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伊宋
7 years ago
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1 柔癌捕注射劑 25 毫克 / 毫升 ZALTRAP 25mg/ml concentrate for solution for infusion 完整處方資訊警語 : 出血胃腸道穿孔傷口癒合不易出血 : 病患接受 ZALTRAP 和 FOLFIRI 合併治療曾有嚴重出血及偶有致死性出血之報告 ( 包括胃腸道出血在內 ) 患者應監測其胃腸道出血及其他嚴重出血的症狀及徵兆嚴重出血的患者不可使用 ZALTRAP [ 見用法用量 (2.2) 警語及注意事項 (5.1)] 胃腸道穿孔 : 患者接受 ZALTRAP 治療有可能出現胃腸道穿孔, 包括致死性胃腸道穿孔在內若患者出現胃腸道穿孔應停用 ZALTRAP 治療 [ 見用法用量 (2.2) 警語及注意事項(5.2)] 傷口癒合不易 : 患者接受 ZALTRAP/FOLFIRI 治療有可能導致嚴重的傷口癒合困難若患者的傷口癒合不易, 應停用 ZALTRAP ZALTRAP 在進行選擇性手術前應暫停用藥至少 4 週,ZALTRAP 在完成大型手術後至少 4 週內不可重新給藥, 且必需等到手術傷口完全癒合為止 [ 見用法用量 (2.2) 警語及注意事項 (5.3)] 1. 適應症及使用方式轉移性大腸直腸癌與 5-fluorouracil leucovorin irinotecan-(folfiri) 合併使用, 治療已使用含有 oxaliplatin 化學療法無效或惡化之轉移性大腸直腸癌病患 2. 用法用量 2.1 建議劑量及療程 ZALTRAP 4 mg/kg 以靜脈輸注給藥, 每 2 週一次, 每次輸注時間超過 1 小時 ZALTRAP 在治療當天應早於 FOLFIRI 治療組合中的任何一個藥物先行給藥 [ 見臨床研究 (14)] ZALTRAP 應持續使用至疾病惡化或出現不可接受的毒性為止 2.2 劑量調整 / 延後治療之建議在下列情況下,ZALTRAP 應停藥 : 嚴重出血 [ 見框內警語, 警語及注意事項 (5.1)] 胃腸道穿孔 [ 見框內警語, 警語及注意事項 (5.2)] 傷口癒合不易 [ 見框內警語, 警語及注意事項 (5.3)] 瘻管形成 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 1

2 高血壓危象或高血壓性腦病變 [ 見警語及注意事項 (5.5)] 動脈血栓栓塞事件 [ 見警語及注意事項 (5.6)] 腎病症候群或血栓性微血管病變 (TMA)[ 見警語及注意事項 (5.7)] 可逆性後腦白質病變症候群 (RPLS)[ 見警語及注意事項 (5.10)] 在下列情況下,ZALTRAP 應暫停給藥 : 進行選擇性手術前至少 4 週 [ 見警語及注意事項 (5.3)] 高血壓復發或有嚴重高血壓時應暫時停藥, 直到血壓獲得控制為止如要重新給藥,ZALTRAP 的劑量應永久降至 2 mg/kg [ 見警語及注意事項 (5.5)] 當 24 小時內的蛋白尿達到 2g 時若 24 小時內的蛋白尿降至 2 g 以下即可重新給藥若蛋白尿復發,ZALTRAP 應暫停給藥直到蛋白尿降至每 24 小時少於 2 g 為止, 且 ZALTRAP 重新給藥的劑量應永久降至 2 mg/kg [ 見警語及注意事項 (5.7)] 至於 irinotecan 5-fluorouracil (5-FU) 或 leucovorin 的相關毒性請參閱各藥物的最新處方資訊 2.3 使用前準備事項使用前應先以肉眼檢查玻璃小瓶 ZALTRAP 為一澄清無色至淡黃色的溶液若溶液變色混濁或出現顆粒則不得使用針頭不可重覆戳入玻璃小瓶玻璃小瓶內剩下的任何未使用藥品應予丟棄自小瓶抽出 