中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ²3983² 病例, 患者起初表现为单发淋巴结病灶, 后来进展为多发淋巴结病灶和结外 I

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1 ²3982² 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ² 综述 ² IgG4 相关性淋巴结病与淋巴瘤王文生摘要 IgG4 在 IgG 中是最小的亚群, 近年来一种并不多见的以淋巴结及一系列结外部位出现硬化性损害伴随受累部位 IgG4 亚型浆细胞增多血清 IgG4 水平升高以及经常出现自身抗体等表现为特征的系统性疾病经常被报道, 该病现在一般被称为 IgG4 相关性疾病 (IgG4-RD), 对糖皮质激素治疗反应良好 ; 一些研究者认为 IgG4-RD 有可能最终发展为淋巴瘤本综述阐述了与 IgG4-RD 相关的淋巴结病变, 探讨了病变淋巴结中 IgG4 阳性浆细胞增多的意义, 同时结合文献讨论了与 IgG4-RD 相关的淋巴瘤以及 IgG4-RD 患者发生淋巴瘤风险关键词淋巴系统疾病 ; 淋巴瘤 ; IgG4 相关性疾病 IgG4-related lymphadenopathy and lymphoma Wang Wensheng. Department of Hematology, Peking University First Hospital, Beijing , China wangwensheng@medmail.com.cn Abstract IgG4 is one of the IgG subtypes, but it is the most uncommon. In recent years an relatively rare systemic disorder characterized by some manifestations that may include the sclerosing lesions in a wide variety of extranodal sites, lymphadenopathy, appearance of increased numbers of plasma cells of IgG4 subtype in affected area, elevated serum IgG4 and autoantibodies may positive has been described. This disease has a good response to steroid therapy and now known as IgG4-related disease (IgG4-RD). Some researchers believe that IgG4-RD may eventually develop to lymphoma. This review described lymphadenopathy associated with the IgG4-RD, discusseed the significance of increased IgG4 + plasma cells in the isolated lymphadenopathy. It also discussed the IgG4-RD related lymphoma and the risk of progression to lymphoma in IgG4-RD patients. Key words Lymphatic diseases; Lymphoma; IgG4-related disease 一结外部位的 IgG4 相关性疾病 (IgG4-RD) IgG4-RD 最突出的特点是常发生于结外器官, 特别是常发生于但不仅限于具有外分泌腺的实质性器官患者受累的多个结外病灶可以同时出现或相继出现 [1-5] 受累部位更常见于胰腺( 自身免疫性胰腺炎 1 型胰腺炎或 IgG4 相关性胰腺炎 ) 颌下腺 (IgG4 相关性慢性涎腺炎或 Küttner 肿瘤 ) 以及腹膜后 ( 腹膜后纤维化 ) 和眼眶眼眶 IgG4-RD 还包括泪腺受累 ( 硬化性泪腺炎 ) 及眼眶软组织受累 ( 硬化性眼眶炎 ) 或两者兼有受累部位的组织学检查可以显示不同程度的淋巴浆细胞浸润硬化性改变和闭塞性静脉炎 IgG4 阳性浆细胞丰富且 IgG4 阳性浆细胞数量与占 IgG 阳性浆细胞比例增加具备上述这些组织学特点结合 IgG4 阳性浆细胞的量和比例可以考虑 IgG-RD 的诊断 [6] DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 北京大学第一医院血液科 wangwensheng@medmail.com.cn 结外 IgG4-RD 患者通常存在一项以上的实验室检查异常包括血清 IgG4 升高 ; 血清 IgG 升高 ; 血清 IgE 升高 ; 多克隆高丙种球蛋白血症 ; 血沉增快以及 C 反应蛋白类风湿因子抗核抗体升高 ; 贫血等 IgG4-RD 患者经常同时伴有淋巴结病, 淋巴结病灶可以临近或远离结外硬化性病灶 [7] 淋巴结病有时会出现在没有结外硬化性病灶的情况下, 随后出现结外硬化性病灶 [7-10] 二 IgG4-RD 中的淋巴结病据报道, 慢性硬化性涎腺炎和泪腺炎等 IgG4-RD 病例的淋巴结病变的组织学检查的表现包 [11-12] 括滤泡增生, 有时伴有滤泡间浆细胞增多及 IgG4 阳性浆细胞增多 [13] 这些报道主要来自亚洲, 可能西方人 IgG4 相关性淋巴结病更少见 IgG4-RD 患者有时表现为显著的泛发的淋巴结病, 常同时合并结外病变 [7,14-16] 结外受累病灶可以出现在淋巴结病发生之前 [14], 发生之后 [7], 或与淋巴结病同时发生 [7,15-16] 在某些

