) 的研發 含有 elvitegravir(evg ) 的複方藥物 QUAD(elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir) 和 Dolutegravir(DTG) 皆已在美國核准上市 有關 INSTI 的臨床研究和資料, 已如雨後春筍般一一發表

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1 酶 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > Dolutegravir & Raltegravir 臨床試驗結果介紹 賴宗志 陳 杰 高雄醫學大學附設醫院感染科 愛滋病毒 ( h u m a n immunodeficiency virus; HIV) 在複製過程中, 病毒核醣核酸 (RNA) 會反轉錄為互補 DNA(cDNA), cdna 進入細胞核後, 再經由嵌合酶 ( Integrase) 作用, 發生鏈轉移 (strand transfer), 將病毒的 cdna 嵌合至宿主細胞基因體, 形成所謂的前病毒 ( provirus) 一旦經過此重要的步驟, 前病毒就會進入受感染細胞的子細胞內,HIV 感染宿主細胞就再也無法回復, 可以世世代代傳下去 嵌合酶鏈轉移抑制劑 (integrase strand transfer inhibitor, 簡稱為 INSTI) 或是嵌合 抑制劑 (integrase inhibitor), 就是作用於此重要的步驟, 來抑制病毒複製 Raltegravir(RAL; 商品名 Isentress, 宜昇瑞 ) 是第一個問世的 INSTI, 於 2007 年 10 月核准上市, 可用於先前治療失敗之病人, 或是作為未曾治療者的第一線用藥 由於它的作用機轉不同於其它傳統的抗病毒藥物 ( 非核苷酶酸反轉錄酶抑制劑,NNRTI; 核苷酶酸反轉錄酶抑制劑, NRTI; 以及蛋白酶抑制劑,PI), 在其他抗愛滋病毒藥物出現抗藥性時, 仍可能有效 ; 加上 raltegravir 的藥物副作用少, 藥物與藥物交互作用潛在風險低, 療效快速, 目前已是抗愛滋病毒藥物治療重要的一環, 也是歐美地區治療指 引所建議的第一線用藥 [1~3] 也因為 raltegravir 的成功, 促成了第二代的 INSTI( 如 elvitegravir 和 dolutegravir 期.

2 ) 的研發 含有 elvitegravir(evg ) 的複方藥物 QUAD(elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir) 和 Dolutegravir(DTG) 皆已在美國核准上市 有關 INSTI 的臨床研究和資料, 已如雨後春筍般一一發表 礙於篇幅, 本文僅針對 raltegravir 和 dolutegravir 已發表的大型臨床試驗, 作一簡要的回顧 INSTI 的使用, 依治療族群而分, 大致可分為 :(1) 未曾治療過的病人 ;(2) 接受抗愛滋病毒藥物後, 治療失敗的病人 ;(3) 接受其它抗愛滋病毒藥物後, 病毒抑制達到穩定的病人 以下就依這三群病人, 逐一討論 未曾治療過的病人 INSTI 搭配 NRTI 之藥物組合目前有關 INSTI 在未曾治療過的病人的臨效與安全性, 目前以 INSTI + NRTI 這樣的藥物組合, 臨床資料最為充足 對照的處方, 則大多為 NNRTI 為主的處方, 其中 NNRTI 皆為 efavirenz(efv) 相關的臨床試驗整理於表一 在 STARTMRK trial, 病人分別接受 RAL 400 mg bid 或 EFV, 兩組藥物搭配的核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors;nrti) 都是 tenofovir/ emtricitabine(tdf/ftc) 使用 RAL 的病人, 較使用 EFV 的病人, 能更快速達到病毒抑制 (p < ) 在第 48 分析兩組血中病毒量驗不到 (HIV RNA < 50 copies/ml) 的比率,RAL 就已不劣 (noninferior) 於 EFV; 而這樣的不劣性可一直維持到第 240 CD4 淋巴球數的上升, 在 RAL 組也高於 EFV 組, 並達到統計顯著 (RAL 組 :374 cells/μl, 比上 EFV 組 :312 cells/μl) [4~6] 也因為這樣的成功, 美國食品暨藥物管理局 (FDA) 在 2009 年就核准了 RAL, 作為未曾治療病人的第一線用藥 在 Protocol 004 trial, 不同劑量的 RAL (100, 200, 400, 600 mg) 和 EFV 比較 在 48 的分析, 不論是病毒抑制或 CD4 淋巴球的增加, 各個劑量的 RAL 都和 EFV 相似 ; 而在 240 分析達到病毒抑制的比率,RAL 400 mg bid 同樣不劣於 EFV; 同時 RAL 相關的副作用 (55%), 也少於 EFV 組 ( 76%) [7,8] SHIELD trial 主要評估 RAL 和其 37

3 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 表一 :Dolutegravir & Raltegravir 用於未曾治療過的病人的臨床試驗 研究實驗組對照組追蹤主要結果 嵌合酶抑制劑併用 2 種 NRTI STARTMRK 4-6 N= 281 RAL 400mg bid + TDF/FTC Protocol 004 7,8 N= 160 RAL 100, 200, 400, 600 mg bid + TDF/3T SHIELD 9 N= 35 RAL 400 mg bid + ABC/3TC SPRING-1 11 N= 155 DTG 10,25,50 mg QD + TDF/FTC 或 ABC/3TC SINGLE 12 N= 414 DTG 50 mg QD + ABC/3TC QDMRK 10 N= 382 RAL 800 mg QD + TDF/FTC SPRING-2 14,15 N= 413 DTG 50 mg QD + TDF/FTC 或 ABC/3TC N= 282 EFV + TDF/FTC N= 38 EFV + TDF/3TC 無 96 N= 50 EFV + TDF/FTC 或 ABC/3TC N= 419 EFV + TDF/FTC N= 388 RAL 400 mg bid + TDF/FTC N= 414 RAL 400 mg bid + TDF/ 病毒抑制 :RAL (71%) 不劣於 EFV (61.3%) RAL 組病毒量下降顯著較快 CD4 淋巴球增加數 :RAL (374 cells/μl) 顯著高於 EFV (312 cells/μl) 病毒抑制 :RAL (69%) 相當於 EFV (63%) CD4 淋巴球增加數 :RAL (302 cells/μl) 相當於 EFV (267 cells/ μl) 藥物副作用 :RAL (55%) 顯著少於 EFV (76%) 病毒抑制 :77% CD4 淋巴球增加數 :304 cells/ μl( 中位數 ) 無嚴重副作用病毒抑制 :DTG (87%) 不劣於 EFV (82%) CD4 淋巴球增加數 :DTG (231 cells/μl) 高於 EFV (174 cells/ μl,p= 0.076) DTG 組無嚴重副作用 病毒抑制 :DTG (88%) 優於 EFV (81%) CD4 淋巴球增加數 :DTG (267 cells/μl) 高於 EFV (208 cells/ μl,p< 0.001) DTG 組無嚴重副作用或抗藥突變 病毒抑制 :QD 組 (83%) 劣於 bid 組 (89%) CD4 淋巴球增加數 : 兩組相仿 副作用 :QD 組 (7%), bid 組 (10%) 病毒抑制 :DTG (88%) 不劣於 RAL (85%) CD4 淋巴球增加數 : 相等 (230 cells/μl) 副作用 : 相等 (2%) DTG 組無 INSTI 或 NRTI 抗藥突變 期.

