 停 药 之 后, 几 个 新 的 AZT 类 似 药 物 进 入 临 床, 特 别 是 20 世 纪 90 年 代 中 期 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 和 HIV-1 蛋 白 酶 抑 制 剂 上 市, 不 仅 增 加 了 抗 HIV-1 药 物 的 数 目, 更 重 要 的 是 奠 定 了 联 合 用 药 的 基 础, 致 使

2 张 兴 权 : 抗 艾 滋 病 毒 化 学 治 疗 药 物 的 最 新 进 展 195 抗 HIV-1 的 治 疗 进 入 到 高 效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 (highly active anti-retroviral therapy, HAART) 阶 段 患 者 的 病 毒 滴 度 大 幅 度 持 久 下 降, 甚 至 低 到 检 测 不 出 的 水 平 ; 体 内 CD4 + 淋 巴 细 胞 数 目 显 著 回 升, 机 会 性 感 染 程 度 大 大 地 减 轻 ; 患 者 的 生 活 质 量 明 显 改 善, 生 存 日 期 延 长 到 10 年 以 上 进 入 21 世 纪, 阻 止 病 毒 进 入 宿 主 细 胞 的 药 物 和 HIV-1 整 合 酶 抑 制 剂 进 入 临 床 使 用, 拓 宽 了 药 物 的 选 择 余 地, 有 利 于 克 服 耐 药 病 毒 株 和 减 少 药 物 毒 性 与 联 合 用 药 同 步 进 展 的 是 药 物 代 谢 研 究, 药 物 相 互 作 用 研 究, 药 物 使 用 时 机 研 究 和 耐 药 病 毒 株 研 究 等, 导 致 HIV/AIDS 治 疗 进 入 更 理 性 更 准 确 的 个 性 化 阶 段, 正 如 Dr. Benson 所 描 述 的 那 样, HIV/AIDS 患 者 坚 持 合 理 有 效 用 药, 可 以 像 正 常 人 那 样 生 活 本 文 仅 就 抗 HIV-1 药 物 的 新 发 展 和 由 药 物 派 生 出 的 几 个 相 关 问 题 作 一 综 合 介 绍 1 抗 HIV-1 的 化 学 治 疗 药 物 1.1 目 前 临 床 使 用 的 化 学 治 疗 药 物 HIV-1 复 制 周 期 及 抗 HIV-1 药 物 的 作 用 靶 点 HIV-1 外 膜 糖 蛋 白 gp120 与 T4 淋 巴 细 胞 表 面 的 CD4 受 体 特 异 性 结 合 而 吸 附 于 细 胞 在 辅 助 性 受 体 CCR5 或 CXCR4 的 协 助 下, HIV-1 外 膜 糖 蛋 白 gp41 与 宿 主 细 胞 膜 融 合 而 使 病 毒 粒 进 入 细 胞 内, 并 继 而 脱 去 衣 壳 裸 露 出 核 酸 在 病 毒 逆 转 录 酶 和 核 糖 核 酸 酶 H 的 催 化 下, HIV-1 单 股 RNA 逆 转 录 成 单 股 DNA, 并 进 而 在 细 胞 核 内 由 细 胞 多 聚 酶 催 化 成 双 股 DNA HIV-1 的 整 合 酶 使 双 股 DNA 原 病 毒 整 合 于 宿 主 细 胞 的 染 色 体 内, 形 成 HIV-1 的 潜 伏 感 染 以 整 合 的 病 毒 DNA 为 模 板 而 合 成 的 病 毒 的 mrna 翻 译 出 大 的 融 合 聚 蛋 白, 进 而 在 病 毒 蛋 白 酶 作 用 下, 这 些 聚 蛋 白 被 剪 接 及 加 工, 形 成 成 熟 的 病 毒 结 构 蛋 白 最 后, 病 毒 核 酸 与 结 构 蛋 白 结 合, 装 配 出 新 的 病 毒 颗 粒, 并 以 出 芽 的 方 式 释 放 到 细 胞 外 从 HIV 复 制 周 期 可 以 看 出, HIV-1 复 制 的 关 键 阶 段 为 病 毒 的 吸 附 与 穿 透, 逆 转 录 与 整 合, 蛋 白 的 翻 译 加 工 与 病 毒 的 复 制 晚 期 ( 图 1), 特 异 的 抗 HIV-1 化 学 治 疗 药 物 就 是 针 对 上 述 的 各 个 靶 点 临 床 使 用 的 化 学 治 疗 药 物 从 AZT 于 1987 年 首 次 用 于 HIV-1 感 染 的 临 床 治 疗, 到 目 前 为 止 的 20 余 年 内, 共 有 25 种 药 物 被 批 准 临 床 使 用, 其 中 包 括 8 种 核 苷 和 核 苷 酸 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂, 4 种 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制, 10 种 蛋 白 酶 抑 制 [1, 剂, 2 种 病 毒 进 入 抑 制 剂 和 1 种 整 合 酶 抑 制 剂 2] 表 1 列 出 了 这 25 种 药 物 的 名 称, 上 市 时 间 和 主 要 毒 副 作 用 病 毒 进 入 抑 制 剂 HIV-1 进 入 细 胞 的 第 一 步 是 gp120 外 区 与 细 胞 CD4 的 D1 区 特 异 性 结 合, 造 成 gp120/gp41 糖 蛋 白 构 象 的 改 变, 暴 露 出 与 辅 助 受 体 的 结 合 点 (gp120 V3 区 是 与 辅 助 受 体 特 异 性 结 合 的 主 要 决 定 簇 ), 使 gp120 与 辅 助 受 体 的 亲 和 力 增 加 100~1 000 倍 gp120 与 CCR5 或 CXCR4 中 任 一 辅 助 受 体 结 合, 进 一 步 触 发 HIV 外 膜 糖 构 象 的 改 变, 使 gp41 的 7 个 氨 基 酸 反 复 片 段 形 成 卷 曲 螺 旋 结 构 (coiled-coil structure), 强 迫 融 合 多 肽 进 入 靶 细 胞 膜, 最 后 完 成 病 毒 的 进 入 显 然, 能 阻 止 病 毒 外 膜 糖 蛋 白 与 细 胞 受 体 结 合 以 及 阻 止 融 合 蛋 白 进 入 细 胞 膜 的 药 物 定 会 阻 止 病 毒 进 入 宿 主 细 胞 目 前, 已 进 入 临 床 使 图 1 [1] HIV-1 复 制 周 期 和 药 物 作 用 的 靶 点

3 196 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (2): 表 1 FDA 批 准 的 抗 HIV-1 药 物 药 物 FDA 批 准 的 年 度 主 要 毒 性 核 苷 和 核 苷 酸 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 齐 多 夫 定 (zidovudine, AZT) 1987 贫 血, 中 性 白 细 胞 减 少, 恶 心, 头 疼, 失 眠, 肌 肉 疼 痛 和 无 力, 血 清 乳 酸 升 高, 脂 肪 肝 炎 地 丹 诺 辛 (didanosine, ddi) 1991 外 周 神 经 病, 胰 腺 炎, 奈 瑟 综 合 征 扎 西 他 宾 (zalcitabine, ddc) 1992 外 周 神 经 病 司 他 夫 定 (stavudine, d4t) 1994 外 周 神 经 病, 肝 功 能 异 常, 血 清 乳 酸 升 高, 脂 肪 肝 炎 拉 米 夫 定 (lamivudine, 3TC) 1995 毒 性 小, 可 有 贫 血 和 胃 肠 道 反 应, 恶 心, 厌 食, 腹 痛, 超 敏 反 应 阿 巴 卡 韦 (abacavir, ABC) 1998 范 科 尼 综 合 征 乙 曲 西 他 槟 (emtricitabine, FTC) 2001 毒 性 小, 轻 度 副 作 用 包 括 头 痛 富 马 酸 替 诺 夫 福 韦 (tenofovir, TDF) 2003 无 力, 胃 肠 道 反 应 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 奈 韦 拉 平 (nevirapine, NVP) 1996 皮 疹, 肝 炎 地 拉 韦 定 (delavirdine, DLV) 1997 皮 