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瑛綮莘
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1 1 樂除瘤注射劑 LARTRUVO injection 1. 藥品名稱 Lartruvo 10 mg/ml 輸注用濃縮溶液 2. 定性與定量組成每 ml 輸注用濃縮溶液含有 10 mg olaratumab 19 ml 小瓶含有 190 mg olaratumab 50 ml 小瓶含有 500 mg olaratumab Olaratumab 是一種人類 IgG1 單株抗體, 係透過重組 DNA 技術在小鼠 NS0 細胞株製造而得具已知作用的賦形劑 19 ml 小瓶含有約 22 mg (1 mmol) 的鈉 50 ml 小瓶含有約 57 mg (2.5 mmol) 的鈉完整的賦形劑請參閱第 6.1 節 3. 劑型輸注用濃縮溶液 ( 無菌濃縮液 ) 濃縮液為澄清至微乳狀, 無色至微黃色溶液, 不含肉眼可見顆粒 4. 臨床特性 4.1 適應症 Lartruvo 併用 doxorubicin 適用於治療無法接受手術或放射性治療之根治性療法, 且未曾接受過 doxorubicin 治療之晚期軟組織肉瘤之成人病人 ( 請參閱第 5.1 節 ) 本適應症依加速核准機制取得核准, 此適應症仍須執行確認性試驗以證明其臨床效益 4.2 用法用量 Olaratumab 應由有經驗的腫瘤科醫師開始給藥並在其督導下給藥輸注期間應在有醫療急救設備的環境中, 監測病人是否出現輸注相關反應 (IRRs) 的徵兆及症狀 ( 請參閱第 4.4

2 2 節 ) 用量 Olaratumab 的建議劑量為 15 mg/kg, 於每個週期的第 1 天及第 8 天以靜脈輸注方式給藥, 每週期為三週, 直到疾病惡化或出現無法接受的毒性疾病沒有惡化的病人,Lartruvo 併用 doxorubicin, 最多用到 8 個治療週期, 接著單獨使用 Lartruvo Doxorubicin 於每個週期第 1 天輸注 Lartruvo 之後給予預防用藥所有病人應於第 1 個週期的第 1 天及第 8 天給予 olaratumab 之前分鐘, 靜脈投予 H1 拮抗劑 ( 例如 diphenhydramine) 與 dexamethasone( 或等效藥品 ) 做為預防用藥後續的週期, 應於每次給予 olaratumab 之前分鐘, 靜脈投予 H1 拮抗劑 ( 例如 diphenhydramine) 做為預防用藥出現第 1 級或第 2 級輸注相關反應的病人應中斷輸注, 並視需要給予 paracetamol H1 拮抗劑及 dexamethasone( 或等效藥品 ) 所有後續的輸注, 應投予下列藥物 ( 或等效藥品 ) 做為預防用藥 : diphenhydramine hydrochloride ( 靜脈投予 ) paracetamol 及 dexamethasone 如果無法靜脈投予 H1 拮抗劑, 應給予等效的替代預防用藥 ( 例如在輸注前至少 90 分鐘, 口服 diphenhydramine hydrochloride) Olaratumab 的劑量調整與 doxorubicin 有關的劑量調整建議, 請參考 doxorubicin 目前的仿單資訊輸注相關反應 (IRRs) Olaratumab 輸注相關反應的處置建議請參考表 1 表 1 - 輸注相關反應 (IRRs) 的處置建議毒性等級 a 處置建議 ( 任何事件 ) 第 1-2 級停止輸注視需要給予 paracetamol H1 拮抗劑及 dexamethasone( 請參閱預防用藥一節 ) 當輸注反應緩解, 將輸注速率減慢 50% 後恢復輸注 b 監測病人的情況是否惡化後續輸注, 請參閱預防用藥一節