4 嵌合酶抑制劑併用 PI SPARTAN 22 N= 63 RAL 400 mg bid + ATV PROGRESS 19,20 N= 101 RAL 400 mg bid + LPV/r ACTG A N= 112 RAL 400 mg bid + DRV/r RADAR 18 N= 40 RAL 400 mg bid + DRV/r N= 31 TDF/FTC + ATV/r N= 105 TDF/FTC + LPV/r 無 48 N=40 TDF/FTC + DRV/r 24 病毒抑制 :RAL (74.6%);NRTI 組 (63.3%) 病毒抑制 :RAL (81.2%) 不劣於 NRTI 組 (85.7%) CD4 淋巴球增加數 : 相似病毒抑制 :74% (24 ), 61% (48 ) 治療失敗之危險因子 : 初始病毒量超過 100,000 copies/ml 病毒抑制 :RAL (75%);NRTI 組 (82.5%) CD4 淋巴球增加數 :RAL (143 cells/μl);nrti (109 cells/μl) 縮寫 :3TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV/r, atazanavir + ritonavir; DRV/r, darunavir + ritonavir; DTG, dolutegravir; EFV, efavirenz; FTC, emtricitabine; LPV/r, lopinavir + ritonavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors; PI, protease inhibitors; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir 它 NRTI 骨幹 (abacavir/lamivudine) 組合的療效, 並無對照組 在 96 的分析,77% 的病人血中病毒量可達到 < 50 copies/ml [9] 在 QDMRK trial, 則是比較不同的 RAL 給藥頻率 (400 mg bid 比上 800 mg QD), 同樣都和 TDF/FTC 搭配 在第 48, 接受 RAL 400 mg bid 的病人,88.9% 血中病毒量 < 50 copies/ml; 反觀在每天一次 800 mg 組, 只有 83.2% 達到病毒抑制 (p = 0.044) [10] 也因為這樣的結果, 確定了 RAL 一天二次的給藥頻率 至於新一代的 INSTI--DTG 的效 果怎麼樣呢? SPRING-1 trial 是 DTG 的第 2 期臨床試驗, 評估 3 種不同劑量的 DTG(10, 25 和 50 mg), 搭配 TDF/FTC 或 ABC/3TC, 和 EFV 相比 在 48 的比較,3 種劑量的 DTG 達到病毒抑制之比率 (87%), 都和 EFV(82%) 相似 ; 而 CD4 淋巴球上升數目,DTG 組則較多 (231 cells/ μl 比上 174 cells/μl,p= 0.076), 幾乎達到統計顯著 [11] SINGLE trial 則是比較 DTG/ ABC/3TC 和 EFV/TDF/FTC 的療效, 兩組都是單一複方藥物 (single tablet regimen) 在 48 的分析, 39

5 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 接受 DTG/ABC/3TC 的病人有較佳的病毒反應 (88% 比上 81%; p = ) CD4 淋巴球數增加較多 (267 比上 208 cells/μl; p< 0.001) 值得一提的是, 在 DTG 組的病人, 並未發現任何 INSTI 或 NRTI 類藥物的抗藥性 [12] DTG 恐怕也是目前所有第一線抗愛滋病毒藥物中, 在面對面直接比較 (head-to-head comparison) 的研究, 唯一能打敗黃金標準 -EFV 的藥物 另一個 2013 年 9 月剛剛發表的 FLAMINGO trial, 則是比較 DTG 和 darunavir/ritonavir(drv/r) 的療效, 併用的 NRTI 是 TDF/FTC 或 ABC/3TC, 結果在 48 的分析時, DTG 為主的處方顯著優於 DRV/r 為主的處方 針對以上各臨床試驗所作的系統性回顧 (systemic review) 及統合分析 (meta-analysis), 發現 INSTI 搭配 NRTI 類骨幹, 和 NNRTI 相比 (NNRTI 皆為 EFV), 在 48 modified intention-to-treat(mitt) 的分析中, 病毒學的反應較佳,odds ratio(or) 為 0.67,95% 信賴區間為 0.54~0.84 [13] 而這樣的好處, 並不單單來自於較佳的藥物耐受性 如果單看 完整接受治療者,INSTI 的治療反應同樣較佳, 顯示 INSTI 也具有較強的抗病毒效果 以上各臨床試驗都是 INSTI 併用 NRTI, 和 NNRTI 併用 NRTI 相比較 在 SPRING-2 trial 中, 則是直接比較 DTG(50 mg QD) 和 RAL (400 mg bid) 兩種 INSTI, 兩組都合併使用 NRTI 骨幹 (TDF/FTC 或 ABC/3TC) 在第 48 和 96 的分析, 兩組達到血中病毒量測不到的比率相似 ; 兩組都很少發生藥物相關的副作用 ; 而且在 DTG 治療組, 並未發現相關的抗藥突變, 反倒是在 RAL 治療組, 有 1 個 RAL 和 4 個 NRTI 相關的抗藥突變 由此第 3 期臨床試驗,DTG 達 到了不劣於 RAL 的統計門檻 [14,15] 由 於臨床試驗所看到的良好效果, 在最新美國 2013 年 10 月 30 日發布的 DHHS 指引中, 含 EVG 的複方藥物 QUAD (EVG/cobicistat/TDF/FTC) 和 DTG 為主的處方, 都已列為優先使用之第一線藥物組合, 而併用的 NRTI 則是 TDF/FTC 或 ABC/3TC(DTG) INSTI 搭配 PI NRTI 雖然是雞尾酒療法的骨幹, 但因為相關的藥物副作用, 一直有學 期.

