衛署藥製字第014550號

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1 衛 署 藥 製 字 第 號 G 息 骨 能 膠 囊 200 毫 克 Celecolen Capsules 200 mg 成 分 Celecoxib 的 化 學 名 為 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide, 為 具 有 兩 個 芳 香 族 取 代 基 的 pyrazole, 其 分 子 式 為 C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S, 分 子 量 為 , 化 學 結 構 式 如 下 : 臨 床 藥 理 學 作 用 機 轉 Celecoxib 是 一 種 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥, 它 在 動 物 模 式 中 具 有 抗 發 炎 止 痛 及 解 熱 的 活 性 一 般 認 為 celecoxib 的 作 用 機 轉 乃 是 抑 制 前 列 腺 素 (prostaglandin) 之 合 成, 主 要 經 由 抑 制 第 二 環 氧 化 酶 (cyclooxygenase-2,cox-2); 在 治 療 劑 量 下,celecoxib 並 不 會 抑 制 第 一 環 氧 化 酶 -1(COX-1) 同 功 酶 在 動 物 的 直 腸 腫 瘤 模 式 中,celecoxib 會 降 低 腫 瘤 的 發 生 率 及 多 發 性 藥 效 學 血 小 板 : 於 以 正 常 的 志 願 者 為 對 象 的 臨 床 試 驗 中,celecoxib 在 高 達 800mg 之 單 次 劑 量, 以 及 600mg 每 天 二 次 服 用 7 天 之 多 次 劑 量 下 ( 高 於 建 議 治 療 劑 量 ), 不 會 抑 制 血 小 板 凝 集, 也 不 會 延 長 出 血 時 間 目 前 所 知 celecoxib 對 血 小 板 沒 有 影 響, 因 此 不 能 取 代 aspirin 來 預 防 心 血 管 疾 病 但 仍 未 知 celecoxib 對 血 小 板 是 否 乃 有 若 干 作 用, 因 而 導 致 或 促 使 伴 隨 celecoxib 之 嚴 重 心 血 管 血 栓 性 不 良 反 應 的 危 險 性 增 加 液 體 滯 留 : 抑 制 PGE2 合 成 可 能 經 由 增 加 亨 氏 管 腎 髓 質 厚 上 升 枝, 或 許 還 有 其 他 遠 端 腎 元 部 分 的 再 吸 收, 進 而 導 致 鈉 與 水 分 的 滯 留 在 集 尿 管,PGE2 似 乎 會 經 由 抵 銷 抗 利 尿 激 素 的 作 用 而 抑 制 水 分 再 吸 收 藥 物 動 力 學 吸 收 : 口 服 一 次 劑 量 後 約 3 小 時 可 達 celecoxib 的 最 高 血 中 濃 度 空 腹 狀 態 下, 在 高 達 200mg 每 天 二 次 (BID) 的 臨 床 研 究 劑 量 下, 最 高 血 中 濃 度 (C max ) 及 曲 線 下 面 積 (AUC) 大 致 與 劑 量 成 正 比, 使 用 更 高 的 劑 量 時,C max 及 AUC 增 加 的 比 例 低 於 劑 量 增 加 的 比 例 ( 見 食 物 之 影 響 ) 尚 未 進 行 絕 對 生 體 可 用 率 研 究 給 予 多 次 劑 量 後, 可 在 第 五 天 或 更 早 達 到 穩 定 狀 態 表 1 列 出 celecoxib 在 一 群 健 康 受 試 者 體 內 的 藥 動 學 參 數 表 1 Celecoxib 單 次 劑 量 (200mg) 在 健 康 受 試 者 體 內 的 藥 動 學 平 均 (% CV)PK 參 數 值 1 1

2 C max T max 有 效 半 衰 期 V ss /F CL/F 毫 微 克 / 公 撮 (ng/ ml) 小 時 小 時 公 升 公 升 / 小 時 705 (38) 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34) 27.7 (28) 1 受 試 者 處 於 空 腹 狀 態 (n=36,19-52 歲 ) 食 物 之 影 響 : 當 celecoxib 膠 囊 劑 和 高 脂 飲 食 一 起 服 用 時, 最 高 血 中 濃 度 會 延 後 1-2 小 時 達 到, 而 總 吸 收 量 (AUC) 則 會 增 加 10% 至 20% 在 空 腹 狀 態 下, 當 劑 量 超 過 200mg 時,C max 及 AUC 增 加 的 比 例 低 於 劑 量 增 加 的 比 例, 一 般 認 為 這 是 由 於 celecoxib 在 水 溶 液 中 的 溶 解 度 較 低 之 故 Celecoxib 與 含 鎂 鋁 之 制 酸 劑 併 服, 會 使 celecoxib 的 血 漿 濃 度 降 低, 即 C max 降 低 37%, 而 AUC 降 低 10% 投 予 celecoxib 膠 囊 劑 劑 量 至 200mg BID 時, 不 必 考 慮 用 餐 時 機 ; 但 是 更 高 的 劑 量 (400mg BID) 應 與 食 物 一 起 服 用, 以 提 高 吸 收 率 分 佈 : 在 臨 床 劑 量 範 圍 內,celecoxib 在 健 康 受 試 者 體 內 與 蛋 白 質 結 合 的 比 率 高 ( 約 97%) 體 外 試 驗 指 出,celecoxib 主 要 與 白 蛋 白 結 合, 與 α 1 - 酸 性 醣 蛋 白 的 結 合 則 次 之 穩 定 狀 態 擬 似 分 佈 體 積 (V ss /F) 約 400 公 升, 暗 示 它 廣 泛 分 佈 於 組 織 中 Celecoxib 不 會 優 先 與 紅 血 球 結 合 代 謝 : Celecoxib 主 要 經 由 細 胞 色 素 P450 2C9 代 謝 在 人 類 血 漿 中 已 鑑 定 出 三 種 代 謝 物 : 一 級 醇 對 應 之 羧 酸 及 其 尿 甘 酸 化 合 物 這 些 代 謝 物 不 具 抑 制 COX-1 或 COX-2 的 活 性 排 泄 : Celecoxib 主 要 藉 肝 臟 代 謝 排 出, 尿 液 及 糞 便 中 只 有 少 量 (<3%) 的 原 型 藥 物 給 予 單 次 劑 量 的 放 射 性 標 記 藥 物 之 後, 約 有 57% 劑 量 由 糞 便 排 出,27% 由 尿 液 排 出 尿 液 與 糞 便 中 的 主 要 代 謝 物 都 是 羧 酸 代 謝 物 (73% 的 劑 量 ), 尿 液 中 也 有 少 量 的 尿 甘 酸 化 合 物 Celecoxib 的 低 溶 解 度 似 乎 會 延 長 吸 收 過 程, 使 得 終 端 半 衰 期 (t 1/2 ) 的 差 異 更 大 在 空 腹 狀 態 下, 有 效 半 衰 期 約 為 11 小 時 直 估 血 漿 廓 清 率 (CL/F) 約 為 500 公 撮 / 分 鐘 (ml/ min) 老 年 人 : 在 穩 定 狀 態 下,65 歲 以 上 老 人 的 C max 比 年 輕 人 高 40%,AUC 比 年 輕 人 高 50% 老 年 婦 女 celecoxib 的 C max 及 AUC 比 老 年 男 性 還 高, 但 這 些 增 加 值 主 要 是 因 為 老 年 婦 女 的 體 重 比 較 輕 造 成 的 老 年 人 通 常 不 需 要 調 整 劑 量 ; 然 而 體 重 不 足 50 公 斤 的 病 人, 應 以 最 低 建 議 劑 量 開 始 治 療 [ 見 用 法 用 量 及 特 殊 族 群 之 使 用 ] 種 族 : 藥 動 學 研 究 的 統 合 分 析 暗 示,celecoxib 在 黑 人 體 內 的 AUC 約 比 白 人 高 出 40% 目 前 還 不 知 道 此 項 發 現 的 原 因 及 其 臨 床 意 義 肝 功 能 不 全 : 藥 動 學 研 究 顯 示,celecoxib 在 輕 度 (Child-Pugh 分 級 A 級 ) 及 中 度 (Child-Pugh 分 級 B 級 ) 肝 功 能 不 全 病 人 體 內 的 穩 定 狀 態 AUC 分 別 比 健 康 受 試 者 高 出 40% 及 180% 因 此, 中 度 肝 功 能 不 全 病 人 (Child-Pugh 分 級 B 級 ) 使 用 celecoxib 膠 囊 劑 時,celecoxib 的 每 日 建 議 劑 量 應 減 低 約 50% 尚 未 對 重 度 肝 功 能 不 全 病 人 (Child-Pugh 分 級 C 級 ) 進 行 研 究 不 建 議 重 度 肝 功 能 不 全 病 人 使 用 celecoxib [ 見 用 法 用 量 及 特 殊 族 群 之 使 用 ] 腎 功 能 不 全 : 一 項 跨 研 究 比 較 顯 示,celecoxib 在 慢 性 腎 功 能 不 全 病 人 (GFR 公 撮 / 分 鐘 ) 體 內 的 AUC 大 約 比 腎 功 能 正 常 者 低 40% 在 腎 絲 球 過 濾 率 (GFR) 與 celecoxib 廓 清 率 之 間, 並 未 發 現 明 顯 的 關 聯 性 尚 未 對 重 度 腎 功 能 不 全 病 人 進 行 研 究 與 其 他 NSAIDs 2