2 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ²3983² 病例, 患者起初表现为单发淋巴结病灶, 后来进展为多发淋巴结病灶和结外 IgG4-RD [8-10], 或者, 结外 IgG4-RD 患者可能只在其结外病灶部位发生淋巴结病 [7] 这些患者大多数为 60~80 岁老年人, 男性远多于女性与其他 IgG4-RD 患者一样, 存在淋巴结病的患者可以出现贫血 ; 血沉增快 ; 自身抗体 ; 血清 IgG IgG4 及 IgE 升高 [7,10,14,16] ; 外周血嗜酸粒细 [10] 胞增多症以及发热 ( 罕见 ) [15], 尽管一般情况下全身症状轻微或缺如 [17] [7] Cheuk 等认为对于淋巴结病患者, 如果具有 IgG4 相关淋巴结病的病理学特征, 即使结外病变缺失, 但由于这群患者老年男性居多血清 IgG4 升高存在自身抗体以及对皮质类固醇激素治疗敏感, 很可能确实存在 IgG4-RD 特征性病理改变并不完全具有特异性, 诊断时还应评估是否存在 IgG4-RD 的其他特征淋巴结病变的 5 种组织学类型已确立, 每种类型中均显示有 IgG4 阳性浆细胞数量增加, 以及 IgG4 阳性浆细胞所占 IgG 阳性浆细胞的比例增高应选取 3 个含有 IgG4 阳性浆细胞最多的高倍视野 (HPF) 作为鉴定视野, 以计算 IgG 阳性和 IgG4 阳性浆细胞的数量, 用这 3 个 HPF 中浆细胞数量的平均值作为结果一般认为 IgG4 阳性浆细胞与 IgG 阳性浆细胞的比例至少要达到 40%, 才符合诊断标准, 但通常比例会更高 [7] 其他如每个 HPF 中 IgG4 阳性浆细胞应 >50 个通常也是需要的 [18] 但是, 新的共识提出在淋巴结, 每 HPF 中 IgG4 阳性浆细胞至少应 >100, 用以提高诊断的特异性 [6] IgG4 相关淋巴结病的病理类型如下 1. Castleman 病样 : 淋巴结结构得以保留, 淋巴窦未闭塞生发中心滤泡显示不同程度的退化, 小血管可能穿入滤泡滤泡间区域包含的浆细胞以及血管增多 B 细胞通常局限于滤泡内, 而滤泡间的淋巴细胞几乎都是 T 细胞这些表现与 Castleman 病非常相似, 尤其是浆细胞型 Castleman 病 [7] 但其他特征如 : 出现大量 IgG4 阳性浆细胞滤泡间嗜酸粒细胞浸润年长发病 IL-6 及 C 反应蛋白水平正常或仅轻度升高等更支持 IgG4 相关淋巴结病而非 Castleman 病 [16] 2. 滤泡增生型 : 淋巴结显示滤泡显著增生, 伴有滤泡间浆细胞增多 [7], 同时生发中心经常出现很多浆细胞及浆细胞样细胞 [16] 嗜酸粒细胞常分散于滤泡间 [16] 3. 免疫母细胞与浆细胞致滤泡间扩张 : 一些滤泡被扩张的滤泡间区域分离, 滤泡间区域被淋巴细胞成熟及不成熟的浆细胞免疫母细胞少量具有透明胞质的淋巴样细胞以及树枝状的高内皮小静脉充填, 同时伴有结构的扭曲滤泡可能表现为传统的反应性滤泡, 也可能为萎缩性滤泡淋巴窦是开放的滤泡间包含 B 细胞 T 细胞以及很多 IgG 阳性浆细胞 [16] 上述表现可能导致疑诊为淋巴瘤, 尤其是血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤不支持点在于不存在滤泡树突状细胞网在滤泡外的扩张以及未发现 CD10 + T 细胞且血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤患者一般均会出现全身症状诸如发热等, 而 IgG4-RD 患者一般不会 4. 生发中心进行性转化样 (PTGC): 在典型反应性滤泡的背景中出现分散的进行性转化的生发中心这些滤泡因小的套区类型的淋巴细胞数量增多扩张及浸润和替代生发中心而扩大变暗该型常包含大量浆细胞及浆样细胞浆细胞可以出现在 PTGC 区域或其他反应性滤泡中滤泡间含有小淋巴细胞浆细胞嗜酸粒细胞及免疫母细胞等 [10,17] IgG4 阳性浆细胞几乎完全存在于滤泡中而不是滤泡间 [10] 该型具有独特的临床及病理特征一项研究显示, 符合 PTGC 型的无症状患者, 几乎都存在颌下淋巴结病或合并颈部淋巴结病 [10] 其部位特征非常有意义, 因颌下腺是 IgG4-RD 常见受累部位该型患者大多为中老年人 (98% 大于 40 岁 ), 常存在过敏性疾患外周血嗜酸粒细胞增多以及血清 IgG4 和 IgE 升高随访中, 大约 50% 的患者发生结外病变, 常累及颌下腺和 ( 或 ) 泪腺, 也会出现远处受累包括纵隔肾脏胰腺等 [10] 结外部位活检符合 IgG4-RD 的诊断因此,PTGC 型存在发生结外病变的较高风险但该型病理特征并不能涵盖患者的所有淋巴结 PTGC 型患者的反应性淋巴结增生, 并非 IgG4 相关, 几乎不存在 IgG4 阳性浆细胞以及滤泡间嗜酸粒细胞增多 [10] PTGC 型也可见于年轻患者, 但这类患者并无颌下淋巴结易受累的特点 5. 炎性假瘤样 : 该型不常见, 其特征是淋巴结被硬化组织部分替代, 有时呈席纹状, 伴有淋巴细胞浆细胞和嗜酸粒细胞呈不同比例混合浸润其组织学特征与结外 IgG-RD 的硬化性损害非常相似 [17] 病理类型 1~4 较 5 更常见常见不同病理类型混合共存的现象例如, 一些淋巴结具有滤泡增生