6 者嘗試避免使用 NRTI 的藥物組合 INSTI + PI 藥物組合, 算是目前最常被研究的無 NRTI 之處方 ACTG A5262 trial 評估了 RAL 加上 DRV/r 的療效, 並無對照組 到 48 時, 只有 61% 的病人能達到病毒抑制 ; 且初始的 HIV 病毒量超過 100,000 copies/ml 時, 發生治療失敗 或 RAL 抗藥的機率就會大增 [16] 有資 料顯示,RAL 合併 DRV/r 使用時, 會 導致 DRV 的血中濃度降低 [17] 而在 RADAR trial,ral 加上 DRV/r, 則是和 DRV/r 合併 TDF/FTC 相比較 在第 24 時, 兩組達到病毒抑制的比率, 並無統計上的差異 ; 至於 48 的結果, 目前仍未發表 [18] 但 RADAR trial 的樣本數太少, 缺乏足夠的統計檢定力 (power) 在 2013 年 10 月才剛結束的 ANRS 143/NEAT 001 trial, 同樣比較 RAL + DRV/r 和 TDF/ FTC + DRV/r 兩組的療效, 預期會募集 800 名受試者, 或許能回答 RAL 合併 DRV/r 使用的爭論 PROGRESS trial 則是比較 RAL 加上 lopinavir/ritonavir(lpv/r) 和 TDF/FTC 加上 LPV/r 的療效與安全性 不論是 48 或 96 的分析, 兩組 在達到病毒抑制 發生藥物相關副作用, 都不相上下 [19,20] 另一個小型先驅試驗 CCTG 589, 則比較 RAL + LPV/r 和 TDF/FTC + EFV 的療效與安全性 在前 4 的分析,RAL 組的病人有 54% 達到病毒抑制, 對照組則只有 12%(p= 0.003); 到了第 48 時,RAL 組則只有 69% 達到病毒抑制, 對照組則有 84%, 但這樣的差異, 並未達到統計上的顯著 [21] 在 SPARTAN trial,ral 是和 atazanavir(atv) 搭配, 對照組則為 TDF/FTC + ATV/r 注意在實驗組的 ATV 劑量 (300 mg bid) 並不是標準建議劑量, 也沒有和 ritonavir 一起使用 在 24 的分析, 兩組達到病毒抑制的比率相似 ; 但在 RAL 組, 發生總膽色素上升的比率較高, 也有 6% 左右 (4/63) 的病人產生了 RAL 的抗藥病毒 也因為較高的副作用及抗藥性, 此 臨床試驗就被提早終止 [22] 綜合以上多個臨床試驗的統合分析, 在併用 PI 的情況下,RAL 和 2 個 NRTI 相比, 在病毒學的結果上,RAL 組是稍微較好的, 但未達統計顯著 [13] 但這樣無 NRTI 的藥物組合, 卻較易出現 RAL 的抗藥性 [23] 目前臨床試驗 41

7 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 結果較正向, 應該是 RAL 合併 LPV/r 的處方 ; 但仍有待更多的臨床資料來驗 證 接受抗愛滋病毒藥物後, 治療失敗的病人 在多次治療失敗的病人, 因為抗藥 性, 能選用的藥物相當少 RAL 最早 核准的適應症, 就是做為這群病人的救 援治療 (salvage therapy) RAL 和 陸續上市的第二代的 PI- darunavir 以 及第二代的 NNRTI- etravirine, 對先 前治療失敗的病人, 療效相當好, 也讓 這群病人達到病毒抑制的目標, 不再遙 不可及 相關的臨床試驗整理於表二 在 BENCHMRK 1 和 2 試驗, 受 試者都是治療失敗 且對三類抗愛滋 病毒藥物已有抗藥的病人 病人除了 接受最佳的基礎藥物組合 (optimized background therapy) 