3 相 似, 不 建 議 重 度 腎 功 能 不 全 病 人 使 用 celecoxib [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 藥 品 交 互 作 用 : 體 外 試 驗 顯 示,celecoxib 並 不 是 細 胞 色 素 P450 2C9 2C19 或 3A4 的 抑 制 劑 活 體 研 究 的 發 現 如 下 : 鋰 劑 : 在 一 項 針 對 健 康 受 試 者 所 進 行 的 研 究 中, 和 單 獨 使 用 鋰 劑 的 受 試 者 相 比 較, 使 用 鋰 劑 450 毫 克 每 日 兩 次 合 併 celecoxib 200 毫 克 每 日 兩 次 之 受 試 者 中 的 穩 定 狀 態 鋰 劑 血 中 濃 度 會 升 高 約 17% [ 參 見 藥 品 交 互 作 用 ] Fluconazole: 和 每 日 一 次 200 毫 克 的 fluconazole 合 併 投 予 會 使 celecoxib 的 血 中 濃 度 升 高 兩 倍 這 種 升 高 的 現 象 乃 是 celecoxib 透 過 P450 2C9 代 謝 的 作 用 為 fluconazole 所 抑 制 的 結 果 [ 參 見 藥 品 交 互 作 用 ] 其 它 藥 物 : 曾 在 活 體 研 究 中 探 討 過 celecoxib 對 glyburide ketoconazole methotrexate [ 參 見 藥 品 交 互 作 用 ] phenytoin 及 tolbutamide 之 藥 物 動 力 學 及 ( 或 ) 藥 效 學 的 影 響, 結 果 並 未 發 現 任 何 具 臨 床 重 要 性 的 交 互 作 用 藥 物 基 因 學 在 有 會 導 致 酵 素 活 性 降 低 之 基 因 多 型 性 表 現 的 患 者 中,CYP2C9 的 活 性 會 降 低, 例 如 有 同 型 CYP2C9*2 與 CYP2C9*3 多 型 性 表 現 的 患 者 自 4 項 總 共 涵 蓋 8 位 同 型 CYP2C9*3/*3 基 因 型 受 試 者 之 已 發 表 研 究 中 所 獲 得 的 有 限 數 據 顯 示, 這 些 受 試 者 中 的 celecoxib 全 身 濃 度 要 比 CYP2C9*1/*1 或 *I/*3 基 因 型 的 受 試 者 高 出 3 至 7 倍 目 前 尚 未 針 對 有 其 它 CYP2C9 多 型 性 表 現 ( 如 *2 *5 *6 *9 及 *11) 的 受 試 者 評 估 過 celecoxib 的 藥 物 動 力 學 同 型 *3/*3 基 因 型 在 各 種 不 同 種 族 中 的 出 現 頻 率 估 計 為 0.3% 至 1.0% [ 見 用 法 用 量 及 特 殊 族 群 之 使 用 ] 非 臨 床 毒 性 學 致 癌 性 致 突 變 性 損 害 生 育 力 對 雄 性 雌 性 大 鼠 分 別 給 予 高 達 celecoxib 200mg/ kg 10mg/ kg 之 口 服 劑 量 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 為 人 體 劑 量 200mg BID 之 暴 露 量 的 2 倍 至 4 倍 ), 或 對 雄 性 雌 性 小 鼠 分 別 給 予 高 達 celecoxib 25mg/ kg 50mg/ kg 之 口 服 劑 量 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 等 於 人 體 劑 量 200 mg BID 的 暴 露 量 ) 連 續 兩 年, 結 果 顯 示 celecoxib 沒 有 致 癌 性 Ames 試 驗 及 中 國 倉 鼠 卵 巢 (CHO) 細 胞 突 變 試 驗 的 結 果 顯 示,celecoxib 沒 有 致 突 變 性 CHO 細 胞 染 色 體 畸 變 檢 測 及 活 體 大 鼠 骨 髓 微 核 檢 測 也 顯 示 celecoxib 沒 有 染 色 體 誘 裂 性 Celecoxib 在 高 達 600mg/ kg/ 天 的 口 服 劑 量 下 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 為 人 體 劑 量 200mg BID 之 暴 露 量 的 11 倍 ) 不 會 損 害 雄 性 與 雌 性 大 鼠 的 生 育 力 動 物 毒 性 學 曾 在 幼 鼠 中 發 現, 併 有 或 未 併 有 續 發 變 化 ( 如 副 睪 精 液 不 足, 以 及 細 微 至 小 幅 的 細 精 管 擴 張 ) 之 精 液 囊 腫 的 發 生 率 有 升 高 的 現 象 這 些 生 殖 能 力 方 面 的 發 現 雖 然 明 顯 與 治 療 有 關, 但 其 發 生 率 與 嚴 重 度 並 未 隨 劑 量 而 升 高 在 以 celecoxib 治 療 幼 犬 或 成 犬 或 成 鼠 的 研 究 中, 並 未 發 現 類 似 的 生 殖 影 響 目 前 尚 不 確 知 這 些 發 現 的 臨 床 意 義 臨 床 研 究 骨 關 節 炎 (OA) 相 較 於 安 慰 劑,celecoxib 可 以 顯 著 減 輕 關 節 的 疼 痛 一 些 長 達 12 週 的 研 究 以 安 慰 劑 或 活 性 藥 物 作 為 對 照 組, 評 估 celecoxib 對 膝 及 髖 關 節 骨 關 節 炎 之 徵 象 與 症 狀 的 治 療 效 果 對 於 骨 關 節 炎 病 人 而 言,celecoxib 100mg 每 天 二 次 (BID), 或 200mg 每 天 一 3

4 次 (QD) 皆 可 改 善 WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities) 骨 關 節 炎 指 數, 這 種 指 數 是 評 量 骨 關 節 炎 的 疼 痛 僵 硬 及 關 節 功 能 的 複 合 指 數 三 項 為 期 12 週, 探 討 骨 關 節 炎 突 發 所 伴 隨 之 疼 痛 的 研 究 顯 示, 開 始 給 予 celecoxib 100mg BID 及 200mg QD 的 劑 量 後,24-48 小 時 之 內 即 可 顯 著 減 輕 疼 痛 Celecoxib 在 100mg BID 或 200mg BID 的 劑 量 下, 其 有 效 性 與 naproxen 500mg BID 類 似 Celecoxib 200mg BID 之 療 效 並 未 比 100mg BID 更 大 每 天 200mg 的 總 劑 量, 無 論 是 以 100mg BID 還 是 200mg QD 的 方 式 給 藥, 都 一 樣 有 效 類 風 濕 性 關 節 炎 (RA) 相 較 於 安 慰 劑,celecoxib 可 以 顯 著 減 輕 關 節 的 壓 痛 / 疼 痛 和 關 節 腫 脹 一 些 長 達 24 週 的 研 究 以 安 慰 劑 或 活 性 藥 物 作 為 對 照 組, 評 估 celecoxib 對 類 風 濕 性 關 節 炎 之 徵 象 與 症 狀 的 治 療 效 果 這 些 研 究 用 ACR20 反 應 指 數 ( 這 種 指 數 是 評 量 類 風 濕 性 關 節 炎 的 臨 床 實 驗 室 及 關 節 功 能 的 複 合 指 數 ) 證 實,celecoxib 的 治 療 效 果 比 安 慰 劑 好 Celecoxib 100mg BID 與 200mg BID 的 有 效 性 類 似, 也 都 相 當 於 naproxen 500mg BID 雖 然 celecoxib 100mg BID 與 200mg BID 的 整 體 有 效 性 差 不 多, 但 仍 有 一 些 病 人 可 由 200mg BID 獲 得 更 多 的 治 療 效 益 Celecoxib 400mg BID 之 療 效 並 未 比 mg BID 更 大 僵 直 性 脊 椎 炎 (AS) 在 兩 項 為 期 6 週 和 12 週 的 安 慰 劑 與 活 性 對 照 臨 床 試 驗 中 評 估 celecoxib 對 於 AS 病 人 的 功 效 在 這 些 研 究 中, 用 評 估 整 體 疼 痛 強 度 ( 以 視 覺 類 比 量 表,Visual Analogue Scale 進 行 ) 整 體 疾 病 活 性 ( 視 覺 類 比 量 表 ) 和 功 能 受 損 (Bath 僵 直 性 脊 椎 炎 功 能 指 數 ) 三 種 共 同 療 效 指 標 證 實,celecoxib 於 100mg BID 200mg QD 和 400mg QD 的 劑 量 下, 其 療 效 在 統 計 學 上 都 比 安 慰 劑 優 異 在 12 週 研 究 中, 比 較 使 用 200 mg 和 400 mg 的 celecoxib 劑 量 後 相 較 於 基 準 值 的 平 均 變 化, 顯 示 二 者 改 善 病 情 的 程 度 沒 有 差 別 ; 僵 直 性 脊 椎 炎 反 應 標 準 評 量 (ASAS 20) 顯 示, 對 投 予 celecoxib 400mg 組 有 反 應 的 病 人 比 率 為 53%, 較 celecoxib 200mg 組 的 44% 為 高 ASAS 20 將 反 應 者 定 義 為 : 在 病 人 整 體 狀 況 疼 痛 Bath 僵 直 性 脊 椎 炎 功 能 指 數 發 炎 等 四 方 面, 至 少 有 三 方 面 比 基 準 值 改 善 20% 以 上, 而 且 在 0 至 100mm 量 尺 上, 絕 對 改 善 值 至 少 為 10mm 反 應 者 分 析 也 證 實, 超 過 6 週 後 反 應 者 的 比 率 沒 有 改 變 止 痛, 包 括 原 發 性 痛 經 在 口 腔 手 術 後 疼 痛 整 形 手 術 後 疼 痛 以 及 原 發 性 痛 經 的 急 性 止 痛 模 式 中, celecoxib 可 緩 解 中 度 到 嚴 重 的 疼 痛 單 一 劑 量 [ 見 用 法 用 量 ] 的 celecoxib 可 在 六 十 分 鐘 內 緩 解 疼 痛 特 殊 研 究 預 防 腺 瘤 性 息 肉 症 研 究 : 在 兩 項 為 期 三 年 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗 中, 對 接 受 celecoxib 治 療 的 偶 發 性 腺 瘤 性 息 肉 病 人 評 估 心 血 管 的 安 全 性 :APC 試 驗 (celecoxib 腺 瘤 預 防 試 驗 ) 與 PreSAP 試 驗 ( 偶 發 性 腺 瘤 性 息 肉 預 防 研 究 ) 在 APC 試 驗 中, 經 過 3 年 的 治 療 之 後, 和 安 慰 劑 相 比 較,celecoxib 組 在 發 生 心 血 管 死 亡 心 肌 梗 塞 或 中 風 的 複 合 終 點 指 標 ( 裁 定 結 果 ) 方 面 有 呈 劑 量 相 關 性 的 升 高 現 象 就 相 同 的 複 合 終 點 指 標 ( 裁 定 結 果 ) 而 言, PreSAP 試 驗 顯 現 尚 無 統 計 意 義 的 風 險 升 高 現 象 : 在 APC 試 驗 中, 就 發 生 心 血 管 死 亡 心 肌 梗 塞 或 中 風 的 複 合 終 點 指 標 ( 裁 定 結 果 ) 而 言,celecoxib 400 毫 克 每 日 兩 次 與 安 慰 劑 相 比 較 的 風 險 比 率 為 3.4(95% CI ),celecoxib 200 毫 克 每 日 兩 次 則 為 2.8(95% CI ) 此 複 合 終 點 指 標 的 3 年 累 計 發 生 率 分 別 為 3.0%(20 例 /671 位 受 試 者 ) 與 2.5%(17 例 /685 位 受 試 者 ), 安 慰 劑 組 則 為 0.9%(6 例 /679 位 受 試 者 ) 兩 個 celecoxib 劑 量 組 中 的 發 生 率 較 安 慰 劑 組 升 高 的 現 象 主 要 都 是 心 肌 梗 塞 的 發 生 率 升 高 所 致 在 PreSAP 試 驗 中, 就 相 同 的 複 合 終 點 指 標 ( 裁 定 結 果 ) 而 言,celecoxib 400 毫 克 每 日 一 次 與 安 慰 劑 相 比 較 的 風 險 比 率 為 1.2(95% CI ) 此 複 合 終 點 指 標 的 4

