國 泰 藥 訊 10210(42) 行 政 院 衛 生 署 食 品 藥 物 管 理 局 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (102 年 7-9 月 ) 公 告 日 期 標 題 Magnesium Sulfate 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Lamot

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1 中 華 民 國 一 二 年 十 月 十 五 日 出 刊 四 十 二 期 國 泰 藥 訊 發 行 人 : 林 志 明 總 編 輯 : 黃 婉 翠 主 編 : 鄭 繼 鳳 中 華 民 國 八 十 一 年 七 月 一 日 創 刊 本 期 要 目 1. 行 政 院 衛 生 署 食 品 藥 物 管 理 局 藥 品 相 關 新 聞 稿 (102 年 7-9 月 ) - Magnesium Sulfate 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Lamotrigine 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Hydroxyethyl-starch 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - 含 鐵 成 分 針 劑 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Ergot 衍 生 物 相 關 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Olmesartan medoxomil 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Diclofenac 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Everolimus 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Ketoconazole 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Fluoroquinolone 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 2. 國 泰 綜 合 醫 院 ADR 通 報 案 例 ( 102 年 7-9 月 ) 3. 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脫 氫 酶 (G6PD) 缺 乏 症 之 用 藥 安 全 4. Bortezomib 用 於 多 發 性 骨 髓 瘤 之 治 療

2 國 泰 藥 訊 10210(42) 行 政 院 衛 生 署 食 品 藥 物 管 理 局 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (102 年 7-9 月 ) 公 告 日 期 標 題 Magnesium Sulfate 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Lamotrigine 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Hydroxyethyl-starch 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 含 鐵 成 分 針 劑 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Ergot 衍 生 物 相 關 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Olmesartan medoxomil 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Diclofenac 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Everolimus 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Ketoconazole 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Fluoroquinolone 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Magnesium Sulfate 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 美 國 FDA 說 明 並 未 核 准 magnesium sulfate 注 射 劑 用 於 預 防 孕 婦 早 產, 此 為 適 應 症 外 使 用 藥 品 之 醫 療 行 為 孕 婦 使 用 magnesium sulfate 注 射 劑 超 過 5-7 可 能 會 造 成 發 育 中 嬰 兒 或 胎 兒 血 鈣 值 降 低 及 骨 骼 方 面 的 問 題, 包 括 骨 質 缺 乏 (osteopenia) 及 骨 折 (fracture) 但 對 於 造 成 嬰 兒 的 傷 害 之 最 短 期 治 療 時 間 仍 未 知 FDA 將 加 註 以 下 資 訊 於 該 藥 品 仿 單 : 於 警 語 加 註 持 續 使 用 magnesium sulfate 注 射 劑 超 過 5-7 預 防 早 產 可 能 造 成 嬰 兒 血 鈣 值 降 低 及 骨 骼 方 面 問 題 於 致 畸 胎 作 用 記 載 對 發 育 中 嬰 兒 的 潛 在 危 害 及 相 關 警 語, 並 將 孕 婦 用 藥 安 全 級 數 從 A 級 提 升 為 D 級 於 分 娩 及 生 產 記 載 magnesium sulfate 注 射 劑 用 於 預 防 早 產 並 未 被 核 准, 其 安 全 性 及 療 效 尚 未 確 立 當 孕 婦 用 於 未 核 准 之 適 應 症 時, 應 由 受 過 訓 練 的 產 科 醫 療 人 員 並 在 適 當 的 產 科 照 護 下 使 用 Lamotrigine 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. 衛 生 署 藥 害 救 濟 審 議 委 員 會 審 議 藥 害 救 濟 申 請 案 件 時, 發 現 有 醫 師 未 依 仿 單 建 議 劑 量 開 立 含 lamotrigine 成 分 藥 品, 因 而 發 生 嚴 重 史 帝 文 生 氏 強 生 症 候 群 (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) 之 情 形 醫 療 人 員 注 意 事 項 : 1. 含 Lamotrigine 成 分 藥 品 可 能 引 起 嚴 重 皮 疹 包 括 Stevens-Johnson Syndrome (SJS) 之 不 良 反 應, 醫 師 處 方 含 該 成 分 藥 品 時, 應 參 照 仿 單 建 議 劑 量 使 用 一 般 認 為 起 始 劑 量 過 高 增 加 劑 量 - 1 -

3 國 泰 藥 訊 10210(42) 過 快 均 可 能 增 加 嚴 重 皮 疹 不 良 反 應 發 生 率 2. 因 為 Sodium Valproate 會 降 低 Lamotrigine 之 代 謝 而 延 長 其 半 衰 期, 故 該 藥 品 與 Sodium Valproate 合 併 治 療 時 應 特 別 小 心 其 不 良 反 應 之 發 生 3. 嚴 重 皮 疹 不 良 反 應 多 發 生 於 用 藥 初 始 2-8 週, 但 也 曾 有 報 告 發 生 於 6 個 月 之 延 長 治 療 患 者 Hydroxyethyl-starch 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. EMA 發 布 含 hydroxyethyl starch (HES) 成 分 輸 注 液 之 安 全 警 訊, 因 近 年 文 獻 發 現 敗 血 症 病 人 使 用 HES 成 分 輸 注 液 與 晶 質 輸 液 (crystalloids) 相 較, 有 較 高 的 腎 臟 損 傷 ( 導 致 需 血 液 透 析 ) 及 死 亡 風 險,PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) 發 布 評 估 結 果, 認 為 含 HES 成 分 輸 注 液 之 效 益 並 未 高 於 其 風 險, 因 此 建 議 暫 停 銷 售 許 可, 惟 歐 盟 仍 需 由 CHMP (Committee for Medical Products for Human Use) 做 出 最 終 決 議 2. 美 國 FDA 分 析 近 期 資 料 指 出 含 hydroxyethyl starch (HES) 成 分 輸 注 液 會 提 高 下 列 病 人 之 風 險 : (1) 重 症 病 人 ( 包 括 敗 血 症 及 需 於 加 護 病 房 照 護 的 病 人 ) 之 死 亡 及 腎 臟 損 傷 ( 導 致 需 進 行 血 液 或 腹 膜 透 析 腎 臟 移 植 ) 風 險 (2) 大 量 出 血 的 風 險, 尤 其 是 進 行 開 心 手 術 而 利 用 體 外 循 環 裝 置 的 病 人 故 建 議 醫 療 人 員 注 意 下 列 事 項 : (1) 重 症 病 人 包 括 敗 血 症 及 需 於 加 護 病 房 照 護 的 病 人, 不 可 使 用 HES 輸 注 液 (2) 腎 功 能 不 全 的 病 人 應 避 免 使 用 (3) 若 發 現 有 腎 臟 損 傷 的 徵 兆 時 應 立 即 停 用 HES 輸 注 液 (4) 先 前 有 案 例 通 報 於 使 用 HES 輸 注 液 90 之 後 才 發 生 需 要 進 行 腎 臟 移 植 治 療 因 此 所 有 使 用 HES 輸 注 液 的 病 人 皆 應 持 續 監 控 腎 功 能 至 少 90 (5) 避 免 用 於 進 行 開 心 手 術 而 利 用 體 外 循 環 裝 置 的 病 人, 因 可 能 會 造 成 大 量 出 血 (6) 若 發 現 有 凝 血 功 能 異 常 的 徵 兆 時 應 立 即 停 用 HES 輸 注 液 含 鐵 成 分 針 劑 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - 2 -