外, 實驗組接受 RAL 400 mg 一天二次, 對照組則投 予安慰劑 在第 156 的分析,RAL 組的病人有 51% 達到病毒抑制, 而對 照組只有 22%;RAL 組也有較高的 CD4 淋巴球數增加量 (164 cells/μl 比上 63 cells/μl); 在長達 240 的 追蹤, 病人多服用了 RAL, 並未增加 藥物副作用或檢驗值的異常 [24~26] ANRS 139 TRIO 是第 2 期 多中心的試驗, 來研究 RAL 併用 DRV/r 以及 etravirine, 用於治療失敗且帶有多重抗藥病毒的病人 受試者同時也允許使用其它有效的抗愛滋病毒藥物, 包括 NRTI, 或是抑制病毒與細胞的融合的 fusion inhibitor(t-20; enfuvirtide) 在長達 96 的追蹤, 仍有 88% 的病人維持血中病毒量測不到 安全性方面, 只有一位病人因藥物副作用而中斷試 驗 [27,28] SECOND-LINE 是跨國多中心 隨機分配的大型試驗, 比較 RAL 加上 LPV/r 和 LPV/r 加上二或三種 NRTI, 兩種處方的療效和安全性 受試者都是使用第一線 NNRTI 為主處方而治療失敗的病人, 其中超過 95% 帶有至少一種抗藥性突變 LPV/r 加上二或三種 NRTI, 是目前世界衛生組織 (WHO) 所建議的處方, 但支持的實證並不足夠 經過了 48 的追蹤, 總共約有 82% 的病人血中病毒量小於 200 copies/ml, 兩組病人病毒學的反應 藥物副作用皆不分上下 ; 但在 RAL + LPV/r 組, 能在較快時間逹達到病毒抑制 (4.1 比上 12,p = ),CD4 淋巴 期.

8 球數增加量也較多 (167 cells/μl 比上 132 cells/μl,p= 0.005) 這樣的結果, 不僅為 WHO 所建議的第二線處方提供了證據, 更顯示了 RAL + LPV/r 為簡單 方便 有效且安全的二 線用藥組合 [29] 綜合數個 RAL 作為救援治療的大型研究之統合分析, 發現和安慰劑相比, 加入 RAL 到已最佳化的藥物組合中, 更容易達到病毒抑制 [13] 除了以上二個大型的研究之外, 還有一些小型 或是沒有對照組的臨床試驗, 詳見表二 [30~33] 整體而言,RAL 是救援治療之重要角色, 臨床試驗的結果也提供了令人信服的證據 但值得注意的是, 一旦病毒發生 RAL 抗藥, 新一代的 INSTI 中的 elvitegravir 也會出現交互抗藥 ( cross-resistance) 至於 DTG, 目前尚無隨機分配的臨床試驗, 來探究其作為救援治療的療效 在 VIKING 試驗, 受試者都是 RAL 治療失敗或是帶有 RAL 抗藥病毒者, 接受 DTG 50 mg 每天一次或二次 在試驗前 10 天, 仍是維持其它失敗的處方, 也就是只接受單一 DTG 有效的治療 (functional monotherapy ), 之後才轉換到其它最佳藥物組合 結果發現每天一次 DTG 效果不如每天 二次 ; 在第 11 天, 能達到快速病毒量 下降 ( 病毒量減少 0.7 log 10 copies/ ml, 或是病毒量 < 400 copies/ml) 的比率分別為 78% 和 96%, 到第 24 病毒量維持在 50 copies/ml 以下的 比率分別為 41% 和 75% 即使單一 DTG 有效的治療下, 新產生的 DTG 抗藥突變也不常見 藥物副作用方面, 兩組則無明顯差別 這樣的結果, 顯示 DTG 對於 RAL 抗藥的病毒, 也有不 錯的效果 [34] 接受其它抗愛滋病毒藥物後, 病毒抑制達到穩定的病人 相較於其它類的抗愛滋病毒藥物,INSTI 的耐受性佳, 長期的副作用 少, 且沒有嚴重的藥物交互作用 因此, 若在病毒控制穩定的病人, 從其它類 的抗愛滋病毒藥物, 轉換到 INSTI, 或許可以減少藥物相關的毒性 這部分 的研究, 原使用的處方大多為較會影響 血脂 血糖的 PI, 或是 enfuvirtide Enfuvirtide 需要每日皮下注射兩次, 使用上較為不便 在 SWICHMRK 1 和 2 試驗, 血中病毒量測不到的病人, 從原本的 43