ZALTRAP 之處方劑量再以藥典規定的 0.9% 氯化鈉溶液或 5% 葡萄糖注射溶液稀釋成 mg/ml 之最終濃度使用含有鄰苯二甲酸二 (2- 乙基己基 ) 酯 (DEHP) 的聚氯乙烯 (PVC) 輸注袋或聚烯烴 (polyolefin) 輸注袋 ZALTRAP 的稀釋溶液在 2-8 C (36-46 F) 下約可儲存 4 小時輸注袋中剩下的任何未使用藥品應予丟棄 2.4 給藥方式 ZALTRAP 的稀釋溶液應以 0.2µm 的 polyethersulfone 過濾膜過濾, 並以超過 1 小時的時間靜脈輸注給藥請勿使用聚二氟乙烯 (polyvinylidene fluoride (PVDF)) 或尼龍 (nylon) 材質的過濾膜不可以靜脈推注 (IV push 或 IV bolus) 方式給藥 ZALTRAP 不可和其他藥物混合於同一輸注袋內或使用同一條靜脈輸注管給藥 ZALTRAP 可使用的輸注材質如下 : 含有鄰苯二甲酸二 (2- 乙基己基 ) 酯 (DEHP) 的聚氯乙烯 (PVC) 2

3 含有偏苯三 ( 甲 ) 酸三辛酯 (TOTM) 但不含 DEHP 的聚氯乙烯 (PVC) 聚丙烯 (polypropylene) 以聚乙烯 (polyethylene) 為內襯的聚氯乙烯 (PVC) 聚氨酯 (polyurethane) 3. 劑型及強度 ZALTRAP 的市售包裝如下 : 100 mg/4 ml (25 mg/ml), 單次使用玻璃小瓶 200 mg/8 ml (25 mg/ml), 單次使用玻璃小瓶 4. 禁忌無 5. 警語及注意事項 5.1 出血患者接受 ZALTRAP 治療會增加出血的風險, 包括嚴重及有時會致死的出血事件轉移性大腸直腸癌患者接受 ZALTRAP/FOLFIRI 及安慰劑 / FOLFIRI 治療發生流血 / 出血 ( 所有等級 ) 的比例分別為 38% 及 19% 第 3-4 級出血事件 ( 包括胃腸道出血血尿及醫療處置後之出血 ) 在 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 / FOLFIRI 治療組的發生率分別為 3% 及 1% 患者接受 ZALTRAP 治療亦曾有嚴重顱內出血及肺出血 / 咳血 ( 包括致死事件 ) 之報告患者應監測其出血的症狀及徵兆嚴重出血的患者不應給予 ZALTRAP 治療如患者有嚴重出血狀況,ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 5.2 胃腸道穿孔患者接受 ZALTRAP 治療可能造成胃腸道穿孔, 包括致死性胃腸道穿孔在內綜觀 3 個第 3 階段安慰劑對照之臨床試驗 ( 大腸直腸癌胰臟癌及肺癌患者 ), 胃腸道穿孔 ( 所有等級 ) 的發生率在 ZALTRAP 治療組為 0.8%, 安慰劑組則為 0.3% 第 3-4 級胃腸道穿孔的發生率在 ZALTRAP 治療組及安慰劑組則分別為 0.8% 及 0.2% 患者應監測其胃腸道穿孔的症狀及徵兆若患者有胃腸道穿孔的情形,ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 5.3 傷口癒合不易在動物模式中, ZALTRAP 會阻礙傷口的癒合 [ 見非臨床毒物學 (13.2)] ZALTRAP/FOLFIRI 治療組中有 2 名 (0.3%) 患者出現第 3 級的傷口癒合困難, 安慰劑 / FOLFIRI 治療組中則無此個案 ZALTRAP 在進行選擇性手術前至少 4 週應暫停給藥 ZALTRAP 在大型手術完成後 3

