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1 0718-GAZ-01 癌即瓦 注射劑 Gazyva Solution for Infusion obinutuzumab 本產品仿單內的資訊僅適用於 Gazyva 衛部菌疫輸字第 號 警語 :B 型肝炎病毒再活化與進行性多發性腦白質病 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy; PML) B 型肝炎病毒 (HBV) 再活化, 可能發生於接受 CD20 導向細胞溶解抗體 (CD20-directed cytolytic antibodies)( 包括 Gazyva) 治療的患者, 在某些案例會導致猛爆性肝炎 肝衰竭與死亡 所有患者在開始 Gazyva 治療前, 應先篩檢是否感染 HBV 在 Gazyva 治療期間與之後應監測 HBV 陽性患者 若發生 HBV 再活化, 應停用 Gazyva 與其他併用藥物 [ 見警語及注意事項 (5.1)] 進行性多發性腦白質病 (PML), 包括致命的 PML, 可能發生於接受 Gazyva 治療的患者 [ 見警語及注意事項 (5.2)] 1. 適應症 1.1 慢性淋巴球性白血病與 chlorambucil 併用, 適用於先前未曾接受過治療, 且具有合併症 (comorbidities) 而不適合接受含 fludarabine 治療的 CD20 陽性慢性淋巴球性白血病 (CLL) 患者 1.2 濾泡性淋巴瘤與化療藥物併用作為誘導治療, 並續以 Gazyva 單藥維持治療, 適用於先前未曾接受過治療的濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者 與 bendamustine 併用並續以 Gazyva 單藥維持治療, 適用於先前曾接受含 rituximab 治療無效或復發的濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者 2. 用法用量 2.1 劑量療程建議 每次輸注前給予前置藥物 (pre-medication)[ 見用法用量 (2.2)] 對於有腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome,tls) 高風險的患者, 應給予預防性之水份補充並給予抗高尿酸血症藥物 [ 見用法用量 (2.2) 警語及注意事項 (5.4)] 僅可經由專用注射管線以靜脈輸注方式給藥 [ 見用法用量 (2.5)] 不可以靜脈推注 (push) 或灌注 (bolus) 方式給藥 定期監測血球計數 應於有適當醫療支援能夠處理可能致命的重度輸注反應之環境中, 由醫療專業人員進行 Gazyva 投予 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 慢性淋巴球性白血病 (CLL) Gazyva 每次劑量為 1000 mg, 以靜脈輸注方式給藥 但第 1 週期的首次輸注是分第 1 天 (100 mg) 及第 2 天 (900 mg) 給藥 表 1 對於 CLL 患者,6 個治療週期 ( 每個週期 28 天 ) 所給予的 Gazyva 劑量治療週期的第幾天 Gazyva 劑量輸注速率 1

2 ( 先前輸注時沒有出現輸注反應 / 過敏 ) 輸注時若發生輸注相關反應而需要處置者, 請見表 3 第 1 天 100 mg 以 25 mg/hr 的速率給藥 4 小時 不可提高輸注速率 以 50 mg/hr 的速率給藥 輸注速率可每 30 分鐘增加 50 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 第 1 週期第 2 天 900 mg 若患者在先前的輸注時曾發生輸注相關反應, 則以 25 ( 起始劑量 ) mg/hr 的速率開始給藥 輸注速率可每 30 分鐘最多增 加 50 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 第 8 天 1000 mg 若先前的輸注未發生輸注相關反應且最終輸注速率曾 第 15 天 1000 mg 達 100 mg/hr, 輸注速率可從 100 mg/hr 開始, 之後每 第 2-6 週期 第 1 天 1000 mg 30 分鐘可增加 100 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 若患者在先前的輸注時曾發生輸注相關反應, 則以 50 mg/hr 的速率給藥 輸注速率可每 30 分鐘增加 50 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 若遺漏某次排定的 Gazyva 劑量, 應儘速給予該遺漏的劑量, 並配合調整給藥時間排程 在適合的情況下, 未完成第 1 週期第 1 天劑量的患者可繼續接受第 1 週期第 2 天的劑量 濾泡性淋巴瘤 (FL) Gazyva 每次劑量為 1000 mg, 以靜脈輸注方式依表 2 指示給藥 先前未曾接受過治療的濾泡性淋巴瘤對於先前未曾接受過治療的濾泡性淋巴瘤患者,Gazyva 應與下列化療藥物併用 : 誘導治療 : 與 bendamustine 併用 6 個週期 ( 每個週期 28 天 ), 或 與 CHOP 併用 6 個週期 ( 每個週期 21 天 ) 並續以 Gazyva 單藥治療 2 個額外週期, 或 與 CVP 併用 8 個週期 ( 每個週期 21 天 ) 維持治療 : 先前未曾接受過治療的患者若對 Gazyva 與化療藥物併用達到完全反應 (CR) 或部分反應 (PR), 之後應繼續接受每 2 個月 1000 mg 的 Gazyva 單藥治療作為維持治療直到疾病惡化或最多 2 年 復發 / 治療無效的濾泡性淋巴瘤對於曾接受 rituximab 或含 rituximab 的療程治療後復發或治療無效的濾泡性淋巴瘤患者, Gazyva 應與 bendamustine 併用 6 個週期 ( 每個週期 28 天 ) 復發或治療無效的患者若達到完全反應 (CR) 部分反應 (PR) 或疾病穩定 (SD), 應繼續接受每 2 個月 1000 mg 的 Gazyva 單藥治療作為維持治療直到疾病惡化或最多 2 年 表 2 對於 FL 患者, 各個治療週期並續以 Gazyva 單藥維持治療, 所給予的 Gazyva 劑量輸注速率 Gazyva 劑治療週期的第幾天 ( 先前輸注時沒有出現輸注反應 / 過敏 ) 量輸注時若發生輸注相關反應而需要處置者, 請見表 3 第 1 週期 ( 起始劑量 ) 第 1 天 1000 mg 以 50 mg/hr 的速率給藥 輸注速率可每 30 分鐘增加 50 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 第 8 天 1000 mg 若先前的輸注未發生輸注相關反應或僅發生第 1 級輸 第 15 天 1000 mg 注相關反應, 且最終輸注速率曾達 100 mg/hr, 輸注速 2

3 第 2-6 週期或第 2-8 週期 FL 患者的單藥維持治療 第 1 天 每 2 個月一次達 2 年 1000 mg 1000 mg 率可從 100 mg/hr 開始, 之後每 30 分鐘可增加 100 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 若患者在先前的輸注時曾發生 第 2 級輸注相關反應, 則以 50 mg/hr 的速率給藥 輸注速率可每 30 分鐘增加 50 mg/hr, 最高速率為 400 mg/hr 若遺漏某次排定的 Gazyva 劑量, 應儘速給予該遺漏的劑量 ; 不要等到下次預計給藥的時間才給藥 若毒性發生在第 1 週期第 8 天或第 1 週期第 15 天之前且需要延後治療時, 這些劑量應在毒性緩解後再給予 在這個情況下, 後續的回診及第 2 週期的開始時間應作調整以因應第 1 週期的延遲 若發生在單藥維持治療期間時, 後續的劑量應保持在原排定的給藥時間投予 CLL 與 FL 患者之輸注反應的處置若 CLL 或 FL 患者在輸注期間出現任何等級的輸注反應, 應依據下列說明調整輸注方式 [ 見警語及注意事項 (5.3)]: 表 3 因應輸注相關反應之輸注速率調整準則第 4 級立即停止輸注, 並永久終止 Gazyva 治療 ( 危及生命 ) 第 3 級 ( 重度 ) 第 1-2 級 ( 輕度至中度 ) 中斷輸注並處置其症狀 當症狀緩解後, 可考慮重新開始輸注, 但輸注速率不可高於先前速率 ( 輸注相關反應發生時的速率 ) 的一半 若患者未出現任何進一步的輸注反應症狀, 可採用適合該治療週期劑量的增幅與間隔, 繼續提高輸注速率 若患者於再度嘗試用藥時發生第 3 級輸注相關症狀, 則永久終止治療 僅限於 CLL 患者, 第 1 天輸注速率可在 1 小時後回復至 25 mg/hr, 但不可再提高 降低輸注速率或中斷輸注, 並治療其症狀 當症狀緩解後, 可持續或再度進行輸注 若患者未出現任何進一步的輸注反應症狀, 可採用適合該治療週期劑量的增幅與間隔, 繼續提高輸注速率 僅限於 CLL 患者, 第 1 天輸注速率可在 1 小時後回復至 25 mg/hr, 但不可再提高 2.2 前置藥物建議輸注反應建議給予前置藥物 ( 表 4) 以降低發生輸注反應的風險 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 靜脈輸注 Gazyva 期間可能發生低血壓 在每次輸注 Gazyva 前 12 小時 輸注期間以及給藥後第 1 小時內, 應考慮暫停降血壓治療 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome,tls) 對於腫瘤負荷較高 (high tumor burden) 循環絕對淋巴球計數較高 ( 超過 25 x 10 9 /L) 或腎功能不全的患者, 被認為有 TLS 的風險並應接受預防療法 在開始 Gazyva 治療前先給予抗高尿酸血症藥物 ( 如 :allopurinol 或 rasburicase), 並確保補充足夠水份 若需要的話, 應在每次後續 Gazyva 輸注前, 持續接受預防療法 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 3

4 表 4 降低 Gazyva 輸注相關反應 (IRR) 之前置藥物治療週期的第需要給予前置藥物的前置藥物幾天患者 第 1 週期 : CLL 患者第 1 天 第 2 天 FL 患者第 1 天 所有後續輸注 所有患者 所有患者 患者於先前的輸注中曾出現輸注相關反應 ( 第 1-2 級 ) 患者於先前的輸注中曾出現第 3 級輸注相關反應或患者下次治療前的淋巴球數目 >25 x 10 9 /L 靜脈注射葡萄醣皮質素 (glucocorticoid):20 mg dexamethasone 或 80 mg methylprednisolone 1, mg acetaminophen 抗組織胺 ( 如 :50 mg diphenhydramine) mg acetaminophen mg acetaminophen 抗組織胺 ( 如 :50 mg diphenhydramine) 靜脈注射葡萄醣皮質素 : 20 mg dexamethasone 或 80 mg methylprednisolone mg acetaminophen 抗組織胺 ( 如 :50 mg diphenhydramine) 給藥方式 至少在 Gazyva 靜脈輸注前 1 小時完成給藥 至少在 Gazyva 靜脈輸注前 30 分鐘給藥 至少在 Gazyva 靜脈輸注前 30 分鐘給藥 至少在 Gazyva 靜脈輸注前 30 分鐘給藥 至少在 Gazyva 靜脈輸注前 1 小時完成給藥 至少在 Gazyva 靜脈輸注前 30 分鐘給藥 1 因為 hydrocortisone 無法有效降低輸注反應的發生率, 故不建議使用 2 如果 Gazyva 輸注當天也有給予含有皮質類固醇 (corticosteroid) 的化療藥物時, 該皮質類固醇若能以口服投藥並至少在 Gazyva 輸注前 60 分鐘投予, 則不需要前置藥物之靜脈注射皮質類固醇 2.3 抗微生物之預防措施強烈建議有第 3-4 級嗜中性白血球減少症 (neutropenia) 且持續超過 1 個星期的患者在緩解為第 1 或 2 級嗜中性白血球減少症之前接受抗微生物預防療法 應考慮給予抗病毒與抗黴菌預防療法 2.4 因毒性而中斷治療若患者出現感染 第 3 或第 4 級血球減少症 (cytopenia) 或 第 2 級非血液性毒性, 應考慮中斷治療 2.5 製備及給藥製備以無菌技術製備輸注用溶液, 步驟如下 : 給藥前目視檢查是否有任何顆粒物質與變色 注入含有 0.9% 氯化鈉的聚氯乙烯 (PVC) 或非聚氯乙烯的聚烯烴材質 (non-pvc polyolefin) 之輸注袋內稀釋 請勿使用其他稀釋液, 如 : 葡萄糖 (5%) 慢性淋巴球性白血病 (CLL) 製備第 1 週期第 1 天 (100 mg) 與第 2 天 (900 mg) 之輸注溶液 : 自小瓶中抽取 40 ml 的 Gazyva 溶液 4

5 將 4 ml (100 mg) 的 Gazyva 注入含有 100 ml 0.9% 氯化鈉的輸注袋稀釋後立即給藥 同時, 將剩餘的 36 ml (900 mg) Gazyva 注入含有 250 ml 0.9% 氯化鈉的輸注袋稀釋, 供第 2 天使用, 並保存於 2 C 至 8 C 至多 24 小時 當讓含稀釋液之輸注袋達到室溫後, 則立即使用 清楚標示每個輸注袋 製備第 1 週期第 8 天與第 15 天, 及第 2-6 週期第 1 天之輸注溶液 : 自小瓶中抽取 40 ml 的 Gazyva 溶液 將 40 ml (1000 mg) 的 Gazyva 注入含有 250 ml 0.9% 氯化鈉的輸注袋稀釋 濾泡性淋巴瘤 (FL) 製備輸注溶液 : 自小瓶中抽取 40 ml 的 Gazyva 溶液 將 40 ml (1000 mg) 的 Gazyva 注入含有 250 ml 0.9% 氯化鈉的輸注袋稀釋 輕輕反轉以混合稀釋溶液 不可搖晃或冷凍 以微生物學上的穩定性而言, 稀釋後的 Gazyva 輸注液應立即使用, 並在適當的無菌條件下進行稀釋 如果沒有立即使用, 該溶液可放在冰箱內, 以 2 C 至 8 C 的溫度儲存至多 24 小時 本藥品可在最終濃度介於 0.4 mg/ml 至 4 mg/ml 之間給藥 CLL 與 FL 患者的給藥 僅能經由靜脈輸注給藥 不可以靜脈推注 (push) 或灌注 (bolus) 方式給藥 Gazyva 不可與其他藥物混合 Gazyva 與聚氯乙烯 (PVC) 或非聚氯乙烯的聚烯烴材質 (non-pvc polyolefin) 輸注袋及給藥器材間, 沒有觀察到發生不相容之情況 [ 見供應 / 儲存與處理 (14.1)] 3. 劑型劑量 1000 mg/40 ml (25 mg/ml) 單次用小瓶 4. 禁忌 Gazyva 禁止使用於已知對 obinutuzumab 或產品中任何賦形劑有過敏反應的患者 5. 警語及注意事項 5.1 B 型肝炎病毒再活化 B 型肝炎病毒 (HBV) 再活化, 可能發生於接受抗 CD20 抗體 ( 包括 Gazyva) 治療的患者, 在某些案例會導致猛爆性肝炎 肝衰竭與死亡 HBV 再活化曾報告發生於 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性患者, 以及 HBsAg 陰性但 B 型肝炎核心抗體 (anti-hbc) 陽性患者 再活化也曾發生於 B 型肝炎感染似乎已緩解的患者 ( 即 :HBsAg 陰性 anti-hbc 陽性與 B 型肝炎表面抗體 [anti-hbs] 陽性 ) HBV 再活化的定義為 HBV 複製量突然增加, 即血清 HBV DNA 濃度快速上升, 或先前 HBsAg 陰性且 anti-hbc 陽性的患者測得 HBsAg HBV 複製再活化後經常會發生肝炎, 即轉胺酶濃度升高 ; 在嚴重的病例中, 會引起膽紅素濃度升高 肝衰竭與死亡 所有患者在開始 Gazyva 治療前, 應先檢測 HBsAg 與 anti-hbc 以篩檢是否感染 HBV 對於顯示有 B 型肝炎感染 (HBsAg 陽性 [ 不論抗體狀態 ], 或 HBsAg 陰性但 anti-hbc 陽性 ) 的患者, 5

6 應諮詢具有處置 B 型肝炎專業的醫師關於監測與考量 HBV 抗病毒治療 Gazyva 治療期間與治療後數個月內, 應針對顯示目前有或曾患有 HBV 感染的患者, 監測是否出現肝炎或 HBV 再活化的臨床與實驗室徵象 曾有在完成其他 CD20 導向細胞溶解抗體療程後, 發生 HBV 再活化的報告 若患者在接受 Gazyva 治療時發生 HBV 再活化, 應立即停用 Gazyva 與任何併用之化學療法, 並且進行適當治療 應與具有處置 B 型肝炎專業的醫師討論, 評估患者在 HBV 再活化獲得緩解後是否重新給予 Gazyva 目前關於患者出現 HBV 再活化後重新給予 Gazyva, 尚無足夠的安全性資料 5.2 進行性多發性腦白質病在接受 Gazyva 治療的患者中, 曾觀察到因 JC 病毒感染而造成可能致命的進行性多發性腦白質病 (PML) 若患者有新出現的神經方面表徵或原有的表徵改變, 應考慮 PML 的診斷 評估 PML 的方法包括 ( 但不限於 ) 會診神經科醫師 進行腦部磁共振造影 (MRI) 與腰椎穿刺 發生 PML 的患者應停止 Gazyva 治療, 並考慮停止或減少任何併用的化學療法或免疫抑制治療 5.3 輸注反應 Gazyva 會引起重度且危及生命的輸注反應 65% 的 CLL 患者在首次 Gazyva 1000 mg 輸注時發生反應 38% 的惰性非何杰金氏淋巴瘤 (inhl) 患者在第 1 天 Gazyva 輸注時發生反應 輸注反應也可能在後續輸注時發生 症狀可能包括低血壓 心搏過速 呼吸困難與呼吸道症狀 ( 如 : 支氣管痙攣 咽喉刺激 喘鳴 喉部水腫 ) 最常報告的症狀包括噁心 疲倦 頭暈 嘔吐 腹瀉 高血壓 潮紅 頭痛 發燒與寒顫 [ 見不良反應 (6.1)] 給予患者 acetaminophen 抗組織胺與葡萄醣皮質素之前置藥物 視需要, 對輸注反應進行醫療處置 ( 如 : 給予葡萄醣皮質素 腎上腺素 支氣管擴張劑及 / 或氧氣 ) 整個輸注期間都應密切監測患者 曾有接受 Gazyva 治療的 24 小時內發生輸注反應的報告 [ 見用法用量 (2)] 對於出現任何第 4 級輸注反應 ( 包括但不限於全身過敏性反應 [anaphylaxis] 急性且危及生命的呼吸道症狀或其他危及生命的輸注反應 ) 的患者 : 停止輸注 Gazyva, 並終止 Gazyva 治療 患者若有下列情況, 則不應繼續輸注 Gazyva: 危及生命的急性呼吸道症狀, 第 4 級 ( 即危及生命 ) 輸注相關反應, 或 第 2 次發生第 3 級 ( 延長 / 復發 ) 輸注相關反應 ( 重新開始第 1 次輸注之後, 或在後續輸注期間 ) 若患者原本就有心臟或肺臟疾病, 在輸注期間及輸注完畢後的一段期間內應予以嚴密監測 Gazyva 靜脈輸注期間有可能發生低血壓 因此, 每次輸注 Gazyva 前 12 小時 輸注期間及給藥後的 1 小時內應考慮暫停使用降血壓治療 若患者有急性高血壓危象 (hypertensive crisis) 的風險, 則應評估暫停使用降血壓治療的利益及風險 有關預防及如何依反應等級處置輸注相關反應, 請見用法用量 (2) 及表 3 因應輸注相關反應之輸注速率調整準則 過敏反應接受 Gazyva 治療的患者曾報告有立即發生 ( 如 : 全身過敏性反應 ) 及延遲發生 ( 如 : 血清病 ) 的過敏反應 若在輸注時或輸注後疑似發生過敏反應 ( 如 : 症狀通常在初期給藥後出現, 且極 6

7 少在第 1 次輸注時發生 ), 應停止輸注並永久停藥 已知對 Gazyva 過敏的患者, 則不可給予 Gazyva 治療 ( 見 2.3 禁忌 ) 過敏和輸注相關反應在臨床上有可能難以分辨 5.4 腫瘤溶解症候群接受 Gazyva 的患者曾有報告發生腫瘤溶解症候群 (TLS), 包括致命案例 腫瘤負荷較高 循環淋巴球計數較高 (>25 x 10 9 /L) 或腎功能不全的患者發生 TLS 的風險較高, 應接受適當的 TLS 預防措施, 即在開始 Gazyva 輸注前先給予抗高尿酸血症藥物 ( 如 :allopurinol 或 rasburicase) 並補充水份 [ 見用法用量 (2.2)] 在 Gazyva 治療的最初幾天, 對被認為有 TLS 風險的患者應監測實驗室檢驗值 治療 TLS 時, 應依需要修正電解質異常 監測腎功能與液體平衡, 並給予包括透析在內的支持性照護 5.5 感染 Gazyva 治療期間或之後可能發生嚴重的細菌性 黴菌性與新出現或再活化的病毒性感染 Gazyva 曾被報告有致命性感染的案例 不可將 Gazyva 投予患有活動性感染的患者 患者若有復發性或慢性感染症病史, 可能有較高的感染風險 在 FL 的研究中, 觀察到感染在研究之所有階段 ( 含追蹤期 ) 皆為高發生率, 最高出現在單藥維持治療時 在追蹤期時, 觀察到於誘導治療時接受 Gazyva 併用 bendamustine 患者有較多的第 3-5 級感染 5.6 嗜中性白血球減少症 Gazyva 治療期間曾報告有重度與危及生命的嗜中性白血球減少症, 包括嗜中性白血球減少症合併發燒 應定期進行實驗室檢驗, 密切監測發生第 3 至 4 級嗜中性白血球減少症的患者直到緩解, 並預測 評估與治療發生感染的任何症狀或徵象 患者若發生第 3 或 4 級的嗜中性白血球減少症, 可考慮給予顆粒性白血球生長激素 (G-CSF) 嗜中性白血球減少症也可能延遲發生 ( 發生在治療結束後 28 天以上 ) 及 / 或延長時間 ( 持續超過 28 天 ) 發生第 3 或 4 級嗜中性白血球減少症可考慮延後給予劑量 強烈建議有重度且持續性 (>1 個星期 ) 之嗜中性白血球減少症的患者在緩解為第 1 或 2 級嗜中性白血球減少症之前接受抗微生物預防療法 應考慮給予抗病毒與抗黴菌預防療法 5.7 血小板減少症 Gazyva 併用 chlorambucil 或 bendamustine 之治療期間曾報告有重度與危及生命的血小板減少症 接受 Gazyva 治療的 CLL 患者, 也曾在第 1 週期內報告發生致命的出血事件 應為所有患者密切監測血小板減少症與出血事件, 尤其在第 1 週期時 對於發生第 3 或 4 級血小板減少症的患者, 應增加監測血小板計數的頻率直到緩解, 並考慮延後給予後續的 Gazyva 與化療劑量, 或降低化療的劑量 血液產品之輸注 ( 即 : 血小板輸血 ) 有可能需要 應考慮暫停可能提高出血風險的併用藥物 ( 血小板抑制劑 抗凝血劑 ), 尤其在第 1 個週期時 5.8 預防接種目前尚未研究 Gazyva 治療期間或之後接種活毒疫苗或減毒疫苗的安全性與療效 治療期間及 B 細胞回復正常值以前, 不建議接種活毒疫苗 6. 不良反應 7

8 下列不良反應在本仿單的其他段落中有更詳盡的討論 : B 型肝炎再活化 [ 見警語及注意事項 (5.1)] 進行性多發性腦白質病 [ 見警語及注意事項 (5.2)] 輸注反應 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 腫瘤溶解症候群 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 感染 [ 見警語及注意事項 (5.5)] 嗜中性白血球減少症 [ 見警語及注意事項 (5.6)] 血小板減少症 [ 見警語及注意事項 (5.7)] 6.1 臨床試驗經驗已針對不同血液腫瘤 ( 如 :CLL 及 inhl) 之接受 Gazyva 治療的病人進行了臨床試驗, 並主要與化療藥物 (CHOP CVP chlorambucil 或 bendamustine) 併用 本章節所呈現的安全性概況是從大約有 4900 位患者的 3 個臨床試驗族群統合而得 [ 見上市後安全性資訊 (6.3) 臨床研究 (13)] 最嚴重的藥物不良反應為 : 輸注相關反應 :CLL 患者較常見 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 腫瘤溶解症候群 (TLS): 高腫瘤負荷及 / 或高循環淋巴球計數及 / 或腎功能不全的患者較常見 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 血小板減少症 : 第 1 週期時可能致命 [ 見警語及注意事項 (5.7)] 在病患接受 Gazyva 治療的臨床試驗中, 最常觀察到的藥物不良反應為輸注相關反應 嗜中性白血球減少症 腹瀉 便秘及咳嗽 表 5 列出在多項適應症中,Gazyva 併用不同化療藥物療程相關之藥物不良反應 本表列出的藥物不良反應分為以下類別 : 極常見 ( 10%) 常見 ( 1% ~ <10%) 不常見 ( 0.1% ~ <1%) 依據於任一重要的臨床試驗之最高發生率, 將該藥物不良反應加在下表之相當頻率類別中 每個以頻率分組之藥物不良反應則用系統器官分類排列來呈現 表 5 不良反應藥物不良反應 (MedDRA) 系統器官分類受傷 中毒及醫療處置造成之併發症 a 輸注相關反應 第 3-5 級 % 所有等級 % 頻率類別 ( 所有等級 ) 極常見 血液及淋巴系統異常嗜中性白血球減少症 極常見 血小板減少症 極常見 貧血 極常見 白血球減少症 極常見 淋巴結疼痛 常見 感染及寄生蟲感染上呼吸道感染 極常見 鼻竇炎 極常見 帶狀皰疹 極常見 肺炎 極常見 8

9 藥物不良反應 (MedDRA) 系統器官分類 第 3-5 級 % 所有等級 % 頻率類別 ( 所有等級 ) 尿道感染 極常見 鼻炎 <1 8.3 常見 鼻咽炎 <1 8.8 常見 咽炎 常見 口腔皰疹 <1 6.3 常見 流行性感冒 <1 5.2 常見 肺部感染 常見 全身性不適及給藥部位狀況發燒 極常見 無力 極常見 胸痛 <1 4.6 常見 呼吸 胸腔及縱隔異常咳嗽 < 極常見 口咽疼痛 <1 9.6 常見 鼻充血 常見 流鼻涕 常見 代謝及營養異常低血鉀症 常見 腫瘤溶解症候群 常見 高尿酸血症 <1 3.7 常見 肌肉骨骼及結締組織異常關節痛 < 極常見 背痛 < 極常見 四肢痛 常見 骨頭痛 <1 5.3 常見 肌肉骨骼性胸痛 <1 2.5 常見 精神異常失眠 < 極常見 焦慮 <1 6.2 常見 憂鬱 <1 4.7 常見 腎臟及泌尿異常排尿困難 <1 2.7 常見 尿失禁 <1 2.6 常見 血管異常高血壓 常見 調查研究嗜中性白血球數減少 常見 體重增加 常見 白血球數減少 常見 心臟異常心臟衰竭 常見 9

10 藥物不良反應 (MedDRA) 系統器官分類 第 3-5 級 % 所有等級 % 頻率類別 ( 所有等級 ) 心房纖維顫動 常見 眼睛異常眼充血 常見 良性 惡性及性質未明 ( 包括囊腫和息肉 ) 腫瘤皮膚鱗狀細胞癌 常見 胃腸道異常便秘 < 極常見 腹瀉 極常見 消化不良 常見 結腸炎 常見 痔瘡 <1 2.3 常見 皮膚及皮下組織異常禿髮 極常見 搔癢 < 極常見 夜間盜汗 <1 4.3 常見 濕疹 常見 神經系統異常頭痛 < 極常見 a 定義為任何相關不良事件發生在輸注期間或輸注後 24 小時內 特定藥物不良反應的進一步資訊輸注反應 : 最常通報 ( 5%) 與輸注相關反應有關的症狀為噁心 嘔吐 腹瀉 頭痛 暈眩 疲倦 寒顫 發燒 低血壓 潮紅 高血壓 心搏過速 呼吸困難及胸部不適 呼吸道症狀如支氣管痙攣 喉頭和喉嚨刺激 喘鳴 喉頭水腫及心臟症狀如心房顫動等, 也曾報告過 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 慢性淋巴球性白血病 (CLL) 首次輸注 Gazyva 的輸注反應發生率為 65% 第 3 或 4 級的輸注反應發生率為 20%, 並有 7% 的患者停止治療 後續輸注的反應發生率在第二劑的 1000 mg 輸注為 3%, 之後則 <1% 首劑 1000 mg 之後的輸注未有發生第 3 或 4 級輸注反應的報告 試驗中接受 Gazyva 治療的前 53 名患者中, 有 47 名 (89%) 發生輸注反應 有鑑於此, 研究計劃書進行修改, 要求以葡萄醣皮質素 抗組織胺與 acetaminophen 作為前置藥物, 並將首次劑量分為二次輸注給予 ( 第 1 天 100 mg, 第 2 天 900 mg) 採取這些措施的 140 名患者中, 有 74 名患者 (53%) 在首劑 1000 mg 投予時發生反應 ( 第 1 天有 64 名 第 2 天有 3 名, 兩天都發生者有 7 名 ), 後續輸注的發生率則 <3%[ 見用法用量 (2)] 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 第 1 週期時, 接受 Gazyva 併用化療藥物的患者, 其輸注相關反應的總發生率高於對照組的患者 接受 Gazyva 併用化療藥物的患者, 其輸注相關反應的發生率在第 1 天為最高, 後續輸注的輸注相關反應發生率則遞減 在 Gazyva 單藥維持治療時仍延續這個減少的趨勢 大致上, 有 3% 的患者因輸注反應而導致停止使用 Gazyva 10

11 嗜中性白血球減少症 : 慢性淋巴球性白血病 (CLL) 通報為不良反應的嗜中性白血球減少症, 其發生率在 Gazyva 治療組與 rituximab 治療組分別為 38% 及 32%, 而嚴重不良事件發生率則分別為 1% 及 <1% ( 如表 5) 延遲性嗜中性白血球減少症 ( 發生在治療結束後 28 天以上 ) 的案例, 在 Gazyva 治療組為 16%,rituximab 治療組為 12% 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 相較於對照組, Gazyva 併用化療藥物組的嗜中性白血球減少症發生率較高且在誘導治療時具有較高的風險 延長性嗜中性白血球減少症及延遲性嗜中性白血球減少症在 Gazyva 併用化療藥物組的發生率分別為 3% 及 7% 感染 : 慢性淋巴球性白血病 (CLL) Gazyva 治療組與 rituximab 治療組的感染發生率相近 Gazyva 治療組與 rituximab 治療組分別有 38% 及 37% 的患者發生感染, 而第 3-4 級的發生率則分別為 11% 及 13% 致命案例通報在兩組皆為 1% 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 感染發生率在 Gazyva 併用化療藥物組為 78% ( 通報是第 3-5 級事件為 22%, 致死事件為 3%) 曾接受 G-CSF 作為預防的患者, 則有較低的第 3-5 級感染發生率 [ 見警語及注意事項 (5.5)] 血小板減少症與出血事件 : 慢性淋巴球性白血病 (CLL) 通報為不良反應的血小板減少症, 在 Gazyva 治療組的總發生率 (14%) 高於 rituximab 治療組 (7%), 而第 3-4 級事件的發生率則分別為 10% 及 3% ( 如表 5) 導致治療組間發生率有差異的事件主要都發生在第 1 週期 在第 1 週期, 血小板減少症 ( 所有等級 ) 的發生率在 Gazyva 治療組與 rituximab 治療組分別為 11% 及 3%, 而第 3-4 級的發生率則分別為 8% 及 2% Gazyva 治療組中有 4% 的患者發生急性血小板減少症 ( 發生於輸注 Gazyva 後 24 小時內 ) 兩治療組有相似的出血事件總發生率及致命性出血事件數 Rituximab 治療組有 3 例而 Gazyva 治療組有 4 例 接受 Gazyva 治療而發生致命性出血事件的所有患者, 均發生在第 1 週期 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) Gazyva 併用化療藥物組在第 1 週期時更常發生血小板減少症 與相關對照組相比,Gazyva 併用化療藥物組的患者在輸注期間或輸注後 24 小時內更常發生血小板減少症 ( 急性血小板減少症 ) 所有治療組間的出血事件發生率相似 所有出血事件及第 3-5 級出血事件的發生率分別為 11% 及 5% 致命性出血事件發生率 < 1%, 但在第 1 週期時沒有發生這些致死不良事件 腫瘤溶解症候群 : CLL 患者中 Gazyva 治療組的第 3 或 4 級腫瘤溶解症候群發生率為 2%, 而 inhl 患者中 G+B 組的發生率為 0.5% 肌肉骨骼異常 : 慢性淋巴球性白血病 (CLL) 肌肉骨骼異常相關不良事件 ( 系統器官分類所列出的所有事件 ), 包括疼痛, 在 Gazyva 治療組所報告的發生率高於 rituximab 治療組 (18% 相較於 15%) 11

12 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 肌肉骨骼異常相關不良事件 ( 系統器官分類所列出的所有事件 ), 包括疼痛, 在 G+B 組所報告的發生率高於 B 組 (41% 相較於 29%) 肝臟酵素指數上升 : 曾有 CLL 患者於基期時肝臟酵素 (AST ALT 與鹼性磷酸酶 ) 指數正常, 但於試驗中接受 Gazyva 治療後發生肝臟酵素指數上升 這些事件最常發生在首次輸注的 小時內 某些患者觀察到有肝臟酵素指數上升時, 同時發生輸注反應或腫瘤溶解症候群 在 CLL 樞紐試驗中, 所有治療組間的整體肝毒性不良事件發生率並無臨床上有意義的顯著差異 (Gazyva 治療組有 4% 的患者 ) 預防輸注反應的常用藥品 ( 如 :acetaminophen), 也可能與這些事件有關 治療中應持續監測肝功能, 尤其是第 1 週期時 若有肝毒性, 應考慮中斷或終止治療 胃腸穿孔 : 接受 Gazyva 治療的患者曾報告有胃腸穿孔的案例, 主要發生在 NHL 患者 既有的心臟病況惡化 : 接受 Gazyva 治療的患者曾報告發生致命的心臟事件 惰性非何杰金氏淋巴瘤 (inhl) 的維持治療 : 在 GAO4753g ( 研究 2/GADOLIN) 中,B 組患者僅接受 bendamustine 單藥誘導治療 6 個月 ; 而 G+B 組患者則在誘導治療期後, 續以 Gazyva 單藥維持治療 在 Gazyva 單藥維持治療期間, 最常見的不良反應為咳嗽 (14.7%) 上呼吸道感染 (11.9%) 嗜中性白血球減少症 (10.5%) 鼻竇炎 (9.8%) 腹瀉 (8.4%) 輸注相關反應 (8.4%) 噁心 (7.7%) 疲倦 (7.7%) 支氣管炎 (7.0%) 關節痛 (7.0%) 鼻咽炎 (6.3%) 尿道感染 (6.3%) 及發燒 (5.6%) 最常見的第 3-5 級不良反應為嗜中性白血球減少症 (9.8%) 和貧血 發熱性嗜中性白血球減少症 血小板減少症 敗血症 上呼吸道感染及尿道感染 ( 皆為 1.4%) 6.2 免疫原性 (Immunogenicity) 免疫原性的資料高度取決於所用檢測方法的敏感度與特異性 此外, 檢測方法所觀察到陽性結果的發生率可能受到多項因子影響, 包括檢體處理方式 檢體採集時間 藥物干擾 併用藥物及潛在疾病 因此, 在比較 Gazyva 抗體與其他產品抗體的發生率時, 可能會有誤導的情況 抗 Gazyva 抗體在臨床上的意義目前仍未知 治療期間與之後, 針對未曾接受過治療的 CLL 患者, 採集其血清檢體以檢測 Gazyva 抗體 CLL 患者中 Gazyva 治療組約有 7% (18/271) 的患者於一個或多個時間點檢測出抗 Gazyva 抗體陽性 在任一個針對 inhl 患者的樞紐研究之 Gazyva 治療期間或治療後, 沒有 inhl 患者產生抗 Gazyva 抗體 尚未評估過抗 Gazyva 抗體的中和作用 6.3 上市後安全性資訊下列不良反應曾於 Gazyva 上市後使用時發現 : 免疫 / 自體免疫事件 : 血清病 7. 藥物交互作用尚未進行有關 Gazyva 的正式藥物交互作用研究 8. 特殊族群的使用 12

13 8.1 懷孕風險摘要根據動物研究與藥品的作用機轉,Gazyva 有可能引起胎兒 B 細胞耗竭 [ 見臨床藥理學 (11.1)] 沒有 Gazyva 用於懷孕婦女的資料來得知與藥品相關的風險, 單株抗體會通過胎盤 在動物生殖研究中, 懷孕食蟹猴從懷孕第 20 天起每週靜脈注射 obinutuzumab 直到分娩 ( 包含器官生成期 ), 其暴露量為人類每月投予 1000 mg 臨床劑量所得之暴露量的 2.4 倍, 曾發生伺機性感染與免疫複合體媒介的過敏反應 於猴子並未觀察到胚胎毒性或致畸胎作用 [ 見資料 ] 當處方 Gazyva 給懷孕婦女時, 應考量對胎兒的潛在風險 尚未知道本品適用族群之重大天生缺陷與流產的背景風險, 不過, 美國一般族群之重大天生缺陷的背景風險估計為 2%-4%, 而臨床上已認定懷孕但流產的背景風險估計為 15%-20% 臨床考量胎兒 / 新生兒的不良反應 Gazyva 有可能引起胎兒 B 細胞耗竭 [ 見資料 ] 曾於子宮中暴露於 Gazyva 的新生兒與嬰兒, 在其 B 細胞數值回復正常前, 應避免接種活毒疫苗 [ 見警語及注意事項 (5.8) 臨床藥理學 (11.2)] 資料動物試驗資料在一項出生前與出生後的發育研究中, 懷孕食蟹猴自懷孕第 20 天至分娩 ( 包含器官生成期 ), 每週接受靜脈注射 obinutuzumab 25 或 50 mg/kg 最高劑量產生的暴露量 (AUC) 相當於 CLL 患者使用仿單建議劑量時暴露量的 2.4 倍 動物中並未觀察到胚胎毒性或致畸胎作用 曾於母獸觀察到二次伺機性感染 免疫複合體媒介的過敏反應或兩者同時發生 在產後第 28 天第一次測量時, 後代體內有測得 obinutuzumab, 其濃度在同一天的母體血清濃度範圍內, 且 B 細胞完全耗竭 在出生後 6 個月後,B 細胞計數回歸正常值且免疫功能恢復 從懷孕第 20 天起每週靜脈注射 obinutuzumab 直到分娩的授乳食蟹猴, 生產後第 28 天的乳汁有測得 obinutuzumab 在注射 25 與 50 mg/kg 組中, 乳汁中的濃度分別約為 0.04% 與 0.13% 的母體血清濃度 8.2 授乳風險摘要有關 Gazyva 是否會在人類乳汁出現 其對以母乳餵養之嬰兒的影響或對乳汁製造的影響, 目前尚無資料 不過, 授乳食蟹猴乳汁中有低濃度的 obinutuzumab [ 見特殊族群的使用 (8.1)] 已知人類 IgG 會在人類乳汁中出現 公開的數據顯示乳汁中的抗體不會大量地進入新生兒與嬰兒的血液循環中 以母乳餵養的生長發展及健康效益, 應與母親對 Gazyva 的臨床需求及來自 Gazyva 或母親本身情況對以母乳餵養之嬰兒的任何潛在不良影響一起考量 8.3 小兒使用 Gazyva 使用於兒童患者的安全性及療效資料尚未建立 8.4 老年人使用慢性淋巴球性白血病 (CLL) 在使用 Gazyva 併用 chlorambucil 的 336 名未曾接受過治療的 CLL 患者中,81% 的患者為 65 歲, 46% 的患者為 75 歲 75 歲的患者中,46% 的患者發生嚴重不良事件,7% 的患者發生造成死亡的不良事件 <75 歲的患者中,33% 的患者發生嚴重不良事件,2% 的患者發生造成死亡的不良事件 年輕與年長患者間並未觀察到療效有顯著差異 [ 見臨床研究 (13.1)] 13

14 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 在 inhl 的樞紐研究中, 與 <65 歲的患者相比, 65 歲的患者發生較多嚴重 導致停藥或死亡的不良事件 並未觀察到在療效上有具臨床意義的差異 8.5 腎功能不全慢性淋巴球性白血病 (CLL) 在 CLL 的樞紐研究中, 接受 Gazyva 併用 chlorambucil 的患者有 27% (336 名有 90 人 ) 為中度腎功能不全 [ 肌酸酐清除率 (CrCl) <50 ml/min] 與 CrCl 50 ml/min 的患者相比, 這些患者發生較多嚴重及導致死亡的不良事件 [ 見臨床藥理學 (11.3) 之特殊族群 ] CrCl <50 ml/min 與 CrCl 50 ml/min 的患者間並未觀察到在療效上有顯著差異 CrCl <30 ml/min 的患者則排除在研究的範圍 [ 見臨床研究 (13.1)] 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 在 inhl 的樞紐研究中, 研究 2 (GAO4753g/GADOLIN) 及研究 3 (BO21233/GALLIUM) 分別有 7.7% (194 名有 15 人 ) 及 5% (698 名有 35 人 ) 的患者為中度腎功能不全 [ 肌酸酐清除率 (CrCl) <50 ml/min] 與 CrCl 50 ml/min 的患者相比, 這些患者發生較多嚴重 導致死亡或停藥的不良事件 [ 見臨床藥理學 (11.3) 之特殊族群 ] CrCl <40 ml/min 的患者則排除在研究的範圍 [ 見臨床研究 (13.2)] 8.6 肝功能不全 Gazyva 尚未針對肝功能不全患者進行研究 9. 過量人體臨床試驗尚無藥物使用過量之經驗 曾於臨床試驗中給予每次輸注範圍自 50 mg 至 2000 mg 的劑量 對於發生過量的患者, 治療方式應包括立即中斷或減少 Gazyva, 以及支持性治療 10. 產品敘述 Gazyva (obinutuzumab) 是 IgG1 次分類中的人類化抗 CD20 單株抗體, 可辨識 B 細胞上 CD20 分子的特定抗原決定位 此抗體的分子量約為 150 kda Gazyva 是由哺乳動物細胞 (CHO) 懸浮液培養所製造 與其他由 CHO 細胞所製造的典型 IgG1 相比,Gazyva 的製程使其所含的海藻糖量較少 Gazyva 為無菌 透明 無色至淡棕色 無防腐劑的濃縮液, 供靜脈注射使用 Gazyva 以單次使用小瓶含 1000 mg ( 濃度為 25 mg/ml) 供應 本品賦形劑為 L-histidine/L-histidine hydrochloride monohydrate trehalose dihydrate poloxamer 188 及 water for injection,ph 值則為 臨床藥理學 11.1 作用機轉 Obinutuzumab 是一種單株抗體, 可鎖定表現在前驅 B 淋巴球與成熟 B 淋巴球表面的 CD20 抗原 當結合至 CD20 時,obinutuzumab 會藉由 (1) 免疫作用細胞參與 (2) 直接活化細胞內死亡訊息傳遞途徑 ( 直接細胞死亡 ) 及 / 或 (3) 活化補體串聯反應, 來調控 B 細胞溶解作用 免疫作用細胞的機轉包括抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 與抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 由於抗體所含的海藻糖 (fucose) 量較少, 在體外人類癌細胞株試驗, 與 rituximab 相比, obinutuzumab 能引起較大的 ADCC 活性 Obinutuzumab 亦證實與 rituximab 相比, 更能誘導直接細胞死亡 相較於 rituximab,obinutuzumab 與 FcγRIII 純化蛋白質的結合有較高的親和 14

15 力 在與 CD20 上的重疊抗原決定位結合時,obinutuzumab 與 rituximab 的親和力相似 11.2 藥效學在 CLL 患者的臨床試驗中,Gazyva 會引起 CD19 B 細胞的耗竭 ( 定義為 CD19 B 細胞計數 < 0.07 x 10 9 /L) 有些患者約在最後一劑 Gazyva 後 9 個月時觀察到 CD19 B 細胞開始恢復 在 18 個月追蹤期間, 有些患者仍維持 B 細胞耗竭的狀態 儘管周邊血液的 B 細胞耗竭是一種可測量的藥效學作用, 但與實質器官或惡性病灶中的 B 細胞耗竭並無直接相關 目前尚未顯示 B 細胞耗竭與臨床反應直接相關 心臟電生理目前尚未研究 Gazyva 對於 QTc 間隔的可能影響 11.3 藥動學 Obinutuzumab 的排除包含線性清除途徑與時間依賴性非線性清除途徑 隨著 Gazyva 治療的進行, 時間依賴性途徑的作用隨之減少, 某種程度顯示其為目標調節的藥物分布 (TMDD) 且 TMDD 飽和發生在臨床建議療程之治療週期結束時 根據族群藥動學分析,CLL 患者之 obinutuzumab 穩定態分布體積 TMDD 飽和後之清除率與末端排除半衰期的幾何平均 (CV%) 分別約為 4.1 (20%) L, 0.11 (53%) L/day 與 26.4 (48%) 天 inhl 患者之 obinutuzumab 穩定態分布體積 TMDD 飽和後之清除率與末端排除半衰期的幾何平均 (CV%) 分別約為 4.3 (22%) L, 0.08 (45%) L/day 與 36.8 (40%) 天 特殊族群 : 年齡 : 年齡並未影響 Gazyva 的藥動學 體重 : 分布體積與穩定態清除率均隨著體重而增加 ; 然而, 預期的暴露量改變不足以需要調整劑量 腎功能不全 : 依據族群藥動學分析, 基期肌酸酐清除率 (CrCl) 30 ml/min 時並未影響 Gazyva 的藥動學 Gazyva 尚未針對基期 CrCl <30 ml/min 的患者進行研究 肝功能不全 :Gazyva 尚未針對肝功能不全患者進行研究 12. 非臨床毒性 12.1 致癌性 致突變性 生育力損害 Obinutuzumab 尚未進行致癌性或基因毒性試驗 尚未進行特定試驗來評估對於生育力的可能影響 ; 然而, 在食蟹猴的 26 週重複劑量毒性研究中, 未觀察到對雄性或雌性生殖器官的不良作用 13. 臨床研究 13.1 慢性淋巴球性白血病 (CLL) 曾針對 781 名需要治療且伴有其他醫療病況或腎功能下降 ( 評估方式為肌酸酐清除率 (CrCl) <70 ml/min) 之未曾接受過治療的 CD20 陽性 CLL 患者, 進行一項評估 Gazyva 的三組 開放性 有效藥對照 隨機分配 多中心試驗 ( 研究 1, 即 BO21004 或 CLL11) 試驗排除 CrCl <30 ml/min 活動性感染 B 型肝炎 (HBsAg 或 anti-hbc 陽性 ;anti-hbc 陽性的患者若未測得 B 型肝炎病毒 DNA 則可納入 ) 與 C 型肝炎血清陽性, 或隨機分配前 28 天內曾接受活毒疫苗接種的患者 患者接受 chlorambucil 對照藥物 ( 第 1 組 ) Gazyva 併用 chlorambucil ( 第 2 組 ) 或 rituximab 併用 chlorambucil ( 第 3 組 ) 的治療 針對 356 名患者進行第 1 階段的第 1 組與第 2 組比較, 並針對 663 名患者進行第 2 階段的第 2 組與第 3 組比較, 以評估 Gazyva 的安全性與療效 15

16 大部分患者於第 1 週期第 1 8 與 15 天接受 Gazyva 1000 mg, 接著在後續 5 個週期的第一天接受治療 ( 共 6 個週期, 每個週期 28 天 ) 有 140 名患者在接受首劑 Gazyva 時分為第 1 天 (100 mg) 與第 2 天 (900 mg) 投予 [ 見用法用量 (2.1)] 而所有治療週期 ( 第 1 至 6 週期 ) 的第 1 天與第 15 天, 以口服方式給予 chlorambucil 0.5 mg/kg 在研究 1 中, 患者年齡中位數為 73 歲,62% 為男性且 95% 為白種人 有 65% 的受試者 CrCl <70 ml/min,76% 伴有多重醫療病況 有 22% 的患者為 Binet 等級 A,42% 為等級 B,36% 為等級 C CrCl 估計值中位數為 62 ml/min 接受 Gazyva 併用 chlorambucil 的患者有 81% 接受全部 6 個週期的治療,rituximab 治療組有 89%, 而 chlorambucil 單獨治療組則為 67% 在研究 1 第 1 階段分析中, 獨立評估顯示無惡化存活期 (PFS) 中位數在 Gazyva 併用 chlorambucil 組為 27.2 個月, 在 chlorambucil 單獨治療組為 11.2 個月 ( 觀察時間中位數為 22.8 個月 ), 與試驗主持人所評估的 PFS 一致 總存活期 (OS) 中位數尚未達到 : 目前死亡者共 46 名,22 名 (9%) 是在 Gazyva 併用 chlorambucil 治療組, 而 24 名 (20%) 是在 chlorambucil 單獨治療組 總存活期風險比 (hazard ratio) 為 0.41 (95% 信賴區間 : ) 在研究 1 第 2 階段分析中, PFS 中位數在 Gazyva 治療組為 26.7 個月, 在 rituximab 治療組為 14.9 個月, 觀察時間中位數為 18.7 個月 ( 風險比 0.42,95% 信賴區間 : ,p 值 <0.0001) 這些獨立評估結果與試驗主持人所評估的 PFS 一致 微量殘餘疾病 (minimal residual disease, MRD) 是用特定等位基因寡核苷酸聚合酶鏈反應 (ASO-PCR) 來評估 陰性狀態的分界是檢體中每 10 4 個白血球有 1 個 CLL 細胞 ( 即 MRD 值 <10-4 則視為陰性 ) 患者中達到完全反應 (CR) 及完全反應但骨髓功能復原不完全 (CRi) 者 (Gazyva 治療組有 94 名, rituximab 治療組有 34 名 ),Gazyva 治療組與 rituximab 治療組分別有 18 名 (19%) 與 2 名 (6%) 患者的骨髓 MRD 呈陰性 在達到 CR 及 CRi 的患者中,Gazyva 治療組與 rituximab 治療組分別有 39 名 (41%) 與 4 名 (12%) 患者在治療結束後至少 3 個月以上所採集的周邊血液檢體中, 呈現 MRD 陰性 療效結果呈現在表 6 圖 1 與圖 2 分別為第 1a 階段 OS 及第 2 階段 PFS 的 Kaplan-Meier 曲線 表 6 研究 1 的療效結果 研究 1 第 1 階段 研究 1 第 2 階段 評估指標 Gazyva + Gazyva + Rituximab + Chlorambucil* Chlorambucil Chlorambucil* Chlorambucil n = 238 n = 118 n = 333 n = 330 疾病無惡化存活期 (PFS) 27.2 個月 11.2 個月 26.7 個月 14.9 個月 a 之中位數 ( 風險比 0.19 [0.14; 0.27],p 值 < 分層對數等級檢定 ) ( 風險比 0.42 [0.33; 0.54],p 值 < 分層對數等級檢定 ) 總反應率 (ORR) b 78.2% 33.1% 79.6% 66.3% 完全反應 (CR) 28.2% % 8.8% 完全反應但骨髓功能 2.5% 1.7% 2.1% 1.5% 復原不完全 (CRi) 部分反應 (PR) 45.0% 30.5% 48.6% 54.1% 結節部分反應 (npr) 2.5% 0.8% 2.7% 1.8% 反應時間中位數 22.4 個月 4.7 個月 19.6 個月 9.7 個月 總存活期 (OS) 風險比 0.41 [0.23; 0.74] 資料尚未成熟 a 依獨立評估的結果 試驗主持人所評估的 PFS 與獨立評估所得資料一致 16

17 b 定義為最佳總反應率 (ORR = CR + CRi + PR + npr) * 第 1 階段的所有 Gazyva 治療組患者 (n = 238) 皆包含在第 2 階段的 Gazyva 治療組族群 (n = 333) 中 圖 1 研究 1 CLL 患者總存活期之 Kaplan-Meier 曲線 ( 第 1 階段 ) Clb: Chlorambucil;G-Clb: Gazyva + Chlorambucil;CI: 信賴區間 ;NR: 未達到 圖 2 研究 1 CLL 患者無惡化存活期之 Kaplan-Meier 曲線 ( 第 2 階段 ) R-Clb: Rituximab + Chlorambucil;G-Clb: Gazyva + Chlorambucil;CI: 信賴區間 ;PFS: 無惡化存活期 17

18 13.2 濾泡性淋巴瘤 (FL) 先前未曾接受過治療的濾泡性淋巴瘤曾針對 1202 名先前未曾接受過治療的第 II (bulky)/iii/iv 期濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者進行一項多中心第 III 期 開放性 隨機分配研究 ( 即 BO21223 GALLIUM 或研究 3) 患者依 1:1 比例隨機分配接受 Gazyva 或是 rituximab 併用化療藥物 (CHOP CVP 或 bendamustine) 若達到完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 者, 則續以 Gazyva 或 rituximab 單藥維持治療 FL 患者的人口統計數據與基期特性很平衡 [ 年齡中位數為 59 歲 ; 多數患者為白人 (81%) 和女性 (53%)] 79% 患者的濾泡性淋巴瘤國際預後指數 (FLIPI) 2 7% 為第 II 期 (bulky) 35% 為第 III 期 57% 為第 IV 期 57% 接受 bendamustine 33% 接受 CHOP 10% 接受 CVP 的化療藥物 44% 的患者有巨瘤症 (>7 cm) 34% 在基期至少有 1 項淋巴瘤特有症狀 (B-symptom) 97% 在基期 ECOG 體能狀態分數為 0-1 在化療之前, 以靜脈給予 Gazyva (1000 mg)[ 見用法用量 (2) 的說明 ] Bendamustine 與 Gazyva 併用時, 會於所有週期 ( 週期 1-6) 的第 1 2 天靜脈給予 90 mg/m 2 /day CHOP 與 CVP 則給予標準劑量 在 Gazyva 併用化療藥物 6 個或 8 個週期的誘導治療完成後, 有反應的患者應每 2 個月繼續接受 Gazyva 單藥作為維持治療達 2 年或疾病惡化 療效結果呈現在表 7 圖 3 為無惡化存活期 (PFS) 的 Kaplan-Meier 曲線 表 7 BO21223 (GALLIUM/ 研究 3) 之 FL 患者療效結果摘要 Rituximab + 化療藥物 (R-Chemo) 續以 Rituximab 單藥維持治療 N=601 觀察時間中位數 34 個月 Gazyva + 化療藥物 (G- Chemo) 續以 Gazyva 單藥維持治療 N=601 觀察時間中位數 35 個月 主要評估指標試驗主持人評估的 PFS d (PFS-INV) 發生事件的患者數 (%) 144 (24.0%) 101 (16.8%) HR [95% CI] 0.66 [0.51, 0.85] p 值 ( 對數等級檢定 分層 *) 年 PFS 估計值 HR [95% CI] 80.9 [77.4, 84.0] 87.7 [84.6, 90.1] 3 年 PFS 估計值 HR [95% CI] 73.3 [68.8, 77.2] 80.0 [75.9, 83.6] 重要評估指標獨立審查委員會評估的 PFS d (PFS-IRC) 發生事件的患者數 (%) 125 (20.8%) 93 (15.5%) HR [95% CI] 0.71 [0.54, 0.93] p 值 ( 對數等級檢定 分層 *) 年 PFS 估計值 HR [95% CI] 82.0 [78.5, 85.0] 87.2 [84.1, 89.7] 3 年 PFS 估計值 HR [95% CI] 77.9 [73.8, 81.4] 81.9 [77.9, 85.2] 到下一次抗淋巴瘤治療的時間發生事件的患者數 (%) 111 (18.5%) 80 (13.3%) 18

19 HR [95% CI] 0.68 [0.51, 0.91] p 值 ( 對數等級檢定 分層 *) 總存活期發生事件的患者數 (%) 46 (7.7%) 35 (5.8%) HR [95% CI] 0.75 [0.49, 1.17] a p 值 ( 對數等級檢定 分層 *) 0.21 a b 誘導治療結束時, 試驗主持人評估的 c 總反應率 ( 利用斷層掃描 ) 有反應 (CR, PR) 者 (%) 522 (86.9%) 532 (88.5%) 反應率差異 (%) [95% CI] 1.7% [-2.1%, 5.5%] p 值 (Cochran-Mantel-Haenszel 檢定 ) 0.33 完全反應 (CR) 143 (23.8%) 117 (19.5%) 95% CI (Clopper-Pearson 法 ) [20.4%, 27.4%] [16.4%, 22.9%] 部分反應 (PR) 95% CI (Clopper-Pearson 法 ) 379 (63.1%) [59.1%, 66.9%] 415 (69.1%) [65.2%, 72.7%] 自誘導治療後之反應轉變率誘導治療結束時,PR 的患者數 由 PR 轉變為 CR 的患者數 (%) 97 (43.7%) 134 (49.4%) 反應率差異 (%) [95% CI] 5.7% [-3.1, 14.6%] 單藥維持治療結束時之總反應率單藥維持治療結束時可評估的患者數 有反應 (CR, PR) 者 (%) 341 (64.0%) 371 (70.7%) 反應率差異 (%) [95% CI] 6.7% [1.0%, 12.4%] p 值 (Cochran-Mantel-Haenszel 檢定 ) 完全反應 (CR) 195 (36.6%) 205 (39.0%) 95% CI (Clopper-Pearson 法 ) [32.5%, 40.8%] [34.9%, 43.4%] 部分反應 (PR) 95% CI (Clopper-Pearson 法 ) 146 (27.4%) [23.7%, 31.4%] 166 (31.6%) [27.7%, 35.8%] IRC: 獨立審查委員會 ; PFS: 無惡化存活期 ; HR: 風險比 ; CI: 信賴區間 ; NR= 未達到 * 分層因子為化學藥物療程 濾泡性淋巴瘤國際預後指數 (FLIPI) 風險族群 地理區域 a 資料尚未成熟 資料分析時, 中位數尚未達到 b 誘導治療結束 = 誘導治療期結束, 不包含單藥維持治療 c 以修正版之 Cheson 2007 標準來評估 d 此療效期中分析之顯著程度 : 名 G-Chemo 組 ( 共 601 名 ) 與 298 名 R-Chemo 組 ( 共 601 名 ) 患者在誘導治療結束時, 總反應率經由可取得正子放射斷層掃描 (PET) 的評估而得 誘導治療結束時,G-Chemo 組以 PET 評估為完全反應 (CR) 者佔 62.3%,R-Chemo 組則佔 56.7% 兩組的總反應率相似 (G-Chemo 組為 85.9%;R-Chemo 組為 81.5%), Gazyva 併用化療藥物組較佳 ( 相差 4.3%) 圖 3 FL 患者由試驗主持人評估的無惡化存活期之 Kaplan-Meier 估計值 19

20 R-Chemo: Rituximab + 化療藥物 ;G-Chemo: Gazyva + 化療藥物 ;HR: 風險比 ;CI: 信賴區間 次族群分析結果次族群分析的結果普遍與整體 FL 族群的結果一致, 支持整體結果的強度 所評估的次族群包括國際預後指數 (IPI) 濾泡性淋巴瘤國際預後指數 (FLIPI) 化療處方 巨瘤症 基期時的淋巴瘤特有症狀 (B-symptom) 淋巴瘤分期 (Ann Arbor Stage) 及基期的 ECOG 體能狀態 復發 / 治療無效的濾泡性淋巴瘤研究 2 ( 即 GAO4753g 或 GADOLIN) 是針對曾接受 rituximab 或含 rituximab 的療程, 但無反應或治療期間或治療後 6 個月內惡化的 321 名濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者所進行的開放性 多中心 隨機分配試驗 患者隨機分配後, 接受 bendamustine 單藥 (B) 治療 (n=166) 或是 Gazyva 併用 bendamustine (G+B) 治療 (n=155), 共計 6 個 28 天週期 6 個週期治療結束時, 若 G+B 組的患者無疾病惡化 [ 即患者達到完全反應 (CR) 部分反應 (PR) 或疾病穩定 (SD)], 則繼續接受 Gazyva 單藥維持治療達 2 年 依據 rituximab 難治形態 ( 對先前 rituximab 單藥治療無反應 vs. 對 rituximab 與化療併用無反應 ) 與先前接受治療的次數 ( 2 次 vs. >2 次 ), 將患者進行分層 Gazyva 以固定的 1000 mg 劑量於第 1 週期第 1 8 與 15 天 第 2-6 週期第 1 天及之後每 2 個月直到惡化至多達 2 年的時程靜脈給予 當 bendamustine 與 Gazyva 併用時, 以 90 mg/m 2 的劑量於所有週期 (1-6) 的第 1 天與第 2 天靜脈給予 當 bendamustine 單藥治療時, 則以 120 mg/m 2 的劑量靜脈給予 在研究 2 中, 患者年齡中位數為 63 歲, 88% 為白種人且 56% 為男性 34% 的患者有巨瘤症 (Bulky disease)(>6 cm),15% 的患者在基期至少有 1 個淋巴瘤特有症狀 (B-symptom) 且 95% 在基期的 ECOG 日常體能狀態為 0-1 從初次診斷至此試驗的時間中位數為 3 年, 先前治療次數的中位數為 2 ( 範圍為 1 至 10) 46% 的患者曾接受 1 次先前的治療,33% 的患者曾接受 2 次先前的治療 20% 的患者對先前 rituximab 單藥治療無反應,37% 的患者對 rituximab 與化療併用之誘導治療無反應,41% 的患者對 rituximab 併用化療誘導治療後之 rituximab 維持治療的療法無反應 先前任何的療法中, 對 rituximab 與烷基化藥物 (alkylating agent) 都無反應 (double refractory) 的患者有 79% 研究 2 的主要療效指標為獨立審查委員會 (IRC) 所評估的無惡化存活期 (PFS) 觀察時間中位 20

21 數為 21.1 個月 B 組的 PFS 中位數為 13.8 個月,G+B 組的 PFS 中位數則尚未達到 ( 風險比 0.48,95% 信賴區間 : ; 分層對數等級檢定之 p 值 <0.0001) 試驗主持人所評估的 PFS 結果與 IRC 評估的 PFS 一致 B 組之試驗主持人所評估的的 PFS 中位數為 13.7 個月, G+B 組的 PFS 中位數為 29.2 個月 ( 風險比 0.48,95% 信賴區間 : ; 分層對數等級檢定之 p 值 <0.0001) 療效結果呈現在表 8 PFS 的 Kaplan-Meier 曲線則如圖 4 所示 觀察時間中位數為 24.1 個月時所做的分析顯示, 兩組的總存活期 (OS) 中位數皆尚未達到 OS 的 Kaplan-Meier 曲線則如圖 5 所示 表 8 研究 2 的療效結果 評估指標 a, b 研究 2 Gazyva+Bendamustine 治療續以 Gazyva 單藥維持治療 n = 155 尚未達到 Bendamustine n = 166 疾病無惡化存活期 (PFS) 之中位數 13.8 個月 ( 風險比 0.48 [0.34; 0.68],p 值 < 分層對數等級檢定 ) c 最佳總反應率 78.7% 74.7% 完全反應 (CR) 15.5% 18.7% 部分反應 (PR) 63.2% 56.0% 反應時間中位數 ( 月 ) 尚未達到 11.6 個月 a 根據 FL 族群 b 依獨立評估的結果 c 最佳反應為試驗開始 12 個月內達到 CR 或 PR 圖 4 FL 患者無惡化存活期之 Kaplan-Meier 曲線 B: bendamustine;ci: 信賴區間 ;G-B: obinutuzumab + bendamustine;hr: 風險比 ;NR: 未達到 ;PFS: 無惡化存活期 21

22 圖 5 FL 患者總存活期之 Kaplan-Meier 曲線 B: bendamustine;ci: 信賴區間 ;G-B: obinutuzumab + bendamustine;hr: 風險比 ;NR: 未達到 ;OS: 總存活期 患者報告的結果先前未曾接受過治療的濾泡性淋巴瘤根據治療及追蹤期間所收集的 FACT-Lym 問卷調查, 兩組的淋巴瘤相關症狀都具臨床上有意義的改善 改善的定義為淋巴瘤子量表與基期相比增加 3 分 FACT-Lym TOI 分數與基期相比增加 6 分及 FACT-Lym 總評分與基期相比增加 7 分 EQ-5D 效用分數在基期 治療及追蹤期間則相似 各組在 HRQOL 或健康狀態評量上並無有意義的差異 復發 / 治療無效的濾泡性淋巴瘤根據治療及追蹤期間所收集的 FACT-Lym 問卷調查與 EQ-5D 指數, 健康相關的生活品質在樞紐研究的各組間大致都能維持, 並無有意義的差異 不過, 從 FACT-Lym TOI 分數得知增加 Gazyva 於 bendamustine 會延遲生活品質惡化的時間 ( 風險比 =0.83;95% 信賴區間 :0.60, 1.13) 14. 供應 / 儲存與處理 14.1 供應 / 儲存 Gazyva 1000 mg/40 ml (25 mg/ml) 單次用小瓶含有無防腐劑的溶液, 可於 2 C 至 8 C 保持穩定 超過外盒所印的有效日期時請勿使用 Gazyva 小瓶應避光保存 不可冷凍, 不可搖晃 試驗結果證明當藥品以 0.9% 氯化鈉溶液稀釋濃度至 0.4 mg/ml 至 20 mg/ml, 於 2 C 至 8 C 保存達 24 小時後再置於室溫 ( 30 C) 48 小時 ( 包括輸注時間 ), 藥品仍保持其化學與物理穩定性 Gazyva 不含抗菌防腐劑 因此, 必須謹慎確保輸注溶液在製備期間防止微生物的污染 輸注溶液應立即使用, 若未立即使用, 所製備的溶液可保存於 2-8 C 最長 24 小時 Gazyva 以 0.9% 氯化鈉稀釋至濃度範圍 0.4 mg/ml 至 20.0 mg/ml 後, 未曾觀察到 Gazyva 與聚氯乙烯或聚烯烴輸注材質間的不相容性 22

23 15. 包裝玻璃小瓶裝,100 支以下盒裝本藥限由醫師使用 CDS 8.0_07.18-GAZ-3B 年 11 月 CDS (2018 年 3 月更正版 ),2016 年 2 月 USPI 衛部菌疫輸字第 號製造廠 :Roche Diagnostics GmbH 廠址 :Sandhofer Strasse 116, D Mannheim, Germany 包裝廠 :F. Hoffmann-La Roche Ltd 廠址 :Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland 委託包裝廠 ( 貼標及置入仿單 ): 裕利股份有限公司廠址 : 桃園市大園區和平里 1 鄰開和路 91 號藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路三段 134 號 9 樓 癌即瓦 和 GAZYVA 註冊商標係由瑞士商赫夫門羅氏藥廠股份有限公司授權羅氏大藥廠股份有限公司使用 23