3 3 第 3-4 級立即且永久停止 olaratumab 治療 ( 請參閱第 4.4 節 ) a 依照國家癌症研究院常見不良事件評價標準 (NCI CTCAE) 4.03 版來分級 b 如果因為第 1 級或第 2 級輸注相關反應而減慢輸注速率, 建議於所有的後續輸注均使用此較低的輸注速率輸注時間不可超過 2 小時其他非血液學毒性若發生與 olaratumab 相關的 > 第 3 級嚴重非血液學毒性, 應暫停 olaratumab 的劑量, 直到毒性降低至第 1 級或回歸到治療前的基準值若發生第 3 級嚴重毒性, 後續的輸注劑量應降為 12 mg/kg, 若發生第 4 級毒性應降為 10 mg/kg 如果劑量降低後仍復發第 3 級毒性, 應將劑量進一步調降至 10 mg/kg 如果復發第 4 級毒性, 應永久中止 olaratumab 治療嗜中性白血球減少症若嗜中性白血球減少性發燒 / 感染或第 4 級嗜中性白血球減少症持續超過 1 週, 應暫停給予 olaratumab, 直到絕對嗜中性白血球計數達到 1,000/µL 或以上, 並以調降後的劑量 12 mg/kg 恢復 olaratumab 治療如果劑量降低後仍再次發生嗜中性白血球減少性發燒 / 感染或第 4 級嗜中性白血球減少症且持續超過 1 週, 應將劑量進一步調降至 10 mg/kg 特殊族群老年人 (> 65 歲 ) Lartruvo 臨床試驗中, 年齡 65 歲以上的病人人數不足, 無法充分判斷老年人與較年輕病患的反應是否相同腎臟功能不全目前尚未針對腎臟功能不全的病人進行正式的 olaratumab 研究群體藥物動力學 (PopPK) 資料顯示, 輕度或中度腎臟功能不全病人, 不須調整劑量目前沒有 olaratumab 用於重度腎臟功能不全病人 ( 肌酸酐清除率 < 30 ml/min) 的相關資料 ( 請參閱第 5.2 節 ) 肝臟功能不全目前尚未針對肝臟功能不全的病人進行正式的 olaratumab 研究群體藥物動力學 (PopPK) 資料顯示, 輕度肝臟功能不全的病人, 不須調整劑量 Olaratumab 用於中度肝臟功能不全病人的資料非常有限目前沒有 olaratumab 用於重度肝臟功能不全病人的資料 ( 請參閱第 5.2 節 ) 兒童族群

4 4 目前尚未確立 olaratumab 用於 0 至 18 歲兒童的安全性和療效目前並無相關資料用法以 9 mg/ml(0.9%) 氯化鈉注射用溶液稀釋後, 以靜脈輸注方式投予 olaratumab, 輸注時間約 60 分鐘需要較高劑量的病人可能要提供更多的輸注體積, 應增加輸注時間, 最高輸注速率不超過 25 mg/minute 關於給藥前的藥品稀釋說明, 請參閱第 6.6 節 4.3 禁忌症對活性成分或第 6.1 節中所列之任何賦形劑過敏 4.4 警語與注意事項輸注相關反應 Olaratumab 的臨床試驗中曾通報發生輸注相關反應 (IRRs), 包括過敏性反應大部分的反應發生於第一次 olaratumab 輸注期間或輸注後輸注相關反應的症狀包括潮紅呼吸短促支氣管痙攣或發燒 / 冷顫, 有些病例的表徵為重度低血壓過敏性休克或致命性心跳驟停儘管使用預防用藥, 仍可能發生過敏性反應等嚴重輸注相關反應輸注期間應在有醫療急救設備的環境中, 監測病人是否出現輸注相關反應的徵兆及症狀輸注期間出現第 1 級或第 2 級輸注相關反應的病人, 其處置與劑量調整方式請參閱第 4.2 節曾出現第 1 級或第 2 級輸注相關反應的病人, 建議給予 diphenhydramine hydrochloride ( 靜脈投予 ) paracetamol 及 dexamethasone 做為預防用藥出現第 3 級或第 4 級輸注相關反應的病人, 應立即並永久停用 olaratumab ( 請參閱第 4.2 及 4.8 節 ) 嗜中性白血球減少症接受 olaratumab 及 doxorubicin 治療的病人, 有嗜中性白血球減少症的風險 ( 請參閱第 4.8 節 ) 每個週期的第 1 及第 8 天給予 olaratumab 之前, 應確認嗜中性白血球數 Olaratumab 及 doxorubicin 治療期間應監測嗜中性白血球數, 並依照當地指引給予支持性照護, 例如抗生素或 G-CSF 與嗜中性白血球減少症相關的劑量調整, 請參閱第 4.2 節出血事件接受 olaratumab 及 doxorubicin 治療的病人, 有出血事件的風險 ( 請參閱第 4.8 節 ) 每週期的第 1 天及第 8 天給予 olaratumab 之前, 應確認血小板數對於有易出血情況的病人, 例如使用抗凝血劑, 應監測凝血參數一項 olaratumab 併用 liposomal doxorubicin 的試驗中, 有一名在治療期間跌倒的病患出現致命性顱內出血