5 3 年 累 計 發 生 率 分 別 為 2.3%(21 例 /933 位 受 試 者 ) 與 1.9% (12 例 /628 位 受 試 者 ) 針 對 其 它 具 COX-2 選 擇 性 及 有 些 不 具 選 擇 性 之 NSAIDs 所 進 行 的 最 長 達 三 年 的 臨 床 試 驗 顯 示, 發 生 可 能 致 命 之 嚴 重 心 血 管 血 栓 事 件 心 肌 梗 塞 及 中 風 的 風 險 都 有 升 高 的 現 象 因 此, 具 COX-2 選 擇 性 及 有 些 不 具 選 擇 性 之 NSAIDs 都 可 能 具 有 這 種 風 險 Celecoxib 長 期 關 節 炎 安 全 性 研 究 (CLASS): 這 是 一 項 在 上 市 後 針 對 約 5,800 位 OA 患 者 和 2,200 位 RA 患 者 所 進 行 的 前 瞻 性 長 期 安 全 性 結 果 研 究 患 者 分 別 接 受 celecoxib 400 毫 克 每 日 兩 次 ( 分 別 為 OA 與 RA 之 建 議 劑 量 的 4 倍 及 2 倍 ) ibuprofen 800 毫 克 每 日 三 次 或 diclofenac 75 毫 克 每 日 兩 次 ( 常 用 治 療 劑 量 ) 的 治 療 暴 露 時 間 中 位 數 celecoxib(n=3,987) 和 diclofenac(n=1,996) 都 是 9 個 月,ibuprofen(n=1,985) 則 是 6 個 月 這 個 結 果 研 究 的 主 要 終 點 是 併 發 性 潰 瘍 ( 胃 腸 出 血 穿 孔 或 阻 塞 ) 的 發 生 率 病 人 可 以 併 服 低 劑 量 ( 325mg/ 天 ) 的 aspirin (ASA) 來 預 防 心 血 管 疾 病 (ASA 亞 群 :celecoxib,n=882;diclofenac,n=445; ibuprofen,n=412) 在 celecoxib 組 與 ibuprofen 和 diclofenac 合 併 組 之 間, 併 發 性 潰 瘍 發 生 率 的 差 異 在 統 計 學 上 不 顯 著 併 服 celecoxib 及 低 劑 量 ASA 的 病 人 (n=882), 其 併 發 性 潰 瘍 的 發 生 率 比 未 併 服 ASA 者 (n=3105) 高 出 4 倍 九 個 月 時, 併 服 低 劑 量 ASA 者 與 未 併 服 ASA 者 發 生 併 發 性 潰 瘍 的 Kaplan-Meier 比 率 是 1.12% 比 0.32% [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 接 受 celecoxib 400mg BID 治 療 的 病 人, 九 個 月 時 併 發 性 和 症 狀 性 潰 瘍 的 估 計 累 積 發 生 率 列 於 表 2 表 2 也 顯 示 出 年 齡 小 於 65 歲 或 年 齡 大 於 65 歲 之 病 人 的 結 果 單 獨 使 用 celecoxib 組 和 celecoxib 與 aspirin 併 用 組 之 間 的 比 率 差 異 可 能 是 由 於 ASA 使 用 者 發 生 胃 腸 事 件 的 危 險 性 比 較 高 所 致 表 2 根 據 危 險 因 子, 接 受 celecoxib 400mg BID 治 療 的 病 人 發 生 併 發 性 與 症 狀 性 潰 瘍 的 比 率 (9 個 月 時 Kaplan-Meier 累 積 發 生 率 [%]) 所 有 的 病 人 單 獨 使 用 celecoxib (n=3105) 0.78 Celecoxib 與 ASA 併 用 (n=882) 2.19 小 於 65 歲 的 病 人 單 獨 使 用 celecoxib (n=2025) 0.47 Celecoxib 與 ASA 併 用 (n=403) 歲 以 上 的 病 人 單 獨 使 用 celecoxib (n=1080) 1.40 Celecoxib 與 ASA 併 用 (n=479) 3.06 少 數 有 潰 瘍 病 史 的 病 人 於 48 週 時, 併 發 性 與 症 狀 性 潰 瘍 在 單 獨 使 用 celecoxib 或 併 用 celecoxib 與 ASA 的 病 人 的 發 生 率 分 別 是 2.56%(n=243) 和 6.85%(n=91) 這 些 結 果 在 有 潰 瘍 病 史 的 病 人 是 可 以 預 期 的 [ 見 警 語 和 注 意 事 項, 以 及 不 良 反 應 ] 心 血 管 安 全 性 結 果 也 在 CLASS 試 驗 進 行 評 估 根 據 研 究 者 報 告 的 嚴 重 心 血 管 血 栓 栓 塞 性 不 良 反 應 ( 包 括 心 肌 梗 塞 肺 栓 塞 深 部 靜 脈 血 栓 形 成 不 穩 定 型 心 絞 痛 短 暫 性 缺 血 症 發 作 或 缺 血 性 腦 中 風 ) 的 Kaplan-Meier 累 積 發 生 率, 在 celecoxib diclofenac 或 ibuprofen 治 療 組 之 間 並 沒 有 差 別 ; 九 個 月 時 在 所 有 病 人 中 的 比 率, celecoxib diclofenac 和 ibuprofen 分 別 為 1.2% 1.4% 和 1.1% 未 使 用 ASA 者 發 生 嚴 重 心 血 管 血 栓 栓 塞 性 不 良 反 應 的 累 積 發 生 率, 三 組 都 小 於 1% 未 使 用 ASA 者 發 生 心 肌 梗 塞 的 累 積 發 生 率, 三 組 也 都 小 於 0.2% CLASS 試 驗 沒 有 對 照 組, 因 此 能 力 受 限 制, 無 法 判 定 這 三 種 受 測 藥 物 是 否 沒 有 增 加 發 生 心 血 管 事 件 的 危 險 性, 抑 或 它 們 都 會 使 危 險 性 增 加 到 類 似 程 度 內 視 鏡 檢 查 研 究 : 短 期 使 用 celecoxib 時 的 內 視 鏡 檢 查 發 現 與 長 期 使 用 時 的 具 臨 床 意 義 之 嚴 重 上 胃 腸 道 事 件 的 相 對 發 生 率 之 間 的 關 聯 性 目 前 尚 未 確 立 對 照 性 與 開 放 性 的 試 驗 都 曾 在 接 受 celecoxib 治 療 的 患 者 中 觀 察 到 嚴 重 且 具 臨 床 意 義 的 上 胃 腸 道 出 血 現 象 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 及 臨 床 研 究 ] 5