4 國 泰 藥 訊 10210(42) 摘 要 : 歐 盟 人 用 醫 藥 品 委 員 會 (CHMP) 近 期 完 成 含 鐵 成 分 針 劑 藥 品 評 估 報 告, 認 為 當 執 行 適 當 措 施 降 低 發 生 嚴 重 過 敏 反 應 之 風 險 時, 其 效 益 仍 大 於 風 險, 包 含 : 1. 限 制 需 在 具 有 完 整 急 救 設 備 (resuscitation facilities) 的 醫 療 環 境 下 2. 施 打 該 類 藥 品, 確 保 病 人 一 旦 發 生 過 敏 反 應 可 立 即 處 置 目 前 臨 床 上, 投 藥 前 以 測 試 劑 量 (test dose) 確 認 是 否 引 起 過 敏 反 應 並 不 可 靠, 因 此 必 須 在 每 一 次 靜 脈 注 射 過 程 中 均 小 心 監 測, 即 使 在 先 前 投 藥 後 並 未 發 生 任 何 過 敏 反 應 3. 投 藥 予 孕 婦, 可 能 引 起 母 體 及 未 出 生 胎 兒 之 過 敏 反 應 ; 因 此, 非 絕 對 必 4. 要, 不 應 投 予 此 藥 若 需 投 予, 則 僅 限 於 二 及 三 孕 期, 並 且 需 評 估 對 胎 兒 之 效 益 大 於 風 險 Ergot 衍 生 物 相 關 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. CHMP 建 議 含 ergot 衍 生 物 成 分 藥 品 ( 包 括 dihydroergocristine, dihydroergotamine, dihydroergotoxine, nicergoline, a combination of dihydroergocryptine with caffeine), 因 其 會 提 高 纖 維 化 ( 形 成 過 多 的 結 締 組 織, 可 能 會 損 害 器 官 及 身 體 結 構 ) 和 麥 角 中 毒 ( 症 狀 包 括 痙 攣 血 液 循 環 受 阻 ) 的 風 險, 如 用 於 血 液 循 環 記 憶 與 感 覺 相 關 問 題 或 預 防 偏 頭 痛 之 情 況 下, 其 風 險 高 於 效 益, 不 應 繼 續 使 用 2. 醫 療 人 員 應 停 止 處 方 含 ergot 衍 生 物 相 關 成 分 藥 品 用 於 下 列 適 應 症 : (1) 老 年 人 的 慢 性 病 理 性 認 知 及 感 覺 神 經 損 害 之 症 狀 治 療 ( 不 包 括 阿 茲 海 默 症 及 其 他 失 智 症 ) (2) 周 邊 動 脈 阻 塞 性 疾 病 (PAOD Stage II) 的 間 歇 性 跛 行 症 狀 之 輔 助 治 療 (3) 雷 諾 氏 症 候 群 (Raynaud s syndrome) 之 輔 助 治 療 (4) 血 管 原 性 的 視 力 減 退 及 視 野 擾 亂 之 輔 助 治 療 (5) 血 管 原 性 的 急 性 視 網 膜 病 變 (6) 預 防 偏 頭 痛 (7) 姿 態 性 低 血 壓 (8) 靜 脈 淋 巴 功 能 不 全 之 症 狀 治 療 3. 僅 核 有 上 述 適 應 症 的 ergot 衍 生 物 相 關 成 分 藥 品 將 於 歐 盟 暫 停 銷 售, 但 對 於 核 有 其 他 適 應 症 如 失 智 症 ( 包 括 阿 茲 海 默 症 ) 及 治 療 急 性 偏 頭 痛 之 藥 品 仍 可 繼 續 使 用 Olmesartan medoxomil 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 美 國 FDA 發 布 含 olmesartan medoxomil 成 分 藥 品 有 關 類 口 炎 性 腹 瀉 腸 病 變 (sprue-like enteropathy) 之 安 全 警 訊 : 1. 經 由 美 國 不 良 事 件 通 報 資 料 及 相 關 文 獻 資 料 分 析, 發 現 服 用 olmesartan medoxomil 可 能 導 致 遲 發 性 嚴 重 腹 瀉 伴 隨 體 重 明 顯 下 降 之 不 良 反 應, 其 中 幾 例 個 案 有 腸 絨 毛 萎 縮 情 形 ; 所 有 案 例 停 藥 後 症 狀 皆 獲 得 緩 解, 其 中 有 幾 個 案 例 再 次 投 藥 後 又 出 現 相 同 症 狀 2. 其 症 狀 包 括 嚴 重 慢 性 腹 瀉 伴 隨 體 重 明 顯 下 降 ; 且 腸 病 變 可 能 發 生 於 服 - 3 -

5 國 泰 藥 訊 10210(42) 藥 數 月 或 數 年 之 後 3. 美 國 FDA 已 同 意 廠 商 於 該 藥 品 仿 單 加 註 相 關 警 語 4. 目 前 尚 未 偵 測 到 其 他 ARB 類 藥 品 與 sprue-like enteropathy 之 關 聯 性 Diclofenac 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 歐 洲 藥 物 管 理 局 (EMA) 經 評 估 認 為 diclofenac 之 治 療 效 益 仍 高 於 其 風 險, 但 在 全 身 性 投 予 ( 包 括 使 用 膠 囊 劑 錠 劑 栓 劑 或 注 射 劑 ) 時, 且 在 高 劑 量 ( 每 日 150 mg) 及 長 期 治 療 之 情 況 下, 可 能 對 心 臟 及 循 環 系 統 造 成 影 響, 故 建 議 採 取 下 列 之 預 防 及 管 控 措 施, 以 降 低 其 動 脈 血 栓 栓 塞 事 件 ( 包 括 心 肌 梗 塞 或 中 風 ) 之 風 險 : 1. 有 鬱 血 性 心 衰 竭 (NYHA class II-IV) 缺 血 性 心 臟 病 周 邊 動 脈 疾 病 或 腻 血 管 疾 病 之 病 人 不 可 使 用 diclofenac 2. 有 心 血 管 風 險 因 子 的 病 人 ( 包 括 高 血 壓 高 血 脂 糖 尿 病 抽 菸 ) 應 於 審 慎 評 估 下 使 用 diclofenac 3. 使 用 diclofenac 成 分 藥 品 與 心 血 管 相 關 風 險 可 能 隨 著 使 用 劑 量 與 治 療 期 間 而 提 高, 因 此 建 議 治 療 應 採 最 短 治 療 期 及 最 低 有 效 每 日 劑 量, 並 定 期 重 新 評 估 病 人 是 否 需 要 繼 續 用 藥 Everolimus 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. 我 國 核 准 含 everolimus 藥 品 中 文 仿 單 已 記 載 該 成 分 藥 品 具 有 免 疫 抑 制 特 性, 因 此 病 患 可 能 出 現 對 細 菌 真 菌 病 毒 原 生 動 物 及 伺 機 性 病 原 菌 感 染 病 毒 感 染 包 括 B 型 肝 炎 病 毒 再 活 化, 且 在 臨 床 詴 驗 中,B 型 肝 炎 病 毒 再 活 化 的 嚴 重 個 案 ( 包 括 致 死 案 例 ) 被 認 為 與 everolimus 相 關 2. 有 鑒 於 慢 性 肝 炎 為 國 人 重 要 疾 病, 建 議 醫 師 在 為 病 人 開 立 everolimus 及 其 他 具 有 強 烈 免 疫 抑 制 作 用 之 藥 品 ( 如 :TNF-alphablockers rituximab) 前, 應 先 瞭 解 病 人 是 否 具 肝 炎 帶 原 情 形 ( 宜 測 詴 血 清 HBsAg anti-hbc anti-hcv 等 ) 3. 對 於 HBV 再 活 化 高 風 險 者 (HBsAg+ 或 HBsAg-/anti-HBc+) 必 頇 使 用 具 有 強 烈 免 疫 抑 制 藥 品 時, 用 藥 期 間 及 治 療 結 束 後 數 月 宜 定 期 檢 測 肝 生 化 值 (ALT GPT), 並 密 切 監 視 是 否 出 現 活 動 性 肝 炎 之 臨 床 症 狀 Ketoconazole 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - 4 -

6 國 泰 藥 訊 10210(42) 摘 要 : 1. 美 國 FDA 針 對 ketoconazole 成 分 口 服 劑 型 藥 品 潛 在 可 能 致 命 之 肝 臟 損 傷 風 險, 要 求 限 縮 該 藥 品 之 使 用, 將 不 可 作 為 治 療 任 何 黴 菌 感 染 之 一 線 用 藥, 只 可 用 於 其 他 抗 黴 菌 藥 品 治 療 無 效 時 或 無 法 耐 受 之 特 定 黴 菌 感 染 ( 包 括 blastomycosis, coccidioidomycosis, histoplasmosis, chromomycosis, 及 paracoccidioidomycosis, 並 要 求 該 藥 品 仿 單 於 警 語 等 處 加 註 相 關 內 容 : 1) 肝 臟 損 傷 :ketoconazole 可 能 會 引 起 導 致 肝 臟 移 植 或 死 亡 之 肝 臟 損 傷 (1) 具 急 慢 性 肝 臟 疾 病 之 病 人 列 為 禁 忌 使 用 (2) 建 議 需 於 服 藥 前 及 服 藥 期 間 定 期 監 測 及 評 估 病 人 之 肝 功 能 (3) 應 盡 量 避 免 併 服 其 他 具 肝 毒 性 藥 品 及 酒 精 2) 腎 上 腺 問 題 (1) Ketoconazole 可 能 會 降 低 體 內 corticosteroids 的 產 生 而 引 起 腎 上 腺 功 能 不 全 (2) 有 腎 上 腺 異 常 或 長 期 處 於 壓 力 情 況 ( 如 剛 開 完 刀 或 加 護 病 房 照 護 之 病 人 ) 之 病 人, 於 服 藥 期 間 需 監 測 其 腎 上 腺 功 能 3) 藥 品 交 互 作 用 (1) Ketoconazole 與 其 他 藥 品 產 生 交 互 作 用 而 產 生 危 及 生 命 的 結 果, 例 如 心 律 不 整 美 國 FDA 亦 強 調 ketoconazole 局 部 外 用 劑 型 藥 品 不 會 造 成 上 述 相 關 問 題 2. 歐 盟 EMA 經 評 估 認 為 含 ketoconazole 成 分 口 服 劑 型 藥 品 之 肝 臟 損 傷 風 險 大 於 其 治 療 黴 菌 感 染 之 效 益, 故 建 議 含 ketoconazole 口 服 劑 型 藥 品 暫 停 販 售 (suspend) 1) Ketoconazole 局 部 外 用 劑 型 因 其 經 皮 吸 收 的 程 度 較 低, 仍 可 保 留 於 市 場 2) 目 前 正 在 服 用 ketoconazole 口 服 劑 型 的 病 人, 回 診 時 應 與 醫 師 討 論, 改 換 其 他 適 合 之 替 代 治 療 藥 品 Fluoroquinolone 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 美 國 FDA 發 布 加 註 fluoroquinolone 類 抗 生 素 (levofloxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, gemifloxacin) 藥 品 仿 單 應 加 註 有 關 嚴 重 周 邊 神 經 損 傷 風 險 之 相 關 內 容, 包 含 : 嚴 重 神 經 損 傷 之 風 險 可 能 發 生 於 使 用 fluoroquinolones 不 久 後, 且 可 能 會 造 成 永 久 性 的 傷 害 而 該 風 險 僅 發 生 於 fluoroquinolone 類 抗 生 素 之 口 服 或 注 射 劑 型, 局 部 外 用 劑 型 ( 眼 用 耳 用 ) 則 尚 未 知 與 此 風 險 是 否 有 關 - 5 -