5 5 之前接受 anthracycline 治療的病人 Anthracyclines( 包括 doxorubicin) 的累積劑量增加會使心臟毒性風險增加目前沒有 olaratumab 併用 doxorubicin 用於之前接受 anthracycline 治療之病人的相關資料, 包括之前接受 doxorubicin 治療者 ( 請參閱第 4.1 節 ) 鈉攝取量的飲食控制本產品 19 ml 小瓶中含有 22 mg 的鈉,50 ml 小瓶中含有 57 mg 的鈉對於需要控制鈉攝取量的病人, 應將這些考慮進去心臟毒性 Doxorubicin 可能造成心臟毒性累積劑量增加會使心臟毒性風險增加, 在有心肌病變史曾接受縱膈放射治療或原本有心臟疾病的病人, 風險會更高為了降低 doxorubicin 相關的心臟毒性, 治療開始之前及整個治療期間, 應考慮並規劃給予所有病人使用適當的心臟保護措施 ( 測量 LVEF, 例如 ECHO 或 MUGA 掃描監測 ECG 及 / 或使用心臟保護性藥物 ) 關於心臟監測的建議請參閱 doxorubicin 的仿單第 1b/2 期試驗 JGDG 中於第 2 期試驗部分, 兩個治療組接受 5 個週期以上 doxorubicin 的病人, 從第 5 個週期開始在每一劑 doxorubicin 之前給予 dexrazoxane, 以降低 doxorubicin 相關的心臟毒性風險 ( 請參閱第 4.8 及 5.1 節 ) 國內並無 dexrazoxane 依據國內 doxorubicin 仿單,doxorubicin 之累積劑量不可超過 550mg/m 2 試驗 JGDG 的探索性回溯性次族群分析顯示, 使用 doxorubicin 累積劑量低於 550mg/m 2 的族群中, 接受 olaratumab 與 doxorubicin 併用的療效仍傾向有利肝臟功能不全 Doxorubicin 代謝快速, 主要經由膽汁系統排出體外,doxorubicin 在肝臟功能不全的病人的毒性會增加請參閱 doxorubicin 仿單以了解適當監測肝功能的方式, 及肝臟功能不全病人的 doxorubicin 劑量調整方式 4.5 與其他藥物之交互作用及交互作用形式 Olaratumab 是一種人類單株抗體一項專門的藥物交互作用試驗中, 並未在病人體內觀察到 olaratumab 與 doxorubicin 之間出現藥物動力學的交互作用並未針對 olaratumab 及癌症病人 ( 包括 STS) 常用藥品 ( 例如止吐劑止痛劑止瀉藥及口服避孕藥等 ) 進行其他正式的藥物交互作用試驗