6 一 項 隨 機 取 樣 雙 盲 研 究, 以 430 位 RA 病 人 為 對 象, 在 第 6 個 月 做 內 視 鏡 檢 查 內 視 鏡 潰 瘍 的 發 生 率, 服 用 celecoxib 200mg BID 的 病 人 為 4%, 而 服 用 diclofenac SR 75mg BID 的 病 人 則 為 15% 然 而, 在 CLASS 試 驗 中, 就 臨 床 相 關 的 胃 腸 結 果 而 論, celecoxib 與 diclofenac 在 統 計 學 上 並 沒 有 差 別 [ 見 臨 床 研 究 ] 兩 項 為 期 12 週 的 安 慰 劑 對 照 組 研 究, 在 2157 位 基 線 內 視 鏡 檢 查 皆 顯 示 沒 有 潰 瘍 的 OA 和 RA 病 人 中 調 查 內 視 鏡 潰 瘍 的 發 生 率 胃 及 十 二 指 腸 潰 瘍 的 發 生 率 與 celecoxib 的 劑 量 (50mg 至 400mg 每 天 二 次 ) 並 沒 有 關 聯 性 在 這 兩 項 研 究 中,naproxen 500mg 每 天 二 次 的 潰 瘍 發 生 率 分 別 是 16.2% 和 17.6%, 安 慰 劑 是 2.0% 和 2.3%, 各 種 劑 量 的 celecoxib 潰 瘍 發 生 率 則 在 2.7% 至 5.9% 之 間 還 沒 有 大 型 臨 床 結 果 研 究 比 較 使 用 celecoxib 和 naproxen 的 臨 床 相 關 胃 腸 結 果 在 內 視 鏡 研 究 中, 約 有 11% 的 病 人 併 服 aspirin( 325mg/ 天 ) 在 celecoxib 組, 併 服 aspirin 的 病 人 發 生 內 視 鏡 潰 瘍 比 率 似 乎 比 未 併 服 aspirin 的 病 人 高 ; 然 而 這 些 併 服 aspirin 的 病 人, 其 增 加 的 內 視 鏡 潰 瘍 發 生 率, 仍 然 比 其 他 活 性 藥 物 對 照 組 的 內 視 鏡 潰 瘍 發 生 率 低, 不 論 是 否 併 服 aspirin 都 是 如 此 成 分 Each capsule contains: Celecoxib 200mg 適 應 症 緩 解 骨 關 節 炎 之 症 狀 與 徵 兆, 緩 解 成 人 類 風 濕 性 關 節 炎 之 症 狀 與 徵 兆, 緩 解 成 人 急 性 疼 痛 及 治 療 原 發 性 經 痛, 緩 解 僵 直 性 脊 椎 炎 之 症 狀 與 徵 兆 說 明 : 決 定 使 用 celecoxib 之 前, 應 該 仔 細 考 慮 celecoxib 和 其 他 治 療 選 擇 的 潛 在 效 益 與 危 險 性 應 依 個 別 病 人 的 治 療 目 標 使 用 最 低 有 效 劑 量, 作 為 期 最 短 的 治 療 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 用 法 用 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 決 定 使 用 celecoxib 之 前, 應 該 仔 細 考 慮 celecoxib 和 其 他 治 療 選 擇 的 潛 在 效 益 與 危 險 性 應 依 個 別 病 人 的 治 療 目 標 使 用 最 低 有 效 劑 量, 作 為 期 最 短 的 治 療 投 予 這 些 劑 量 時, 可 以 不 必 考 慮 用 餐 時 機 骨 關 節 炎 解 除 骨 關 節 炎 徵 象 及 症 狀 的 建 議 劑 量 為 每 天 200mg, 單 次 服 用 ; 或 以 每 天 二 次 每 次 100mg 的 方 式 給 藥 亦 可 類 風 濕 性 關 節 炎 解 除 類 風 濕 性 關 節 炎 徵 象 及 症 狀 的 建 議 劑 量 為 每 天 二 次 每 次 100 至 200mg 僵 直 性 脊 椎 炎 (AS) 為 治 療 僵 直 性 脊 椎 炎 的 徵 象 及 症 狀,celecoxib 的 建 議 劑 量 為 每 天 200mg, 單 次 ( 每 天 一 次 ) 或 分 次 ( 每 天 二 次 ) 給 藥 六 週 後 若 未 見 效, 可 嘗 試 每 天 400mg 之 劑 量,6 週 後 若 仍 未 見 效, 就 不 會 有 療 效 反 應, 應 考 慮 改 用 別 的 治 療 緩 解 急 性 疼 痛 及 治 療 原 發 性 痛 經 第 一 天 之 建 議 起 始 劑 量 為 400mg, 需 要 時 可 再 服 用 200mg 接 下 來 的 建 議 劑 量 為 需 要 時 每 天 二 次, 每 次 200mg 特 殊 族 群 肝 功 能 不 全 : 中 度 肝 功 能 不 全 病 人 (Child-Pugh 分 級 B 級 )celecoxib 的 每 日 建 議 劑 量 大 約 必 須 降 低 50% 對 於 嚴 重 肝 功 能 不 全 病 人, 不 建 議 使 用 celecoxib( 見 臨 床 藥 理 學 6

7 - 特 殊 族 群 ) [ 見 警 語 和 注 意 事 項 特 殊 族 群 之 使 用 及 臨 床 藥 理 學 ] CYP2C9 受 質 代 謝 不 良 者 : 對 根 據 基 因 型 態 或 先 前 的 病 史 / 使 用 其 它 CYP2C9 受 質 ( 如 warfarin phenytoin ) 的 經 驗 而 確 知 或 疑 似 為 CYP2C9 代 謝 不 良 者 的 患 者 ( 如 CYP2C9*3/*3), 投 予 celecoxib 時 應 謹 慎 應 考 慮 從 最 低 建 議 劑 量 的 一 半 開 始 治 療 [ 見 特 殊 族 群 之 使 用 及 臨 床 藥 理 學 ] 禁 忌 症 Celecoxib 禁 用 於 : 已 知 對 celecoxib aspirin 或 其 它 NSAIDs 過 敏 的 患 者 曾 對 磺 醯 胺 (sulfonamides) 產 生 過 敏 反 應 的 患 者 曾 於 服 用 aspirin 或 其 它 NSAIDs 之 後 出 現 氣 喘 蕁 麻 疹 或 過 敏 反 應 的 患 者 此 類 患 者 曾 有 對 NSAIDs 產 生 嚴 重 類 過 敏 反 應 ( 有 些 具 有 致 死 性 ) 的 報 告 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 治 療 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 (CABG) 後 的 疼 痛 症 狀 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 警 語 和 注 意 事 項 Celecoxib 之 類 似 藥 品 曾 發 生 心 血 管 嚴 重 副 作 用, 國 人 長 期 使 用 celecoxib 之 安 全 性 尚 未 建 立 患 有 心 血 管 病 變 等 高 危 險 群 病 人, 應 特 別 謹 慎 使 用 心 血 管 血 栓 栓 塞 事 件 長 期 使 用 celecoxib 可 能 會 升 高 發 生 可 能 致 命 之 嚴 重 不 良 心 血 管 血 栓 事 件 心 肌 梗 塞 及 中 風 的 風 險 在 APC 試 驗 (celecoxib 腺 瘤 預 防 試 驗 ) 中, 就 發 生 心 血 管 死 亡 心 肌 梗 塞 或 中 風 的 複 合 終 點 指 標 ( 裁 定 結 果 ) 而 言,celecoxib 400 毫 克 每 日 兩 次 與 安 慰 劑 相 比 較 的 風 險 比 率 為 3.4(95% CI ),celecoxib 200 毫 克 每 日 兩 次 則 為 2.8(95% CI ) 此 複 合 終 點 指 標 的 3 年 累 計 發 生 率 分 別 為 3.0%(20 例 /671 位 受 試 者 ) 與 2.5%(17 例 /685 位 受 試 者 ), 安 慰 劑 組 則 為 0.9%(6 例 /679 位 受 試 者 ) 兩 個 celecoxib 劑 量 組 中 的 發 生 率 較 安 慰 劑 組 升 高 的 現 象 主 要 都 是 心 肌 梗 塞 的 發 生 率 升 高 所 致 [ 見 臨 床 研 究 ] COX-2 選 擇 性 與 有 些 不 具 選 擇 性 的 NSAIDs, 都 可 能 伴 有 類 似 的 風 險 已 知 患 有 心 血 管 疾 病 或 具 有 心 血 管 疾 病 危 險 因 子 的 患 者 可 能 會 有 較 高 的 風 險 為 使 接 受 celecoxib 治 療 之 患 者 發 生 心 血 管 不 良 反 應 的 潛 在 風 險 降 至 最 低, 應 採 用 符 合 個 別 病 患 之 治 療 目 標 的 最 低 有 效 劑 量 及 最 短 療 程 即 使 先 前 未 曾 出 現 心 血 管 症 狀, 醫 師 與 患 者 仍 應 留 意 是 否 發 生 此 類 事 件 應 告 知 患 者 嚴 重 的 心 血 管 毒 性 有 哪 些 徵 兆 與 症 狀, 以 及 萬 一 發 生 時 應 採 取 哪 些 步 驟 沒 有 一 致 的 證 據 證 明 同 時 使 用 aspirin 會 緩 和 使 用 NSAID 伴 隨 的 嚴 重 心 血 管 血 栓 性 事 件 的 危 險 性 增 加 而 同 時 使 用 aspirin 和 celecoxib 確 實 會 增 加 嚴 重 胃 腸 事 件 的 危 險 性 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 兩 項 不 同 的 COX-2 選 擇 性 NSAID 在 CABG 手 術 後 天 用 於 止 痛 的 大 型 對 照 性 臨 床 試 驗 發 現, 心 肌 梗 塞 和 中 風 的 發 生 率 增 高 [ 見 禁 忌 症 ] 高 血 壓 Celecoxib 和 所 有 的 NSAIDs 一 樣, 可 能 導 致 新 的 高 血 壓 發 病 或 使 原 有 的 高 血 壓 惡 7