4 至少 4 週內及手術傷口完全癒合前不應重新給藥若為小型手術, 如中央靜脈導管注射座之置放切片及拔牙, 則 ZALTRAP 在手術傷口完全癒合後即可開始 / 重新給藥若患者的傷口癒合不易,ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 5.4 瘻管形成接受 ZALTRAP 治療的患者有較高的瘻管發生率, 瘻管形成的位置有可能在胃腸道及非胃腸道在轉移性大腸直腸癌患者中,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組出現瘻管 ( 肛門瘻管腸膀胱瘻管腸道經皮瘻管結腸陰道瘻管腸瘻管 ) 的比例為 1.5%(9 名 /611 名 ), 安慰劑 / FOLFIRI 治療組為 0.5%(3 名 /605 名 ) 至於第 3 級胃腸道廔管,ZALTRAP 組的發生率為 0.3%(2 名患者 ), 安慰劑組則為 0.2%(1 名患者 ) 若患者出現瘻管,ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 5.5 高血壓 ZALTRAP 會增加第 3-4 級高血壓的風險 ZALTRAP 並無使用於紐約心臟協會 (NYHA) 第 III 或第 IV 級心衰竭患者的臨床經驗在轉移性大腸直腸癌患者中, 安慰劑 /FOLFIRI 治療組患者出現第 3 級高血壓 ( 其定義為必需調整現有的降血壓藥物, 或需要一種以上的藥物治療 ) 的比例為 1.5%,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組則為 19% ZALTRAP/FOLFIRI 治療組有 1 名患者 (0.2%) 出現第 4 級高血壓 ( 高血壓危象 ) ZALTRAP/FOLFIRI 治療組出現第 3-4 級高血壓的患者中, 有 54% 患者的發生時間點在接受治療的最初兩個週期內在 ZALTRAP 治療期間, 血壓應每 2 週監測一次, 或依臨床需要增加監測頻率患者應給予適當的降血壓藥物治療並定期持續監測血壓若患者的血壓未獲得控制, 則應暫停使用 ZALTRAP, 直到血壓獲得控制為止,ZALTRAP 在隨後治療週期的使用劑量應永久降低至 2 mg/kg 若患者出現高血壓危象或高血壓性腦病變, ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 高血壓會加重原來已有的心臟血管疾病, 若患者有臨床上重大心血管疾病之病史, 例如冠狀動脈疾病或鬱血性心衰竭, 則使用 ZALTRAP 時應小心紐約心臟協會 (NYHA) 第 III 或第 IV 及鬱血性心衰竭的病人不得使用 ZALTRAP 治療 5.6 動脈血栓栓塞事件 ZALTRAP 治療組的患者有較高的動脈血栓栓塞事件 (ATE) 發生率, 包括短暫性腦缺血發作腦血管意外及心絞痛在轉移性大腸直腸癌患者中, ZALTRAP/FOLFIRI 治療組出現動脈血栓栓塞事件的比例為 2.6%, 安慰劑 /FOLFIRI 治療組則為 1.7% ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組分別有 11 名 (1.8%) 及 4 名患者 (0.7%) 出現第 3-4 級事件若患者出現動脈血栓栓塞事件,ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 4