疹, 肝 炎, 恶 心, 腹 泻 依 非 韦 伦 (efavirenz, EFV) 1998 睡 眠 不 好, 意 识 错 乱, 头 晕, 皮 疹, 灵 长 类 中 引 发 畸 形 依 曲 韦 润 (etravirine, TMC-125) 2007 皮 疹, 恶 心 蛋 白 酶 抑 制 剂 沙 奎 那 韦 (saquinavir, SQV) 1995 腹 泻, 腹 痛, 恶 心 茚 地 那 韦 (indinavir, IDV) 1996 恶 心, 腹 部 不 适, 肾 结 石, 皮 肤 干 燥 和 指 甲 改 变, 间 接 高 胆 红 素 血 症 利 托 那 韦 (ritonavir, RTV) 1996 口 周 围 感 觉 改 变, 味 觉 改 变, 腹 泻 无 力, 恶 心 奈 非 那 韦 (nelfinavir, NFV) 1997 腹 泻, 恶 心, 无 力, 腹 痛 安 普 那 韦 (amprenavir, APV) 1999 皮 疹, 恶 心, 腹 泻 福 司 安 普 那 韦 (fosamprenavir, FMP) 1999 皮 疹, 恶 心, 腹 泻 洛 匹 那 韦 (lopinavir, LPV) 2003 腹 泻, 疲 劳, 恶 心, 胃 不 适 安 扎 那 韦 (atazanavir, ATV) 2000 高 胆 红 素 血 症 替 派 那 韦 (tipranavir, TIV) 2003 皮 疹 肝 炎 达 如 那 韦 (darunavir, DRV) 2005 皮 疹, 恶 心, 腹 泻 病 毒 进 入 抑 制 剂 恩 夫 韦 肽 (enfuvirtide, T-20) 2006 注 射 点 反 应 麦 瑞 韦 若 克 (maraviroc, MVC) 2003 皮 疹, 腹 痛, 头 晕, 肌 肉 和 骨 髓 症 状 整 合 酶 抑 制 剂 雷 特 格 韦 (raltegravir, MK-0518) 2006 注 射 点 反 应 用 的 两 个 药 物 是 恩 夫 韦 肽 (enfuvirtide, T-20) 和 麦 瑞 韦 若 克 (maraviroc, MVC) [1] ( 图 2) MVC 是 一 个 具 有 选 择 性, 缓 慢 可 逆 的 小 分 子 CCR5 拮 抗 剂, 阻 断 HIV-1 gp120 和 细 胞 辅 助 受 体 CCR5 结 合, 进 而 切 断 gp41 插 入 细 胞 膜, 使 HIV-1 不 能 进 入 细 胞 MVC 对 CCR5 亲 和 的 HIV-1 具 有 强 和 广 泛 的 抑 制 活 性, 体 外 IC 50 和 IC 90 分 别 为 0.2 和 1.05 nmol L 1, 与 T-20 有 相 加 或 协 同 作 用 MVC 口 服 后, 0.5~4 h 达 到 峰 值 血 浓 度, 细 胞 色 素 P450 和 CYP3A 参 与 其 代 谢, 最 后 经 粪 尿 消 除 使 用 MVC 可 引 起 HIV-1 V3 区 变 异, 造 成 耐 药 株 产 生 作 为 联 合 化 学 治 疗 方 案 的 选 择 药 物 之 一, 该 药 主 要 用 于 那 些 对 其 他 抗 HIV-1 药 物 耐 药 而 且 是 CCR5 亲 和 的 病 毒 株 T-20 为 HIV- 跨 膜 蛋 白 gp41 高 度 保 守 区 氨 基 酸 序 列 类 似 的 36 个 氨 基 酸 的 肽 类 化 合 物, 可 与 HIV-1 跨 膜 蛋 白 gp41 的 第 1 个 七 肽 重 复 结 构 (HR1) 相 结 合, 阻 止 病 毒 外 膜 与 宿 主 敏 感 细 胞 膜 融 合, 阻 断 病 毒 进 入 细 胞 而 抑 制 感 染 T-20 对 于 使 用 不 同 辅 助 受 体 的 病 毒 株 都 有 很 强 的 抑 制 活 性, IC 50 为 1.7 ng ml 1 尽 管 T-20 作 用 于 gp41 的 保 守 区, 但 长 期 用 药 仍 诱 发 耐 药 株, 不 过 与 其 他 类 抗 HIV-1 药 物 无 交 叉 耐 药, 具 有 协 同 抗 病 毒 活 性 T-20 口 服 生 物 利 用 度 低, 需 静 脉 或 皮 下 注 射 给 药, 推 荐 用 于 抢 救 治 疗 用 药 核 苷 和 核 苷 酸 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 HIV 逆 转 录 酶 (HIV RT) 是 HIV-1 pol 基 因 产 物, 它 是 一 个 异 二 聚 体, 包 含 具 有 催 化 活 性 的 66 kd 和 无 催 化 活 性 的 51 kd 两 个 亚 单 位 p66/51 蛋 白 是 依 赖 RNA 的 DNA 聚 合 酶, 催 化 HIV RNA 合 成 出 互 补 的 DNA, 进 而 HIV DNA 将 进 入 和 整 合 在 宿 主 细 胞 核 内 若 一 个 化 合 物 抑 制 HIV RT 活 性, 将 阻 止 HIV RNA 逆 转 录 为 HIV DNA, 从 而 停 止 HIV 的 复 制 目 前 临 床 使 用 的 HIV RT 抑 制 剂 有 两 大 类, 一 是 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制

4 张 兴 权 : 抗 艾 滋 病 毒 化 学 治 疗 药 物 的 最 新 进 展 197 图 2 病 毒 进 入 抑 制 剂 恩 夫 韦 肽 (enfuvirtide) 和 麦 瑞 韦 若 克 (maraviroc) 剂 (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs), 包 含 7 个 核 苷 类 化 合 物 即 齐 多 夫 定 (zidovudine, AZT) 地 丹 诺 辛 (didanosine, ddi) 扎 西 他 宾 (zalcitabine, ddc) 司 他 夫 定 (stavudine, d4t) 拉 米 夫 定 (lamivudine, 3TC) 阿 巴 卡 韦 (abacavir, Ziagen, ABC), 乙 曲 西 他 槟 (emtricitabine, FTC) 和 1 个 核 苷 酸 类 化 合 物 富 马 酸 替 诺 夫 福 韦 (Tenofovir TNF) [1, 3, 4] ( 图 3) 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 是 一 组 核 苷 类 化 合 物, 它 们 首 先 进 入 被 感 染 的 细 胞, 然 后 磷 酸 化 形 成 具 有 活 性 的 三 磷 酸 化 合 物 这 8 种 三 磷 酸 化 合 物 不 仅 类 似 病 毒 核 酸 复 制 所 需 的 天 然 底 物, 其 中 AZT 和 d4t 是 病 毒 核 酸 复 制 天 然 底 物 脱 氧 胸 苷 的 类 似 物 ; ddc 3TC 和 FTC 是 脱 氧 胞 苷 的 类 似 物 ; ddi 在 吸 收 及 磷 酸 化 前 转 换 成 双 脱 氧 腺 苷 dda, 因 此 与 TNF 可 视 为 脱 氧 腺 苷 的 类 似 物 ; ABC 的 代 谢 途 径 特 殊, 但 最 终 被 细 胞 酶 转 换 成 鸟 嘌 呤 类 似 物 的 三 磷 酸 盐, 可 视 为 脱 氧 鸟 苷 的 类 似 物, 而 且 能 够 比 天 然 底 物 更 好 地 与 逆 转 录 酶 结 合, 即 阻 止 HIV 双 链 DNA 合 成, 使 病 毒 失 去 复 制 的 模 板, 故 可 作 为 HIV 逆 转 录 酶 竞 争 性 抑 制 药 此 外, 三 磷 酸 化 合 物 如 AZT-TP 插 入 HIV 生 长 的 DNA 链 时, 可 导 致 未 成 熟 的 DNA 链 终 结, 原 因 是 插 入 的 AZT-TP 不 能 提 供 3'- 羟 基 与 后 续 的 核 苷 形 成 磷 脂 键, 最 终 造 成 HIV DNA 合 成 受 阻, 进 而 导 致 病 毒 复 制 的 抑 制 这 8 种 核 苷 和 核 苷 酸 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 都 显 示 出 明 显 的 抑 制 HIV-1 复 制 的 能 力, 50% 抑 制 浓 度 大 致 在 µmol L 1 水 平 这 些 药 物 合 用 时 基 本 上 具 有 相 加 或 协 同 的 抗 HIV-1 作 用, 但 AZT 能 减 少 d4t 的 磷 酸 化, 因 此 不 提 倡 这 两 药 合 用, 而 3TC 增 加 AZT 的 血 浆 浓 度, 合 用 时 需 调 节 用 药 剂 量 这 些 药 物 临 床 使 用 无 一 例 外 会 诱 发 耐 药 病 毒 株 出 现, 而 且 会 产 生 交 叉 耐 药 现 象 所 有 的 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 在 临 床 使 用 中 都 会 产 生 依 赖 剂 量 的 副 作 用, 表 现 在 造 血 系 统 神 经 肌 肉 系 统 消 化 代 谢 系 统, 其 中 较 严 重 的 包 括 骨 髓 抑 制 外 周 神 经 疾 患 肌 肉 疼 痛 胰 腺 炎 乳 酸 中 毒 及