7 國 泰 藥 訊 10210(42) 國 泰 綜 合 醫 院 102 年 7-9 月 ADR 通 報 案 例 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 症 狀 或 檢 驗 值 7/02 Aminophylline Cardio 7/03 心 律 出 現,VPC 增 加 7/03 Digoxin Cardio 7/03 Bradycardia 7/10 Docetaxel Blood dyscrasia 7/10 WBC=710 Neut. Seg=43.7 7/11 Etoricoxib Dermatomucosal 3/17 Skin rash 7/12 Clindamycin Dermatomucosal 4/30 Skin rash 7/12 Diclofenac Dermatomucosal 7/13 Ciprofloxacin Dermatomucosal 5/5 眼 眶 腫 3/16 Skin rash and itching 7/13 Acetylsalicylate, Lysine Dermatomucosal 3/31 Skin rash 7/17 Docetaxel Blood dyscrasia 7/17 WBC=610 Neut. Seg=11.0 7/17 Docetaxel Blood dyscrasia 7/15 Doxorubicin WBC=820 Cyclophosphamide Neut. Seg=23.2 7/18 Gemcitabine Blood dyscrasia 7/15 WBC=1940 Neut. Seg=34.0 7/18 Pantoprazole Anaphylactic 7/9 reaction Fever 7/22 Alprostadil Cardio 6/28 低 血 壓 (80~90/43mmHg ) 7/22 Fentanyl Anaphylactic reaction 7/27 Amoxicillin/ Clavulanate Acyclovir Dermatomucosal 7/22 腹 部 肌 肉 痙 攣 現 象, 全 身 顫 抖, 縮 瞳 的 情 況 3/4 Skin rash and pruritus 7/29 Fluorouracil Neuro 3/31 Ammonia elevated 7/29 Atorvastatin Other 5/24 Generalized soreness with CPK elevated(233iu/l) 8/1 Haparin Blood dyscrasia 7/29 Thrombocytopenia 8/5 Docetaxel Blood dyscrasia 8/2 WBC=1100 Neut. Seg=44.0 8/5 Piperacillin/ Blood dyscrasia 7/29 Tazobactam Thrombocytopenia 8/15 Amoxicillin+ GI. 2/13 Clavulanate Diarrhea 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 急 診 院 內 通 報 職 別

8 國 泰 藥 訊 10210(42) 通 報 藥 品 名 日 期 8/15 Epirubicin Cyclophosphamide Fluorouracil 8/15 Epirubicin Cyclophosphamide 藥 物 不 良 反 應 種 類 Blood dyscrasia 8/14 WBC=1500 Neut. Seg=19.0 Blood dyscrasia 8/14 WBC=1000 Neut. Seg=38.0 8/17 Sodium Valproate Hepato 5/12 GOT=71 GPT=105 8/21 2%Lidocaine with epinephrine 8/21 Epirubicin Cyclophosphamide Anaphylactic reaction 症 狀 或 檢 驗 值 8/21 Temporal conscious change, dizziness Blood dyscrasia 8/14 WBC=1240 Neut. Seg=36.0 Dermatomucosal 7/4 Skin rash 8/22 Ceftriaxone Vancomycin 8/23 Flomoxef Dermatomucosal 8/23 Ciprofloxacin General skin rash 8/23 Gabexate mesilate Dermatomucosal 1/15 Skin rash 8/23 Vancomycin Nephro 7/17 Ibuprofen Acute renal failure 8/26 Acetaminophen Dermatomucosal 1/24 Allergic urticaria 8/30 Pitavastatin Other 7/4 Myalgia 8/30 Pravastatin Other 5/28 Pain over the shoulder 9/3 Paclitaxel Blood dyscrasia 9/3 Carboplatin WBC=1000 Neut. Seg=38.0 9/4 Colchicine Blood dyscrasia 9/4 Allopurinol Agranulocytosis;skin rash 9/5 Bortezomib Hepato 8/5 GOT=129 9/5 Docetaxel Blood dyscrasia 8/5 WBC=1120 Neut. Seg=35.0 9/5 Diclofenac Dermatomucosal 9/4 眼 皮 腫 起 來 約 一 塊 錢 硬 幣 大 小, 有 搔 癢 9/2 Skin rash 9/4 Fibrotic lung 5/15 Mobiliform eruption 9/6 Cefazolin Dermatomucosal 9/6 Amiodarone Pulmonary 9/6 Acetylcysteine Dermatomucosal 9/10 Ifosfamide Blood dyscrasia 8/1 WBC=1550 Neut. Seg=30.0 9/12 Colchicine Allopurinol Blood dyscrasia 8/31 Agranulocytosis 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 通 報 職 別 皮 膚 科 醫 師 內 科 醫 師 婦 癌 個 管 師 感 染 科 醫 師 感 染 科 醫 師

9 國 泰 藥 訊 10210(42) 通 報 日 期 藥 品 名 9/12 Amoxicillin/ Clavulanate 9/12 Vancomycin Dermatomucosal 9/13 Amoxicillin Dermatomucosal 藥 物 不 良 反 應 症 狀 或 檢 驗 值 種 類 GI. 9/12 GI upset,dizziness,headache 9/12 Rash,skin itch sensation, suspect red man syndrome 7/7 Right upper arm redness and pruritus 9/13 Iobitridol Nephro 8/24 Acute renal failure 9/13 Epirubicin Blood dyscrasia 9/11 Cyclophosphamide WBC=1300 Neut. Seg=17.0 9/13 Docetaxel Blood dyscrasia 9/11 WBC=1500 Neut. Seg=5.0 9/13 Docetaxel Blood dyscrasia 9/11 WBC=1760 Neut. Seg=19.0 9/17 Ciprofloxacin Dermatomucosal 5/31 Skin rash 9/20 Etoricoxib Dermatomucosal 6/20 Pruritis and rash 9/21 Docetaxel Blood dyscrasia 9/21 WBC=1480 Neut. Seg=11.0 9/24 Aspirin GI. 1/17 Epigastric pain 9/24 Metoclopramide Neuro 6/28 Extrapyramidal symptoms(eps) 9/25 Rifater(R 120+ I 80 + PZA250) Ethambutol 9/26 Epirubicin Cyclophosphamide Fluorouracil 9/26 Epirubicin Cyclophosphamide Fluorouracil Hepato 9/19 Bilirubin T/D=7/4.3 Blood dyscrasia 9/25 WBC=910 Neut. Seg=42.0 Blood dyscrasia 9/25 WBC=1680 Neut. Seg=23.0 9/27 Pipemidic acid Dermatomucosal 7/27 Skin rash 9/27 Metoclopramide Neuro 6/5 Extrapyramidal symptoms(eps) 9/30 Tamoxifen GI. 8/15 Nausea and vomiting 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 檢 驗 單 位 ( 正 常 值 ): WBC= (*/uL);Neut. Band= -(%);Neut. Seg= 40-75(%);PLT= (*1000/uL) GOT= 5-35(IU/L);GPT= 5-35(IU/L);Ammonia= 9-33( umol/l);creatitine = (mg/dl) 通 報 職 別 內 科 醫 師 內 科 醫 師