5 5.7 靜脈血栓栓塞事件在轉移性大腸直腸癌患者中,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組出現患者出現靜脈血栓栓塞事件 (VTE)( 主要為深層靜脈血栓及肺栓塞 ) 的比例為 9%, 安慰劑 /FOLFIRI 治療組則為 7% 若為第 3-4 級靜脈血栓栓塞事件,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組的發生率分別為 8% 及 6% ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組患者出現肺栓塞的比例分別為 5% 及 3.4% 若患者出現威脅生命( 第 4 級 ) 的血栓栓塞事件,ZALTRAP 應予以停藥若患者出現第 3 級深層靜脈血栓, 應依臨床需要給予抗凝血藥物, 且繼續使用 ZALTRAP 治療若已使用適當的抗凝血治療仍然復發, ZALTRAP 應予以停藥發生第 3 級或較低血栓栓塞事件的患者須小心監視 5.8 蛋白尿 ZALTRAP 治療組的患者出現嚴重蛋白尿腎病症候群及血栓性微血管病變 (TMA) 的比例較高在轉移性大腸直腸癌患者中,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組和安慰劑 /FOLFIRI 治療組出現蛋白尿的比例分別為 62% 及 41% 第 3-4 級蛋白尿的發生率在 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組和安慰劑 /FOLFIRI 治療組分別為 8% 及 1% [ 見不良反應 (6.1)] ZALTRAP/FOLFIRI 治療組和安慰劑 /FOLFIRI 治療組分別有 2 名 (0.5%) 及 0 名患者出現腎病症候群在 2258 名完成試驗的癌症患者中, 有 3 名出現血栓性微血管病變 ZALTRAP 治療期間可利用尿液試紙分析 (urine dipstick analysis) 及尿液蛋白與肌酸酐比值 (UPCR) 來監測蛋白尿是否出現或惡化若患者的尿液蛋白與肌酸酐比值 (UPCR) 大於 1 或尿液試紙的尿蛋白測試 ++ ( 兩個 + 號或以上 ), 患者應接受 24 小時尿液收集尿蛋白檢查當 24 小時內排出的尿蛋白大於 2 g 或更多時,ZALTRAP 應暫停給藥, 且必須等到 24 小時的尿蛋白排出量少於 2 g 時才能再次給予 ZALTRAP 若有復發的情況發生, 則 ZALTRAP 必須暫停給藥直到 24 小時的尿蛋白排出量小於 2 g 為止, 且 ZALTRAP 的劑量應永久降至 2 mg/kg 若患者出現腎病症候群或血栓性微血管病變, 則 ZALTRAP 應予以停藥 [ 見用法用量 (2.2)] 5.9 嗜中性白血球減少症及嗜中性白血球減少之併發症接受 ZALTRAP 治療的患者出現嗜中性白血球減少之併發症 ( 發熱性嗜中性白血球減少症及嗜中性白血球減少所引發的感染 ) 的發生率較高在轉移性大腸直腸癌患者中,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組出現第 3-4 級嗜中性白血球減少症的比例分別為 37% 及 30% [ 見不良反應 (6.1)] ZALTRAP/FOLFIRI 治療組和安慰劑 /FOLFIRI 治療組出現第 3-4 級發熱性嗜中性白血球減少症的比例分別為 4% 及 2% 第 3-4 級嗜中性白血球減少所引發的感染 / 敗血症於 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組和安慰劑 /FOLFIRI 治療組的發生率分別為 1.5% 及 5

6 1.2% 患者的全血球計數及白血球分類計數在基準點及每次 ZALTRAP 治療週期開始前都應加以監測 ZALTRAP/FOLFIRI 治療應等到嗜中性白血球數目 1.5 x 10 9 /L 才能給藥 5.10 腹瀉及脫水患者接受 ZALTRAP/FOLFIRI 治療會提高嚴重腹瀉的發生率在轉移性大腸直腸癌患者中,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組出現第 3-4 級腹瀉的比例分別為 19% 及 8% ZALTRAP/FOLFIRI 治療組和安慰劑 /FOLFIRI 治療組出現第 3-4 