5 198 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (2): 图 3 核 苷 和 核 苷 酸 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 肝 脏 功 能 异 常 等 产 生 药 物 毒 副 作 用 的 原 因 是 复 杂 的, 但 主 要 机 制 是 这 些 核 苷 类 药 物 也 竞 争 性 抑 制 宿 主 细 胞 的 DNA 多 聚 酶 活 性, 因 为 细 胞 DNA 多 聚 酶 也 像 HIV RT 一 样 使 用 dntp 为 合 成 底 物, 幸 运 的 是 它 们 对 HIV-1 逆 转 录 酶 的 亲 和 力 远 远 大 于 对 细 胞 多 聚 酶 的 亲 和 力, 如 AZT-TP 对 逆 转 录 酶 的 亲 和 力 是 对 细 胞 聚 合 酶 α, β 的 100 倍, 细 胞 内 AZT-TP 浓 度 高 于 对 逆 转 录 酶 的 K i 值, 而 低 于 对 细 胞 聚 合 酶 的 K i 值 由 于 抗 HIV-1 新 药 发 展 迅 速, 一 些 毒 性 明 显 的 药 物 如 ddc 基 本 上 被 弃 用 目 前, 临 床 上 还 使 用 了 几 个 核 苷 类 复 方 剂 型 药 物, 包 括 双 汰 芝 (Combivir, AZT+3TC) 三 协 唯 (Trizivir, 3TC+AZT+ABC) 曲 凡 达 (Truvada, TDF+FTC) 和 依 帕 徐 康 (Epizicom, ABC+3TC) 另 一 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 是 非 核 苷 化 合 物, 这 是 一 组 与 核 苷 无 关 化 学 结 构 完 全 不 同 的 特 异 性 抑 制 HIV-1 RT 的 化 合 物 它 们 具 有 如 下 的 特 点 : 1 直 接 与 HIV-1 逆 转 录 酶 催 化 活 性 位 点 的 p66 疏 水 区 结 合, 造 成 酶 蛋 白 构 象 改 变, 导 致 酶 失 活, 阻 止 HIV-1 RNA 逆 转 录 为 DNA; 2 只 针 对 病 毒 逆 转 录 酶, 而 不 抑 制 细 胞 多 聚 酶, 因 此 毒 性 小 ; 3 不 需 在 细 胞 内 被 磷 酸 化 而 后 变 成 有 活 性 的 特 点, 使 得 它 们 在 静 止 和 活 化 的 细 胞 或 不 同 的 细 胞 系 中 具 有 不 变 的 活 性 ; 4 也 能 与 细 胞 外 如 血 浆 中 的 逆 转 录 酶 结 合, 减 少 游 离 病 毒 毒 粒 逆 转 录, 从 而 改 变 病 毒 的 感 染 性 ; 5 选 择 性 好, 高 度 抑 制 HIV-1, 但 不 抑 制 HIV-2 和 其 他 逆 转 录 病 毒 ; 6 在 体 内 外 使 用 中 会 迅 速 产 生 耐 药 毒 株, 造 成 病 毒 载 量 增 加 与 CD4 + 细 胞 数 目 下 降 目 前 被 临 床 批 准 使 用 的 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 药 有 4 个, 即 奈 韦 拉 平 (nevirapine, NVP) 地 拉 韦 定 (delavirdine, DLV) 依 非 韦 伦 (efavirenz, EFV) 和 依 曲 韦 润 (etravirine, TMC-125) [1, 3, 4] ( 图 4) 由 于 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 抗 HIV-1 能 力 强, IC 50 往 往 在 nmol L 1 水 平, 加 之 毒 性 小, 它 们 是 联 合 化 学 治 疗 方 案 中 的 骨 干 药 物, 复 方 药 物 阿 曲 派 拉 (Atripla, EFV+TDF+FTC) 2006 年 被 批 准 临 床 使 用 这 类 药 物 的 最 大 缺 憾 是 迅 速 产 生 耐 药 病 毒 株, 其 中, DLV 已 不 再 使 用 蛋 白 酶 抑 制 剂 HIV 蛋 白 酶 (protease, p11) 是 一 种 由 HIV pol 基 因 5' 端 编 码 的 含 有 99 个 氨 基 酸, 二 倍 体 旋 光 对 称 的 天 冬 氨 酸 二 聚 体 蛋 白 酶 活 性 位 点 在 二 聚 体 界 面 形 成, 含 有 两 个 保 守 的 催 化 的 天 冬 氨 酸 残 基, 每 个 残 基 来 自 一 个 单 体, 该 酶 活 性 位 点 被 两 个 易 弯 曲 的 发 夹 结 构 覆 盖 当 HIV-1 基 因 开 始 翻 译 出 Gag 与 Gag-Pol 聚 蛋 白 时, 蛋 白 酶 自 动 从 Gag-Pol 聚 蛋 白 切 割 分 离, 然 后 这 个 蛋 白 酶 再 劈 开 其 余 的 Gag 与 Gag-Pol 聚 蛋 白, 使 之 成 为 结 构 蛋 白 和 功 能 酶 当 使 用 蛋 白 酶 抑 制 剂 时, HIV-1 基 因 表 达 的 蛋 白 停 止 在 无 活 性 的 聚 蛋 白 阶 段, 缺 少 功 能 蛋 白 则 无 法 和 病 毒 核 酸 构 建 新 的 HIV-1 病 毒 颗 粒 目 前 被 批 准 临 床 使 用 的 蛋 白 酶 抑 制 剂 有 10 种, 分 别 是 沙 奎 那 韦 (saquinavir, SQV) 利 托 那 韦 (ritonavir, RTV) 茚 地 那 韦 (indinavir, IDV) 奈 非 那 韦 (nelfinavir, NFV) 安 普 那 韦 (amprenavir, APV) 洛 匹 那 韦 (lopinavir, LPV) 安 扎 那 韦 (atazanavir, ATV) 福 司 安 普 那 韦 (fosamprenavir, FMP) 替 派 那 韦 (tipranavir, TIV) 和 达 如 那 韦 (darunavir, DRV) [1, 3, 4] ( 图 5) 复 合 制 剂 克 拉 曲 拉 (Kaletra) 由 LPV 和 RTV 组 成, 常 被 临 床 使 用 此 外, 蛋 白 酶 抑 制 剂 SQV 的 两 种 剂 型 均 被 FDA 批 准 临 床 使 用, 即 SQV-HGC ( 硬 白 明 胶 胶 囊 ) 和 SQV- SGC ( 软 白 明 胶 胶 囊 ), 随 着 时 间 推 移, SQV-HGC 逐 渐