10 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脫 氫 酶 (G6PD) 缺 乏 症 之 用 藥 安 全 一 疾 病 簡 介 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 陳 麗 姿 全 球 約 有 4 億 人 患 有 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脫 氫 酶 (Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase,G6PD) 缺 乏 症, 好 發 於 亞 洲 非 洲 及 中 東 地 區 族 群, 尤 其 是 男 性 黑 人, 約 有 10% 的 盛 行 率 除 了 種 族 外, 瘧 疾 的 流 行 區 域 也 是 盛 行 率 影 響 的 因 子 之 一 在 台 灣 的 新 生 兒 發 生 率 為 3.0%, 因 此 為 性 聯 遺 傳 隱 性 疾 病 ( 突 變 於 X 染 色 體 上 ), 故 男 性 多 於 女 性 G6PD 為 紅 血 球 內 的 酵 素 之 一, 它 可 以 將 菸 醯 胺 腺 嘌 呤 二 核 酸 磷 酸 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,nadp) 還 原 成 生 醯 胺 腺 嘌 呤 二 核 酸 磷 酸 鹽 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen, NADPH), 而 NADPH 可 以 讓 glutathion( 胱 胺 酸 ) 維 持 在 還 原 的 狀 態 還 原 態 的 glutathion 在 紅 血 球 中 可 以 清 除 有 害 的 氧 化 物 質 ( 如 圖 一, Pentose Phosphate Pathway 1 ), 保 護 紅 血 球 使 之 有 抗 氧 化 的 能 力 G6PD 之 所 以 重 要, 因 為 在 紅 血 球 中 NADPH 生 成 的 唯 一 途 徑, 大 部 分 由 G6PD 催 化 而 來 5 ;G6PD 缺 乏 的 病 人 因 為 NADPH 相 對 的 不 足, 還 原 態 的 glutathion 不 足, 當 接 觸 到 氧 化 物 質 ( 可 能 為 藥 物 化 學 物 質 或 食 物 ), 易 造 成 溶 血 現 象 因 食 用 蠶 豆 時, 也 可 能 會 出 現 急 性 溶 血 症 狀, 所 以 俗 稱 蠶 豆 症 (favism) G6PD 缺 乏 之 分 類 - 根 據 WHO 之 分 級, 依 病 人 血 球 中 G6PD 酵 素 活 性 及 溶 血 程 度 分 為 五 種 程 度 (Class I~V):ClassI 為 嚴 重 等 級, 血 球 功 能 正 常 下, 仍 然 持 續 發 生 溶 血, 發 生 頻 率 較 為 少 見, 但 此 類 病 人 需 要 靠 輸 血 維 持 生 理 的 正 常 ;Class II ( 又 稱 地 中 海 型 G6PD 缺 乏 症 ) 也 為 嚴 重 等 級, 酵 素 活 性 低, 為 正 常 活 性 的 10%, 甚 至 更 低, 多 發 生 於 亞 洲 人 及 地 中 海 族 群 的 病 人 ; 台 灣 的 G6PD 缺 乏 症 病 人 多 屬 此 類 型 Class III ( 又 稱 A 型 G6PD 缺 乏 症 ) 為 中 度 等 級, 酵 素 活 性 介 於 正 常 的 10%~60% 之 間 10%, 黑 人 男 性 為 此 類 病 人 ;Class IV ~V 則 歸 類 在 輕 度 / 正 常 的 範 圍 3 臨 床 表 徵 - 當 病 人 接 觸 了 高 氧 化 物 質 約 1~3, 可 能 會 出 現 急 性 溶 血 反 應 症 狀, 包 含 : 背 痛 腹 痛 黃 疸 血 尿 短 暫 脾 臟 腫 大 其 全 血 計 數 檢 查, 會 表 現 中 度 到 重 度 的 貧 血, 溶 血 四 到 七 會 出 現 網 狀 紅 血 球 計 數 增 加 3, 周 邊 血 液 抹 片 會 出 現 Heinz bodies( 紅 血 球 內 的 變 性 血 紅 素 蛋 白 體 ) G6PD 缺 乏 的 新 生 兒 因 為 膽 紅 素 比 一 般 幼 兒 難 排 除, 在 體 內 蓄 積 後 出 現 黃 膽 的 現 象 5 二 G6PD 缺 乏 症 診 斷 在 台 灣,G6PD 缺 乏 症 已 列 為 新 生 兒 必 做 篩 檢 項 目 之 一 嬰 兒 出 生 後 會 採 腳 跟 血, 進 行 G6PD 活 性 的 檢 測 活 性 檢 測 目 前 常 用 的 方 法 為 fluorescent spot test, 此 方 法 為 目 前 最 常 用 最 快 速, 並 且 最 有 公 信 力 的 檢 測 法 將 NADP 及 G6PD 加 入 待 測 的 血 液 中 後, 觀 察 NADPH 在 紫 外 光 下 產 生 的 螢 光 亮 點, 檢 測 NADPH 生 成 的 多 寡, 進 一 步 推 估 G6PD 的 活 性 檢 測 出 的 正 常 值, 會 因 為 不 同 方 法 或 機 器 測 出 來 會 有 所 不 同, 根 據 臨 床 診 斷 資 料 庫 (Uptodate), 正 常 數 值 的 範 圍 :25 下, 為 5.5~8.8 Units/gHb; 37 下, 為 8~13.46 Units/gHb ( 每 克 紅 血 球 中 有 多 少 G6PD 活 性 單 位 ) 1 而 本 院 的 診 斷 標 準 為 : 兩 次 檢 測 值 都 低 於 5 IU/gHb, 即 被 確 診 為 G6PD 缺 乏 症 甚 至 更 進 一 步 會 進 行 PCR(Polymerase Chain Reaction) 確 認 出 缺 陷 的 基 因 位 點, 進 一 步 對 疾 病 作 分 類 目 前 知 道 的 嚴 重 型 (Class I)G6PD 缺 乏 症 的 病

11 人 基 因 突 變 點, 多 集 中 在 控 制 G6P 結 合 位 的 核 甘 酸 及 NADP 結 合 位 的 三 資 料 庫 及 文 獻 的 慎 用 藥 品 品 項 根 據 臨 床 診 斷 資 料 庫 (Uptodate) 提 到 G6PD 缺 乏 症 病 人 需 要 小 心 使 用 的 藥 品, 再 依 其 對 病 人 造 成 傷 害 的 嚴 重 程 度 分 成 : 不 安 全 藥 品 ( 又 稱 高 風 險 藥 品 ) 與 可 能 不 安 全 藥 品 ( 又 稱 低 風 險 藥 品 ), 詳 見 表 一 每 一 篇 文 獻 對 於 這 些 藥 品 對 於 G6PD 病 人 是 否 真 的 造 成 傷 害 或 傷 害 程 度, 仍 有 所 爭 議, 因 為 G6PD 缺 乏 病 人 接 觸 到 這 些 藥 品 時, 造 成 的 溶 血 反 應, 和 疾 病 的 類 型 及 暴 露 藥 物 的 劑 量 皆 有 關 因 此 要 以 藥 品 成 分, 去 區 分 高 風 險 或 低 風 險 藥 物, 有 時 候 並 不 是 如 此 的 明 確 在 2010 年,Ilan Youngster 等 人 便 統 整 了 所 有 提 及 G6PD 缺 乏 症 病 人 用 藥 安 全 相 關 的 文 獻, 發 表 了 一 篇 回 顧 性 文 章, 其 中 作 者 根 據 教 科 書 及 一 些 實 驗 性 的 文 章, 將 常 被 提 及 那 些 對 於 G6PD 缺 乏 病 人 小 心 使 用 的 藥 物 再 做 一 次 分 類 ; 分 為 避 免 使 用 最 少 有 一 文 獻 提 及 對 於 病 人 不 安 全 的 藥 品 及 未 有 證 據 顯 示 禁 止 使 用 在 G6PD 缺 乏 病 人 之 藥 品 詳 述 如 下 : 1. 避 免 使 用 的 藥 品 : 4 ; 1)Rasburicase- 為 治 療 惡 性 腫 瘤 引 起 之 高 尿 酸 血 症, 其 代 謝 物 含 H2O2 會 對 G6PD 缺 乏 病 人 造 成 溶 血 反 應 最 近 也 有 此 案 例 發 生 於 一 位 50 歲 的 非 裔 男 性 4 2)Nitrofurantoin- 為 常 用 在 治 療 尿 道 感 染 的 抗 菌 劑 有 文 獻 指 出 此 藥 品 會 減 少 G6PD 缺 乏 紅 血 球 60% 的 半 衰 期, 因 此 需 小 心 使 用 4 3)Phenazopyridine- 常 用 在 排 尿 困 難 引 起 疼 痛 的 麻 醉 劑 從 1980 年 代 開 始 就 陸 陸 續 續 有 因 為 服 用 此 藥 物 而 產 生 溶 血 性 貧 血 的 案 例 出 現, 甚 至 對 於 非 G6PD 缺 乏 症 的 病 人 也 會 有 溶 血 現 象 出 現 因 此 使 用 此 要 被 認 為 會 加 重 溶 血 性 貧 血 4 4)Primaquine- 此 藥 為 抗 瘧 疾 藥 品, 可 以 預 防 與 治 療 瘧 疾 早 期 G6PD 缺 乏 症 這 種 疾 病 就 是 從 primaquine 引 發 的 溶 血 反 應 病 人 身 上 發 現 的 這 些 發 生 溶 血 反 應 的 病 人 中 他 們 的 erythrocyte glutathione 含 量 比 正 常 人 要 少 4 5)Dapsone(Diaminodiphenylsulfone)- 為 磺 胺 類 痲 瘋 病 治 療 劑, 經 過 動 物 實 驗 得 知 Dapsone 造 成 溶 血 來 自 於 其 N-hydroxy 代 謝 物 並 且 跟 劑 量 相 關 Dapsone 在 正 常 人 身 上 也 有 可 能 會 造 成 溶 血 但 在 G6PD 缺 乏 症 的 病 患 身 上 更 加 明 顯 或 嚴 重 4 6)Tolonium Blue (Toluidine Blue)- 為 口 腔 或 甲 狀 腺 癌 症 診 斷 試 劑 曾 有 使 用 此 製 劑 的 非 裔 美 國 人 發 生 溶 血, 尿 液 從 深 藍 色 變 深 紅 色, 但 血 液 檢 查 並 沒 有 發 現 Heins bodies 最 少 有 一 篇 文 獻 曾 經 提 及 對 G6PD 缺 乏 症 不 安 全, 但 不 被 絕 對 禁 止 使 用 之 藥 品 4 : 1)Paracetamol- 為 常 用 的 解 熱 鎮 痛 劑, 多 半 發 生 溶 血 的 案 例 都 是 使 用 過 量 的 晴 況 下 發 生 的, 正 常 使 用 劑 量 目 前 並 未 有 發 生 溶 血 的 案 例 4 2)Aspirin 為 常 用 的 解 熱 鎮 痛 劑 外 也 是 常 用 的 抗 血 小 板 凝 集 劑 早 期 的 確 是 有 學 者 發 現 使 用 Aspirin 造 成 溶 血 的 案 例 出 現, 但 後 來 另 外 有 學 者 再 去 檢 視 過 那 些 報 告 發 現 其 實 感 染 的 疾 病 本 身 或 者 發 燒 都 是 可 能 造 成 溶 血 的 因 子, 正 常 劑 量 使 用 Aspirin 下 對 於 溶 血 的 發 生 不 是 最 主 要 的 因 子, 但 還 是 不 能 排 除 可 能 性 4 至 於 長 期 使 用 Aspirin 預 防 血 栓 生 成, 有 做 過 在 44 位 G6PD 缺 乏 的 病 人 使 用 Aspirin 250mg/day 連 續 使 用 三 個 月 並 未 發 生 溶 血 反 應