級脫水的比例分別為 4% 及 1% [ 見不良反應 (6.1)] 年齡 65 歲的患者發生腹瀉的比例高於年齡 <65 歲者 [ 見老年人的使用 (8.5)] 年長患者應密切監測其腹瀉狀況 5.11 可逆性後腦白質病變症候群 (RPLS) 3795 名接受 ZALTRAP 單藥治療或 ZALTRAP 合併化學治療的患者中, 有 0.5% 患者出現可逆性後腦白質病變症候群 (RPLS)( 又稱之為後側腦部可逆性腦病變症候群 (PRES)) 可逆性後腦白質病變症候群 (RPLS) 必須透過磁振造影 (MRI) 來確立診斷, 若患者出現了可逆性後腦白質病變症候群,ZALTRAP 應予以停藥雖然有些患者會出現神經方面後遺症或死亡, 但其症狀通常會在數日之內消失或改善 [ 見用法用量 (2.2)] 5.12 不可從眼球玻璃體內注射 ZALTRAP 是一種高張溶液, 它不適合於眼球內的環境 ZALTRAP 不可從眼球玻璃體內注射給藥 5.13 過敏反應在轉移性大腸直腸癌患者中,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組出現嚴重過敏反應的比例分別為 0.3% 及 0.5% 先前曾出現過敏反應的患者, 再次給藥時應小心, 因為即使給予預防性治療, 有些病人仍會復發過敏反應 6 不良反應以下的嚴重不良反應會在藥品說明書的其他地方進行討論 : 出血 [ 見框內警語, 警語及注意事項 (5.1)] 胃腸道穿孔 [ 見框內警語, 警語及注意事項 (5.2)] 傷口癒合不易 [ 見框內警語, 警語及注意事項 (5.3)] 瘻管形成 [ 見警語及注意事項 (5.4)] 高血壓 [ 見警語及注意事項 (5.5)] 動脈血栓栓塞事件 [ 見警語及注意事項 (5.6)] 6

7 靜脈血栓栓塞事件 [ 見警語及注意事項 (5.7)] 蛋白尿 [ 見警語及注意事項 (5.8)] 嗜中性白血球減少症及嗜中性白血球減少之併發症 [ 見警語及注意事項 (5.9)] 腹瀉及脫水 [ 見警語及注意事項 (5.10)] 可逆性後腦白質病變症候群 (RPLS)[ 見警語及注意事項 (5.11)] 6.1 臨床試驗之經驗由於臨床試驗是在不同的設計下進行且參與的病患族群不同, 因此很難將一個臨床試驗的不良反應率與另一個臨床試驗的不良反應率作比較, 同時該比率可能也無法反應出真實的臨床狀況 ZALTRAP 併用 FOLFIRI 的安全性已經在一項隨機雙盲安慰劑對照的第 3 階段試驗中進行過評估, 該試驗共收納 1216 名曾接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者 ( 試驗 1), 患者以 1:1 的比例隨機接受 ZALTRAP 4 mg/kg(611 名病患 ) 或安慰劑 (605 名病患 ) 治療, 每 2 週 ( 一個週期 ) 以靜脈給藥一次患者接受 ZALTRAP/FOLFIRI 及安慰劑 /FOLFIRI 治療的週期中位數分別為 9 個週期及 8 個週期最常見之不良反應 ( 所有等級, 發生率 20%) 在 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組的發生率較高 ( 兩組之差異 2%), 包括 ( 依發生率遞減的方式排列 ) 白血球減少症腹瀉嗜中性白血球減少症蛋白尿麩草酸轉移酶 (AST) 增加口腔炎疲倦血小板減少症麩丙酸轉移酶 (ALT) 增加高血壓體重減輕食慾下降流鼻血腹痛發音困難血清肌酸酐增加及頭痛 ( 見表 1) 第 3-4 級之常見不良反應 ( 5%) 在 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組的發生率較高 ( 兩組之差異 2%) 包括 ( 依發生率遞減的方式排列 ) 嗜中性白血球減少症腹瀉高血壓白血球減少症口腔炎疲倦蛋白尿及衰弱 ( 見表 1) 導致 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組 1% 患者永久停藥的最常見不良反應包括, 衰弱 / 疲倦感染腹瀉脫水高血壓口腔炎靜脈血栓栓塞事件嗜中性白血球減少症及蛋白尿 ZALTRAP 組患者降低使用劑量的比例為 17%, 安慰劑組患者進行劑量調整的比例為 5% ZALTRAP/FOLFIRI 治療組及安慰劑 /FOLFIRI 治療組患者將治療週期延後 7 天以上者分別占了 60% 及 43% 試驗 1 之治療期間,ZALTRAP/FOLFIRI 治療組中 5%( 所有等級 ) 患者所出現的最常見不良反應及實驗檢驗異常且其發生率高出安慰劑 /FOLFIRI 治療組 2% 以上者, 詳列於表 1 表 1 試驗 1 中特定的不良反應及實驗室檢驗結果安慰劑 /FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI 7

8 (605 名 ) (611 名 ) 主要系統器官分類所有等級第 3-4 級所有等級第 3-4 級常用術語 (%) 感染 / 寄生蟲侵染泌尿道感染 6% 0.8% 9% 0.8% 血液及淋巴系統疾患白血球減少症 72% 12% 78% 16% 嗜中性白血球減少症 57% 30% 67% 37% 血小板減少症 35% 2% 48% 3% 代謝及營養失調食慾降低 24% 2% 32% 3% 脫水 3% 1% 9% 4% 神經系統疾患頭痛 9% 0.3% 22% 2% 血管疾患高血壓 11% 1.5% 41% 19% 呼吸胸腔及縱隔疾患流鼻血 7% 0 28% 0.2% 發音困難 3% 0 25% 0.5% 呼吸困難 9% 0.8% 12% 0.8% 口咽疼痛 3% 0 8% 0.2% 流鼻水 2% 0 6% 0 胃腸道疾患腹瀉 57% 8% 69% 19% 口腔炎 33% 5% 50% 13% 腹痛 24% 2% 27% 4% 上腹疼痛 8% 1% 11% 1% 痔瘡 2% 0 6% 0 直腸出血 2% 0.5% 5% 0.7% 肛痛 2% 0.3% 5% 0.3% 皮膚及皮下組織疾患肢端紅腫症 4% 0.5% 11% 3% 皮膚色素沉著過度 3% 0 8% 0 腎臟及尿道疾患蛋白尿 * 41% 1% 62% 8% 血清肌酸酐增加 19% 0.5% 23% 0 全身疾患及注射部位狀況疲倦 39% 8% 48% 13% 衰弱 13% 3% 18% 5% 8

9 調查麩草酸轉移酶 (AST) 增加 54% 2% 62% 3% 麩丙酸轉移酶 (ALT) 增加 39% 2% 50% 3% 體重減輕 14% 0.8% 32% 3% 注意 : 不良反應的通報乃依據國際通用醫學術語辭典 (MedDRA) 第 13.1 版, 等級標準則是依據美國國家癌症研究院之不良事件常用術語標準 (NCI CTC) 第 3.0 版 * 彙整臨床及實驗室數據 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組患者發生感染的機率 ( 所有等級 :46%; 第 3-4 級 :12%) 高於安慰劑 /FOLFIRI 治療組 ( 所有等級 :33%; 第 3-4 級 :7%), 包括泌尿道感染鼻咽炎上呼吸道感染肺炎導管注射處感染及牙齒感染 6.2 免疫生成性所有的治療性蛋白質都具有潛在的免疫生成性綜觀對各類癌症病患所做的 15 項研究結果顯示, 有 1.4%(41/2862) 病患在基準點所測得的抗藥抗體 (APA) 呈現陽性反應患者接受 aflibercept 靜脈輸注產生抗藥抗體 (APA) 的發生率為為 3.1% (53/1687), 接受安慰劑者之發生率為 1.7%((19/1134) 在抗藥抗體(APA) 呈現陽性且有足夠檢體可做進一步測試的患者中,aflibercept 