6 张 兴 权 : 抗 艾 滋 病 毒 化 学 治 疗 药 物 的 最 新 进 展 199 图 4 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 图 5 蛋 白 酶 抑 制 剂 被 舍 弃 FMP 已 替 代 APV 被 临 床 使 用 这 些 肽 类 化 合 物 或 作 为 底 物 类 似 物 竞 争 性 地 抑 制 蛋 白 酶 活 性, 或 以 其 对 称 的 结 构 抑 制 蛋 白 酶 活 性 位 点, 或 是 基 于 HIV 蛋 白 酶 的 结 构 而 设 计 的 特 殊 抑 制 剂 与 核 苷 类 药 物 相 比, 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 抗 病 毒 能 力 高, IC 50 往 往 在 nmol L 1 水 平, 但 耐 药 病 毒 株 的 出 现 也 是 临 床 治 疗 的 棘 手 问 题 该 类 药 物 副 作 用 较 小, 常 见 的 副 作 用 包 括 胃 肠 道 反 应 发 热 皮 疹 肝 功 能 异 常 等 长 期 使 用 蛋 白 酶 抑 制 剂, 会 引 起 代 谢 性 疾 病, 特 别 是 脂 类 代 谢 异 常 此 外, 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 代 谢 与 肝 细 胞 色 素 P450 密 切 相 关, 因 此 合 并 用 药 时, 要 警 惕 由 此 造 成 的 药 物 相 互 作 用 引 发 的 新 的 毒 副 作 用 整 合 酶 抑 制 剂 HIV 整 合 酶 (integrase, p32) 是 由 病 毒 pol 基 因 编 码 的 共 含 288 个 氨 基 酸 残 基 的 蛋

7 200 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (2): 白 质, 含 有 3 个 区, 即 N 末 端 C 末 端 和 核 心 区 C 端 由 213~288 位 氨 基 酸 残 基 组 成, 是 与 DNA 结 合 的 区 域 N 端 由 1~49 位 氨 基 酸 残 基 构 成, 结 合 锌 离 子 形 成 锌 指 结 构, 此 结 构 在 酶 与 病 毒 形 成 稳 定 复 合 物 方 面 具 有 关 键 作 用 核 心 区 由 50~212 位 氨 基 酸 残 基 组 成, 其 中 Asp64 Asp116 和 Glu152 为 酶 活 性 中 心, 负 责 催 化 活 性 2007 年 进 入 临 床 使 用 的 雷 特 格 韦 (raltegravir, MK-0518) 阻 断 HIV-1 整 合 酶 活 性, 致 使 病 毒 DNA 不 能 插 入 宿 主 细 胞 基 因 内 形 成 潜 伏 的 原 病 毒 [5] ( 图 6) 图 6 整 合 酶 抑 制 剂 雷 特 格 韦 (raltegravir) MK-0518 具 有 极 高 的 抗 HIV-1 活 性, 它 对 野 生 型 病 毒 株 的 50% 抑 制 浓 度 达 0.32 nmol L 1, 即 使 是 对 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 和 蛋 白 酶 抑 制 剂 耐 药 病 毒 株 的 作 用, 其 IC 50 也 只 有 6~50 nmol L 1 此 外, 它 与 各 类 抗 HIV-1 药 物 都 有 相 加 或 协 同 作 用 但 该 药 的 耐 药 病 毒 株 也 已 出 现, MK-0518 适 用 于 那 些 对 其 他 类 抗 HIV-1 高 效 联 合 治 疗 有 多 重 耐 药 性 的 成 年 患 者 2 进 入 临 床 试 验 阶 段 的 抗 HIV-1 化 合 物 为 什 么 抗 HIV-1 的 新 药 研 究 方 兴 未 艾 呢? 一 是 所 有 已 知 药 物 均 具 有 明 显 的 毒 副 作 用, 造 成 患 者 不 能 坚 持 用 药 ; 二 是 所 有 已 知 药 物 均 可 诱 生 耐 药 病 毒 株 ; 三 是 药 物 之 间 出 现 不 良 的 相 互 作 用, 促 使 研 究 者 不 懈 努 力, 特 别 是 考 察 其 他 作 用 于 不 同 靶 点 的 化 合 物 到 2008 年 底, 近 20 多 种 准 新 药 进 入 临 床 试 验 阶 段 [1, 6] ( 表 2) 这 里, 作 者 特 别 介 绍 一 个 待 发 展 药 物 消 旋 11- 去 甲 胡 桐 素 A, 它 是 热 带 雨 林 树 木 毛 胡 桐 的 天 然 产 物 Calanolide A 的 衍 生 物 Calanolide A 作 为 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 抑 制 HIV-1 的 IC 50 为 0.1 µmol L 1, 每 日 口 服 600 mg, HIV-1 RNA 拷 贝 数 降 低 0.8 log 中 国 医 学 科 学 院 药 物 研 究 所 合 成 了 其 衍 生 物 消 旋 11- 去 甲 胡 桐 素 A, 中 国 医 学 科 学 院 医 药 生 物 技 术 研 究 所 研 究 发 现 该 化 合 物 不 仅 对 HIV-1 野 生 型 病 毒 株 和 耐 药 病 毒 株 具 有 良 好 的 抗 病 毒 活 性, 而 且 与 逆 转 录 酶 抑 制 剂 齐 多 夫 定 蛋 白 酶 抑 制 剂 茚 地 那 韦 和 病 毒 进 入 抑 制 剂 恩 夫 韦 肽 均 有 明 显 的 协 同 作 用 此 外, 对 其 药 理 [7] 药 代 毒 理 的 研 究 表 明, 消 旋 11- 去 甲 胡 桐 素 A 是 一 个 中 国 合 成 的 具 有 发 展 潜 力 的 化 合 物 多 年 来, 抗 HIV-1 的 中 医 中 药 研 究 一 直 在 进 行 其 一, 沿 用 中 医 理 论, 对 HIV-1 感 染 辨 证 分 析, 予 以 处 方 处 治 一 些 报 道 表 明 小 柴 胡 汤 复 方 丹 参 及 银 黄 注 射 液 可 抑 制 HIV-1 在 细 胞 内 复 制, 部 分 提 高 机 体 免 疫 功 能 其 二, 用 西 药 筛 选 研 究 方 法 已 证 明 多 种 中 药 如 夏 枯 草 紫 草 莲 子 草 牛 蒡 淫 羊 霍 黄 连 黄 芩 地 丁 等 具 有 抑 制 HIV-1 的 活 性 随 后, 也 发 现 一 些 中 药 提 取 物 如 甘 草 甜 素 天 花 粉 蛋 白 金 丝 桃 素 苦 瓜 蛋 白 黄 芩 苷 紫 草 素 夏 枯 草 硫 酸 多 糖 等 具 有 抑 制 HIV-1 逆 转 录 酶 活 性, 减 少 HIV-1 病 毒 抗 原 产 量 和 阻 止 HIV-1 产 生 的 细 胞 融 合 [8] 但 总 体 而 言, 成 效 甚 微, 最 主 要 的 原 因 是 抗 病 毒 活 性 太 低 作 者 曾 对 上 百 种 中 药 及 其 提 取 物 做 过 筛 选 研 究, 治 疗 指 数 鲜 有 超 过 20 的, 与 已 知 西 药 的 抗 病 毒 活 性 相 比 作 用 较 弱 以 这 样 的 中 药 制 品 临 床 使 用, 不 可 能 明 显 降 低 病 毒 载 量 再 者, 绝 大 部 分 中 药 提 取 物 尚 未 被 分 离 纯 化 为 单 体 化 合 物, 因 此 无 法 准 确 确 定 药 物 作 用 的 靶 点 和 药 物 代 谢, 亦 难 于 制 定 质 量 控 制 标 准 目 前 到 底 哪 种 免 疫 反 应 控 制 HIV-1 感 染 的 问 题 并 未 完 全 搞 清 楚, 某 种 抗 体 如 融 合 抗 体 滴 度 升 高 会 促 进 病 毒 进 入 细 胞, 某 些 细 胞 因 子 如 TNF-α 分 泌 增 加 反 而 促 进 HIV-1 增 殖 因 此, 即 使 被 选 用 的 中 医 药 制 品 大 多 数 具 有 免 疫 促 进 作 用, 也 不 能 笼 统 地 认 为 有 益 于 机 体 对 病 毒 感 染 的 抵 抗, 一 定 要 说 明 该 中 药 对 抑 制 病 毒 增 殖 的 免 疫 反 应 有 加 强 和 促 进 作 用 目 前 国 内 批 准 临 床 使 用 的 少 数 几 个 中 药 制 品 只 能 作 为 已 知 化 疗 药 物 的 辅 助 用 药 [9 11] 3 HIV-1 对 化 学 治 疗 产 生 的 耐 药 性 HIV-1 感 染 的 患 者 在 经 历 HAART 治 疗 过 程 中, 