8 化, 進 而 促 使 心 血 管 事 件 的 發 生 率 增 加 使 用 thiazides 或 環 利 尿 劑 的 病 人, 服 用 NSAIDs 期 間, 對 這 些 利 尿 劑 的 反 應 可 能 會 減 弱 對 於 高 血 壓 病 人, 應 謹 慎 使 用 NSAIDs, 包 括 celecoxib 在 內 在 開 始 celecoxib 治 療 與 整 個 療 程 中, 應 該 密 切 監 測 血 壓 CLASS 試 驗 顯 示, 接 受 celecoxib ibuprofen 和 diclofenac 治 療 的 病 人 發 生 高 血 壓 的 比 率 分 別 為 2.4% 4.2% 和 2.5% [ 見 臨 床 研 究 ] 充 血 性 心 衰 竭 與 水 腫 有 些 病 人 接 受 NSAIDs( 包 括 celecoxib 在 內 ) 治 療 後 曾 有 發 生 液 體 滯 留 與 水 腫 的 現 象 [ 見 不 良 反 應 ] 在 CLASS 研 究 中 [ 見 臨 床 研 究 ], 接 受 celecoxib 400mg 每 天 二 次 ( 分 別 是 骨 關 節 炎 與 類 風 濕 性 關 節 炎 建 議 劑 量 的 4 倍 與 2 倍 ) ibuprofen 800mg TID 或 diclofenac 75mg 每 天 二 次 治 療 的 病 人, 九 個 月 時 周 邊 水 腫 的 Kaplan- Meier 累 積 發 生 率 分 別 是 4.5% 6.9% 和 4.7% 對 於 有 液 體 滯 留 或 心 衰 竭 的 病 人, 應 謹 慎 使 用 celecoxib 胃 腸 作 用 胃 腸 潰 瘍 出 血 及 穿 孔 的 危 險 性 NSAIDs ( 包 括 celecoxib 在 內 ) 可 能 引 起 胃 小 腸 或 大 腸 出 血 潰 瘍 及 穿 孔 等 嚴 重 而 可 能 致 死 的 胃 腸 毒 性 接 受 NSAIDs 治 療 的 病 人 隨 時 可 能 出 現 這 些 嚴 重 的 不 良 事 件, 同 時 不 一 定 有 警 告 症 狀 在 每 5 位 接 受 NSAIDs 治 療 而 出 現 嚴 重 上 胃 腸 不 良 反 應 的 病 人 中, 只 有 1 人 有 症 狀 在 CLASS 研 究 的 所 有 病 人 中, 九 個 月 時 併 發 性 和 症 狀 性 潰 瘍 的 發 生 率 為 0.78%, 在 併 服 低 劑 量 ASA 亞 組 病 人 則 為 2.19% 在 65 歲 以 上 之 病 人 中, 九 個 月 時 併 發 性 和 症 狀 性 潰 瘍 的 發 生 率 為 1.40%, 併 服 低 劑 量 ASA 的 病 人 則 為 3.06%[ 見 臨 床 研 究 ] NSAIDs 的 使 用 期 間 越 長, 在 療 程 中 的 某 個 時 間 點 發 生 嚴 重 胃 腸 疾 病 的 可 能 性 也 有 隨 之 升 高 的 傾 向 然 而, 即 使 是 短 期 治 療, 也 不 是 沒 有 危 險 性 對 於 以 前 有 潰 瘍 或 胃 腸 道 出 血 病 史 的 病 人, 處 方 NSAIDs 時 必 須 非 常 小 心 以 前 有 消 化 性 潰 瘍 疾 病 或 胃 腸 道 出 血 病 史 的 病 人, 使 用 NSAIDs 治 療 時 發 生 胃 腸 道 出 血 的 危 險 性 比 沒 有 這 些 危 險 因 子 之 病 人 高 出 10 倍 以 上 其 他 會 使 接 受 NSADs 治 療 的 病 人 胃 腸 道 出 血 危 險 性 增 加 的 因 子 包 括 同 時 使 用 口 服 皮 質 類 固 醇 或 抗 凝 血 劑 治 療 長 期 使 用 NSAID 吸 煙 酗 酒 年 紀 大 以 及 整 體 健 康 狀 況 不 佳 等 主 動 通 報 的 致 死 性 胃 腸 事 件 大 多 發 生 於 老 年 人 或 衰 弱 的 病 人, 因 此 治 療 這 些 病 人 必 須 特 別 小 心 為 使 發 生 胃 腸 道 不 良 反 應 的 潛 在 風 險 降 至 最 低, 應 採 用 符 合 個 別 病 患 之 治 療 目 標 的 最 低 有 效 劑 量 及 最 短 療 程 醫 師 和 病 人 在 celecoxib 治 療 期 間, 應 留 意 胃 腸 道 潰 瘍 和 出 血 的 徵 象 與 症 狀, 若 懷 疑 發 生 嚴 重 的 胃 腸 道 副 作 用, 應 立 即 開 始 做 進 一 步 的 評 估 與 治 療 對 於 高 危 險 病 人, 應 考 慮 採 用 其 他 不 含 NSAIDs 的 治 療 方 法 肝 臟 作 用 服 用 NSAIDs 之 病 人, 約 有 高 達 15% 的 病 人 可 能 發 生 一 種 或 數 種 肝 功 能 指 數 略 為 升 高 的 現 象 ; 在 服 用 NSAIDs 的 臨 床 試 驗 中, 約 1% 的 病 人 有 ALT 或 AST 顯 著 升 高 ( 約 為 正 常 值 上 限 的 3 倍 以 上 ) 之 報 告 持 續 治 療 之 後, 這 些 檢 驗 值 異 常 可 能 會 惡 化, 可 能 保 持 不 變, 也 可 能 只 是 短 暫 的 現 象 使 用 NSAIDs( 包 括 celecoxib 在 內 ) 曾 有 8

9 極 少 數 發 生 嚴 重 肝 臟 反 應 之 案 例 報 告, 包 括 黃 疸 及 致 死 性 猛 暴 性 肝 炎 肝 壞 死 及 肝 衰 竭 ( 有 些 會 致 死 )[ 見 不 良 反 應 ] 對 照 性 臨 床 試 驗 顯 示, 肝 功 能 指 數 略 為 升 高 ( 大 於 等 於 1.2 倍 且 小 於 3.0 倍 正 常 值 上 限 ) 的 發 生 率,celecoxib 組 和 安 慰 劑 組 分 別 為 6% 和 5%; 而 ALT 或 AST 顯 著 升 高 的 發 生 率 則 分 別 為 0.2% 和 0.3% 有 肝 功 能 不 良 之 症 狀 及 徵 象 的 病 人, 或 肝 功 能 指 數 異 常 的 病 人, 在 celecoxib 治 療 期 間, 應 小 心 監 測 發 生 更 嚴 重 肝 臟 反 應 的 跡 象 如 果 出 現 與 肝 病 一 致 的 臨 床 徵 象 與 症 狀, 或 出 現 全 身 性 反 應 ( 如 嗜 伊 紅 血 球 增 多 皮 疹 等 ), 應 停 止 使 用 celecoxib 腎 臟 作 用 長 期 投 予 NSAIDs 會 引 起 腎 乳 頭 壞 死 及 其 他 腎 臟 損 傷 腎 臟 前 列 腺 素 對 於 代 償 性 維 持 腎 臟 灌 流 具 有 作 用 的 病 人, 也 曾 發 生 腎 毒 性 對 這 些 病 人 投 予 NSAIDs, 可 能 會 產 生 與 劑 量 相 關 的 前 列 腺 素 合 成 減 少, 進 而 使 腎 血 流 減 少, 引 發 明 顯 的 腎 臟 代 償 失 調 最 容 易 發 生 這 些 反 應 的 高 危 險 群 包 括 腎 功 能 受 損 心 衰 竭 肝 功 能 不 全 的 病 人 正 在 使 用 利 尿 劑,ACE 抑 制 劑 及 血 管 收 縮 素 II 接 受 體 拮 抗 劑 的 患 者, 以 及 老 年 人 停 止 NSAIDs 治 療 後, 腎 功 能 通 常 可 恢 復 至 治 療 前 的 狀 態 臨 床 試 驗 顯 示,celecoxib 的 腎 臟 作 用 與 對 照 之 NSAIDs 類 似 目 前 之 對 照 性 臨 床 試 驗, 還 沒 有 關 於 晚 期 腎 臟 疾 病 病 人 使 用 celecoxib 的 資 料, 因 此 不 建 議 此 類 病 人 使 用 celecoxib 治 療 如 果 必 須 開 始 celecoxib 治 療, 應 該 密 切 監 測 病 人 的 腎 功 能 類 過 敏 反 應 正 如 一 般 的 NSAIDs, 以 前 未 曾 接 觸 過 celecoxib 的 病 人 曾 經 發 生 類 過 敏 反 應 在 celecoxib 上 市 後 的 使 用 經 驗 中, 曾 有 極 少 數 病 人 服 用 celecoxib 以 後 出 現 過 敏 反 應 和 血 管 性 水 腫 的 病 例 報 告 有 aspirin 三 徵 (aspirin triad) 的 病 人 不 可 使 用 celecoxib 這 種 複 合 症 狀 好 發 於 患 有 鼻 炎 ( 不 論 是 否 有 鼻 息 肉 ) 或 使 用 aspirin 或 其 他 NSAIDs 之 後, 出 現 嚴 重 且 可 能 致 死 的 支 氣 管 痙 攣 的 氣 喘 病 人 [ 見 禁 忌 症 注 意 事 項 ] 萬 一 發 生 類 過 敏 反 應, 應 緊 急 就 醫 診 治 皮 膚 反 應 Celecoxib 是 一 種 磺 醯 胺, 可 能 引 起 嚴 重 而 可 能 致 死 的 皮 膚 不 良 反 應, 例 如 剝 落 性 皮 膚 炎 Stevens-Johnson 症 候 群 (SJS) 毒 性 表 皮 壞 死 溶 解 (TEN) 這 些 嚴 重 的 事 件 可 能 沒 有 預 警 症 狀, 以 前 沒 有 磺 胺 藥 過 敏 病 史 的 病 人 也 可 能 發 生 病 人 應 被 告 知 嚴 重 皮 膚 反 應 的 徵 象 與 症 狀, 而 且 一 出 現 皮 疹 或 任 何 別 的 過 敏 徵 象 時, 即 應 停 藥 懷 孕 Celecoxib 可 能 會 導 致 胎 兒 動 脈 導 管 過 早 閉 合, 因 此 懷 孕 病 人, 特 別 是 懷 孕 後 期 ( 懷 孕 30 週 之 後 ) 的 病 人 應 避 免 使 用 [ 見 特 殊 族 群 之 使 用 ] 皮 質 類 固 醇 的 治 療 Celecoxib 不 能 取 代 皮 質 類 固 醇, 也 不 能 治 療 皮 質 類 固 醇 不 足 貿 然 停 用 皮 質 類 固 醇 可 能 會 造 成 皮 質 類 固 醇 反 應 性 疾 病 的 惡 化 長 期 接 受 皮 質 類 固 醇 治 療 之 病 人, 如 果 決 定 停 藥, 應 緩 慢 減 低 劑 量 9