治療組的 48 名患者有 17 名被測出有中和性抗體 (neutralizing antibodies), 安慰劑組則為 40 名患者有 2 名被測出中和性抗體中和性抗體呈陽性的患者, 其體內的游離 aflibercept 平均最低濃度較整體族群要來得低然而在目前有限資料的情況下, 中和性抗體對療效及安全性的影響尚無法評估免疫生成性的數據會高度依賴檢驗方法的敏感性 ( sensitivity ) 及特異性 (specificity) 此外, 檢驗中測得的抗體陽性發生率可能受多種因素所影響, 包括檢體的處理檢體的收集時間併用之藥物及潛在的疾病因為上述理由, 若將 ZALTRAP 的抗體發生率與其它藥品的抗體發生率做比較可能會造成誤導 7. 藥物交互作用未曾針對 ZALTRAP 之藥物交互作用做過正式研究根據橫跨試驗之間的比較及對族群藥物動力學分析的結果來看,aflibercept 和 irinotecan/sn-38 或 5-FU 在藥動學上並無臨床重要之藥物交互作用 8. 特殊族群的使用 8.1 懷孕懷孕類別 C 風險概述 ZALTRAP 未曾針對懷孕婦女做過適當及良好對照之研究當兔子暴露在低於人類 9

10 使用 ZALTRAP 之建議劑量的濃度下會出現胎毒性及致畸性, 也就是胎兒外觀內臟及骨骼畸形的發生率會提高除非使用 ZALTRAP 的利益大於對胎兒的潛在風險, 否則在懷孕期間不得使用動物試驗資料懷孕的兔子在胎兒器官形成時期每 3 天給藥 aflibercept 一次, 結果發現所有的靜脈給藥測試劑量 ( 3 mg/kg) 都會造成胚胎 - 胎兒毒性胚胎 - 胎兒的不良反應包括胚胎著床後流產的機率增加胎兒外觀 ( 全身水腫臍疝氣橫隔膜疝氣腹裂畸形顎裂缺指 ( 趾 ) 閉鎖畸形) 內臟( 心臟大血管及動脈 ) 及骨骼 ( 包括脊椎骨胸骨及肋骨的融合 ; 贅生骨弓及肋骨 ; 骨化不全 ) 的畸形發生率提高兔子接受 3 mg/kg 之劑量所達到的全身曝藥量 (AUC) 約為患者使用建議劑量所達到之曝藥量的 30% 胎兒出現異常的發生率及嚴重度會隨著劑量的增加而提高 8.3 哺乳婦女 ZALTRAP 是否會從乳汁中排除目前尚不得而知由於許多藥物都會分泌至人類乳汁中, 且 ZALTRAP 對吸吮母乳的嬰兒可能造成嚴重的不良反應, 因此應先考量藥物對母體的重要性, 之後再決定是要停止哺育母乳或停用藥物 8.4 兒童的使用兒童患者使用本品的安全性及療效尚未建立 8.5 老年人的使用接受 ZALTRAP/FOLFIRI 治療的 611 名轉移性大腸直腸癌患者, 年齡 65 歲者有 205 人 (34%), 年齡 75 歲者有 33 人 (5%) 老年患者 ( 年齡 65 歲 ) 在腹瀉暈眩衰弱體重減輕及脫水的發生率上高於 ( 差異 5%) 年輕患者因此老年患者應更加嚴密監測腹瀉及脫水的情況 [ 見警語及注意事項 (5.9)] 對於年齡 <65 歲及年齡 65 歲且接受接受 ZALTRAP/FOLFIRI 治療的患者而言, ZALTRAP 對這兩個年齡組別之整體存活率的影響類似年齡 65 歲的患者在 ZALTRAP 的使用上並無劑量調整之建議 8.6 肝功能不全目前尚無評估肝功能不全對 aflibercept 藥物動力學影響的正式臨床研究根據對 1507 名患者所作的族群藥物動力學分析結果顯示, 輕度及中度肝功能不全患者的 aflibercept 曝露量與肝功能正常者相當 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 從臨床數據來看, 輕度至中度肝功能不全的患者無需調整 aflibercept 之劑量尚無嚴重肝功能不全患者的相關資料 8.7 腎功能不全 10