6 6 單株抗體並非經由 cytochrome P450(CYP) 酵素或其他藥物代謝酵素代謝, 併用會抑制或誘發這些酵素的藥品, 不預期會影響 olaratumab 的藥物動力學相反地,olaratumab 也不預期會影響併用藥品的藥物動力學給予因為化療藥物, 包括 doxorubicin 而免疫功能不全的病人活體或活體減毒疫苗, 可能造成嚴重或致命性感染併用 Olaratumab 及 doxorubicin 的病人, 應避免接種活體疫苗 4.6 生育力懷孕與哺乳具生育能力的女性 / 女性避孕方法告知具生育能力的女性, 在接受 olaratumab 期間應避免懷孕, 且應告知藥物對懷孕與胎兒的潛在危險告知具生育能力的女性, 在治療期間及接受最後一劑 olaratumab 之後至少 3 個月內, 應使用有效的避孕措施懷孕目前關於 olaratumab 用於懷孕女性的資料不足於鼷鼠進行的抗鼷鼠 PDGFRα 抗體之生殖與發育毒性試驗, 顯示會造成胎兒畸形及骨骼變異 ( 請參閱第 5.3 節 ) 依據 olaratumab 的作用機轉 ( 請參閱第 5.1 節 ),olaratumab 可能對胎兒有害除非對婦女的潛在效益大於對胎兒的潛在風險, 否則不建議於懷孕期間使用 olaratumab, 也不建議使用於具生育能力但未避孕的女性授乳目前並不清楚 olaratumab 是否會分泌到人類乳汁中人類的 IgG 會分泌進入人類乳汁中, 因此不建議於 olaratumab 治療期間及接受最後一劑 olaratumab 之後至少 3 個月內哺乳生育力目前沒有任何資料可得知 olaratumab 對人類生育力的影響 4.7 對駕駛及操作機械的能力之影響 Olaratumab 可能對駕駛或操作機械的能力有些微影響由於經常發生疲倦, 應告知病人在駕駛或操作機械時, 須小心謹慎 4.8 不良反應安全性資料摘要第二期試驗中接受 olaratumab 治療的病人 Olaratumab 併用 doxorubicin 組, 觀察到最嚴重 ( 第 3 級 ) 的藥物不良反應 (ADR) 為嗜中性

7 7 白血球減少症 (54.7%) 及肌肉骨骼疼痛 (7.8%) 最常發生的藥物不良反應為噁心肌肉骨骼疼痛嗜中性白血球減少症及黏膜炎與永久停藥有關的最常見藥物不良反應發生在 3 位 (4.7%) 病人身上, 包括輸注相關反應 (3.1%) 及黏膜炎 (1.6%) Olaratumab 與 doxorubicin 併用時通報的 doxorubicin 已知毒性包括疲倦貧血血小板減少症及掉髮請參閱 doxorubicin 的仿單以了解與 doxorubicin 治療相關之所有不良事件的完整說明不良反應列表第 1b/2 期試驗 JGDG 中於第 2 期試驗部分接受 olaratumab 與 doxorubicin 併用療法的軟組織肉瘤病人所通報的藥物不良反應, 依照 MedDRA 身體系統器官分類發生頻率及嚴重度等級整理如下表 2 發生頻率分類標準為: 非常常見 ( 1/10) 常見 ( 1/100 至 < 1/10) 不常見 ( 1/1,000 至 < 1/100) 罕見 ( 1/10,000 至 < 1/1,000) 非常罕見 (< 1/10,000) 每個發生頻率組別中, 藥物不良反應依嚴重程度遞減的方式排序表 2: 第 1b/2 期試驗 JGDG 中於第 2 期試驗部分接受 olaratumab 併用 doxorubicin 治療之軟組織肉瘤的病人所發生的不良反應系統器官分類不良反應 a 整體發生頻率第 3/4 級發生頻率血液與淋巴系統疾患嗜中性白血球減少症非常常見非常常見淋巴球減少症非常常見常見神經系統疾患頭痛非常常見未曾通報胃腸消化系統疾患腹瀉非常常見常見黏膜炎非常常見常見噁心非常常見常見嘔吐非常常見未曾通報肌肉骨骼與結締組織疾患肌肉骨骼疼痛 b 非常常見常見全身性疾患與注射部位狀況輸注相關反應非常常見常見 a 各毒性等級請參閱 NCI CTCAE 標準 ( 第 4.03 版 ) b 肌肉骨骼疼痛包括關節痛背痛骨骼痛腰痛鼠蹊痛肌肉骨骼性胸痛肌肉骨骼疼痛肌痛肌肉痙攣頸痛及四肢疼痛