12 3)Ascorbic Acid (Vitamin C)- 維 他 命 C 對 於 紅 血 球 有 氧 化 的 作 用 並 且 在 G6PD 缺 乏 的 紅 血 球 中 減 少 glutathione 的 含 量 在 動 物 實 驗 中 的 確 有 發 現 高 劑 量 的 維 他 命 C 會 減 少 G6PD 缺 乏 紅 血 球 的 數 量 但 那 樣 的 高 劑 量 換 算 為 人 體 劑 量 大 約 為 每 70 公 斤 成 人 接 受 單 次 劑 量 高 達 4 克 在 正 常 的 補 充 劑 量 下 目 前 還 未 發 現 G6PD 缺 乏 的 病 人 有 溶 血 的 情 形 4 4)Chloramphenicol- 為 抗 菌 劑, 早 期 有 發 現 過 很 多 案 例 是 G6PD 缺 乏 症 病 人 正 常 治 療 劑 量 下 發 生 溶 血 反 應, 尤 其 是 地 中 海 型 G6PD 缺 乏 症 (Class II) 的 病 人 ; 然 而 在 後 期 學 者 的 檢 視 發 現 那 些 病 人 使 用 此 藥 物 都 是 治 療 傷 寒 熱, 這 種 疾 病 本 身 就 會 發 生 溶 血, 所 以 並 無 法 確 立 藥 物 使 用 分 溶 血 產 生 的 關 係 但 仍 無 法 完 全 排 除 藥 物 造 成 溶 血 的 機 會 4 5)Chloroquine- 此 藥 為 抗 瘧 疾 藥, 在 G6PD 缺 乏 症 病 人 發 生 溶 血 反 應 都 是 同 時 有 合 併 其 他 使 用 藥 物 包 含 aspirin 或 chloramphenicol 所 以 無 法 排 除 單 一 藥 物 本 身 對 於 溶 血 的 影 響 性 為 何 但 是 利 用 有 標 定 的 G6PD 缺 乏 紅 血 球 做 實 驗, 發 現 chloroquine 本 身 並 不 會 影 響 紅 血 球 的 壽 命 即 使 如 此, 與 其 他 藥 物 合 併 使 用 時 還 是 需 要 小 心 可 能 發 生 的 溶 血 反 應 4 6)Glibenclamide (Glyburide)- 為 二 代 的 磺 醯 尿 素 類 抗 糖 尿 病 藥 物, 曾 有 男 性 黑 人 使 用 10 後 出 現 典 型 的 溶 血 反 應, 停 藥 後 血 液 檢 查 便 恢 復 正 常 7)Isoniazid- 為 抗 結 核 菌 藥 物, 雖 然 有 不 少 使 用 此 藥 物 產 生 溶 血 的 案 例 發 生, 但 是 有 文 獻 指 出 試 驗 結 果 此 藥 物 不 會 影 響 G6PD 缺 乏 症 紅 血 球 的 半 衰 期 4 8)Nalidixic Acid Ciprofloxacin Levofloxacin Norfloxacin and Ofloxacin- 除 了 一 代 quinolone 類 的 nalidixic acid 有 溶 血 的 案 例 發 生 外, 二 代 的 其 他 quinolone 類 並 沒 有 發 生 溶 血 的 例 子 ; 但 基 於 一 代 會 發 生 溶 血, 藥 廠 的 仿 單 中 仍 把 G6PD 缺 乏 病 人 小 心 使 用 此 藥 列 在 應 注 意 的 事 項 中 4 9)Sulfasalazine- 為 複 方 藥 物, 含 有 5 - aminosalicylic acid and sulfapyridine 治 療 風 濕 性 疾 病 及 腸 胃 用 藥, 雖 然 此 藥 有 不 少 G6PD 缺 乏 患 者 使 用 後 出 現 溶 血 的 案 例 發 生, 但 仍 有 一 些 非 G6PD 缺 乏 者 使 用 後 血 液 中 出 現 Heins boides 此 外 那 些 出 現 溶 血 反 應 的 使 用 劑 量 多 半 已 接 近 毒 性 劑 量 了 因 此 此 藥 在 建 議 的 正 常 使 用 劑 量 下 不 會 發 生 溶 血 反 應 4 10)Cotrimoxazole(Trimethoprim/Sulfamethox azole)- 為 常 用 的 黃 胺 類 抗 菌 劑 此 類 藥 物 對 G6PD 缺 乏 病 人 的 溶 血 影 響 目 前 並 未 有 定 論, 但 實 驗 的 結 果 發 現 只 有 在 劑 量 高 達 90mg/kg/day 時 紅 血 球 的 半 衰 期 才 會 有 影 響, 由 此 建 議 在 正 常 治 療 劑 量 下 此 藥 品 對 正 常 人 與 G6PD 缺 乏 病 人 的 安 全 性 並 無 差 別 3. 未 有 證 據 顯 示 禁 止 使 用 在 G6PD 缺 乏 患 者 之 藥 品, 包 含 :colchicine diphenylhydramine doxorubicin levodopa, p-aminosalicylic acid phenytoin probenecid streptomycin vitamin K and derivatives. 四 建 置 用 藥 安 全 提 示 系 統 由 於 此 疾 病 不 易 從 外 表 觀 察 出, 但 發 生 由 藥 物 引 發 的 溶 血 反 應, 卻 會 影 響 病 人 的 生 活 品 質, 甚 至 危 及 生 命 因 此 本 院 藥 劑 科 對 G6PD 缺 乏 症 的 病 人 建 置 一 套 用 藥 安 全 提 示 系 統, 分 別 建 立 了 兩 個 資 料 庫 : 國 泰 醫 院 G6PD 缺 乏 症 病 人 資 料 庫, 及 G6PD 缺 乏 症 禁 慎 用 藥 品 資 料 庫 G6PD 缺 乏 症 禁 慎 用 藥 品 資

13 料 庫, 以 臨 床 診 斷 資 料 庫 (Uptodate) 單 篩 選 出 藥 品 品 項, 並 逐 項 查 詢 藥 品 仿 單 Micromedex 及 FDA 資 訊, 進 一 步 確 認 藥 品 的 安 全 性, 最 後 於 本 院 藥 物 使 評 估 小 組 決 議 本 院 禁 用 藥 品 品 項 為 1 項, 慎 用 藥 品 為 67 項 符 合 G6PD 缺 乏 症 診 斷 的 病 人, 在 醫 師 端 : 醫 師 開 方 時, 系 統 會 去 比 對 是 否 有 G6PD 慎 禁 用 藥 物 資 料 庫 中 的 藥 物 是 否 被 開 立, 進 一 步 提 醒 醫 生 若 是 開 立 禁 用 藥 品 品 項, 系 統 會 阻 擋 開 方 在 端 : 藥 箋 會 出 現 G6PD 的 藥 物 過 濾 欄 位, 幫 助 在 審 核 時 做 判 斷 五 結 論 雖 然 有 許 多 藥 品 在 後 來 的 研 究 中 被 證 實 對 G6PD 缺 乏 症 病 人 造 成 溶 血 沒 有 很 直 接 的 關 連, 但 是 還 是 無 法 排 除 這 些 藥 品 對 於 G6PD 缺 乏 症 病 人 造 成 危 險 的 風 險 利 用 系 統 的 建 置 達 到 有 效 並 且 系 統 性 的 提 升 G6PD 缺 乏 症 病 人 的 用 藥 安 全 ; 透 過 醫 師 端 與 端 雙 重 的 把 關 可 以 讓 此 族 群 的 病 人 用 藥 更 佳 的 安 全 增 加 病 人 的 醫 療 與 生 活 品 質 Referece: 1. Bertil Glader, MD, PhD, Diagnosis and treatment of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Waltham, MA, Retrieved from / (cited: 2. Bertil Glader, MD, PhD, Clinical manifestations month/day/year) of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Waltham, MA, Retrieved from / (cited: month/day/year). 3. Jennifer E. Frank, Diagnosis and Management Of G6PD Deficiency. American Family Physician, 2005; 72(7), Ilan Youngster, Lidia Arcavi, Renata Schechmaster et al. Medications and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Drug Saf. 2010; 33 (9): WHO Working Group, Bulletin of the World Health Organization. 1989; 67 (6): G6PD 缺 乏 症 者 之 用 藥 考 量 榮 總 藥 劑 部 圖 一 Pentose Phosphate Pathway