影 响 治 疗 效 果 的 最 大 障 碍 是 出 现 耐 药 病 毒 株, 其 结 果 是 药 物 抑 制 病 毒 复 制 能 力 大 幅 度 下 降 为 了 获 得 理 想 的 治 疗 效 果, 必 须 提 高 药 物 使 用 剂 量, 最 终 导 致 药 物 毒 性 增 大, 治 疗 费 用 升 高, 甚 至 特 效 药 物 失 效, 病 毒 逃 逸, 病 情 恶 化 特 异 的 病 毒 基 因 突 变 引 发 病 毒 的 耐 药 性, 而 4 个 因 素 决 定 了 耐 药 突 变 的 出 现 第 一 是 病 毒 突 变 的 频 率, HIV-1 属 单 链 RNA 病 毒, 其 基 因 复 制 缺 乏 自 我 校 正 机 制, 突 变 频 率 为 ~ 第 二, 药 物 的 靶 点 的 内 在 突 变 力 明 显 影 响 药 物 耐 受, 例 如 齐 多 夫 定 比 司 他 夫 定 更 易 诱 发 HIV-1 逆 转 录 酶 突 变, 原 因 是 齐 多 夫 定 含 有 一 个 相 对 大 的 叠 氮 基, 与 正 常 DNA 底 物 胸 腺 嘧 啶 核 苷 的 差 异 性 比 司 他 夫 定 更 大 HIV-1 逆 转 录 酶 分 子 对 这 个 更 大 的 差 异, 只 能 以 较 高 的 突 变 应 付 第 三, 随 着 抗 HIV-1 药 物 的 使 用, 病 毒 复 制 的 选 择 压 力 增 加, 导 致 突 变 提 高 第 四, 病

8 张 兴 权 : 抗 艾 滋 病 毒 化 学 治 疗 药 物 的 最 新 进 展 201 表 2 进 入 临 床 试 验 阶 段 的 抗 HIV-1 化 合 物 化 合 物 作 用 机 制 临 床 试 验 研 究 评 价 TNS-355 HGS004 病 毒 进 入 抑 制 剂, 抗 CD4 单 克 隆 抗 体 病 毒 进 入 抑 制 剂, 阻 断 CCR5 的 单 抗 II IC 50 为 ~0.152 mg ml 1, 每 两 周 注 射 10 和 15 mg kg 1, 病 毒 载 量 降 低 0.96 和 0.7 log, 其 中 39 例 患 者 减 低 超 过 1.0 log I 在 合 适 的 剂 量 下, 病 毒 载 量 可 降 低 1og 以 上, CD4 + 细 胞 数 目 同 步 升 高 2 mg kg 1 能 引 起 皮 疹 RO140 融 合 抑 制 剂 II 与 恩 夫 韦 肽 有 协 同 作 用, 0.1~5 mg kg 1 能 被 很 好 地 耐 受 TAK652 Apricitabine (AVX-754) 病 毒 进 入 抑 制 剂, CCR5 阻 断 剂 I IC 50 为 0.25 nmol L 1, 口 服 25 mg, 24 h 后 血 药 浓 度 达 9.1 nmol L 1, 口 服 100 mg 是 安 全 和 耐 受 的 逆 转 录 酶 抑 制 剂 II 对 M184V L74V 和 K103N 突 变 株 有 效 依 照 剂 量, 病 毒 载 量 降 低 1.18~1.58 log Racivir 逆 转 录 酶 抑 制 剂 II 与 司 他 夫 定 依 非 韦 伦 合 用, 可 降 低 新 感 染 患 者 病 毒 RNA 至 2.43 log Elvucitabine (ACH-126, 443) 逆 转 录 酶 抑 制 剂 II 极 好 的 生 物 利 用 度, t 1/2 >100 h, 一 日 两 次 (5~10 mg) 与 洛 匹 那 韦 - 利 托 那 韦 合 用, 可 减 少 病 毒 RNA 2.0 log; 剂 量 >50 mg, 引 发 骨 髓 抑 制 和 CD4 + 细 胞 减 低 MIV-210 逆 转 录 酶 抑 制 剂 I 口 服 生 物 利 用 度 >80% IDX12899 和 逆 转 录 酶 抑 制 剂 II 动 物 试 验 支 持 每 日 一 次 用 药, 与 依 非 韦 伦 相 比, 耐 药 株 出 现 晚 IDX12989 BILR 355 BS 逆 转 录 酶 抑 制 剂 II IC 50 为 0.25 ( 野 生 型 病 毒 株 )~13 nmol L 1, 需 利 托 那 韦 激 活 UK-453,061 逆 转 录 酶 抑 制 剂 II 对 野 生 型 和 K103N 突 变 株 都 有 作 用, 平 均 IC 50 为 12 nmol L 1 单 药 治 疗 7 d, 病 毒 载 量 降 低 2 log, 高 剂 量 (750 mg d 1 ) 未 引 起 中 枢 神 经 系 统 副 作 用 GSK 整 合 酶 抑 制 剂 I IC 50 为 1.2 nmol L 1, 口 服 吸 收 好, 0.75~5 h 达 到 最 大 血 药 浓 度 GRZ 整 合 酶 抑 制 剂 II IC 50 为 42 nmol L 1, 对 健 康 人 是 安 全 和 耐 受 的 常 见 的 副 作 用 是 头 晕 和 头 痛 Elvitegravir 整 合 酶 抑 制 剂 II IC 50 为 16 nmol L 1 单 药 使 用 10 d, HIV RNA 减 低 > 1.0 log (GS-9137, JTK-303) PPL-100 蛋 白 酶 抑 制 剂 I 前 药 需 磷 酸 化 t 1/2 支 持 每 日 一 次 用 药 对 耐 药 株 有 高 的 遗 传 屏 障 Bevirimat (PA457) 病 毒 成 熟 抑 制 剂 IIb 吸 收 好, t 1/2 长 (60~80 h), 肝 清 除 单 一 用 药 可 减 少 HIV RNA 0.72 log 在 较 高 剂 量 14 d 用 药 后, 34% HIV-1 RNA 减 少 1.42 log 毒 群 的 复 制 水 平 高 低 与 速 率 在 HIV-1 感 染 的 患 者 中, 那 些 CD4 + 细 胞 数 目 减 少 和 HIV-1 复 制 水 平 升 高 的 患 者 经 齐 多 夫 定 治 疗 后, 易 产 生 针 对 齐 多 夫 定 的 耐 药 性 在 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 中, 齐 多 夫 定 是 第 一 个 单 独 使 用 的 抗 HIV-1 药 物, 也 是 第 一 个 被 观 察 到 耐 药 性 反 应 和 耐 药 突 变 的 药 物 早 期, 从 对 齐 多 夫 定 耐 药 患 者 中 分 离 出 的 病 毒, IC 50 变 化 范 围 从 几 倍 到 几 百 倍 随 后 的 基 因 型 分 析 确 定 齐 多 夫 定 造 成 HIV-1 逆 转 录 酶 8 个 点 突 变, 而 这 些 点 突 变 产 生 不 同 的 耐 药 程 度 如 密 码 子 67 位 和 219 位 单 独 突 变 并 不 影 响 齐 多 夫 定 的 敏 感 性 密 码 子 41 位 和 70 位 单 独 突 变, 药 物 IC 50 增 大 将 近 10 倍 密 码 子 215 位 突 变 可 使 IC 50 提 高 15~20 倍 若 41/67/70/215 或 67/70/215/ 219 四 处 突 变 及 41/67/70/215/219 五 处 突 变 则 IC 50 提 高 100 倍 以 上 其 他 药 物 如 地 丹 诺 辛 和 拉 米 夫 定 等 也 诱 生 第 74 位 和 184 位 氨 基 酸 改 变, 导 致 耐 药 性 发 生 目 前, 各 种 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 共 有 的 突 变 点 为 和 219 位 点, 还 有 151 复 合 物 及 69 插 入 复 合 物 大 的 突 变 连 续 使 用 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 会 造 成 很 差 的 病 毒 学 反 应, 特 别 是 两 个 以 上 的 突 变 产 生 后 K103N 或 Y188L 单 独 突 变 就 能 阻 止 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 药 物 