8 8 特定藥物不良反應之敘述輸注相關反應 (IRR) 12.5% 的病人曾通報發生輸注相關反應, 主要的表現為冷顫發燒或呼吸困難 3.1% 的病人曾通報發生嚴重輸注相關反應, 也包括一起致命病例 ( 請參閱第 4.4 節 ), 主要的表現為呼吸短促失去意識及低血壓所有嚴重輸注相關反應都發生在第一次輸注 olaratumab 期間或輸注後立即發生嗜中性白血球減少症第 1b/2 期試驗 JGDG 的第 2 期試驗部分中,olaratumab 併用 doxorubicin 組嗜中性白血球減少症的發生率為 59.4% ( 所有等級 ) 及 54.7% ( 第 3 級 ), 單獨使用 doxorubicin 組為 38.5% ( 所有等級 ) 及 33.8% ( 第 3 級 ) Olaratumab 併用 doxorubicin 組發熱性嗜中性白血球減少症發生率為 12.5%, 單獨使用 doxorubicin 組為 13.8% 劑量調整的相關資訊請參閱第 4.2 節肌肉骨骼疼痛第 1b/2 期試驗 JGDG 的第 2 期試驗部分中,olaratumab 併用 doxorubicin 組肌肉骨骼疼痛的發生率為 64.1% ( 所有等級 ) 及 7.8% ( 第 3 級 ), 單獨使用 doxorubicin 組為 24.6% ( 所有等級 ) 及 1.5% ( 第 3 級 ) 多數病人的疼痛與其潛在的癌症或轉移或原本存在或伴隨的狀況有關大多數的事件發生於前 4 個週期疼痛可能持續幾天至最多 200 天部分病人有疼痛復發的情形疼痛不會隨著時間惡化或於復發期間惡化心臟毒性第 1b/2 期試驗 JGDG 的第 2 期試驗部分中, 兩個治療組間 (olaratumab 併用 doxorubicin 組 v.s. 單獨使用 doxorubicin 組 ), 針對 doxorubicin 相關的心臟毒性並未觀察到臨床上有意義的差異兩個治療組的心律不整發生率相似 (olaratumab 併用 doxorubicin 組為 15.6%, 單獨使用 doxorubicin 組為 15.4%) 兩個治療組其治療中出現之心臟功能不全發生率相似 (olaratumab 併用 doxorubicin 組為 7.8%, 單獨使用 doxorubicin 組為 6.2%) 出血事件第 1b/2 期試驗 JGDG 的第 2 期試驗部分中, 與任何試驗藥物相關之出血事件發生率在兩個治療組中均為 3.1% 所有事件均為第 1/2 級, 且有多重因子干擾 Olaratumab 臨床發展計畫中, 共通報 3 起第 3 級的事件, 包括一起致命事件 ( 請參閱第 4.4 節 ) 老年病人的毒性

9 9 相較於整體試驗族群, 老年病人族群具有較高第 3 級之不良反應及導致停藥之不良反應之發生率, 及較多的血液學毒性 ( 請參閱第 4.2 節 ) 兩個治療組間的停藥發生率於所有年齡層均相似 4.9 藥物過量目前在人體臨床試驗中, 未曾有 Lartruvo 過量的經驗在一個第一期試驗中, 於 21 天週期的第 1 天及第 8 天, 投予 Lartruvo 高達 20 mg/kg 的劑量, 仍未達到最高耐受劑量如果發生藥物過量, 應施以支持性療法針對 Lartruvo 過量目前沒有已知的解毒劑 5. 藥理性質 5.1 藥效學特性藥物治療類別 : 抗腫瘤藥物, 單株抗體,ATC 代碼 :L01XC27 作用機轉 Olaratumab 是一種血小板衍生生長因子受體 α (PDGFR-α) 的拮抗劑, 此受體會表現在腫瘤和基質細胞上 Olaratumab 是一標靶型全人類之 IgG1 單株抗體, 會專一地與 PDGFR-α 結合, 阻斷其與 PDGF-AA -BB 及 -CC 的結合及受體之活化因此, olaratumab 在體外可抑制腫瘤和基質細胞的 PDGFR-α 訊息傳遞路徑此外, 已於體內證實 olaratumab 可阻斷腫瘤細胞的 PDGFR-α 路徑並抑制腫瘤生長免疫原性和所有的治療用蛋白質一樣, 有免疫原性的潛在可能整體而言, 臨床試驗檢體中偵測到治療中出現的抗藥物抗體及中和性抗體的發生率均偏低臨床療效及安全性已於一項第 1b/2 期多中心的試驗 JGDG, 針對經組織學或細胞學方法確認罹患晚期軟組織肉瘤但不適合接受手術或放射治療之根治性療法也未曾接受 anthracycline 治療的病人, 評估 olaratumab 的療效及安全性胃腸道基質瘤 (GIST) 或卡波西氏肉瘤的病人並未納入試驗試驗第二期的部分為隨機分配開放性試驗, 比較 olaratumab 併用 doxorubicin 與單獨使用 doxorubicin 共 133 位病人接受隨機分配, 其中 129 位至少接受一劑試驗治療 (64 位為 olaratumab 併用 doxorubicin 組,65 位為單獨使用 doxorubicin 組 ) 病人必須經組織學或細胞學方法確認罹患晚期軟組織肉瘤, 且 ECOG 體能表現狀態為 0-2 隨機分配的分層依據為 PDGFR-α 表現情形 ( 陽性 v.s. 陰性 ) 之前接受過的治療線數(0 v.s.1 線以上 ) 組織學的腫瘤型態( 平滑肌肉瘤滑囊肉瘤和其他 ) 及 ECOG 體能表現狀態