14 表 一 G6PD 缺 乏 症 病 人 不 安 全 藥 品 與 可 能 不 安 全 藥 品 對 Class I. II. III( 中 重 度 G6PD 缺 乏 症 ) 皆 不 安 全 的 藥 品 Anti-infectives Dapsone Nitrofurantoin and related, including nifuratel and nitrofurazone (nitrofural) Primaquine Miscellaneous Dimercaprol Methylene blue (methylthioninium chloride) [antidote, also contained in some urinary tract combination products] Phenazopyridine Toluidine blue (tolonium chloride) [diagnostic agent] Uricase (rasburicase, pegloticase) 對 Class I. II. III( 中 重 度 G6PD 缺 乏 症 ) 皆 不 安 全 的 化 學 物 質 Aniline dyes 苯 胺 染 料 Naphthalene 萘 丸 (mothballs 樟 腦 球, lavatory deodorant 浴 廁 除 臭 劑 ) Henna compounds (black and red Egyptian) and related dyes used for hair and tattoos 指 甲 花 染 料, 常 用 在 頭 髮 或 刺 青 Fava beans 蠶 豆 Some prefer to avoid red wine, legumes, blueberries, soya, and tonic water 建 議 少 接 觸 紅 酒 豆 莢 或 大 豆 藍 梅 及 以 奎 寧 作 為 調 味 的 軟 性 氣 泡 飲 料 (tonic water 又 稱 通 寧 水 ) 一 般 認 為 對 G6PD 缺 乏 症 患 者 (Class II, III) 不 安 全, 但 在 正 常 藥 物 使 用 劑 量 下 可 能 安 全 的 藥 品 ( 但 針 對 Class I 的 病 人 安 全 性 尚 未 確 立 ) Analgesics Acetaminophen (paracetamol) Antipyrine (phenazone) Aspirin (acetylsalicylic acid) Aminophenazone and related NSAIDs (dipyrone, metamizole) Anti-infectives Antimalarials: chloroquine, mepacrine, quinine Fluoroquinolones: ciprofloxacin, levofloxacin, nalidixic acid, norfloxacin, ofloxacin Sulfonamides: co-trimoxazole sulfacetamide (topical), sulfanilamide, sulfisoxazole, sulfamethoxazole trimethoprim-sulfamethoxazole Other anti-infectives: chloramphenicol, furazolidone, isoniazid, mepacrine Miscellaneous Ascorbic acid (vitamin C)

15 Glyburide (glibenclamide) Hydroxychloroquine (see chloroquine) Isosorbide dinitrate Mesalamine (mesalazine) Quinine Succimer (dimercaptosuccinic acid) Sulfasalazine 在 正 常 藥 物 使 用 劑 量 下 對 G6PD 缺 乏 症 患 者 (Class II, III) 安 全, 但 針 對 Class I 的 病 人 安 全 性 尚 未 確 立 Colchicine Diphenhydramine Doxorubicin Levodopa, levodopa-carbidopa Para-aminosalicylic acid (aminosalicylic acid) Para-aminobenzoic acid (PABA) Phenacetin Phenylbutazone Probenecid Procainamide Pyrimethamine Streptomycin Sulfadiazine Tripelennamine Vitamin K, Vitamin K synthetic derivatives

16 Bortezomib 用 於 多 發 性 骨 髓 瘤 之 治 療 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 雷 佳 諭 一 多 發 性 骨 髓 瘤 簡 介 多 發 性 骨 髓 瘤 (Multiple myeloma, MM) 為 B 淋 巴 細 胞 分 化 後 的 漿 細 胞 不 正 常 的 增 生, 惡 性 增 生 的 漿 細 胞 也 稱 為 骨 髓 瘤 細 胞, 其 會 在 骨 髓 內 堆 積 並 取 代 正 常 漿 細 胞 並 形 成 骨 腫 瘤, 正 常 的 漿 細 胞 屬 於 白 血 球 細 胞 能 製 造 抗 體 對 抗 感 染 及 其 他 疾 病, 骨 髓 瘤 細 胞 則 迅 速 生 長 阻 止 骨 髓 生 成 紅 血 球, 白 血 球 及 血 小 板 臨 床 上 的 特 徵 為 貧 血, 蝕 骨 樣 病 變 造 成 的 病 理 性 骨 折, 高 血 鈣, 血 液 及 尿 液 中 出 現 單 株 免 疫 球 蛋 白, 以 及 慢 性 腎 衰 竭 1. 流 行 病 學 多 發 性 骨 髓 瘤 盛 行 率 佔 了 惡 性 腫 瘤 的 1%, 血 液 腫 瘤 的 13% 在 西 方 國 家, 每 十 萬 人 口 的 發 病 率 是 5.6, 主 要 發 生 在 老 年 人, 被 診 斷 出 為 多 發 性 骨 髓 瘤 的 平 均 年 齡 為 69 歲, 且 男 多 於 女 台 灣 骨 髓 瘤 的 發 生 率 在 過 去 25 年 中 約 上 升 三 到 四 倍 左 右, 居 所 有 血 液 腫 瘤 之 冠 民 國 94 年 年 齡 標 準 化 後 發 生 率 為 每 十 萬 人 口 中 1.41 人, 所 以 目 前 每 年 新 診 斷 的 案 例 約 例 左 右, 這 個 數 目 仍 持 續 上 升 中 由 於 全 球 人 口 老 化, 以 及 其 它 尚 不 知 的 原 因, 骨 髓 瘤 的 發 生 率 似 乎 逐 漸 上 升 雖 然 骨 髓 瘤 發 現 至 今 已 逾 百 年, 卻 仍 無 有 效 的 治 癒 方 法, 平 均 存 活 時 間 大 約 三 到 四 年 徵 兆 與 症 狀 病 患 常 因 以 下 症 狀 就 診 : 骨 頭 酸 痛 或 有 病 理 性 骨 折, 脊 椎 壓 迫 症 狀, 貧 血 導 致 的 頭 昏 疲 倦 或 全 身 無 力, 尿 毒 症 症 狀, 高 血 鈣 症 狀 ( 如 噁 心 嘔 吐 便 秘 或 神 智 遲 鈍 ) 或 高 黏 血 症 ( 視 力 模 糊 頭 痛 失 明 嗜 睡 ) 少 數 患 者 因 骨 頭 上 或 骨 頭 以 外 的 腫 塊 或 神 經 病 變 而 發 現 罹 患 此 病 3. 診 斷 與 評 估 多 發 性 骨 髓 瘤 的 診 斷 基 準 為 存 在 於 血 清 或 尿 液 中 的 骨 髓 漿 細 胞 和 M 蛋 白 (M-Protein) MM 的 診 斷 標 準 : A( 主 要 標 準 ) ( 找 到 漿 細 胞 增 生 的 證 據 ) 1 骨 髓 內 漿 細 胞 所 佔 比 例 超 過 30% 2 血 清 或 是 小 便 中 的 M- 蛋 白 超 過 下 列 數 量 : IgG > 3.5 g/dl,iga > 2.0 g/dl,24 小 時 小 便 分 泌 的 輕 鏈 總 量 > 1.0 g/24hr B( 次 要 標 準 ) ( 找 到 M- 蛋 白 的 證 據 ) 1 骨 髓 內 漿 細 胞 所 佔 比 例 介 於 10~30% 2 有 M- 蛋 白 的 存 在, 但 數 量 低 於 上 述 A-2 3 X 光 檢 查 發 現 有 骨 頭 侵 蝕 或 是 斷 裂 的 現 象 4 正 常 的 免 疫 球 蛋 白 下 降, 如 IgM < 0.05 g/dl,iga < 0.1 g/dl, 或 IgG < 0.6 g/dl * 確 定 MM 診 斷 : 任 一 A 加 上 任 一 B, 或 是 任 三 B 出 現 在 有 症 狀 的 病 人 4. 多 發 性 骨 髓 瘤 的 分 期 一 般 採 用 Durie and Salmen staging system 去 做 診 斷 評 估 病 程 期 別 : 期 別 一 期 ( 條 件 均 須 符 合 ) 條 件 1.Hb > 10 g/dl 2.Ca 2+ 3 mmol/l ( or 12 mg/dl) 3. 骨 頭 X 光 檢 查 ( 零 度 變 化 ): 只 有 單 一 的 漿 細 胞 腫 瘤 4. M- 蛋 白 量 不 高,IgG < 5 gm/dl, IgA < 3g/dL, 小 便 輕 鏈 蛋 白 總 量 < 4 g/24hr 腫 瘤 數 量 較 少 二 期 ( 條 件 介 於 一 期 和 二 期 之 間 ) 居 中 三 期 ( 有 一 項 符 合 即 算 在 內 ) 1.Hb < 8.5 g/dl 2.Ca 2+ >3 mmol/l (or > 12 mg/ dl 3. 厲 害 的 骨 頭 病 變 ( 三 度 變 化 ) 4.M- 蛋 白 量 高,IgG > 7 g/dl,iga > 5 g/dl, 小 便 輕 鏈 蛋 白 總 量 >12 較 多 g/24hr ( 次 分 期 ) A: 血 清 肌 酸 酐 (creatinine)< 2 mg/dl ( 腎 功 能 正 常 ) B: 血 清 肌 酸 酐 (creatinine) 2 mg/dl ( 腎 功 能 異 常 ) * 零 度 變 化 為 骨 頭 正 常 ; ㄧ 度 變 化, 骨 質 呈 現 疏 鬆 ; 二 度 變 化, 超 過 兩 處 的 鑽 骨 樣 病