9 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 表二 : Dolutegravir & Raltegravir 用於治療失敗病人的臨床試驗 研究實驗組對照組追蹤主要結果 BENCHMRK 1 N= 462 和 RAL 400mg bid + 其它最佳組合 Protocol ,33 N= 133 RAL 200, 400, 600 mg bid + 其它最佳組合 ANRS 139 TRIO 27,28 SECOND-LINE 29 N= 103 RAL 400 mg bid + ETV + DRV/r+ 其它最佳組合 N= 270 RAL 400 mg bid + LPV/r Caby et al 30 N= 67 RAL 400mg bid + 其它最佳組合 Nozza et al 31 N= 28 RAL 400 mg bid + MVC + ETV VIKING 1 和 2 34 N= 27 DTG 50 mg QD + 失敗處方 à 其它最佳組合 N= 237 安慰劑 + 其它最佳組合 N= 45 安慰劑 + 其它最佳組合 240 病毒抑制 : 在第 156,RAL (51%) 顯著優於安慰劑 (22%) 之後兩組都使用 RAL, 直到 240 CD4 淋巴球增加數 :RAL (164 cells/ μl) 顯著高於對照組 (63 cells/μl) 副作用 : 兩組相仿 96 病毒抑制 : 在第 24, 各劑量 RAL 都優於安慰劑 之後兩組都使用 RAL, 直到 96, 全部共 48% 達到病毒抑制 藥物副作用而中斷 :RAL (4%) 無 96 病毒抑制 :88% CD4 淋巴球增加數 :150 cells/μl( 中位數 ) 藥物副作用 :14.6%; 因此而中斷處方 : 只有 1 位 N= 或 3 種 NRTI + LPV/r 48 病毒抑制 :RAL (83%) 不劣於標準處方 (81%) 到達病毒抑制之時間 :RAL (4.1 ) 優於標準處方 (12 )(p < 0.001) CD4 淋巴球增加數 :RAL (167 cells/ μl) 高於標準處方 (132 cells/μl)(p= 0.005) 嚴重副作用 :RAL (8.9%); 標準處方 (8.5%) 無 48 病毒抑制 :43/67 (64.2%) 病毒學失敗 :8 位, 其中 6 位帶有 RAL 抗藥突變 無 48 病毒抑制 :26/28 (92.9%) N= 24 DTG 50 mg bid + 失敗處方 à 其它最佳組合 失敗處方 :10 天總共 24 CD4 淋巴球增加數 :267 cells/μl( 中位數 ) 因藥物副作用而中斷處方 : 無 DTG+ 失敗處方在第 11 天快速病毒量下降 :QD (78%);bid (96%) 病毒抑制 (24 ):QD (41%);bid (75%) 副作用 : 兩組相仿 縮寫 :DRV/r, darunavir + ritonavir; DTG, dolutegravir; ETV, etravirine; LPV/r, lopinavir + ritonavir; MVC, maraviroc; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; RAL, raltegravir 期.