10 血 液 作 用 接 受 celecoxib 的 病 人 有 時 會 發 生 貧 血 在 對 照 臨 床 試 驗 中, 貧 血 的 發 生 率 在 celecoxib 組 為 0.6%, 安 慰 劑 組 為 0.4% 長 期 服 用 celecoxib 的 病 人, 如 果 出 現 任 何 貧 血 或 失 血 的 徵 象 或 症 狀, 應 做 血 紅 素 及 血 比 容 (hematocrit) 檢 查 Celecoxib 通 常 不 會 影 響 血 小 板 數 目 凝 血 酶 原 時 間 (PT) 或 部 分 凝 血 激 素 時 間 (partial thromboplastin time,ptt); 在 指 示 劑 量 下, 也 不 會 抑 制 血 小 板 凝 集 [ 見 臨 床 藥 理 學 ] 原 先 已 患 有 氣 喘 氣 喘 患 者 可 能 會 發 生 aspirin 過 敏 性 氣 喘 在 aspirin 過 敏 性 氣 喘 之 患 者 使 用 aspirin, 曾 經 伴 隨 可 能 致 死 的 嚴 重 支 氣 管 痙 攣 由 於 在 這 種 aspirin 過 敏 性 氣 喘 患 者 中, 曾 經 有 aspirin 和 其 他 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 之 交 叉 反 應 性 的 報 告, 包 括 支 氣 管 痙 攣 在 內, 所 以 這 種 類 型 的 aspirin 過 敏 患 者 不 可 使 用 celecoxib, 而 原 先 已 有 氣 喘 之 患 者 使 用 時 亦 應 小 心 實 驗 室 檢 驗 由 於 嚴 重 的 胃 腸 道 潰 瘍 及 出 血 可 能 沒 有 預 警 症 狀, 因 此 醫 師 應 監 測 是 否 有 胃 腸 出 血 的 徵 象 或 症 狀 長 期 使 用 NSAIDs 治 療 的 病 人, 應 定 期 做 全 血 球 計 數 (CBC) 和 生 化 檢 查 如 果 肝 功 能 或 腎 功 能 試 驗 異 常 一 直 持 續 或 惡 化, 應 停 用 celecoxib 對 照 臨 床 試 驗 顯 示, 相 較 於 安 慰 劑 組, 接 受 celecoxib 的 病 人 較 常 發 生 BUN 升 高 在 這 些 研 究 中, 接 受 NSAIDs 對 照 品 的 病 人 也 會 發 生 此 種 實 驗 室 檢 驗 異 常 這 種 檢 驗 值 異 常 的 臨 床 意 義 尚 未 確 立 發 炎 Celecoxib 的 抗 發 炎 及 退 燒 的 藥 理 作 用 會 減 小 利 用 這 些 診 斷 表 徵 發 現 非 感 染 性 疼 痛 疾 病 患 者 發 生 感 染 性 併 發 症 的 機 會 與 NSAID 併 用 應 避 免 將 celecoxib 與 任 何 劑 量 的 非 aspirin 類 NSAID 合 併 使 用, 因 為 可 能 會 升 高 發 生 不 良 反 應 的 風 險 不 良 反 應 在 上 市 前 的 對 照 臨 床 試 驗 接 受 celecoxib 的 病 人 中, 約 4,250 人 為 骨 關 節 炎 病 人, 約 2,100 人 為 類 風 濕 性 關 節 炎 病 人, 且 約 1,050 人 為 手 術 後 疼 痛 病 人 超 過 8,500 人 接 受 celecoxib 200mg (100mg BID 或 200mg QD) 以 上 的 每 日 劑 量, 包 括 400 多 人 接 受 800mg(400mg BID) 的 每 日 劑 量 約 有 3,900 人 服 用 此 種 劑 量 之 celecoxib 長 達 6 個 月 以 上, 約 2,300 人 服 用 1 年 以 上,124 人 服 用 2 年 以 上 由 於 臨 床 試 驗 的 進 行 條 件 有 很 大 的 差 異, 因 此, 在 一 種 藥 物 的 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率 不 可 直 接 和 另 一 種 藥 物 之 臨 床 試 驗 中 的 發 生 率 相 比 較, 也 無 法 反 映 實 務 中 的 發 生 率 不 過, 臨 床 試 驗 中 的 不 良 反 應 資 訊 還 是 可 以 提 供 一 個 讓 我 們 能 夠 據 以 確 認 可 能 和 使 用 藥 物 有 關 之 不 良 事 件 及 大 略 估 計 其 發 生 率 的 基 礎 上 市 前 的 對 照 性 關 節 炎 試 驗 表 3 列 出 在 以 骨 關 節 炎 或 類 風 濕 性 關 節 炎 病 人 為 對 象, 包 含 安 慰 劑 或 活 性 藥 物 對 照 10

11 組 之 十 二 項 對 照 研 究 中, 2% 服 用 celecoxib 的 病 人 發 生 的 一 切 不 良 反 應, 不 論 原 因 為 何 因 為 這 十 二 個 試 驗 的 研 究 期 間 不 同, 病 人 的 暴 露 時 間 也 未 必 相 同, 所 以 這 些 百 分 無 法 反 映 累 積 發 生 率 表 3: 在 celecoxib 上 市 前 的 對 照 關 節 炎 試 驗 中, 2% celecoxib 組 病 人 發 生 之 不 良 反 應 CBX 安 慰 劑 NAP DCF IBU (N=4146) (N=1864) (N=1366) (N=387) (N=345) 胃 腸 道 腹 痛 4.1% 2.8% 7.7% 9.0% 9.0% 腹 瀉 5.6% 3.8% 5.3% 9.3% 5.8% 消 化 不 良 8.8% 6.2% 12.2% 10.9% 12.8% 脹 氣 2.2% 1.0% 3.6% 4.1% 3.5% 噁 心 3.5% 4.2% 6.0% 3.4% 6.7% 全 身 背 痛 2.8% 3.6% 2.2% 2.6% 0.9% 周 邊 水 腫 2.1% 1.1% 2.1% 1.0% 3.5% 意 外 傷 害 2.9% 2.3% 3.0% 2.6% 3.2% 中 樞 及 周 邊 神 經 系 統 頭 暈 2.0% 1.7% 2.6% 1.3% 2.3% 頭 痛 15.8% 20.2% 14.5% 15.5% 15.4% 精 神 失 眠 2.3% 2.3% 2.9% 1.3% 1.4% 呼 吸 系 統 咽 炎 2.3% 1.1% 1.7% 1.6% 2.6% 鼻 炎 2.0% 1.3% 2.4% 2.3% 0.6% 竇 炎 5.0% 4.3% 4.0% 5.4% 5.8% 上 呼 吸 道 感 染 8.1% 6.7% 9.9% 9.8% 9.9% 皮 膚 皮 疹 2.2% 2.1% 2.1% 1.3% 1.2% CBX=Celecoxib 毫 克 每 天 兩 次 或 200 毫 克 每 天 一 次 ; NAP=Naproxen 500 毫 克 每 天 兩 次 ; DCF=Diclofenac 75 毫 克 每 天 兩 次 ; IBU=Ibuprofen 800 毫 克 每 天 兩 次 在 安 慰 劑 或 活 性 藥 物 對 照 臨 床 試 驗 中, 因 不 良 反 應 而 停 藥 的 比 率,celecoxib 組 為 7.1%, 安 慰 劑 組 為 6.1% 在 celecoxib 治 療 組 中, 最 常 造 成 停 止 治 療 的 不 良 反 應 是 消 化 不 良 及 腹 痛 ( 分 別 有 0.8% 及 0.7% 病 人 停 藥 ); 在 安 慰 劑 組 中,0.6% 的 病 人 因 消 化 不 良,0.6% 的 病 人 因 腹 痛 而 停 止 治 療 下 列 不 良 反 應 在 接 受 celecoxib( 毫 克 每 天 兩 次 或 200 毫 克 每 天 一 次 ) 治 療 之 患 者 中 的 發 生 率 為 %: 胃 腸 道 便 秘 憩 室 炎 吞 嚥 困 難 打 嗝 食 道 炎 胃 炎 胃 腸 炎 胃 食 道 逆 流 疾 病 痔 瘡 食 道 裂 孔 疝 黑 糞 口 乾 口 炎 裏 急 後 重 嘔 吐 心 血 管 高 血 壓 惡 化 心 絞 痛 冠 狀 動 脈 障 礙 心 肌 梗 塞 全 身 過 敏 惡 化 過 敏 反 應 胸 痛 無 特 定 性 囊 腫 (Cyst NOS) 全 身 水 腫 臉 部 水 腫 疲 倦 發 燒 熱 潮 紅 感 冒 樣 症 狀 疼 痛 周 邊 疼 痛 中 樞 及 周 邊 神 經 系 統 腿 部 痙 攣 張 力 過 強 感 覺 遲 鈍 偏 頭 痛 感 覺 異 常 眩 暈 聽 覺 及 前 庭 耳 聾 耳 鳴 心 跳 速 率 與 節 律 心 悸 心 搏 過 速 肝 膽 系 統 肝 功 能 異 常 SGOT 升 高 SGPT 升 高 11