10 10 (0 或 1 v.s. 2) 病人以 1:1 的比例隨機分配到接受 olaratumab(15 mg/kg, 於每個 21 天週期的第 1 天及第 8 天 ) 併用 doxorubicin(75 mg/m 2, 於每個 21 天週期的第 1 天 ) 組, 最多治療 8 個週期, 或單獨使用 doxorubicin(75 mg/m 2, 於每個 21 天週期的第 1 天 ) 組, 最多治療 8 個週期 Olaratumab 及 doxorubicin 均以靜脈輸注方式給藥兩個治療組於第 5 至第 8 個週期間, 可依照試驗主持人的決定, 於每個週期的第 1 天投予 dexrazoxane( 其劑量與 doxorubicin 的投予劑量比為 10:1), 以降低潛在的 doxorubicin 相關心臟毒性接受超過 4 個週期 doxorubicin 的所有病人, 均接受 dexrazoxane Olaratumab 併用 doxorubicin 組的病人, 可繼續單獨使用 olaratumab 治療直到疾病惡化出現不可接受的毒性或因任何原因中止治療臨床試驗 JGDG 第 2 期部分, 治療組之間的人口統計與基準期特徵相當類似年齡中位數為 58 歲,42 位病人 65 歲 86.4% 的病人為白人這項試驗中, 有超過 25 種的軟組織肉瘤亞型, 最常見的是平滑肌肉瘤 (38.4%) 未分化的多形性肉瘤(18.1%) 及脂肪肉瘤 (17.3%) 其他亞型較不常見病人之前針對晚期疾病已接受 0-4 線的治療, 但未曾接受 anthracycline 治療兩個組別接受試驗後全身性治療 (post-study systemic therapy) 的病人數相近 Olaratumab 併用 doxorubicin 組有 10 位, 單獨使用 doxorubicin 組有 5 位病人僅接受試驗後放射療法 Olaratumab 併用 doxorubicin 組有 3 位, 單獨使用 doxorubicin 組有 1 位病人僅接受試驗後手術治療 Olaratumab 併用 doxorubicin 組有 2 位病人接受試驗後放射療法及手術治療, 單獨使用 doxorubicin 組則無 Doxorubicin 累計劑量的中位數在 olaratumab 併用 doxorubicin 組為 mg/m 2, 在單獨使用 doxorubicin 組為 mg/m 2 主要療效指標為試驗主持人評估的無惡化存活期 (PFS) 重要次要療效指標為整體存活期(OS) 及客觀反應率 (ORR) ( 請參閱表 3) 這項試驗達到其主要指標 (PFS) 依照事後盲性獨立評估的 PFS 為 8.2 個月 vs. 4.4 個月 ;HR = 0.670;p = 在整體族群中,olaratumab 併用 doxorubicin 組的 OS 在統計上顯著優於單獨使用 doxorubicin 組以下面兩個次群組進行主要分析 : 平滑肌肉瘤 (LMS) 與非平滑肌肉瘤 ( 其他 ) 次群組的 OS 分析結果顯示於圖 2 依據試驗主持人評估的客觀反應率 [ 完全反應 (CR)+ 部分反應 (PR)] 的差異沒有統計顯著性 ( 隨機分配至 olaratumab 併用 doxorubicin 組的病人與隨機分配至單獨使用 doxorubicin 組的病人分別為 18.2% 與 11.9%) 療效結果歸納如表 3 與圖 1 及圖 2 表 3 存活結果摘要- ITT 族群 Lartruvo 併用 doxorubicin (n = 66) 無惡化存活期, 月 * 單獨使用 Doxorubicin (n = 67)