的 临 床 应 用 V106M 突 变 在 HIV-1 C 亚 型 比 B 亚 型 中 更 常 见, 而 且 造 成 交 叉 耐 药 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 耐 药 性 更 复 杂 一 些, 往 往 涉 及 多 点 基 因 突 变 一 般 说 来, 蛋 白 酶 底 物 结 合 区 单 一 突 变, 如 甲 硫 氨 酸 46, 甘 氨 酸 48 和 亮 氨 酸 50, 可 使 IC 50 增 大 10 倍 若 蛋 白 酶 S1 亚 区 的 缬 氨 酸 82, 异 亮 氨 酸 84 分 别 被 取 代, 则 IC 50 可 增 高 30 倍 若 两 者 同 时 发 生 变 异, IC 50 可 增 高 100 倍 相 关 的 研 究 亦 表 明, 如 果 蛋 白 酶 突 变 点 积 累 了 4 个 或 5 个 以 上, 能 使 多 个 蛋 白 酶 失 去 效 果 阻 止 HIV-1 进 入 的 药 物 恩 夫 韦 肽 在 临 床 使 用 一 段 时 间 后 也 迅 速 产 生 药 物 衰 竭 现 象, 原 因 是 HIV-1 gp41 的 基 因 发 生 突 变 整 合 酶 抑 制 剂 雷 特 格 韦 的 耐 药 主 要 源 于 Q148H/K/R 或 N155/H 临 床 实 践 表 明, HAART 能 延 迟 耐 药 出 现, 而 不 充 分 的 药 物 治 疗 将 加 快 耐 药 产 生 需 强 调 的 是, 即 使 最 强 的 化 学 治 疗 方 案 也 不 能 杜 绝 耐 药 的 出 现, 只 是 使 突 变 点 有 别 于 单 药 治 疗, 如 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 联 合 使 用, 可 诱 生 新 的 密 码 子 突 变 此 外, 血 浆 HIV-1 水 平 起 始 点 愈 低, 耐 药

9 202 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (2): 出 现 所 需 时 间 愈 长 对 于 部 分 药 物, 最 低 有 效 血 浆 药 物 浓 度 越 高, 耐 药 突 变 出 现 越 晚 确 定 药 物 耐 药 性 的 基 本 方 法 是 进 行 表 型 (phenotypic) 和 基 因 型 (genotypic) 分 析 表 型 分 析 的 优 点 是 直 观, 当 IC 50 或 IC 90 增 加 4 倍 可 视 为 耐 药 ; 缺 点 是 不 敏 感, 操 作 费 时 费 力, 特 别 是 确 定 联 合 化 学 治 疗 时 每 一 个 药 物 的 IC 50 或 IC 90 更 困 难 基 因 型 分 析 相 对 敏 感, 因 不 需 要 培 养 细 胞 而 操 作 简 单, 可 检 测 多 个 突 变 ; 缺 点 是 因 多 聚 酶 链 式 反 应 (PCR) 放 大 可 能 造 成 假 阳 性, 而 且 不 易 确 定 哪 个 突 变 与 表 型 变 化 相 关 4 抗 HIV-1 药 物 的 代 谢 并 发 症 HAART 的 确 给 HIV-1 感 染 患 者 带 来 实 质 性 益 处, 但 负 面 作 用 除 了 药 物 的 直 接 毒 性 外, 患 者 生 命 延 长 也 使 药 物 代 谢 产 生 的 综 合 征 充 分 地 体 现 出 来 [12] 代 谢 综 合 征 的 界 定 是 具 有 下 列 5 个 危 险 因 素 中 3 个 以 上 者 : 1 高 体 重 指 数 (BMI>30 kg m 2 ); 2 高 甘 油 三 酯 血 症 (>150 mg dl -1 ); 3 低 浓 度 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (<40 mg dl 1, 男 ; <50 mg dl 1, 女 ); 4 高 血 压 ( 收 缩 压 >130 mmhg; 舒 张 压 >85 mmhg); 5 高 血 糖 (>110 mg dl 1 ) 或 使 用 抗 糖 尿 病 药 物 代 谢 综 合 征 一 般 包 括 高 脂 血 症 胰 岛 素 耐 受 高 血 压 炎 症 和 血 管 疾 病 [13] 4.1 乳 酸 酸 中 毒 临 床 实 践 揭 示, 接 受 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 血 清 乳 酸 水 平 会 升 高, 但 大 部 分 患 者 并 未 显 示 症 状 约 21% 的 患 者 血 中 乳 酸 水 平 达 到 5~10 mmol L 1, 出 现 轻 型 酸 中 毒 症 状 仅 有 2%~3% 的 患 者 血 中 乳 酸 水 平 超 过 10 mmol L 1, 引 发 的 副 作 用 包 括 神 经 肌 肉 无 力 脂 肪 代 谢 不 良 和 骨 质 疏 松 等, 严 重 时 可 导 致 死 亡 司 他 夫 定 / 拉 米 夫 定 / 阿 巴 卡 韦 或 司 他 夫 定 / 拉 米 夫 定 / 地 丹 诺 辛 的 联 合 治 疗 或 许 更 易 引 起 高 乳 酸 血 症 [14, 15] 4.2 脂 肪 营 养 障 碍 综 合 征 HIV 感 染 者 接 受 蛋 白 酶 抑 制 剂 治 疗 后, 常 发 生 体 脂 异 常 及 代 谢 紊 乱, 表 现 为 身 体 结 构 改 变, 如 肩 部 脂 肪 沉 积 躯 干 肥 胖 妇 女 乳 房 增 大 而 面 部 及 四 肢 脂 肪 萎 缩 ; 胰 岛 素 耐 药 和 高 血 糖 ; 甘 油 三 酯 血 症 和 高 密 度 脂 蛋 白 减 少 等 脂 肪 分 布 改 变 的 原 因 : 一 是 蛋 白 酶 抑 制 剂 抑 制 乳 糜 颗 粒 和 甘 油 三 酯 的 吸 收, 二 是 脂 肪 细 胞 的 分 化 及 凋 亡, 从 而 引 发 外 周 脂 肪 沉 积 增 加 和 再 分 布 此 外, HIV 感 染 的 患 者 接 受 含 有 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 药 物 治 疗 后, 14% 患 者 的 空 腹 血 糖 水 平 超 过 120 mg dl 1, 41% 患 者 也 发 生 糖 耐 量 受 损, 胰 岛 素 敏 感 性 明 显 降 低, 并 进 一 步 影 响 躯 干 脂 肪 堆 积 接 受 HAART 的 患 者 的 甘 油 三 酯 及 低 密 度 脂 蛋 白 水 平 明 显 升 高 往 往 与 干 扰 素 水 平 相 一 致, 表 明 细 胞 因 子 也 参 与 了 使 脂 质 异 常 的 反 应 过 程 流 行 病 学 的 研 究 指 出, HIV-1 感 染 者 和 艾 滋 病 患 者 的 远 端 感 觉 性 多 发 性 神 经 病 (DSPN) 的 发 生 率 和 严 重 程 度 会 改 变 除 去 HIV-1 载 量 CD4 + 细 胞 数 目 等 因 素 外, 化 学 治 疗 药 物 引 发 的 糖 尿 病 等 代 谢 综 合 征 与 DSPN 发 生 率 升 高 有 关 [16, 17] 4.3 骨 和 心 血 管 疾 病 临 床 研 究 报 告, 蛋 白 酶 抑 制 剂 与 骨 密 度 减 低 有 关 在 小 鼠 模 型 中, 茚 地 那 韦 能 造 成 骨 质 丧 失 人 类 的 骨 皮 质 比 骨 髓 质 更 易 受 到 影 响, 这 样 的 骨 疾 病 在 低 CD4 + 计 数 和 糖 耐 量 异 常 的 患 者 中 更 为 常 见 此 外, 几 项 短 期 的 临 床 研 究 表 明, 蛋 白 酶 抑 制 剂 可 能 招 致 心 血 管 疾 病, 如 血 管 内 皮 功 能 改 变 和 高 血 压 最 近, 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 引 发 心 血 管 疾 病 的 危 险 越 来 越 受 到 重 视, 研 究 报 道 阿 巴 卡 韦 和 地 丹 诺 辛 的 使 用 有 增 高 心 梗 的 危 险, 但 其 作 用 机 