17 灶 ; 三 度 變 化, 瀰 漫 性 的 骨 頭 破 壞 和 病 理 性 骨 折 5. 治 療 2 過 去 30 年 來 的 治 療 結 果 雖 不 斷 進 步, 但 是 並 不 令 人 滿 意 近 年 來 由 於 對 此 一 疾 病 認 識 的 增 加 與 相 關 醫 療 科 技 的 進 步, 使 得 多 發 性 骨 髓 瘤 的 治 療 有 了 前 所 未 有 的 新 契 機 診 斷 為 活 動 性 骨 髓 瘤 才 須 立 刻 治 療 65 歲 以 下 且 適 合 做 移 植 的 病 人 使 用 高 劑 量 化 療 破 壞 骨 髓 瘤 細 胞 及 健 康 骨 髓 後, 再 以 幹 細 胞 移 植 取 病 人 或 捐 贈 者 的 幹 細 胞 來 替 代 原 本 的 骨 髓 不 適 合 做 移 植 的 病 人 則 以 標 靶 化 學 治 療 直 接 殺 死 癌 細 胞 以 下 為 其 治 療 準 則 : 活 動 性 骨 髓 瘤 有 立 刻 治 療 的 需 要 不 適 合 做 移 植 初 期 用 標 靶 化 療 (MPT/MPV) 新 藥 ( 臨 床 試 驗 ) 晚 期 移 植 二 Bortezomib 用 於 多 發 性 骨 髓 的 治 療 1. 作 用 機 轉 新 診 斷 的 多 發 性 骨 髓 瘤 自 體 幹 細 胞 移 植 先 接 受 傳 統 口 服 化 療 直 到 疾 病 惡 化 再 移 植 7 緩 和 性 骨 髓 瘤 無 立 刻 治 療 的 需 要 (65 歲 以 下 ) 適 合 做 移 植 初 期 用 標 靶 或 標 靶 化 療 (TD/TCD/VTD/VTCD/VCD) )) 高 危 險 的 病 人 考 慮 異 體 移 植 或 其 他 研 究 中 的 治 療 早 期 移 植 若 失 敗 可 作 兩 次 Bortezomib 為 蛋 白 解 體 (proteasome) 抑 制 劑, 藉 由 抑 制 蛋 白 酶 體 來 達 到 抑 制 轉 錄 因 子 NF-κB 的 表 現, 提 升 細 胞 凋 亡 路 徑 的 效 能 NF-κB 是 rel / NF-κB 家 族 的 主 要 的 蛋 白 質, 存 在 於 大 部 分 的 細 胞 中, 主 要 的 功 用 是 調 節 細 胞 的 生 長 凋 亡 以 及 細 胞 激 素 的 分 泌 細 胞 表 面 附 著 因 子 與 接 受 體 的 表 現 等 通 常 在 細 胞 質 內,NF-κB 會 和 它 的 抑 制 物 I-κB 結 合 在 一 起 而 無 法 進 入 細 胞 核 中 去 表 現 其 功 能 Bortezomib 因 為 能 夠 阻 礙 I-κB 被 蛋 白 酶 體 破 壞, 使 細 胞 質 中 的 NF-κB 處 於 和 I-κB 結 合 的 狀 態, 無 法 進 入 細 胞 核 中 發 揮 作 用, 因 而 抑 制 癌 細 胞 的 生 長 2. 用 法 用 量 Bortezomib(Velcade 萬 科 ) 的 建 議 劑 量 為 1.3 mg/m 2 可 以 1 mg/ml 的 濃 度 靜 脈 注 射 給 藥, 或 以 2.5mg/mL 的 濃 度 皮 下 注 射 給 藥 靜 脈 注 射 時, 應 在 3-5 秒 內 以 靜 脈 注 射 瞬 間 給 予 Bortezomib 僅 用 於 靜 脈 或 皮 下 注 射, 不 能 以 其 他 方 式 給 藥 ( 表 一 ) 在 連 續 九 個 為 期 六 週 的 療 程, 需 合 併 使 用 口 服 藥 melphalan 和 prednisone, 在 1-4 的 療 程 中, 每 週 投 予 Bortezomib 二 次 ( 分 別 在 及 32 ); 在 5-9 的 療 程 中, 則 以 每 週 一 次 的 方 式 給 予 ( 分 別 在 及 29 ), 連 續 的 Bortezomib 需 間 隔 至 少 72 小 時 ( 表 二 ) 表 一 : 靜 脈 和 皮 下 注 射 給 藥 之 配 置 體 積 和 最 終 濃 度 給 藥 途 徑 Bortezomib (mg/vial) 稀 釋 液 (0.9%NaCl) Bortezomib 最 終 濃 度 (mg/ml) 靜 脈 注 射 3.5 mg 3.5 ml 1 mg/ml 皮 下 注 射 3.5 mg 1.4 ml 2.5 mg/ml 根 據 病 患 的 體 表 面 積 (BSA) 計 算 出 應 給 予 的 配 置 後 總 體 積 : 靜 脈 注 射 : Velcade 的 劑 量 (mg/m 2 )x 患 者 的 體 表 面 積 (m 2 ) = 總 體 積 (ml) 1 mg/ml 皮 下 注 射 : Velcade 的 劑 量 (mg/m 2 )x 患 者 的 體 表 面 積 (m 2 ) = 總 體 積 (ml) 2.5 mg/ml

18 表 二 : 未 接 受 過 治 療 的 多 發 性 骨 髓 瘤 病 患 之 給 藥 方 式 每 週 兩 次 投 予 Bortezomib( 1-4 療 程 ) 表 三 : 伴 有 與 Velcade 相 關 的 神 經 性 疼 痛 以 及 周 邊 感 覺 或 運 動 神 經 病 變 的 建 議 劑 量 調 整 週 數 一 級 ( 皮 膚 感 覺 異 常 虛 弱 或 喪 失 反 射 ) 不 須 調 整 劑 量 Bortezomib (1.3 mg/m 2 ) 休 息 期 休 息 期 但 無 疼 痛 或 功 能 喪 失 一 級 但 有 疼 痛 或 二 級 ( 功 能 受 影 響 但 不 影 響 日 常 生 活 的 活 動 ) 調 降 至 1 mg/m 2 Melphalan (9 mg/ m 2 ) Prednisone (60 mg/m 2 ) 休 息 期 休 息 期 2 級 但 有 疼 痛 或 3 級 ( 影 響 日 常 生 活 的 活 動 ) 暫 停 治 療 直 到 毒 性 解 除 當 毒 性 解 除 時, 再 重 新 開 始 給 予, 劑 量 須 降 低 至 0.7 mg/m 2, 並 改 變 治 療 每 週 一 次 投 予 Bortezomib( 當 與 Melphalan 以 及 Prednisone 併 用 的 5-9 療 程 ) 週 數 級 ( 能 力 喪 失 的 感 覺 神 經 病 變 或 是 危 時 程 至 每 週 一 次 停 用 Bortezomib (1.3 mg/m 2 ) Melphalan (9 mg/ m 2 ) Prednisone (60 mg/m 2 ) 休 息 期 休 息 期 復 發 的 多 發 性 骨 髓 瘤 及 被 套 細 胞 淋 巴 (MCL) 之 用 量 : 為 期 兩 週 內 ( 分 別 在 時 ), 每 週 兩 次, 接 著 在 時 進 行 為 期 10 的 休 息 期 當 延 長 超 過 八 個 療 程 時, 應 依 bortezomib 的 標 準 給 藥 時 程 或 維 持 劑 量 給 藥 時 程 投 予 ( 為 期 四 週, 每 週 一 次 [ 分 別 在 以 及 22 ] 投 予, 接 著 再 進 行 13 的 休 息 期 4. 劑 量 調 整 1) 周 邊 神 經 病 變 當 病 患 有 已 存 在 或 高 風 險 的 周 邊 神 經 病 變 時, 應 考 慮 開 始 bortezomib 皮 下 注 射 治 療 先 前 已 有 嚴 重 神 經 病 變 的 病 患, 在 審 慎 評 估 過 風 險 與 利 益 後 才 可 使 用 bortezomib 病 患 於 bortezomib 治 療 期 間 有 新 發 生 或 惡 化 的 周 邊 神 經 病 變 時, 可 能 需 要 減 低 劑 量 和 / 或 減 少 給 藥 強 度 ( 表 三 ) 休 息 期 休 息 期 及 生 命 或 導 致 癱 瘓 的 運 動 神 經 病 變 ) 2) 肝 功 能 損 傷 輕 度 肝 功 能 損 傷 的 病 患 並 不 需 要 調 整 起 始 劑 量, 而 應 以 建 議 劑 量 治 療 對 於 中 度 或 重 度 肝 功 能 損 傷 的 病 患, 在 一 個 療 程 之 每 次 注 射 時, 調 降 至 0.7 mg/m 2 的 劑 量 開 始, 然 後 在 接 下 來 的 療 程 中, 再 依 病 患 的 耐 受 程 度 調 整, 若 病 人 耐 受 性 較 好, 則 考 慮 調 升 劑 量 至 1.0 mg/m 2 ; 反 之, 則 考 慮 調 降 劑 量 至 0.5 mg/m 2 5. 特 殊 族 群 之 注 意 事 項 1) 懷 孕 : 藥 物 懷 孕 分 級 為 D 級 2) 哺 乳 婦 女 : 目 前 還 不 清 楚 bortezomib 是 否 會 分 泌 至 人 類 乳 汁 中, 在 考 量 藥 物 對 母 體 的 重 要 性 之 下 決 定 是 否 中 斷 授 乳 或 停 止 用 藥 3) 兒 童 : 對 兒 童 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 確 立 4) 老 年 人 : 復 發 之 多 發 性 骨 髓 瘤 試 驗 納 入 669 位 病 患, 有 245 位 ( 佔 37%) 為 65 歲 或 以 上 之 病 患 :125 位 ( 佔 38%) 為 bortezomib 組 ; 而 120 位 ( 佔 36%) 為 dexamethasone 組 相 較 於 dexamethasone,bortezomib 用 於 65 歲 病 患 有 較 長 的 到 達 疾 病 惡 化 時 間 中 位 數 (median time to progression) 以 及 反 應 持 續 時 間 中 位 數 (median duration of response)[ 分 別 為 5 個 月 v.s. 4.3 個 月 以 及 8.0 個 月 v.s. 4.9 個 月 ] 在 bortezomib 組,