3 ²3984² 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 型特征, 但同时伴滤泡间扩张存在 (2 型与 3 型的混合型 ), 或滤泡增生型 (2 型 ) 伴 PTGC 型 (4 型 ) 存在与结外 IgG-RD 不同的是, 在淋巴结, 除 5 型之外, 硬化性损害与闭塞性静脉炎并不常见毛囊周围肉芽肿有时可以见到, 但显著的肉芽肿性炎症及明显的中性粒细胞浸润与凝固性坏死是非常少见的 [17] 无论哪种病理类型, 浆细胞均呈多型性,HHV8 检测一般阴性, 且不应检测到单克隆性 B 或 T 细胞 [16] 偶然会遇到一些滤泡增生病例, 滤泡间也有很多浆细胞, 其中一些滤泡, 出现 κ 与 λ 轻链比例明显偏移, 以至于在某些生发中心, 出现 κ 或 λ 轻链过剩的现象 κ 较 λ 过剩更常见但通过 PCR 方法并没有鉴定出单克隆细胞群, 对这一现象的解释还不确定生发中心可能起源于数量非常少的 B 细胞增生 [19], 所以其某种轻链占优势并不一定说明一种异常 B 细胞克隆的存在因此, 如果这些浆细胞来源于生发中心, 那么在某些滤泡中轻链表达出现偏移也就并不意外然而, 如果上述浆细胞来源于生发中心后细胞 ( 细胞先在别处发育而后浸润滤泡 ), 这时某种轻链占优势则提示可能出现了新的克隆这可能提示 IgG4-RD 与淋巴瘤发生有一定联系有时淋巴结内 IgG4 阳性浆细胞增多但又不符合上述任何一种类型如一女患者,60 岁, 先出现双侧耳后淋巴结肿胀, 但可自发缓解, 而后出现全身淋巴结肿大, 最大直径达 3 cm, 同时伴有贫血血清 IgG 升高 (4 776 mg/dl) 血清 IgG4 升高 (1 330 mg/dl) ANA 阳性, 但无结外病变或某种自身免疫病病史 [20] 颈部与腹股沟淋巴结活检显示淋巴结滤泡增生和退化, 滤泡间为肉芽肿性炎症, 表现为多核的 Langerhans 型巨细胞多型性浆细胞 (IgG4 IgG 为 0.70) 淋巴细胞嗜酸粒细胞中性粒细胞免疫母细胞中等大小淋巴样细胞少量霍奇金细胞树枝状高内皮静脉以及梭形的肌纤维母细胞浸润另外, 在一些散在的淋巴样细胞中出现 EB 病毒 (EBV) 阳性 [ 应用原位杂交方法检测 EBV 编码的 RNA(EBER)] EBER 阳性细胞大多数为小细胞但有时为中等大或大细胞该患者对口服糖皮质激素反应良好 [20] 但肉芽肿形成与中性粒细胞浸润对于 IgG4-RD 是不常见的另外老年患者的反应性淋巴结中出现 EBV 也提出了是否存在年龄相关的 EBV 阳性的反应性淋巴结增生症的问题在最近一项针对前者的相关研究中, 有一组患者表现为全身淋巴结肿大, 伴有淋巴结副皮质区浆细胞增生上皮样肉芽肿形成以及免疫母细胞浸润, 常见 EBV 阳性细胞 [21], 与上述病例类似因此上述这个特殊病例是属于年龄相关的 EBV 阳性的反应性淋巴结增生症还是属于 IgG4 相关淋巴结病值得探讨随着进一步研究,IgG4-RD 的新的组织学类型可能被认定并非具备 IgG4 相关淋巴结病组织学特征的患者都存在 IgG4-RD 有时患者具有 IgG4 相关淋巴结病的组织学特征, 但其中只有部分患者出现 IgG4 阳性浆细胞数量升高一项美国研究选取了 26 个病例 [7] 的淋巴结, 其组织学类型符合 Cheuk 等报道的 3 种之一 (Castleman 样滤泡增生型及滤泡间浆细胞增多型 ), 但仅有一个病例的淋巴结存在 IgG4 阳性浆细胞数量和比例的升高 [22] 通过长期随访, 该病例并未出现 IgG4-RD 的其他特征另一项来自美国的研究, 作者鉴定了 29 例 IgG4 阳性浆细胞数量增多 (>50/HPF) 以及比例增高 (>40%) 的患者, 其组织学特征提示 IgG4 相关淋巴结病 [23] 其中常见的组织学特征包括滤泡增生滤泡间浆细胞增多生发中心进行性转化样滤泡间扩张不同程度纤维化组织细胞增多等在某些病例, 其特征常暗示浆细胞型 Castleman 病这些病例与亚洲病例有所不同患者年纪相对较轻, 中位年龄为 57 岁 (19~83 岁 ) 女性居多 ( 女 19 例, 男 10 例 ) 但报道中几乎没有临床与实验室信息, 如是否存在结外病变及淋巴结病的累及范围血清 IgG/IgG4/IgE 水平及对治疗的反应等, 故无法明确其临床意义一项研究发现具有某一组织学特征的淋巴结经常存在 IgG4 阳性浆细胞数量和比例的增加因此, 伴有 IgG4 阳性浆细胞数量和比例增加的孤立性淋巴结病患者, 其中多数是否真正存在 IgG4-RD( 并非常见病 ), 尤其当遇到反应性淋巴结增生伴有丰富 IgG4 阳性浆细胞的年轻患者人们推测, 至少其中部分患者的孤立性淋巴结病是由于 Th2 细胞对某些与 IgG4-RD 无关的刺激因素发生反应而活化所导致的事实上, 在很多种与 IgG4-RD 明显不同的炎症和肿瘤性疾病中, 均可以发现 IgG4 阳性浆细胞增多的现象 [24-25] 然而, 与 IgG4-RD 伴随的及与 IgG4-RD 不相关的淋巴结病, 其病理表现是类似的, 且在发生淋巴结病的时候, 常无法得到有效资料来判定哪个患者已存在或将来要发生 IgG4-RD, 以及哪个患者只是