11 11 中位數 (95% CI) 6.6 (4.1, 8.3) 4.1 (2.8, 5.4) 危險比 (95% CI) (0.442, 1.021) p 值 ** 整體存活期, 月中位數 (95% CI) 26.5 (20.9, 31.7) 14.7 (9.2, 17.1) 危險比 (95% CI) (0.301, 0.710) p 值縮寫名詞 :CI = 信賴區間 * 由試驗主持人評估 ** 符合第二期試驗計畫書定義之顯著水準 0.19 圖 1 Lartruvo 併用 doxorubicin 相較於單獨使用 doxorubicin 的整體存活期之 Kaplan-Meier 曲線圖

12 12 圖 2 整體存活期次群組分析的森林圖 (forest plot) (ITT 族群 ) 類別次群組 PDGFRα 陽性陰性之前接受的治療線數 0 1 或以上組織學上的腫瘤型態平滑肌肉瘤其他 ECOG PS 0 1 性別男性女性年齡層 18-<65 65 體重分組 < 疾病持續時間 < 前一次全身性治療持續時間 < 組織學或細胞學分級第 1-2 級第 3 級不明 / 未評估基準期白蛋白 (g/l) < 肝臟轉移是否血小板 (10E9/L) 300 >300 WBC (10E9/L) 10 >10 實驗組對照組 N # 事件 N # 事件實驗組較佳對照組較佳本試驗中收納之脂肪肉瘤亞型的病患人數有限 (n=23), 尚無法對這個亞型的療效有任何確定性的結論 5.2 藥物動力學特性吸收 Olaratumab 僅可以靜脈輸注方式給藥分佈依據 PopPK 模型得到的 olaratumab 穩定狀態分佈體積 (Vss) 平均數 (CV%) 為 7.7 L (16%) 排除依據 PopPK 模型得到的 olaratumab 平均清除率 (CV%) 為 0.56 L/ 天 (33%) 相當於平均終端半衰期約 11 天特殊族群依據 PopPK 分析, 年齡性別及種族對於 olaratumab 的 PK 沒有具臨床意義的影響清除率及分佈體積與體重為正相關

13 13 腎臟功能不全尚未進行正式研究來評估腎臟功能不全對 olaratumab PK 的影響依據 PopPK 分析, 輕度 ( 肌酸酐清除率計算值 [CLcr] ml/min,n = 43) 或中度 (CLcr ml/min,n = 15) 腎臟功能不全的病人相較於腎臟功能正常的病人 (CLcr 90 ml/min,n = 85), 在 olaratumab 的清除率上, 未觀察到具有臨床意義的差異沒有關於重度腎臟功能不全 (CLcr ml/min) 病人的資料肝臟功能不全尚未進行正式研究來評估肝臟功能不全對 olaratumab PK 的影響依據 PopPK 分析, 輕度 ( 總膽紅素在正常值上限 [ULN] 內, 且 AST>ULN; 或總膽紅素 > 倍 ULN,AST 為任意濃度 ;n = 16) 或中度 ( 總膽紅素 > 倍 ULN;n = 1) 肝臟功能不全的病人相較於肝臟功能正常的病人 ( 總膽紅素及 AST ULN;n = 126), 在 olaratumab 的清除率上, 未觀察到具有臨床意義的差異沒有關於重度肝臟功能不全 ( 總膽紅素 > 3.0 倍 ULN,AST 為任意濃度 ) 病人的資料 5.3 臨床前安全性資料根據猴子的重覆劑量毒性試驗, 非臨床資料顯示 olaratumab 對人體不具有特殊危險尚未進行動物試驗來測試 olaratumab 的潛在致癌性基因毒性或對生育能力之傷害在器官發育期給予懷孕鼷鼠劑量為 50 與 150 mg/kg 的抗小鼠 PDGFR-α 替代抗體, 會導致畸形增加 ( 眼瞼發育異常 ) 及骨骼變異 ( 顱骨的前側與頂側出現額外的成骨位置 ) 對於鼷鼠胚胎產生影響之替代抗體曝露量, 低於人類最高建議劑量 olaratumab 15 mg/kg AUC 的暴露量 6. 藥劑學特性 6.1 賦形劑甘露醇 (Mannitol) 甘胺酸 (Glycine) 氯化鈉 (Sodium chloride) L-Histidine Monohydrochloride L-Histidine Polysorbate 20 注射用水