10 LPV/r 的處方, 轉換為 RAL 的處方 由於 RAL 組的病人, 能維持血中病毒量小於 50 copies/ml 的比率較低, 此研究在追蹤達 24 時就被提前終止了 分析 RAL 組失敗的病人, 大多曾有治療失敗的病史, 因此本身病毒就已帶有抗藥性 假如把曾發生過治療失敗的病人排除, 則轉換到 RAL 組和維持 LPV/r 組的病毒治療反應則相當 [35] 另一個 SPIRAL 臨床研究, 同樣也是從 ritonavir 強化的 PI 處方, 轉換為 RAL 為主的處方 不同的是, 該研究的參加者都有完整的過去治療史, 且在參加前需維持在病毒量測不到達六個月之久 在 48 的分析, 兩組病人都有同樣優越的療效, 都有 85% 以上的 病人, 維持在病毒穩定抑制 [36] 在 ODIS 試驗, 病人從 PI 為主的處方, 轉換到每天一次 800 mg 或每天兩次 400 mg 的 RAL 在 24 的分析, 再次證實每天一次 800 mg RAL 療 效較差 [37] EASIER ANRS 138 trial 則是評估經多次治療失敗, 而有多重抗藥的病人, 從原本 enfuvirtide 為主的處方, 轉換到 RAL 為主的處方 實驗組為立即轉換, 對照組則是在第 24 才轉換 在 48 的追蹤分析,90% 的病人都能維持病毒抑制, 且 CD4 淋巴球數也能維持穩定 [38] 其它從 enfuvirtide 為主處方, 轉換到 RAL 為主處方的小型 研究, 病毒抑制也同樣維持穩定 [39~42] SWITCH-ER 試驗設計較特別, 是一個隨機分配 雙盲的交叉研究 ( cross-over) 受試者之前平均接受 EFV 為主的處方約 3.4 年, 維持穩定的病毒抑制 接著受試者分為兩組, 一組接受 RAL 2 之後再換成 EFV 2, 另一組則是先接受 EFV 2 之後再換成 RAL 2, 過程中其 NRTI 骨幹皆未更動 4 後, 有 22 位受試者偏好 RAL, 而偏好 EFV 者只有 12 位 ; 評估受試者壓力與不安的量表, 也是 RAL 為主的處方較佳 ;EFV 換成 RAL 後, 總膽固醇 低密度膽固醇 三酸甘油脂也有顯著下降 [43] 綜合上述幾個大型研究的統合分析, 發現病毒抑制維持穩定的病人, 若轉換到 RAL 為主的處方, 病毒抑制的效 果較差, 但未達統計上的顯著 [13] 原 本使用藥物中, 若是較易產生抗藥性 ( 即 Low genetic barrier of resistance, 如 enfuvirtide), 則轉換到 RAL 時 45

11 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 表三 : 已治療的病人, 病毒抑制達到穩定, 轉換到 Raltegravir 的臨床試驗 研究實驗組對照組追蹤主要結果 PI 為主之原處方 SWICHMRK 1 和 2 35 N= 353 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 SPIRAL 36 N= 139 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 ODIS 37 N= 149 轉換到 RAL 800mg QD + 骨幹 Enfuvirtide 為主之原處方 EASIER ANRS N= 85 立即轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 N= 354 維持 LPV/r + 骨幹 N= 134 維持 PI/r + 骨幹 N= 73 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 N= 85 第 24 才轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 24 病毒抑制 :RAL 組 (84.4%) 劣於 LPV/r 組 (90.6%), 導致試驗提前中止 CD4 淋巴球增加數 : 無差異 48 病毒抑制 :RAL 組 (89.2%) 不劣於 PI/r 組 (86.6%) CD4 淋巴球增加數 : 無差異 24 病毒學治療失敗 :QD 組 (6.4%) 高於 bid 組 (2.9%) 48 病毒抑制 :90% ( 兩組 ) CD4 淋巴球數 : 維持穩定 CHEER 42 N= 52 轉換到 RAL 400mg bid + 骨幹 無 24 病毒抑制 :49/52 (94.2%) CD4 淋巴球增加數 :32 cells/μl( 中位數 ) EFV 為主之原處方 SWITCH-ER 43 N= 24 EFV 2 à RAL 二 ;NRTI 不變 N= 29 RAL 2 à EFV 二 ;NRTI 不變 4 藥物偏好 :RAL (22 位 ), EFV(12 位 ) RAL 取代 EFV: 睡眠 憂鬱指數 : 無差異 ; 壓力 不安指數 : 顯著下降 ; 總膽固醇 $ 16 mg/dl, 低密度膽固醇 $ 8 mg/dl, 三酸甘油脂 $ 18 mg/dl, 皆達統計顯著 縮寫 :EFV, efavirenz; LPV/r, lopinavir + ritonavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors; PI, protease inhibitors; PI/r, ritonavir-boosted protease inhibitors; RAL, raltegravir 期.