4 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ²3985² 存在孤立性淋巴结病因此在临床实践中, 当遇到一个淋巴结, 其特点提示 IgG4 相关淋巴结病, 需要进行 IgG 及 IgG4 的免疫荧光染色及其他相关检测如果 IgG4 阳性浆细胞的数量和比例增高, 应诊断为 : 反应性淋巴组织增生伴 IgG4 阳性浆细胞增多并添加注释 :IgG4 阳性浆细胞的意义未明提示患者可能存在 IgG4-RD, 该病特征还包括结外硬化性病变, 以及血清 IgG4 升高等反应性淋巴组织增生伴 IgG4 阳性浆细胞增多也可能发生于局部淋巴结, 与 IgG4-RD 无关请结合临床考虑三 IgG4-RD 与淋巴瘤关于 IgG4-RD 是否可以导致淋巴瘤最近引发人们关注,2001 年,1 例发生于慢性硬化性涎腺炎基础上的 MALT( 边缘带 ) 淋巴瘤被报道 [26], 该报道也率先把慢性硬化性涎腺炎作为 IgG4-RD 的一个类型, 由于未进行免疫荧光检测, 故淋巴瘤与 IgG4-RD 的明确关系并未得到证明过去几年中, 很多关于 IgG4-RD 与淋巴瘤相关性的报道发表第一篇报道了 3 例眼附属器淋巴瘤 (2 例 MALT 淋巴瘤, 其中 1 例发生大细胞转化, 以及 1 例滤泡淋巴瘤 ) 发生于 IgG4 相关硬化性泪腺炎基础上, 另外 3 例眼附属器 MALT 淋巴瘤, 在硬化性炎症背景上可见大量 IgG4 阳性浆细胞 [27] 随后其他作者也报道了一些起源于 IgG4-RD 的淋巴瘤, 这些淋巴瘤具有明显特征患者年龄范围为 48~90 岁, 大多为 60 岁 ~70 岁男性为女性的 3 倍 [28-36] 其 IgG4-RD 的最常受累部位是眼眶 ( 硬化性泪腺炎或硬化性眼眶炎 ) [27,31,33,35-36] 一些患者存在自身免疫性胰腺炎 [30,32], 但慢性硬化性涎腺炎 [28,30] [34] 硬化性胆管炎及颈部软组织硬化性炎症罕见 [28] 患者有时也存在淋巴结病 [28], 但淋巴瘤发生于存在结外病变的患者淋巴瘤诊断常与 IgG4-RD 同时或在 IgG4-RD 诊断之后其中 1 例在诊断淋巴瘤的 10 年之后被诊断为 IgG4-RD [35], 尽管患者在淋巴瘤发生之前有可能长期存在未被识别的 IgG4-RD IgG4-RD 相关淋巴瘤的最常见类型是结外边缘带淋巴瘤 (MALT 淋巴瘤 ) [27-29,31,35-36] 其他有 1~2 例报道的淋巴瘤类型包括滤泡淋巴瘤 [27] 原位滤泡淋巴瘤 [33] [30] 弥漫大 B 细胞淋巴瘤以及外周 T 细胞 [34] 淋巴瘤等淋巴瘤几乎均起源于结外部位, 也常是 IgG4-RD 的累及部位淋巴瘤一般更多发生于眼附属器如果病变发生于表浅部位如眼附属器, 应进行外科活检切片以明确是否存在淋巴瘤以及相关的 IgG4-RD 如果淋巴瘤可疑病变不易得到, 如位于胰腺部位, 可以进行穿刺活检, 以明确是否为淋巴瘤或 IgG4 相关胰腺炎, 但因取材量少, 常难以对二者进行同时诊断 1 篇个案报道患者存在自身免疫性胰腺炎, 同时其淋巴结存在小淋巴细胞淋巴瘤 [32] 作者认为胰腺炎与小淋巴细胞淋巴瘤伴发可能是巧合, 但也表示, 一些慢性淋巴细胞白血病患者确实存在自身免疫病的表现, 有时自身免疫病出现在淋巴瘤之前, 提示二者的发病机制可能存在关联 2 篇报道各报道 1 例患者发生了 2 个 MALT 淋巴瘤,1 例是同时发生的 [29], 另 1 例是异时发生 [35] 应用 PCR 技术检测显示每位患者的淋巴瘤均来自不相关的 2 个克隆还有 1 例患者在颈部软组织 IgG4-RD 的基础上, 同时发生了结外 MALT 淋巴瘤与淋巴结经典型霍奇金病 [28] 霍奇金病发生部位的淋巴结显示存在 IgG4 相关淋巴结病因此, 基于上述 3 位患者在 IgG4-RD 基础上均出现 2 种不同的淋巴瘤, 强烈提示 IgG4-RD 在促进淋巴瘤发生的过程中起重要作用 IgG4-RD 发生淋巴瘤的危险程度是不确定的 Cheuk 等发现大约 10% 的 IgG4 阳性慢性硬化性泪腺炎患者合并淋巴瘤, 但也怀疑这一比例可能被人为放大了, 因其病例大部分来自会诊 [27] 在一个 17 例眼附属器 IgG4-RD 患者的研究中,2 例患者显示存在 IgH 单克隆重排 [31] 另一个研究显示 10 例眼附属器 IgG4-RD 患者中有 1 例出现克隆性 B 细胞 [13] 在另一项 14 例眼附属器 IgG4-RD 研究中,2 例 (14%) 存在轻链限制性表达的浆细胞证据, 其中 1 例病理符合 MALT 淋巴瘤且 PCR 发现克隆性 B 细胞 [37] 这些结果提示, 大约 10% 或者更多的 IgG4 阳性硬化性泪腺炎或硬化性眼眶炎患者可能与淋巴瘤的发生有关, 即使不是显性淋巴瘤, 也至少与克隆性 B 细胞的存在有关在一项 111 例 IgG4-RD( 包括 101 例自身免疫性胰腺炎 ) 患者的研究中, 有 3 例在 IgG4-RD 诊断后随访的 3~5 年中发生了 B 细胞淋巴瘤 (2 例为弥漫大 B 细胞淋巴瘤,1 例为 B 细胞淋巴瘤未具体分型 ) [30] ; 这 3 例均存在淋巴瘤的结外受累病灶, 但淋巴瘤没有出现于任何一处 IgG4-RD 受累病灶 [30] 如果以上数字具有代表性, 它将提示 IgG4-RD 确实可以作为淋巴瘤发生的重要危险因素一项研究发现, 在眼附属器 MALT 淋巴瘤病例