制 尚 不 清 楚, 该 类 药 物 还 可 能 影 响 血 小 板 功 能, 也 有 报 道 使 用 富 马 酸 替 诺 夫 福 韦 能 造 成 肾 损 伤 [18] 4.4 免 疫 恢 复 炎 症 综 合 征 合 理 有 效 地 使 用 抗 HIV-1 化 学 治 疗 药 物 的 确 可 以 降 低 病 毒 载 量 和 恢 复 免 疫 功 能, 但 免 疫 功 能 恢 复 造 成 宿 主 机 体 内 细 胞 因 子 分 泌 水 平 的 改 变, 如 IL-6 IL-17 TNF-α GMCSF CFP 等 升 高, 而 IL-8 和 干 扰 素 诱 生 的 蛋 白 -10 降 低, 综 合 结 果 导 致 免 疫 恢 复 炎 症 综 合 征 (IRIS) 虽 然 何 种 细 胞 因 子 引 发 IRIS 尚 在 争 论 中, 但 高 水 平 的 IL-6 确 与 IRIS 呈 正 相 关 此 外, 高 水 平 的 CFP 见 于 74% 的 IRIS 患 者 中, 其 中 53% 的 患 者 死 亡 眼 科 医 生 发 现, AIDS 患 者 使 用 HAART, 虽 然 CMV 引 起 的 视 网 膜 炎 被 控 制, 但 免 疫 康 复 性 葡 萄 膜 炎 却 出 现 了 除 去 对 症 治 疗, 改 变 化 学 治 疗 方 案 是 治 疗 上 述 综 合 征 的 根 本 途 径 例 如, 一 组 23 例 HIV-1 感 染 的 患 者 开 始 用 2 个 核 苷 类 药 物 和 1 个 蛋 白 酶 抑 制 剂 联 合 化 疗 当 发 现 糖 和 脂 肪 代 谢 异 常 后, 立 即 用 非 核 苷 类 药 物 取 代 蛋 白 酶 抑 制 剂, 7 个 月 后 患 者 HIV 载 量 继 续 维 持 在 低 水 平, 而 且 胆 固 醇 甘 油 三 酯 及 糖 水 平 分 别 下 降 12% 56% 和 46% [19, 20] 4.5 药 物 的 相 互 作 用 和 监 测 当 一 个 药 物 的 药 动 学 或 药 效 学 被 另 一 个 药 物 改 变 时, 就 发 生 了 药 物 间 的 相 互 作 用 药 动 学 的 相 互 作 用 能 影 响 药 物 吸 收 生 物 利 用 度 分 布 和 肝 肾 清 除, 而 药 效 学 的 相 互 作 用 包 括 了 拮 抗 相 加 或 协 同 作 用 由 于 抗 HIV-1 感 染 的 治 疗 往 往 同 时 使 用 几 种 药 物, 而

10 张 兴 权 : 抗 艾 滋 病 毒 化 学 治 疗 药 物 的 最 新 进 展 203 且 这 几 种 药 物 往 往 有 相 同 的 作 用 靶 点 和 代 谢 途 径, 因 此 产 生 药 物 间 的 相 互 作 用 是 更 为 多 见 的 药 物 相 互 作 用 的 结 果 如 药 效 和 毒 性 是 否 改 变 可 以 从 细 胞 内 药 物 浓 度 和 维 持 时 间 来 确 定, 因 此 药 物 监 测 越 来 越 受 到 重 视 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 显 示 其 抗 病 毒 活 性 不 需 要 细 胞 内 的 激 活, 这 类 药 物 的 血 药 浓 度 与 细 胞 内 药 物 浓 度 一 致, 保 障 了 稳 定 和 较 长 的 半 衰 期 抑 制 活 性 强 和 毒 性 低, 因 此 一 般 不 需 要 监 测 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 需 要 细 胞 内 的 磷 酸 化 才 能 转 变 成 活 性 形 式, 因 此 在 大 多 数 情 况 下, 药 物 在 细 胞 内 的 半 衰 期 远 长 于 在 血 浆 内 的 半 衰 期 然 而, 目 前 测 量 这 些 药 物 的 细 胞 内 活 性 浓 度 水 平 是 很 困 难 的, 所 以 一 般 也 不 考 虑 通 过 大 面 积 检 测 药 物 在 细 胞 内 的 水 平 来 评 价 药 物 监 测 的 益 处 相 比 之 下, 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 药 物 监 测 十 分 重 要 和 必 要 所 有 的 蛋 白 酶 抑 制 剂 都 被 细 胞 色 素 P450 3A 同 工 酶 代 谢, 其 中 利 托 那 韦 对 该 酶 亲 和 力 最 强 这 些 蛋 白 酶 抑 制 剂 联 合 应 用 或 与 其 他 也 经 此 酶 代 谢 的 药 物 与 蛋 白 酶 合 用 都 会 影 响 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 代 谢, 使 药 物 浓 度 产 生 很 大 的 变 化 例 如 利 托 那 韦 / 沙 奎 那 韦 合 用 时, 前 者 在 不 增 加 后 者 毒 性 的 前 提 下 能 提 高 后 者 血 药 水 平 40 倍, 使 病 毒 载 量 减 少 幅 度 加 大 又 如 洛 匹 那 韦 / 利 托 那 韦 (400 mg/200 mg) 每 日 两 次, 加 上 司 他 夫 定 / 拉 米 夫 定 的 治 疗 方 案, 不 仅 很 好 地 为 患 者 所 接 受, 而 且 治 疗 24 周 后 93% 患 者 的 HIV-1 RNA 水 平 降 至 400 拷 贝 /ml 以 下 非 核 苷 类 逆 转 录 酶 抑 制 剂 地 拉 韦 定 也 能 提 高 所 有 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 血 药 浓 度, 当 它 与 沙 奎 那 韦 合 用 时, 后 者 的 使 用 剂 量 可 大 大 降 低, 既 保 持 了 药 效, 又 降 低 了 毒 性 像 这 样 的 合 并 用 药 包 括 利 托 那 韦 / 沙 奎 那 韦, 利 托 那 韦 / 茚 地 那 韦, 地 拉 韦 定 / 沙 奎 那 韦, 利 托 那 韦 / 奈 非 那 韦, 奈 非 那 韦 / 沙 奎 那 韦, 利 托 那 韦 / 安 普 那 韦 当 然, 也 有 相 反 的 例 子, 如 一 个 非 核 苷 类 药 物 emivirine 能 够 减 少 茚 地 那 韦 AUC 74%, 尽 管 后 者 能 提 高 前 者 的 AUC, 但 这 两 种 药 物 的 联 合 不 被 提 倡 新 药 麦 瑞 韦 若 克 是 CYP3A 同 工 酶 和 P 糖 蛋 白 转 运 蛋 白 的 底 物, 当 这 个 CCR5 受 体 拮 抗 剂 与 大 多 数 蛋 白 酶 抑 制 剂 合 用 时, 需 减 少 50% 剂 量 另 一 个 新 药 雷 特 格 韦 不 是 CYP 底 物, 其 清 除 主 要 经 过 由 葡 糖 基 转 移 酶 二 磷 酸 盐 尿 苷 (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase) 介 导 的 葡 糖 醛 酸 化 (glucoronidation) 代 谢 通 道, 因 此 与 蛋 白 酶 抑 制 剂 相 互 作 用 不 明 显 依 非 韦 伦 和 替 派 那 韦 能 减 少 雷 特 格 韦 的 血 药 浓 度, 而 安 扎 那 韦 反 而 能 增 加 之, 但 当 它 们 合 用 时, 不 需 要 改 变 用 药 剂 量, 可 见 相 互 作 用 很 轻 目 前, 欧 美 发 达 国 家 建 立 了 完 善 的 药 物 监 测 实 验 室, HIV-1 感 染 者 不 仅 能 充 分 地 联 合 用 药, 而 且 及 时 地 进 行 药 物 使 用 过 程 中 的 监 测, 维 持 疗 效, 减 低 毒 副 作 用 而 在 非 洲 拉 丁 美 洲 和 亚 洲 一 些 地 区 不 仅 没 有 充 足 的 抗 HIV-1 药 物 作 为 联 合 化 疗 的 选 择, 而 且 缺 乏 对 药 物 耐 受 药 物 相 互 作 用 等 的 监 测, 致 使 HIV-1 感 染 者 生 存 质 量 不 高, 死 亡 率 居 高 不 下 5 结 语 HIV-1 感 染 治 