12 , 都能獲得不錯的結果 ; 反之, 若原處方使用的是 PI, 不易產生抗藥性 (high genetic barrier), 一旦要轉換到 RAL, 就必須非常小心, 要考慮到患者過去的治療病史 抗藥突變結果, 及病毒抑制維持的時間 另外, 尚有少數小型研究, 嘗試將 RAL 加入已成功治療的處方中, 看是否有較好的免疫反應 較少的低度病毒血症, 或是能降低腦脊液中的病毒量 但大多數這類研究並無正向的結果 [44~46] 安全性在上述這些臨床試驗中,INSTI 大多具有良好的耐受性, 很少有第三 四級的藥物副作用, 同時血脂異常的情形也不嚴重 和 EFV 相比, 因副作用而中斷治療的機會較少, 病人的偏好度也較高 ; 和 PI 類相比, 則實驗室檢驗值異常也較少發生 結語隨著雞尾酒療法的成功, 愛滋病已從致命的急性感染症, 轉變為可長期控制的慢性病 感染者的存活日漸增長, 伴隨而來的就是長期的併發症, 諸如心 血管疾病 血脂及血糖等新陳代謝疾患 骨質疏鬆等 嵌合酶抑制劑, 最大的好處就是藥物副作用小, 對新陳代謝的影響少 ; 雖然長期服用的安全性資料仍嫌不足, 但對於有多重共病的感染者而言, 已是一大福音 不論是在未曾治療過的病人的第一線處方, 或是治療失敗的病人的救援處方, 嵌合酶抑制劑都已證實其安全性及療效 ; 若在治療穩定的病人作為處方簡化時, 則需考慮病人過去的治療史及可能的抗藥性, 小心使用 另外, 嵌合酶抑制劑作用快, 可迅速降低病毒量, 加上作用機轉可避免宿主細胞的基因體受到病毒嵌入, 理論上適合用於孕婦, 避免母子垂直感染, 或是作為暴露後預防投藥的理想藥物 但這部分目前臨床資料仍不足, 有待進一步的研究來證實 新一代的嵌合抑制劑如 dolutegravir, 已有資料顯示其療效不輸第一代 raltegravir, 還超越目前的黃金標準用藥, 且較 raltegravir 更不容易產生抗藥性, 甚至能治療已發生 raltegravir 抗藥的病人, 將會是未來抗愛滋病毒藥物治療的一大利器 < 參考文獻 > 47

13 < 近年 HAART 用藥臨床試驗結果介紹及相關問題 > 1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed on October 10, The European AIDS Cinical Society (EACS) guidelines version 7.0. Available at Guidelines.aspx. Accessed on October 20, Williams I, Churchill D, Anderson J, et al. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV- 1-positive adults with antiretroviral therapy HIV medicine 2012;13 Suppl 2: Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, et al. Raltegravir versus Efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1- infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J AIDS 2010;55: Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, et al. Safety and efficacy of raltegravirbased versus efavirenz-based combination therapy in treatmentnaive patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet 2009;374: Rockstroh JK, Lennox JL, Dejesus E, et al. Long-term treatment with raltegravir or efavirenz combined with tenofovir/emtricitabine for treatmentnaive human immunodeficiency virus- 1-infected patients: 156-week results from STARTMRK. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2011;53: Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Sustained antiretroviral effect of raltegravir after 96 weeks of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection. J AIDS 2009;52: Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatmentnaive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. J AIDS 2007;46: Young B, Vanig T, DeJesus E, et al. 96-week results of a pilot study of abacavir/lamivudine and raltegravir in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: the SHIELD trial. HIV clinical trials 2011;12: Eron JJ, Jr., Rockstroh JK, Reynes J, et al. Raltegravir once daily or twice daily in previously untreated patients with HIV-1: a randomised, activecontrolled, phase 3 non-inferiority trial. The Lancet infectious diseases 2011;11: van Lunzen J, Maggiolo F, Arribas JR, et al. Once daily dolutegravir (S/GSK ) in combination therapy in antiretroviral-naive adults with HIV: planned interim 48 week results from SPRING-1, a doseranging, randomised, phase 2b trial. The Lancet infectious diseases 2012;12: Walmsley S AA, Clumeck N, Duiculescu D, et al. Dolutegravir (DTG; S/GSK ) + Abacavir/ Lamivudine Once Daily Statistically Superior to Tenofovir/Emtricitabine/ 期.

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