5 ²3986² 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 中, 有 9% 的患者存在 IgG4 阳性浆细胞比例升高 ( 占 IgG 阳性浆细胞比例 >40%),IgG4 阳性浆细胞是否为恶性克隆的一部分并不清楚, 但提示患者先前存在 IgG4-RD 存在 IgG4 阳性浆细胞增多的眼附属器 MALT 淋巴瘤具有独特的组织学和血清学特征 [36], 其淋巴结存在硬化性及反应性滤泡, 实验室检查显示血清 IgG IgG4 IgE 及 sil-2r 水平升高但另一项眼附属器淋巴瘤的病例研究显示, 在 MALT 淋巴瘤中, 尽管存在反应性滤泡或反应性滤泡的残余, 但硬化性病变并不常见 [38] 在 IgG4-RD 中, 淋巴组织活化和增生以及慢性抗原刺激使淋巴瘤发生风险增高是可能的, 但还需进行更多研究以确定这种可能性以及评价不同 IgG4-RD 亚型患者发生淋巴瘤风险的差异四 IgG4 阳性 B 细胞淋巴瘤某些淋巴瘤患者其淋巴瘤中的浆细胞均为 [27] IgG4 阳性相关报道的病例包括 3 例眼眶淋巴瘤以及 6 例硬脑膜淋巴瘤 [39], 且均为结外边缘带淋巴瘤 (MALT 淋巴瘤 ) 这些眼眶及硬脑膜淋巴瘤均与硬化性病变有关另一个淋巴结边缘带淋巴瘤病例也被报道 [40] 其淋巴瘤病灶包含了反应性滤泡和大量成片的 IgG4 阳性浆细胞伴带状纤维化, 其形态学及免疫表型特征都提示浆细胞型 Castleman 病这些病例均无已记载的 IgG4-RD 的病史证据, 这也说明淋巴瘤伴有 IgG4 阳性浆细胞分化的确可以发生相关硬化性病变的意义仍不明确是否患者先前就存在未被认识的 IgG4-RD, 但也有可能是淋巴瘤导致了硬化性病变一项研究通过对 18 例硬脑膜 MALT 淋巴瘤患者检测其 IgG4, 发现其中 6 例 IgG4 阳性,IgG4 在这组患者如此普遍表达的原因还不清楚起源于硬脑膜的最常见的淋巴瘤类型是 MALT 淋巴瘤, 患者多为中年人, 女性显著多于男性 [41-43] IgG4 阳性硬脑膜 MALT 淋巴瘤大多数发生于女性 (5/6 患者为女性 ), 其发病年龄一般低于 IgG4-RD 患者 (5/6 患者 <55 岁 ) 而 IgG4-RD 患者一般以老年男性居多另外, 硬脑膜淋巴瘤的疾病过程本身就常与硬化性病变有关, 故将这些淋巴瘤归因于 IgG4-RD 要小心因此, 除了在硬脑膜淋巴瘤中所占比例意外增高, IgG4 阳性硬脑膜 MALT 淋巴瘤的临床和病理特点与其他硬脑膜淋巴瘤是相似的五结论淋巴结病是 IgG4-RD 的常见表现, 但还存在一些问题未得到解决首先, 可能目前已经定义的病理类型尚不能完全涵盖 IgG4 相关淋巴结病的所有病例, 将来会有新的类型被定义其次, 在一些病例,IgG4 相关淋巴结病的组织学特征与某些疾病的组织学类型有重叠, 如上面提到的一个病例, 其存在 IgG4 相关淋巴结病的一些特点, 而另一些特征又符合 EBV 阳性年龄相关淋巴组织增生症因此对于这些特殊病例需要建立 IgG4 相关淋巴结病诊断的金标准第三, 应进一步探讨 IgG4 相关淋巴结病在不同人种中的不同特点第四, 具有 IgG4 相关淋巴结病特征的孤立性淋巴结病变的意义是什么? 是否这些患者存在进展为 IgG4-RD 的更高风险, 或者这些组织学改变是偶然出现的, 并不意味着将来一定进展为 IgG4-RD, 这些问题需要在将来得到解决已发表的文献提示 IgG4-RD 可能与淋巴瘤发生的高风险相关, 但是围绕这一主题积累信息仅始于几年前, 需要更多研究以澄清这些相关淋巴瘤的临床与病理特征一些 IgG4 阳性边缘带淋巴瘤已被报道是否这些淋巴瘤发生于 IgG4-RD 基础之上还需进一步研究参考文献 [1] Arshia DI, Carlo S, Ananya DM, et al. The changing faces of IgG4-related disease: Clinical manifestations and pathogenesis[j]. Autoimmunity Reviews, 2015, 14(10): [2] Terumi K, Yoh Z, Shiv P, et al. IgG4-related disease[j]. The Lancet, 2015, 385: [3] Pilar BZ, Manuel RC, Xavier B, et al. The clinical spectrum of IgG4- related disease[j]. Autoimmunity Reviews, 2014, 13: [4] Judith A. Ferry. IgG4-related lymphadenopathy and IgG4-related lymphoma: moving targets[j]. Diagnostic Histopathology, 2013, 19: [5] Ferry JA, Deshpande V. IgG4-related disease in the head and neck [J]. Semin Diagn Pathol, 2012, 29: [6] Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[j]. Mod Pathol, 2012, 25(9): [7] Cheuk W, Yuen HK, Chu SY, et al. Lymphade-nopathy of IgG4- related sclerosing disease[j]. Am J Surg Pathol, 2008, 32: [8] Ikari J, Kojima M, Tomita K, et al. A case of IgG4-related lung disease associated with multicentric Castleman s disease and lung cancer[j]. Intern Med, 2010, 49(13): [9] Lee LY, Chen TC, Kuo TT. Simultaneous occurrence of IgG4- related chronic sclerosing dacryoadenitis and chronic sclerosing sialadenitis associated with lymph node involvement and Warthin s tumor[j]. Int J Surg Pathol, 2011, 19(3): [10] Sato Y, Inoue D, Asano N, et al. Association between IgG4-related disease and progressively transformed germinal centers of lymph nodes[j]. Mod Pathol, 2012, 25(7): [11] Kojima M, Miyawaki S, Takada S, et al. Lymphoplasmacytic infiltrate of regional lymph nodes in Kuttner s tumor (chronic sclerosing sialadenitis): a report of 3 cases[j]. Int J Surg Pathol,

6 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ²3987² 2008, 16(3): [12] Plaza JA, Garrity JA, Dogan A, et al. Orbital inflammation with IgG4-positive plasma cells: manifestation of IgG4 systemic disease [J]. Arch Ophthalmol, 2011, 129(4): [13] Kubota T, Moritani S, Katayama M, et al. Ocular adnexal IgG4- related lymphoplasmacytic infiltrative disorder[j]. Arch Ophthalmol, 2010, 128(5): [14] Takenaka K, Takada K, Kobayashi D, et al. A case of IgG4-related disease with features of Mikulicz s disease, and retroperitoneal fibrosis and lymphadenopathy mimicking Castleman s disease[j]. Mod Rheumatol, 2011, 21(4): [15] Shimizu I, Nasu K, Sato K, et al. Lymphadenopathy of IgG4-related sclerosing disease: three case reports and review of literature[j]. Int J Hematol, 2010, 92(5): [16] Sato Y, Kojima M, Takata K, et al. Systemic IgG4-related lymphadenopathy: a clinical and pathologic comparison to multicentric Castleman s disease[j]. Mod Pathol, 2009, 22: [17] Cheuk W, Chan JK. Lymphadenopathy of IgG4-related disease: an underdiagnosed and overdiagnosed entity[j]. Semin Diagn Pathol, 2012, 29(4): [18] Cheuk W, Chan JK. IgG4-related sclerosing disease: a critical appraisal of an evolving clinicopathologic entity[j]. Adv Anat Pathol, 2010, 17(5): [19] Kuppers R, Zhao M, Hansmann ML, et al. Tracing B cell development in human germinal centres by molecular analysis of single cells picked from histological sections[j]. EMBO J, 1993, 12(13): [20] Takahashi E, Kojima M, Kobayashi M, et al. Primary IgG4-related lymphadenopathy with prominent granulomatous inflammation and reactivation of Epstein-Barr virus[j]. Virchows Arch, 2012, 460(2): [21] Dojcinov SD, Venkataraman G, Pittaluga S, et al. Age-related EBVassociated lymphoproliferative disorders in the Western population: a spectrum of reactive lymphoid hyperplasia and lymphoma[j]. Blood, 2011, 117(18): [22] Rollins-Raval MA, Felgar RE, Krasinskas AM, et al. Increased numbers of IgG4-positive plasma cells may rarely be seen in lymph nodes of patients without IgG4-related sclerosing disease[j]. Int J Surg Pathol, 2012, 20(1): [23] Grimm KE, Barry TS, Chizhevsky V, et al. Histopathological findings in 29 lymph node biopsies with increased IgG4 plasma cells [J]. Mod Pathol, 2012, 25(3): [24] Strehl JD, Hartmann A, Agaimy A. Numerous IgG4-positive plasma cells are ubiquitous in diverse localised non-specific chronic inflammatory conditions and need to be distinguished from IgG4- related systemic disorders[j]. J Clin Pathol, 2011, 64(3): [25] Tian W, Yakirevich E, Matoso A, et al. IgG4(+) plasma cells in sclerosing variant of mucoepidermoid carcinoma[j]. Am J Surg Pathol, 2012, 36(7): [26] Ochoa ER, Harris NL, Pilch BZ. Marginal zone B-cell lymphoma of the salivary gland arising in chronic sclerosing sialadenitis (Küttner tumor)[j]. Am J Surg Pathol, 2001, 25(12): [27] Cheuk W, Yuen HK, Chan AC, et al. Ocular adnexal lymphoma asso-ciated with IgG4+ chronic sclerosing dacryoadenitis: a previously undescribed complication of IgG4-related sclerosing disease[j]. Am J Surg Pathol, 2008, 32(8): [28] Cheuk W, Tam FK, Chan AN, et al. Idiopathic cervical fibrosise a new member of IgG4-related sclerosing diseases: report of 4 cases, 1 complicated by composite lymphoma[j]. Am J Surg Pathol, 2010, 34(11): [29] Oyama T, Takizawa J, Nakamura N, et al. Multifocal mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma associated with IgG4-related disease: a case report[j]. Jpn J Ophthalmol, 2011, 55(3): [30] Takahashi N, Ghazale AH, Smyrk TC, et al. Possible association between IgG4-associated systemic disease with or without autoimmune pancreatitis and non-hodgkin lymphoma[j]. Pancreas, 2009, 38(5): [31] Sato Y, Ohshima K, Ichimura K, et al. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology[j]. Pathol Int, 2008, 58(8): [32] Kim T, Grobmyer SR, Dixon LR, et al. Autoimmune pancreatitis and concurrent small lymphocytic lymphoma: not just a coincidence?[j]. J Gastrointest Surg, 2008, 12(9): [33] Ferry J, ed. Extranodal lymphomas[m]. Elsevier Saunders, 2011: [34] Kanda G, Ryu T, Shirai T, et al. Peripheral T-cell lymphoma that developed during the follow-up of IgG4-related disease[j]. Intern Med, 2011, 50(2): [35] Matsuo T, Ichimura K, Yoshino T. Local recurrence as immunoglobulin G4 (IgG4)-related disease 10 years after radiotherapy to ocular adnexal extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue[j]. J Clin Exp Hematop, 2011, 51(2): [36] Kubota T, Moritani S, Yoshino T, et al. Ocular adnexal marginal zone B cell lymphoma infiltrated by IgG4-positive plasma cells[j]. J Clin Pathol, 2010, 63(12): [37] Go H, Kim JE, Kim YA, et al. Ocular adnexal IgG4-related disease: comparative analysis with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and other chronic inflammatory conditions[j]. Histopathology, 2012, 60(2): [38] Ferry J, Fung C, Zukerberg L, et al. Lymphoma of the ocular adnexa: a study of 353 cases[j]. Am J Surg Pathol, 2007, 31(2): [39] Venkataraman G, Rizzo KA, Chavez JJ, et al. Marginal zone lymphomas involving meningeal dura: possible link to IgG4-related diseases[j]. Mod Pathol, 2011, 24(3): [40] Sato Y, Takata K, Ichimura K, et al. IgG4-producing marginal zone B-cell lymphoma[j]. Int J Hematol, 2008, 88(4): [41] Iwamoto FM, DeAngelis LM, Abrey LE. Primary dural lymphomas: a clinicopathologic study of treatment and outcome in eight patients [J]. Neurology, 2006, 66(11): [42] Tu PH, Giannini C, Judkins AR, et al. Clinicopathologic and genetic profile of intracranial marginal zone lymphoma: a primary low-grade CNS lymphoma that mimics meningioma[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(24): [43] Yamada SM, Ikawa N, Toyonaga S, et al. Primary malignant B-cell-type dural lymphoma: case report[j]. Surg Neurol, 2006, 66(5): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 梁雷 ) 王文生. IgG4 相关性淋巴结病与淋巴瘤 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2015,9(21):

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66

中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ²3983² 病例, 患者起初表现为单发淋巴结病灶, 后来进展 为多发淋巴结病灶和结外 I

中华临床医师杂志 ( 电子版 )2015 年 11 月第 9 卷第 21 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),November 1,2015,Vol.9,No.21 ²3983² 病例, 患者起初表现为单发淋巴结病灶, 后来进展为多发淋巴结病灶和结外 I