疗 效 果 不 仅 取 决 于 抗 病 毒 药 物 的 发 展, 而 且 与 药 物 的 合 理 使 用 密 切 相 关, 如 联 合 用 药 掌 握 用 药 的 时 机 和 选 择 药 物 用 药 后 的 追 踪 等 特 别 是 对 HIV-1 感 染 儿 童 的 药 物 治 疗 要 小 心 谨 慎 此 外, 预 防 HIV-1 感 染 的 母 婴 垂 直 传 播, 预 防 HIV-1 的 意 外 感 染 和 心 理 疏 导 等 都 是 值 得 关 注 的 问 题 抗 HIV-1 感 染 药 物 22 年 的 研 发 和 使 用 历 程 充 分 表 明, 该 类 药 物 投 资 之 多, 药 物 上 市 之 快, 药 物 使 用 之 选 择 和 用 药 后 之 追 踪 都 是 史 无 前 例 的 可 以 预 见, 更 多 的 作 用 于 不 同 靶 点 的 药 物 将 进 入 临 床, 治 疗 准 则 也 将 越 来 越 完 善, HIV/AIDS 患 者 将 得 到 完 善 的 治 疗, 他 ( 她 ) 们 将 像 正 常 人 那 样 生 活 工 作 尽 管 如 此, 仍 期 待 预 防 和 治 疗 的 HIV-1 疫 苗 研 发 成 功, 因 为 毕 竟 只 有 很 小 部 分 的 HIV-1 感 染 者 能 得 到 有 效 的 药 物 治 疗 References [1] Sobieszczyk ME, Taylor BS, Hammer SM. Antiretroviral agents [M]//Richman DD, Whiteley RJ, Hayden FG. Clinical Virology. 3rd ed. Washington DC: ASM Press, 2009: [2] Guatelli JC, Siliciano RE, Daniel R, et al. Human immunodeficiency virus [M]// Richman DD, Whiteley RJ, Hayden FG. Clinical Virology. 3rd ed. Washington DC: ASM Press, 2009: [3] Zhang XQ. AIDS and anti-hiv-1 drugs [M]//Chen HS, Zhang XQ. Antivirus Drugs: Methods and Applications ( 抗 病 毒 药 物 及 其 研 究 方 法 ). Beijing: Chemical Industry Press, 2006: [4] Chen HS, Zhang XQ. Anti-viral drugs [M]//Li JT. Clinical Pharmacology ( 临 床 药 理 学 ). Beijing: People s Medical Publishing House, 2007: [5] Pommier Y, Johnson AA, Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS [J]. Nat Rev Drug Discov, 2005, 4: [6] Wilkin TJ, Taylor B, Olender S, et al. Advances in antiretroviral therapy [J]. Top HIV Med, 2009, 17: [7] Wang L, Zhang XQ, Chen HS, et al. Improved synthesis and

11 204 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (2): pharmacological evaluation of racemic 11-demethylcalanolide A [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ) 2008, 43: [8] Chen HS. Antiviral Chinese medicinal herbs and their active components [M]//Chen HS, Zhang XQ. Antivirus Drugs: Methods and Applications ( 抗 病 毒 药 物 及 其 研 究 方 法 ). Beijing: Chemical Industry Press, 2006: [9] Kuritzkes DR. HIV resistance: frequency, testing, mechanisms [J]. Top HIV Med, 2007, 15: [10] Zhang XQ. Viral gene mutation and drug resistance testing [M]//Chen HS, Zhang XQ. Antivirus Drugs: Methods and Applications ( 抗 病 毒 药 物 及 其 研 究 方 法 ). Beijing: Chemical Industry Press, 2006: [11] Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet F, et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: Spring 2008 [J]. Top HIV Med, 2008, 16: [12] Wohl DA, McComsey G, Tebas P, et al. Current concepts in the diagnosis and management of metabolic complications of HIV infections and its therapy [J]. CID, 2006, 434: [13] Schambelan M, Benson CA, Carr A, et al. Management of metabolic complications association with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an international AIDS society-usa panel [J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2002, 31: [14] Currier JS, Havlir DV. Complications of HIV disease and therapy [J]. Top HIV Med, 2007, 15: [15] Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities [J]. N Engl J Med, 2005, 1: [16] Currier JS. Update on cardiovascular complications in HIV infection [J]. Top HIV Med, 2009, 17: [17] Adeyemi O. Cardiovascular risk and management in HIVinfected patients [J]. Top HIV Med, 2007, 15: [18] Murdoch DM, Venter WDF, Annelies VR, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options [J]. AIDS Res Ther, 2007, 4: 9. [19] Aberg JA. Drug-drug interactions with newer antiretroviral agents [J]. Top HIV Med, 2008, 16: [20] Back DJ. Drug-drug interactions that matter [J]. Top HIV Med, 2006, 14: