近幾年來, 更有許多新的標靶治療的小分子藥品問世, 包括作用於 B 細胞內訊息傳遞之 Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor ( 例如 :ibrutinib); 作用於 B 細胞的 BCL-2 inhibitor ( 例如 :venetoclax) 等, 此

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甯涛太叔
5 years ago
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1 慢性淋巴性白血病新治療 1 賴怡雯前言慢性淋巴球性白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 為骨髓內淋巴球異常增生之惡性疾病臨床上對於白血病 / 血癌, 依照病程分成急性 (acute) 慢性 (chronic), 依照細胞種類分成淋巴性 (lymphoid) 與骨髓性 (myeloid), 故可大致區分成四大類型慢性淋巴性白血病即為白血病 / 血癌四大類型之一, 主要病症為淋巴球的異常增生 ( 主要為 B 淋巴球 /B 細胞 ), 屬於病程較緩慢的一類而小淋巴球性淋巴瘤 (small lymphocytic lymphoma, SLL) 與慢性淋巴球性白血病則屬同類, 治療方式亦相似 [1], 本文對於慢性淋巴球性白血病之治療論述, 亦可適用於小淋巴球性淋巴瘤慢性淋巴球性白血病在東方國家並不常見, 在台灣的發生率, 男性約為 0.47/100,000, 女性約為 0.24/100,000, 遠低於西方國家, 西方國家發生率約為 2-4/100,000, 男女比率相近 [2] 雖然慢性淋巴球性白血病的發生率低, 仍為成人白血病中最為常見, 且多發生於老年人, 平均診斷的年齡約為 70 歲 [3] 多數患者早期可能沒有症狀, 慢性期平均維持 2 至 5 年, 在低度風險的病人 ( 例如 :Rai stage 0), 存活期中位數 (median survival) 可超過 10 年 [4], 壽命與常人無異中度風險 ( 例如 : Rai stage I-II) 與高風險 ( 例如 :Rai stage III-IV) 的病人, 存活期中位數約ㄧ年多至數年不等, 臨床上常用 Rai [5] 與 Benet [4] 系統做分期, 與疾病預後相關異常的淋巴球除了使免疫功能無法正常地運作, 增生的淋巴球在骨髓內持續地擴張, 干擾骨髓造血細胞功能, 導致白血球紅血球血小板等的功能相繼受影響臨床上, 對於早期或無症狀的 CLL 建議追蹤觀察 ; 晚期 (Rai stage III 或 IV) 或有明顯症狀 ( 貧血淋巴結腫大 B symptoms [ 夜間盜汗發燒疲倦 ] 及快速增生的白血球等 ), 則應接受治療 [6] 傳統對於慢性淋巴球性白血病之治療, 以化學治療 (chemotherapy) 為主, 常用的慢性淋巴球性白血病化療藥品包含 nucleoside 類 ( 例如 : fludarabine) 與 alkylating agents 類 ( 例如 : chlorambucil cyclophosphamide bendamustine), 這些化療藥品作用於快速分裂的細胞, 干擾細胞 DNA 的合成, 因此對於癌細胞的專一性較為不足, 常引起嚴重的血球相關不良反應, 例如貧血嗜中性白血球低下血小板低下等隨著免疫學的進步, 了解更多免疫調控的分子與作用後, 逐步發展出可針對 B 細胞表面抗原的單株抗體 (anit-cd20 monoclonal antibody), 例如 :Rituximab Ofatumumab Obinutuzumab 等 1 財團法人醫藥品查驗中心新藥科技組 RegMed 2017 Vol. 84 1

近幾年來, 更有許多新的標靶治療的小分子藥品問世, 包括作用於 B 細胞內訊息傳遞之 Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor ( 例如 :ibrutinib); 作用於 B 細胞的 BCL-2 inhibitor ( 例如 :venetoclax) 等, 此等藥品可提高專一性, 減少副作用, 尤其對於傳統化療藥物有 [7] [8] 抗性之困難治療的族群,

2 近幾年來, 更有許多新的標靶治療的小分子藥品問世, 包括作用於 B 細胞內訊息傳遞之 Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor ( 例如 :ibrutinib); 作用於 B 細胞的 BCL-2 inhibitor ( 例如 :venetoclax) 等, 此等藥品可提高專一性, 減少副作用, 尤其對於傳統化療藥物有 [7] [8] 抗性之困難治療的族群, 包括具有 IGHV 突變 17p 缺失 TP53 異常等之病患族群可增加其療效這些藥品不僅用於治療慢性淋巴球性白血病, 亦發展可治療其他 B 細胞相關之癌症, 包括多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 非何杰金氏淋巴瘤 (non-hodgkin lymphoma, NHL) 等, 以及免疫相關疾病, 例如類風濕性關節炎本文僅就上述幾種藥品用於治療慢性淋巴球性白血病之發展歷程加以回顧, 進一步整理分析國內外法規單位對於此類藥品之臨床試驗要求 [9] 慢性淋巴球性白血病之第一線治療 Rituximab (MaTthebra ) Rituximab 為一 anti-cd 20 之單株抗體 CD 20 為成熟 B 淋巴球 /B 細胞的表面抗原, 藉由結抗腫瘤 B 細胞表面的 CD 20 ( 圖一 ), 引發免疫反應, 達到促使腫瘤 B 細胞死亡 CD 20 可存在於正常 B 細胞與腫瘤 B 細胞的表面 [10] 圖一 Anti-CD 20 單株抗體作用機轉 RegMed 2017 Vol. 84 2

Rituximab 針對慢性淋巴球性白血病部分, 國內核准的適應症為註 1 : 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 適用於與 fludarabine 及 cyclophosphamide 併用, 做為 CD 20 陽性慢性淋巴球性白血病 (CLL) 病人的第一線用藥莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 適用於與化學療法併用, 做為復發 / 頑固性的 CD 20 陽

3 Rituximab 針對慢性淋巴球性白血病部分, 國內核准的適應症為註 1 : 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 適用於與 fludarabine 及 cyclophosphamide 併用, 做為 CD 20 陽性慢性淋巴球性白血病 (CLL) 病人的第一線用藥莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 適用於與化學療法併用, 做為復發 / 頑固性的 CD 20 陽性慢性淋巴球性白血病病人的治療用藥 Rituximab 合併 fludarabine 與 cyclophosphamide (R-FC) 核准用於慢性白血病第一線治療, 是基於一項第三期多國多中心隨機療效確認性試驗 (CLL 8 study) 該試驗收納 810 位未曾接受過治療之 CLL 患者, 年齡中位數為 61 歲, 隨機分配分別接受 R-FC 或 FC (fludarabine+cyclophosphamide) 治療試驗主要療效結果呈現於表一, 結果顯示, 在經過 20.7 個月的中位觀察時間 (median follow-up) 後,R-FC 組與 FC 組之無惡化存活時間 (progression free survival, PFS) 中位數, 分別為 39.8 個月與 32.2 個月, 風險比 (hazard ratio, HR) 為 0.56 (p < ) 在經過更長 ( 約 48 個月 ) 觀察時間後, 無惡化存活時間的中位數, 分別為 55.3 個月與 32.8 個月, 風險比為 0.55(p < ) 兩組整體存活時間 (overall survival, OS) 中位數均未達到 R-FC 組與 FC 組之整體反應率 (overall response rate, ORR) 分別為 86.1% 與 72.7%, 達到完全緩解 (complete remission, CR) 的比率, 分別為 36% 與 17.2% 註 1 表一 R-FC vs FC 對於未曾接受治療之 CLL 患者之療效 (CLL 8 study) 註 1 Rituximab (MabThera ), 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol. 84 3

4 Ofatumumab (Arzerra ) Ofatumumab 亦為一 anti-cd 20 單株抗體, 與 CD 20 結合的部位與 rituximab 不同 ( 圖一 ) 美國於 2009 年先核准 ofatumumab 用於對 fludarabine 與 alemtuzumab 有抗性之 CLL 患者, 又於 2014 年, 核准用於未曾接受過治療且不適合接受 fludarabine 之 CLL 患者的第一線治療核准用於第一線治療之療效來自ㄧ項第三期試驗 (COMPLEMENT 1), 收納 447 位未曾接受過治療且不適合接受 fludarabine 之 CLL 患者, 年齡中位數為 69 歲, 隨機分配分別接受 ofatumumab+chlorambucil (n=221) 或 chlorambucil (n=226) 治療其主要療效結果整理於表二, 試驗結果顯示, 在經過 29 個月的中位觀察時間後, ofatumumab+chlorambucil 組與 chlorambucil 組無惡化存活時間之中位數分別為 22.4 個月與 13.1 個月, 風險比為 0.57 (p < 0.001) 兩組的整體存活時間的中位數均未達到 ofatumumab+chlorambucil 組之整體反應率為 82.4%,12% 達到完全緩解,chlorambucil 組之整體反應率為 68.8%, 僅 1% 達到完全緩解 Ofatumumab 於國內, 目前僅核准用於對 fludarabine 有抗性之 CLL 患者註 3, 尚未核准用於慢性淋巴球性白血病之第ㄧ線治療表二 Ofatumumab+Chlorambuci vs Chlorambucil 於未曾接受過治療且不適合接受 fludarabine 之 CLL 患者之療效 (COMPLEMENT 試驗 ) 註 2 Obinutuzumab (Gazyva ) 亦為一 anti-cd 20 單株抗體, 與 CD 20 結合的部位與 rituximab 相同 Obinutuzumab 註 2 Ofatumumab (Arzerra ) 美國核准仿單註 3 Ofatumumab (Arzerra ) 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol. 84 4

針對慢性白血病的治療部分, 國內核准的適應症為註 4 : 與 chlorambucil 併用, 適用於先前未曾接受過治療, 且具有合併症 (comorbidities) 而不適合接受含 fludarabine 治療的 CD 20 陽性慢性淋巴球性白血病 (CLL) 患者該適應症之療效來自ㄧ項第三期試驗 (CLL 11 study), 該試驗收納 781 位未曾接受治療,

5 針對慢性白血病的治療部分, 國內核准的適應症為註 4 : 與 chlorambucil 併用, 適用於先前未曾接受過治療, 且具有合併症 (comorbidities) 而不適合接受含 fludarabine 治療的 CD 20 陽性慢性淋巴球性白血病 (CLL) 患者該適應症之療效來自ㄧ項第三期試驗 (CLL 11 study), 該試驗收納 781 位未曾接受治療, 且具有合併症而不適合接受 fludarabine 治療之 CLL 患者, 年齡中位數為 73 歲, 經隨機分配分成三組 : obinutuzumab + chlorambucil chlorambucil 及 rituximab + chlorambucil 試驗分成兩個階段, 在第一階段, 主要比較 obinutuzumab + chlorambucil 與 chlorambucil 兩組試驗的第二階段,obinutuzumab + chlorambucil 組與 rituximab + chlorambucil 組繼續收納病人,chlorambucil 組則停止收案 chlorambucil 組受試者若疾病惡化, 可選擇 cross over 至 obinutuzumab + chlorambucil 組治療第二階段主要目的為 obinutuzumab + chlorambucil 組與 rituximab + chlorambucil 組的比較二階段試驗的主要療效結果呈現於表三, 試驗結果顯示第一階段經過 23.2 個月的中位觀察時間後,obinutuzumab + chlorambucil 組 (n= 38) 與 chlorambucil 組 (n=118) 之無惡化存活時間分別為 27.2 個月與 11.1 個月, 風險比為 0.19 (p < ) 而第二階段,obinutuzumab + chlorambucil 組 (n=333) 與 rituximab + chlorambucil 組 (n=330) 的比較, 兩組之無惡化存活期的中位數, 分別為 26.7 個月與 14.9 個月, 風險比為 0.42 (p < 0.001) 兩組整體存活期的中位數均未達到 obinutuzumab + chlorambucil 組整體反應率為 79.6%,26.1% 達到完全緩解表三 Obinutuzumab 對未曾接受過治療之 CLL 患者之療效 (CLL 11 試驗 ) 註 4 註 4 obinutuzumb (Gazyva ) 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol. 84 5

Ibrutinib (Imbruvica ) Ibrutinib 為一 Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, 其作用機轉可參考圖二由於 BTK 為 B 細胞 antigen receptor (BCR) 訊息傳導中的ㄧ個重要環節, 藉由抑制 BTK 可阻斷 BCR 訊息的傳導, 進而抑制 B 細胞的增生 Ibrutinib

6 Ibrutinib (Imbruvica ) Ibrutinib 為一 Bruton s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, 其作用機轉可參考圖二由於 BTK 為 B 細胞 antigen receptor (BCR) 訊息傳導中的ㄧ個重要環節, 藉由抑制 BTK 可阻斷 BCR 訊息的傳導, 進而抑制 B 細胞的增生 Ibrutinib 用於治療慢性淋巴性白血病, 美國最初 (2014 年 ) 核准的適應症為先前曾接受過至少一種治療的慢性淋巴性白血病, 主要佐證是基於一項 Phase1b/2 試驗, 收納 48 位先前曾接受過治療的慢性淋巴球性白血病患者結果顯示, 接受 ibrutinib 治療後, 整體反應率 (overall response rate; ORR) 為 58.3%,ibrutinib 經由加速核准 (accelerated approval) 的機制獲得上市許可廠商後續執行一項第三期療效確認性試驗 (RESONATE), 證實 ibrutinib 用於治療復發性 / 頑固性與具有 17p 缺失之 CLL 患者的療效, 依據此試驗結果,ibrutinib 得到美國 FDA regular approval 而 2016 年, 廠商以 RESONATE-2 試驗結果, 獲得 ibrutinib 用於 CLL 病人第一線治療之適應症該試驗之主要療效結果呈現於表四結果顯示, 對於未曾接受過治療之 CLL 患者, 在經過 28.1 個月的中位觀察時間後,ibrutinib 組與 chlorambucil 組, 無惡化存活時間之中位數分別為未達到與 18.9 個月,ibrutinib 組整體反應率可達 82.4% (5.7% CR), 高於對照組 chlorambucil (35.3%) 我國食品藥物管理署 (TFDA) 同樣依據 Phase Ib/2 整體反應率結果, 先行核准 ibrutinib 用於二線治療, 之後亦以第三期試驗結果來確認其在 PFS 及 OS 上之療效目前國內核准 ibrutinib 用於慢性淋巴性白血病之第一線治療與具有 17p 缺失之慢性淋巴性白血病之治療 [11] 圖二 BTK inhibitor 與 BCR 之作用機轉 RegMed 2017 Vol. 84 6

7 註 5 表四 Ibrutinib vs Chlorambucil 對於未曾接受治療之 CLL 之療效 (RESONATE-2 試驗 ) 復發性 / 頑固性慢性淋巴性白血病 (Relapsed/Refractory CLL, R/R CLL) Rituximab (MaTthebra ) Rituximab 合併 fludarabine 與 cyclophosphamide (R-FC) 亦可用於復發性 / 頑固性慢性淋巴球性白血病在ㄧ項第三期隨機分配的試驗 (REACH) 中, 收納 552 位復發性 CLL 患者, 隨機分配分別接受 R-FC 或 FC (fludarabine + cyclophosphamide) 治療該試驗之主要療效結果詳列於表五, 在經過 25.3 個月的中位觀察時間後, 無惡化存活時間之中位數分別為 30.6 個月與 20.6 個月, 達到統計上顯著差異 R-FC 組之整體反應率為 69.9%, 24.3% 達到完全緩解註 5 Ibrutinib (Imbruvica ) 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol. 84 7

8 註 1 表五 R-FC vs FC 對於復發性 / 頑固性 CLL 之治療療效 (REACH) Ofatumumab (Arzerra ) Ofatumumab 在國內核准的適應症為, 治療對 fludarabine 無效的 CD 20 陽性慢性淋巴性白血病屬於 CLL 之第二線用藥註 3 Ofatumumab 於國內核准的適應症, 主要是基於一項第二期多國多中心開放性 single arm 試驗 (Hx-CD20-406), 該試驗收納 223 位對 fludarabine 有抗性之 CLL 患者, 接受 ofatumumab monotherapy 治療, 整體療效反應率為 47%, 無惡化存活時間之中位數為 5.5 個月, 整體存活時間之中位數為 17.3 個月國內依據此項第二期試驗, 核准 ofatumumab 用於對 fludarabine 無效的 CD 20 陽性慢性淋巴球性白血病患者, 惟要求在上市後, 須檢送第三期療效確認性試驗 (OMB114242) 結果, 以確認 ofatumumab 之療效註 1 Rituximab (MaTthebra ) 國內核准仿單註 3 Ofatumumab (Arzerra ) 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol. 84 8

9 Ibrutinib (Imbruvica ) Ibrutinib 用於治療復發性 / 頑固性 CLL 的療效, 由試驗 RZSONATE 得到確認, 該試驗的主要療效結果詳列於表六, 而具有 17p 缺失之 CLL 次族群的療效結果則列於表七試驗結果顯示, 經過 9.4 個月的中位觀察時間,ibrutinib 與 ofatumumab 之無惡化存活時間中位數分別為未達到與 8.1 個月, 風險比為 0.22, 整體存活期的風險比為 0.43(p < 0.005); 在具有 17p 缺失的次族群中,ibrutinib 相較於 ofatumumab 的效果更為明顯, 整體反應率可達 47.6%, 高於對照組 ofatumumab 之 4.7%, 兩組皆無達到完全緩解 (CR) 案例對於具有染色體缺失 (17p deletion) 或是基因變異 (TP53 abnormalities) 的慢性淋巴球性白血病患者, 使用傳統的化療藥品, 療效反應皆不好, 包括以 rituximab obinutuzumab ofatumumab 等所執行的臨床試驗中, 皆無法證實該等化療藥品對於此類 (17p deletion TP53 abnormalities) 次族群患者的療效 ( 無論以 ORR 或是 PFS 來評估 ) 而在復發性/ 頑固性的慢性淋巴性白血患者中, 具有 17p 缺失者可能多於 20% ibrutinib 的上市, 對於此類困難治療的族群不啻為一個較佳的選擇表六 Ibrutinib vs Ofatumumab 於復發性 / 頑固性 CLL 之療效 (RESONATE 試驗 ) 註 6 註 6 Ibrutinib (Imbruvica ) 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol. 84 9

10 註 6 表七 RESONATE 試驗中對於具有 17p 缺失之 CLL 患者之療效 Venetoclax (Venclexta ) Venetoclax 為一 B cell lymphoma protein-2 (BCL-2) inhibitor BCL-2 基因所產生之 BCL-2 family proteins 和細胞之凋亡相關, 具有 pro-/anti apoptotic function [12] Venetoclax 在美國核准的適應症為 for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion who have received at least one prior therapy, 該適應症是基於一項第二期無對照組之試驗 (M13-982) 106 位至少接受過ㄧ種治療且具有 17p 缺失的 CLL 患者, 給予 venetoclax 治療在經過 12.1 個月的中位觀察時間後, 整體療效反應率為 79.4%, 其中 7.5% 為完全緩解,US FDA 以加速核准機制給予上市許可, 惟要求上市後須提交進行中試驗 (GO28667) 之最終試驗報告該試驗為一項三期隨機分配具對照組試驗, 比較 venetoclax 合併 rituximab 相較於 bendamustine 合併 rituximab, 對於復發性 / 頑固性 CLL 患者 ( 包含具有 17p 缺失者 ) 之療效與安全性, 該試驗預計於 2018 年 5 月完成 Venetoclax 為 US FDA 第一個核准之 BCL-2 inhibitor Venetoclax 在國內仍未上市結語對於慢性淋巴球性白血病患者之治療, 須考量病人疾病分期 (disease stage) 年齡身體狀況 (performance status) 是否有其他共病症(comorbidity) 是否具有染色體變異( 例如 17p 缺失 ) 以及可否忍受藥物的毒性(toxicity profile) 等資料顯示, 對於未曾接受過治療的 CLL 患者, 若病人可以忍受 fludarabine 的毒性, rituximab 合併註 6 Ibrutinib (Imbruvica ) 國內核准仿單 RegMed 2017 Vol

11 fludarabine+cyclophosphamide (R-FC), 整體療效反應率可達 86.1%,36% 可達完全緩解, 無惡化存活期中位數為 39.8 個月若不適合接受 fludarabine 治療, 則可考慮投予 obinutuzumab 合併 chlorambucil, 整體療效反應率可達 79.6%,26.1% 可達完全緩解, 無惡化存活期中位數為 26.7 個月若不適合接受化療, 可考慮使用 ibrutinib 單獨治療, 整體療效反應率仍有 82.4%, 惟僅有 3.7% 可達完全緩解而對於復發性 / 頑固性慢性淋巴球性白血病患者, 若不具有 17p 缺失且可接受 fludarabine 治療者, 可考慮接受 R-FC 治療, 整體療效反應率可達 69.6%,24.3% 可達完全緩解, 無惡化存活期中位數為 30.6 個月若對 fludarabine 有抗性, 則可考慮接受 ofatumumab 單獨治療, 整體療效反應率可達 47% 若具有 17p 缺失者, 則可使用 ibrutinib 單獨治療, 整體療效反應率可達 47.6% 回顧 rituximab ofatumumab obinutuzumab ibrutinib venetoclax 等藥品用於治療慢性淋巴球性白血病之申請上市過程, 國內法規單位的審查標準, 與 US FDA 大體相近對於慢性淋巴球性白血病之第一線治療, 因目前已有多種有效藥品可供選擇, 故必須執行第三期具對照組之療效確認性試驗, 且以無惡化存活期或整體存活期為主要療效指標, 方能作為第一線治療療效認定的依據對於復發性 / 頑固性慢性淋巴性白血病, 基於該族群屬於困難治療族群, 可接受以早期 (Phase II) 無對照組整體療效反應率之試驗結果先行核准, 惟後續仍須執行第三期試驗來確認療效, 且第三期試驗必須為設計良好具對照組, 可提供無惡化存活期或整體存活期之療效證據上述審查標準, 不僅適用於慢性淋巴性白血病, 亦適用於其他 B 細胞相關之惡性腫瘤, 包括多發性骨髓瘤非何杰金氏淋巴瘤等近年來新機轉藥物蓬勃發展, 國內法規單位的立場, 對於具有充分療效證據且無安全性疑慮的新藥, 將儘早給予上市核准, 以提供病患新的治療選擇參考文獻 1. Tsimberidou AM, Wen S, O'Brien S, et al. Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2,126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol Oct 10;25: Wu SJ, Huang SY, et al. The incidence of chronic lymphocytic leukemia in Taiwan, : a distinct increasing trend with birth-cohort effect. Blood 2010 Nov American Cancer Society. What are the key statistics for chronic lymphocytic leukemia? Available from: 4. Binet J, Auquier A, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic RegMed 2017 Vol

12 leukemia derive from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48: Rai KR, Sawitsky A, el al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46: NCCN Clinical Practice Guidelines in CLL/SLL. Version Augest 21, Oscier DG, Gardiner AC, et al. Multivariate analysis of prognostic factors in CLL: Clinical stage, IGVH gene mutation status, and loss or mutation of the p53 gene are independent prognostic factors. Blood 2002;100: Krober A, Bloehdorn J, Hafner S, et al. Additional genetic high risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and vh mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24: Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J clin Oncol 2010;28: David G. Maloney, M. D., Ph.D. Anti-CD20 antibody Therapy for B-Cell Lymphomas. N Eng J Med 2012; 366: David A. Fruman, Ph.D., and Lewis C. Cantley, Ph.D. Idelalisib-A PI3Kδ for B-Cell Cancers. N Eng J Med 2014; 370: Tsujimoto Y. and Shimizu S. Bcl-2 family: life-or-or-death switch. FEBS Lette. 2000; 466(1):6-10. RegMed 2017 Vol

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