19 年 齡 65 歲 之 可 評 估 病 患 中 有 40% (n=46) 為 有 反 應 (CR+PR), 相 較 於 dexamethasone 組 則 只 有 18%(n=21) bortezomib 之 3 級 和 4 級 不 良 事 件 發 生 率 對 於 50 歲 歲 及 65 歲 的 病 患 分 別 為 64% 78% 及 75% 對 於 無 法 使 用 化 療 或 幹 細 胞 移 植 的 老 人, 標 準 治 療 為 口 服 併 用 melphalan-prednisone 但 現 今 以 合 併 新 型 藥 物 療 法 取 代 三 個 隨 機 臨 床 試 驗 顯 示 合 併 使 用 thalidomide( 100 mg/day) 和 melphalanprednisone 療 效 優 於 melphalanprednisone Bortezomib 和 melphalan 和 prednisone 療 法 也 達 到 顯 著 高 的 存 活 率 和 完 全 緩 解 率 5) 腎 功 能 損 傷 之 病 人 : Bortezomib 的 藥 動 參 數 並 不 會 受 腎 臟 損 害 程 度 影 響 因 此, 腎 功 能 不 全 的 病 患 並 不 需 要 調 整 bortezomib 的 劑 量 因 為 血 液 透 析 可 能 會 減 少 bortezomib 的 血 中 濃 度, 應 在 血 液 透 析 程 序 完 成 之 後 再 給 藥 6) 糖 尿 病 患 者 : 臨 床 試 驗 中, 接 受 口 服 降 血 糖 藥 物 之 糖 尿 病 患 曾 通 報 過 低 血 糖 及 高 血 糖 服 用 口 服 降 血 糖 藥 物 之 病 患 接 受 bortezomib 治 療 時, 可 能 需 要 密 切 的 監 控 其 血 糖 濃 度 及 調 整 降 血 糖 用 藥 之 劑 量 6. 藥 品 安 全 資 訊 依 據 加 拿 大 公 告 的 用 藥 安 全 資 訊, 國 內 於 2012 年 2 月 發 布 bortezomib 成 分 藥 品 風 險 溝 通 表 曾 有 病 人 疑 似 因 未 注 意, 而 以 脊 椎 內 注 射 (intrathecal administration) 該 藥 品 治 療 而 死 亡 之 案 例, 這 些 案 例 多 與 其 他 抗 癌 藥 品 同 時 間 分 別 以 靜 脈 及 脊 椎 內 注 射 方 式 施 打, 為 確 保 病 人 安 全,bortezomib 成 分 藥 品 僅 被 核 准 以 皮 下 或 靜 脈 注 射 3-5 秒 瞬 間 投 予, 不 能 以 其 他 方 式 給 藥 7. 健 保 給 付 規 定 8 於 未 接 受 過 治 療 的 多 發 性 骨 髓 瘤 病 人 a. 限 使 用 於 適 合 接 受 移 植 之 多 發 性 骨 髓 瘤 的 病 人 b. 限 65 歲 以 下 病 患 使 用 c. 移 植 前 合 併 其 他 藥 物 一 起 使 用, 每 人 以 4 個 療 程 為 上 限 2) 曾 接 受 過 至 少 一 種 治 療 方 式 且 已 經 接 受 或 不 適 宜 接 受 骨 髓 移 植 的 進 展 性 多 發 性 骨 髓 癌 病 人 a. 每 個 人 以 8 個 療 程 為 上 限 b. 使 用 4 個 療 程 後, 必 須 確 定 M-protein 未 上 升 ( 即 表 示 response 或 stable) 或 對 部 分 non- secretory type MM 病 人 以 骨 髓 檢 察 plasma cell 為 療 效 依 據, 方 可 使 用 後 4 個 療 程 3) 曾 接 受 過 至 少 一 種 治 療 方 式 復 發 或 無 效 後 的 被 套 細 胞 淋 巴 瘤 mantle cell lymphom (MCL) 病 人 a. 每 個 人 以 8 個 療 程 為 上 限 b. 每 日 最 大 劑 量 1.5 mg/m 2 /day; 每 個 療 程 日 給 藥 c. 使 用 4 個 療 程 後 需 再 評 估, 則 可 再 使 用 4 個 療 程 4) 需 經 事 前 審 查 核 准 後 使 用 三 結 論 回 顧 了 眾 多 bortezomib 合 併 療 法 的 臨 床 研 究 試 驗 結 果, 最 重 要 的 是, 經 濟 效 益 的 考 量 變 成 臨 床 治 療 決 定 的 重 要 關 鍵 然 而, 對 於 高 風 險 的 病 人, 使 用 此 bortezomib 合 併 療 法 雖 然 能 克 服 不 良 反 應, 但 臨 床 效 果 仍 不 盡 理 想 近 年 來 多 發 性 骨 髓 瘤 的 診 斷 與 治 療 進 步 快 速, 與 bortezomib 同 類 的 藥 品 二 代 也 逐 一 發 展 出 來, 如 carfilzomib marizomib 等 Bortezomib 合 併 療 法 在 過 去 十 年 所 建 立 穩 固 的 基 礎, 口 服 途 徑 的 蛋 白 酶 抑 制 劑 也 正 在 發 展 中, 等 待 確 立 其 臨 床 療 效 後, 期 待 為 多 發 性 骨 髓 瘤 的 病 人 帶 來 更 多 福 祉 1)bortezomib 可 合 併 其 他 癌 症 治 療 藥 品 使 用

20 四 參 考 文 獻 1. Antonio Palumbo and Chiara Cerrato.Diagnosis and therapy of multiple myeloma, Korean J Intern Med 2013;28: 台 灣 多 發 性 骨 髓 瘤 研 究 室 com/ As accessed Dec Kenshi Suzuki Current Therapeutic Strategy for Multiple Myeloma, Jpn J Clin Oncol 2013; 43 (2) S.Vincent Rajkumar Doublets, triplets, or quadruplets of novel agents in newly diagnosed myeloma? American Society of Hematology J.-L. Harousseau & M. Dreyling Multiple myeloma ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 21 (Supplement): v155 v157, R 6. 廠 商 資 料 : 法 國 萬 科 靜 脈 凍 晶 靜 脈 注 射 液, Pierre Fabre Medicament Production. Avenue du Bearn, F Idron, France 12MillenniumPharmaceuticals, Inc. 7. 王 緯 書 醫 師, 台 北 榮 民 總 醫 院 腫 瘤 科, 抗 癌 新 藥 : 泛 蛋 白 - 蛋 白 酶 體 抑 制 劑, 台 灣 癌 症 防 治 網 As accessed Mar 全 民 健 康 保 險 藥 品 給 付 規 定 9 章 抗 癌 瘤 藥 物 Antineoplastic drugs 9.28.Bortezomib ( 如 Velcade for Injection), 衛 生 福 利 部 中 央 健 康 保 險 署 As accessed May