12 代 謝 與 營 養 肌 肉 骨 骼 血 小 板 ( 出 血 或 凝 血 ) 精 神 血 液 呼 吸 系 統 皮 膚 及 附 件 投 藥 部 位 障 礙 泌 尿 系 統 血 尿 素 氮 (BUN) 升 高 肌 酸 磷 酸 激 酶 (CPK 升 高 ) 高 膽 固 醇 血 症 高 血 糖 症 低 鉀 血 症 NPN 升 高 肌 酸 酐 升 高 鹼 性 磷 酸 酶 升 高 體 重 增 加 關 節 痛 關 節 病 肌 肉 疼 痛 滑 囊 炎 腱 炎 瘀 斑 鼻 出 血 血 小 板 減 少 厭 食 焦 慮 食 慾 增 加 抑 鬱 神 經 過 敏 嗜 眠 貧 血 支 氣 管 炎 支 氣 管 痙 攣 支 氣 管 痙 攣 惡 化 咳 嗽 呼 吸 困 難 喉 炎 肺 炎 禿 髮 皮 膚 炎 光 敏 感 反 應 搔 癢 紅 疹 斑 丘 疹 皮 膚 病 皮 膚 乾 燥 多 汗 蕁 麻 疹 蜂 窩 組 織 炎 接 觸 性 皮 膚 炎 蛋 白 尿 膀 胱 炎 排 尿 困 難 血 尿 頻 尿 腎 結 石 下 列 嚴 重 不 良 事 件 ( 未 評 估 因 果 關 係 ) 的 發 生 率 <0.1%( 斜 體 字 表 示 僅 見 於 上 市 後 使 用 經 驗 中 的 個 例 報 告 ): 心 血 管 胃 腸 道 肝 膽 系 統 血 液 與 淋 巴 系 統 代 謝 神 經 系 統 腎 臟 皮 膚 全 身 昏 厥 充 血 性 心 衰 竭 心 室 纖 維 顫 動 肺 栓 塞 腦 中 風 周 邊 壞 疽 血 栓 性 靜 脈 炎 血 管 炎 深 部 靜 脈 血 栓 腸 阻 塞 腸 穿 孔 胃 腸 出 血 結 腸 炎 合 併 出 血 食 道 穿 孔 胰 臟 炎 腸 阻 塞 (ileus) 膽 石 病 肝 炎 黃 疸 肝 衰 竭 血 小 板 減 少 顆 粒 性 白 血 球 缺 乏 再 生 不 良 性 貧 血 全 部 血 球 減 少 白 血 球 減 少 低 血 糖 血 鈉 過 少 運 動 失 調 自 殺 無 菌 性 腦 膜 炎 味 覺 局 部 或 全 部 喪 失 嗅 覺 喪 失 致 死 性 顱 內 出 血 [ 見 藥 品 交 互 作 用 ] 急 性 腎 衰 竭 間 質 性 腎 炎 多 形 性 紅 斑 剝 落 性 皮 膚 炎 Stevens-Johnson 症 候 群 毒 性 表 皮 壞 死 溶 解 敗 血 症 猝 死 類 過 敏 反 應 血 管 性 水 腫 Celecoxib 長 期 關 節 炎 安 全 性 研 究 (CLASS) [ 見 特 殊 研 究 ] 血 液 事 件 : 在 接 受 celecoxib 400 毫 克 每 日 兩 次 治 療 的 患 者 中, 具 臨 床 意 義 之 血 紅 素 降 低 現 象 (>2 g/ dl) 的 發 生 率 (0.5%) 要 低 於 接 受 diclofenac 75 毫 克 每 日 兩 次 治 療 (1.3%) 或 接 受 ibuprofen 800 毫 克 每 日 三 次 治 療 1.9% 的 患 者 不 論 是 否 併 用 aspirin, celecoxib 組 的 不 良 反 應 發 生 率 都 保 持 比 較 低 [ 見 臨 床 藥 理 學 ] 停 藥 / 嚴 重 不 良 反 應 : 九 個 月 時 因 不 良 反 應 而 停 藥 的 Kaplan-Meier 累 積 發 生 率,celecoxib diclofenac ibuprofen 分 別 為 24% 29% 和 26%; 嚴 重 不 良 反 應 ( 即 導 致 住 院 或 感 覺 威 脅 生 命 或 醫 療 上 的 重 大 不 良 反 應 ) 的 Kaplan-Meier 累 積 發 生 率, 不 論 原 因, 各 組 之 間 都 沒 有 差 別, 分 別 是 8% 7% 和 8% 其 它 的 核 准 前 研 究 僵 直 性 脊 椎 炎 研 究 中 的 不 良 事 件 : 在 以 安 慰 劑 及 活 性 藥 物 進 行 對 照 的 AS 研 究 中, 共 有 378 位 患 者 接 受 celecoxib 治 療 研 究 劑 量 最 高 達 400 毫 克 每 天 一 次 在 這 些 AS 研 究 中 所 通 報 之 不 良 事 件 的 類 型 和 在 OA/RA 研 究 中 所 通 報 者 大 致 相 同 從 止 痛 及 痛 經 臨 床 試 驗 觀 察 到 的 不 良 反 應 : 12

13 在 止 痛 及 痛 經 臨 床 試 驗 中, 大 約 有 1,700 位 病 人 以 celecoxib 治 療 在 口 腔 手 術 後 疼 痛 試 驗 中 的 所 有 病 人 都 接 受 單 一 劑 量 在 原 發 性 痛 經 以 及 整 形 手 術 後 疼 痛 的 試 驗 中, 使 用 劑 量 高 達 600mg/ 天 在 止 痛 及 痛 經 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 類 型 與 在 關 節 炎 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 相 似 唯 一 增 加 的 不 良 反 應 是 在 口 腔 手 術 後 疼 痛 試 驗 中, 發 生 拔 牙 後 齒 槽 性 骨 炎 ( 乾 性 齒 槽 ) APC 試 驗 與 PreSAP 試 驗 長 期 安 慰 劑 對 照 性 息 肉 預 防 研 究 中 的 不 良 反 應 : APC 試 驗 及 PreSAP 試 驗 中 的 celecoxib 曝 藥 量 為 每 天 400 至 800 毫 克, 連 續 治 療 最 長 達 3 年 [ 見 特 殊 研 究 中 的 預 防 腺 瘤 性 息 肉 症 研 究 ] 有 些 不 良 反 應 的 發 生 率 要 高 於 上 市 前 之 關 節 炎 試 驗 中 所 見 的 發 生 率 ( 治 療 期 最 常 達 12 週 ; 見 前 述 的 上 市 前 的 對 照 性 關 節 炎 試 驗 ) 在 接 受 celecoxib 治 療 之 患 者 中 所 呈 現 的 差 異 程 度 較 上 市 前 關 節 炎 試 驗 大 的 不 良 反 應 如 下 : Celecoxib 安 慰 劑 ( 每 天 400 至 800 毫 克 ) N=1303 N=2285 腹 瀉 10.5% 7.0% 胃 食 道 逆 流 4.7% 3.1% 噁 心 6.8% 5.3% 嘔 吐 3.2% 2.1% 呼 吸 困 難 2.8% 1.6% 高 血 壓 12.5% 9.8% 下 列 額 外 不 良 反 應 在 長 期 息 肉 預 防 研 究 之 celecoxib 組 患 者 中 的 發 生 率 為 0.1% 至 <1%, 且 高 於 安 慰 劑 組, 並 且 未 見 於 上 市 前 對 照 性 關 節 炎 研 究 的 報 告, 或 是 在 長 期 安 慰 劑 對 照 性 息 肉 預 防 研 究 中 的 發 生 率 高 於 上 市 前 的 對 照 性 關 節 炎 研 究 : 神 經 系 統 疾 患 : 腦 梗 塞 眼 睛 疾 患 : 玻 璃 體 混 濁 結 膜 出 血 耳 朵 與 內 耳 : 迷 路 炎 心 臟 疾 患 : 不 穩 定 型 心 絞 痛 主 動 脈 瓣 閉 鎖 不 全 冠 狀 動 脈 粥 樣 硬 化 竇 性 心 搏 徐 緩 心 室 肥 大 血 管 疾 患 : 深 部 靜 脈 血 栓 生 殖 系 統 及 乳 房 疾 患 : 卵 巢 囊 腫 檢 查 發 現 : 血 鉀 升 高 血 鈉 升 高 血 中 睪 固 酮 降 低 受 傷 中 毒 及 手 術 併 發 症 : 上 髁 炎 肌 腱 斷 裂 心 博 徐 緩 (bradycardia) 血 鉀 過 高 (hyperkalemia) 藥 品 交 互 作 用 通 論 : Celecoxib 主 要 經 由 肝 臟 細 胞 色 素 P450(CYP)2C9 代 謝 Celecoxib 與 會 抑 制 CYP2C9 的 藥 物 併 用 時 須 小 心 將 celecoxib 與 會 抑 制 CYP2C9 的 藥 物 同 時 投 予 時, 可 能 會 發 生 明 顯 的 交 互 作 用 體 外 研 究 指 出,celecoxib 雖 然 不 是 CYP2D6 的 受 質, 卻 是 它 的 抑 制 劑 因 此, 在 活 體 內 可 能 與 被 CYP2D6 代 謝 的 藥 物 產 生 藥 品 交 互 作 用 Warfarin 對 於 正 在 使 用 warfarin 或 其 他 類 似 藥 物 治 療 的 病 人, 開 始 或 改 變 celecoxib 治 療 後, 13