14 不相容性本藥品不可與葡萄糖溶液混合或同時使用 6.3 保存期限未開封藥瓶請見外盒包裝指示稀釋後本藥品不含防腐劑從微生物學的觀點看來, 製備後的劑量溶液應立即使用假設稀釋溶液是在管控且確效過的無菌環境中製備, 如果未立即使用, 劑量溶液應冷藏儲存於 2 C 至 8 C 最多 24 小時, 於室溫 ( 最高至 25 C) 中最多再放置 8 小時儲存時間包括輸注時間 6.4 儲存特殊注意事項冷藏儲存 (2 C - 8 C) 不可冷凍將藥瓶存放在原外盒包裝內以避光本藥品稀釋後儲存條件請參閱第 6.3 節 6.5 容器材質與內容物 19 ml 溶液裝於小瓶中 ( 第 I 型玻璃 ), 附有氯化丁基 (chlorobutyl) 彈性瓶塞鋁製封膜及聚丙烯 (polypropylene) 頂蓋 50 ml 溶液裝於小瓶中 ( 第 I 型玻璃 ), 附有氯化丁基 (chlorobutyl) 彈性瓶塞鋁製封膜及聚丙烯 (polypropylene) 頂蓋 19 ml 1 瓶裝 50 ml 1 瓶裝 6.6 廢棄與其他處理之特別注意事項應以無菌操作技術製備輸注溶液, 以確保製備的溶液為無菌狀態每個藥瓶僅供單次使用請勿搖晃藥瓶給予藥物前, 應檢視藥瓶中的內容物是否出現懸浮微粒及變色 ( 濃縮輸注溶液應為澄清至微乳狀且為無色至微黃色, 不含肉眼可見顆粒 ) 若有懸浮微粒或溶液變色, 請丟棄該藥瓶計算所需要的 olaratumab 劑量與體積以製備輸注溶液藥瓶中含有 190 mg 或 500 mg olaratumab, 溶液濃度為 10 mg/ml 稀釋時只能使用氯化鈉 9 mg/ml (0.9%) 注射用溶液

15 15 使用預充填式靜脈輸注用容器依據計算所得的 olaratumab 體積, 從預填充式 250 ml 靜脈輸注用容器中取出相對應體積的氯化鈉 9 mg/ml (0.9%) 注射用溶液將計算所得的 olaratumab 體積以無菌方式轉移至靜脈輸注用容器容器內的最後總體積應為 250 ml 輕輕上下翻轉該容器使溶液充分混合請勿冷凍或搖晃輸注溶液使用空的靜脈輸注用容器將計算所得的 olaratumab 體積以無菌方式轉移至空的靜脈輸注用容器在容器中加入足量的氯化鈉 9 mg/ml (0.9%) 注射用溶液, 使總體積為 250 ml 輕輕上下翻轉該容器使溶液充分混合請勿冷凍或搖晃輸注溶液以輸注幫浦給藥必須使用獨立的輸注管線, 輸注完畢後應以氯化鈉 9 mg/ml (0.9%) 注射用溶液沖洗管線小瓶內任何未使用的 olaratumab 都應丟棄, 因為本藥品不含抗微生物的防腐劑未使用的藥品或廢棄物應依照當地規範丟棄包裝 190 毫克小瓶裝,500 毫克小瓶裝 100 支以下盒裝本藥限由醫師使用樂除瘤注射劑衛部菌疫輸字第號製造廠 :Eli Lilly and Company 廠址 :Indianapolis, IN 46285, USA 藥商 : 台灣禮來股份有限公司住址 : 台北市復興北路 365 號 11 樓 Literature issued 11Apr2018

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Microsoft Word - Perjeta_US PI 2013Apr_05.13-PER-3A01_0713-PERJ-01 420 PERJETA Vial 420mg Pertuzumab 000942 - PERJETA - 1 PERJETA Herceptin docetaxel HER2 HER2 2 2.1 PERJETA 840 mg 60 3 420 mg 30 60 trastuzumab PERJETA trastuzumab 8 mg/kg 90 3 6 mg/kg 30 90 PERJETA trastuzumab