14 應 監 測 抗 凝 血 反 應, 特 別 是 在 celecoxib 治 療 的 最 初 幾 天 內, 因 為 這 些 病 人 發 生 出 血 併 發 症 的 危 險 性 會 增 加 有 人 以 一 群 健 康 受 試 者 為 對 象, 在 warfarin 每 天 2-5mg 的 劑 量 下, 研 究 celecoxib 對 warfarin 抗 凝 血 作 用 的 影 響 在 這 些 受 試 者 中, 由 測 量 凝 血 酶 原 時 間 得 知,celecoxib 並 未 改 變 warfarin 的 抗 凝 血 作 用 然 而, 在 celecoxib 上 市 後 的 使 用 經 驗 中, 併 用 warfarin 和 celecoxib 的 病 人 曾 有 發 生 與 凝 血 酶 原 時 間 增 加 有 關 的 嚴 重 出 血 併 發 症 死 亡 的 報 告, 而 且 主 要 發 生 在 老 年 人 鋰 劑 一 項 以 健 康 受 試 者 為 對 象 的 研 究 顯 示, 同 時 接 受 鋰 劑 450mg BID 及 celecoxib 200mg BID 之 受 試 者, 其 穩 定 狀 態 鋰 劑 血 中 濃 度 的 平 均 值 大 約 比 單 獨 使 用 鋰 劑 者 增 加 17% 因 此, 接 受 鋰 劑 治 療 的 病 人 在 開 始 及 停 止 celecoxib 治 療 時, 應 予 以 嚴 密 監 視 Aspirin Celecoxib 可 與 低 劑 量 的 aspirin 併 用 但 與 單 獨 使 用 celecoxib 相 比, 同 時 投 予 celecoxib 與 aspirin 會 提 高 胃 腸 潰 瘍 或 其 他 併 發 症 的 發 生 率 [ 見 警 語 和 注 意 事 項, 以 及 臨 床 研 究 ] 由 於 celecoxib 對 血 小 板 沒 有 作 用, 因 此 不 能 取 代 aspirin 預 防 心 血 管 疾 病 [ 見 臨 床 藥 理 學 ] ACE 抑 制 劑 與 血 管 收 縮 素 II 拮 抗 劑 報 告 指 出,NSAIDs 會 減 弱 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 (ACE) 抑 制 劑 和 血 管 收 縮 素 II 拮 抗 劑 的 降 血 壓 作 用 同 時 投 予 celecoxib 及 ACE 抑 制 劑 或 和 血 管 收 縮 素 II 拮 抗 劑 時, 應 考 慮 二 者 間 可 能 發 生 之 交 互 作 用 [ 見 臨 床 藥 理 學 ] Fluconazole 與 fluconazole 200mg QD 同 時 服 用, 會 使 celecoxib 的 血 中 濃 度 增 加 兩 倍, 此 乃 因 fluconazole 抑 制 celecoxib 經 由 P4502C9 代 謝 之 作 用 所 致 [ 見 臨 床 藥 理 學 ] 因 此 接 受 fluconazole 治 療 之 病 人, 開 始 celecoxib 治 療 時, 應 使 用 最 低 建 議 劑 量 Furosemide 臨 床 研 究 及 上 市 後 的 監 視 報 告 指 出, 有 些 病 人 會 因 為 同 時 接 受 NSAIDs 治 療, 使 得 furosemide 及 thiazides 的 利 鈉 尿 作 用 減 弱, 這 是 因 為 腎 臟 前 列 腺 素 的 合 成 受 到 抑 制 所 致 Methotrexate 一 項 針 對 服 用 methotrexate 之 類 風 濕 性 關 節 炎 病 人 的 研 究 顯 示,celecoxib 對 於 methotrexate 之 藥 動 學 沒 有 顯 著 的 影 響 [ 見 臨 床 藥 理 學 ] 與 NSAID 併 用 應 避 免 將 celecoxib 與 任 何 劑 量 的 非 aspirin 類 NSAID 合 併 使 用, 因 為 可 能 會 升 高 發 生 不 良 反 應 的 風 險 特 殊 族 群 之 使 用 懷 孕 懷 孕 用 藥 分 級 C 級 對 懷 孕 30 週 之 後 的 孕 婦, 其 懷 孕 用 藥 分 級 為 D 級 致 畸 胎 作 用 : 14

15 在 整 個 器 官 發 生 期, 對 兔 子 投 予 celecoxib 150mg/ kg/ 天 之 口 服 劑 量 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 為 人 體 劑 量 200mg BID 之 暴 露 量 的 2 倍 ), 會 導 致 心 室 中 隔 缺 陷 ( 一 種 罕 見 的 事 件 ) 和 胎 兒 改 變 ( 如 肋 骨 併 合 胸 骨 節 併 合 及 胸 骨 節 畸 形 ) 的 發 生 率 增 加 在 整 個 器 官 發 生 期, 對 大 鼠 投 予 30mg/ kg/ 天 之 口 服 劑 量 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 為 人 體 劑 量 200mg BID 之 暴 露 量 的 6 倍 ), 可 觀 察 到 橫 膈 疝 氣 (diaphragmatic hernias) 的 發 生 率 呈 現 劑 量 依 賴 性 增 加 目 前 沒 有 針 對 懷 孕 婦 女 進 行 的 研 究 只 有 在 治 療 效 益 大 於 可 能 對 胎 兒 造 成 的 危 險 時, 方 可 在 懷 孕 期 間 使 用 celecoxib 非 致 畸 胎 作 用 : 大 鼠 服 食 celecoxib 50mg/ kg/ 天 的 口 服 劑 量 後 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 為 人 體 劑 量 200mg BID 之 暴 露 量 的 6 倍 ), 會 造 成 著 床 前 與 著 床 後 之 流 產, 並 使 胚 胎 / 胎 兒 的 存 活 率 降 低 一 般 認 為 這 些 變 化 和 前 列 腺 素 的 合 成 受 到 抑 制 有 關, 而 不 是 雌 性 生 殖 功 能 發 生 永 久 改 變 的 結 果 ; 也 不 預 期 在 臨 床 暴 露 下 會 發 生 這 些 變 化 還 沒 有 研 究 評 估 celecoxib 對 於 人 體 動 脈 導 管 閉 合 的 影 響, 因 此 在 妊 娠 第 三 期 應 避 免 使 用 celecoxib 分 娩 對 大 鼠 投 予 高 達 celecoxib 100mg/ kg 的 口 服 劑 量 後 ( 根 據 AUC 0-24 值, 約 為 人 體 劑 量 200mg BID 之 暴 露 量 的 7 倍 ), 並 不 會 延 長 分 娩 時 間 Celecoxib 對 懷 孕 婦 女 分 娩 的 影 響 尚 屬 未 知 授 乳 母 親 自 3 份 總 共 涵 蓋 12 位 授 乳 婦 女 的 已 發 表 報 告 中 所 獲 得 的 有 限 數 據 顯 示,celecoxib 在 乳 汁 中 的 含 量 計 算 而 得 的 平 均 每 日 嬰 兒 曝 露 量 為 10-40mcg/ kg/ day 在 一 份 涵 蓋 兩 名 餵 哺 母 乳 之 嬰 兒 (17 個 月 大 與 22 個 月 大 ) 的 報 告 中, 並 未 發 現 不 良 事 件 Celecoxib 會 分 泌 至 授 乳 大 鼠 的 乳 汁 中, 其 濃 度 與 血 漿 中 的 濃 度 相 似 Celecoxib 可 能 對 吃 母 乳 嬰 兒 造 成 嚴 重 的 不 良 反 應, 所 以 必 須 衡 量 celecoxib 對 母 親 的 重 要 性, 決 定 停 止 授 乳 或 停 止 用 藥 老 年 人 在 臨 床 試 驗 接 受 celecoxib 治 療 的 病 人 中, 超 過 3,300 人 的 年 齡 為 65 至 74 歲, 另 有 將 近 1,300 人 的 年 齡 為 75 歲 以 上 藉 測 量 GFR BUN 及 肌 酸 酐 (creatinine) 來 比 較 腎 功 能, 並 藉 測 量 出 血 時 間 和 血 小 板 凝 集 來 比 較 血 小 板 功 能 的 臨 床 試 驗 顯 示, 年 老 及 年 輕 受 試 者 的 結 果 沒 有 差 別 但 和 其 他 NSAIDs 一 樣, 包 括 選 擇 性 抑 制 COX-2 的 藥 物 在 內, 上 市 後 主 動 通 報 的 致 死 性 胃 腸 疾 病 和 急 性 腎 衰 竭 案 例, 在 老 年 人 比 年 輕 的 病 人 多 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 ] 肝 功 能 不 全 對 併 有 中 度 肝 功 能 損 害 (Child-Pugh 分 級 B 級 ) 的 患 者,celecoxib 膠 囊 劑 的 每 日 建 議 劑 量 應 降 低 50% Celecoxib 不 建 議 用 於 併 有 重 度 肝 功 能 損 害 的 患 者 [ 見 用 法 用 量 及 臨 床 藥 理 學 ] 腎 功 能 不 全 Celecoxib 不 建 議 用 於 併 有 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 患 者 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 及 臨 床 藥 理 學 ] 15

16 CYP2C9 受 質 代 謝 不 良 者 對 根 據 基 因 型 態 或 先 前 的 病 史 / 使 用 其 它 CYP2C9 受 質 ( 如 warfarin phenytoin) 的 經 驗 而 確 知 或 疑 似 為 CYP2C9 代 謝 不 良 者 的 患 者 ( 如 CYP2C9*3/*3), 投 予 celecoxib 時 應 謹 慎 應 考 慮 從 最 低 建 議 劑 量 的 一 半 開 始 治 療 對 確 定 為 CYP2C9 代 謝 不 良 者 的 JRA 患 者, 應 考 慮 其 它 的 治 療 方 式 [ 見 用 法 用 量 及 臨 床 藥 理 學 ] 過 量 在 臨 床 試 驗 期 間 並 沒 有 發 生 celecoxib 過 量 之 報 告 十 二 位 病 人 以 高 達 2400mg/ 天 的 劑 量 使 用 長 達 10 天, 結 果 並 未 引 起 嚴 重 的 毒 性 NSAIDs 急 性 中 毒 的 症 狀 通 常 限 於 疲 倦 嗜 睡 噁 心 嘔 吐 及 上 腹 部 疼 痛, 一 般 予 以 支 持 性 照 護 後 可 恢 復 正 常 可 能 會 發 生 胃 腸 出 血 ; 而 高 血 壓 急 性 腎 衰 竭 呼 吸 抑 制 及 昏 迷 的 發 生 機 率 則 極 低 服 用 治 療 劑 量 之 NSAIDs 後, 曾 有 發 生 類 過 敏 反 應 之 報 告 ; 服 藥 過 量 時 也 可 能 發 生 這 種 反 應 萬 一 病 人 NSAIDs 投 予 的 劑 量 過 高, 應 予 以 支 持 性 及 症 狀 治 療 沒 有 特 定 的 解 毒 劑 目 前 沒 有 利 用 血 液 透 析 排 除 celecoxib 的 資 料, 但 因 其 血 漿 蛋 白 質 結 合 率 很 高 (>97%), 血 液 透 析 對 於 過 量 的 治 療 並 無 助 益 在 服 用 過 量 藥 物 後 4 小 時 內 就 醫 且 有 症 狀 的 病 人 或 大 量 過 量 的 病 人, 可 以 使 用 催 吐 活 性 炭 ( 成 人 :60 至 100g, 兒 童 :1 至 2g/ kg) 或 滲 透 壓 性 瀉 藥 由 於 celecoxib 的 蛋 白 質 結 合 率 很 高, 所 以 強 迫 利 尿 鹼 化 尿 液 血 液 透 析 或 血 液 灌 注 可 能 沒 有 幫 助 儲 存 條 件 請 儲 存 於 25 以 下 包 裝 2~1000 錠 塑 膠 瓶 裝 鋁 箔 盒 裝 瑞 士 藥 廠 股 份 有 限 公 司 SWISS PHARMACEUTICAL CO., LTD. 台 南 市 永 康 區 四 維 街 164 號 16