11 目前尚無評估腎功能不全對 aflibercept 藥物動力學影響的正式臨床研究根據對 1507 名患者所作的族群藥物動力學分析結果顯示, 輕度中度及重度腎功能不全患者的 aflibercept 曝露量與腎功能正常者相當 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 從臨床數據來看, 輕度至中度腎功能不全的患者無需調整起始劑量嚴重腎功能不全患者的資料極為有限 ; 這些患者接受治療時應小心 8.8 育齡期的女性及男性根據對猴子所做的研究結果顯示, 男性及女性患者的生殖功能及生育能力在 ZALTRAP 治療期間可能會受到影響 [ 見非臨床毒物學 (13.1)] 但動物試驗的數據顯示, 這些影響在停藥後的 18 週內具有可逆性育齡期的女性及男性患者在治療期間及最後一次給藥後至少 3 個月內應採取高度有效的避孕措施 10 過量 ZALTRAP 未曾有藥物過量的個案報告目前尚無 ZALTRAP 劑量超過 7 mg/kg, 每 2 週給藥一次 ; 或 9mg/kg, 每 3 週給藥一次的安全性資料 11. 描述 Aflibercept 是一種重組的融合蛋白質, 它是由人類血管內皮生長因子 (VEGF) 受體 1 及受體 2 的細胞外區段中與血管內皮生長因子 (VEGF) 鍵結部分和人類免疫球蛋白 G1(IgG1) 的 Fc 部分融合而成 aflibercept 是由 DNA 重組技術製造而得, 所選用的哺乳動物細胞表現系統 (mammalian expression system) 為中國倉鼠的卵巢細胞株 (CHO K1) aflibercept 是一種雙體醣化蛋白 (dimeric glycoprotein), 其蛋白質分子量為 97 kda(kilodaltons), 糖化反應後的總分子量額外增加了 15%, 故最終的總分子量為 115 kda ZALTRAP 是一種無菌澄清無色至淡黃色無熱原不含防腐劑的靜脈輸注溶液 ZALTRAP 玻璃小瓶為單次使用包裝 100 mg /4 ml 及 200 mg/8 ml, 其配方所使用的是符合美國藥典的注射用水, 內含 aflibercept 25 /ml polysorbate 20 (0.1%) 氯化鈉(100 mm) 檸檬酸鈉(5 mm) 磷酸鈉(5 mm) 及蔗糖 ( 20%), ph 值為臨床藥理學藥理治療分類 : 抗腫瘤藥物, 其他類的抗腫瘤製劑 ATC 代碼 :L01XX 作用機轉 Aflibercept 就像一個可溶性的受體, 它可與人類血管內皮生長因子 A(VEGF-A) (VEGF-A 165 的平衡解離常數 (KD) 為 0.5 pm;vegf-a 121 的 KD=0.36 pm) 人類血管內皮生長因子 B(VEGF-B)(KD = 1.92 pm) 及人類胎盤生長因子 (PlGF) 11

12 (PlGF-2 的 KD=39 pm) 鍵結藉由與這些內生性配體 (endogenous ligands) 的鍵結,aflibercept 可抑制其同源受體的鍵結及活化這種抑制作用會減少新血管的形成並降低血管的通透性從動物試驗的結果可看出,aflibercept 會抑制內皮細胞的增生, 因此會抑制新血管的生長 aflibercept 對小鼠異種移植之結腸腫瘤有抑制生長作用 12.3 藥物動力學 Aflibercept 的游離血漿濃度及與血管內皮生長因子鍵結的血漿濃度可應用特定的酵素連結免疫吸附法 (specific enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs)) 測量當 aflibercept 的劑量範圍介於 2-9 mg/kg 內, 其游離血漿濃度的藥動學呈現線性關係 ZALTRAP 以 4 mg/kg 劑量每 2 週靜脈給藥一次, aflibercept 之游離藥物的排除半衰期約為 6 天 ( 範圍 :4-7 天 ) aflibercept 游離藥物的穩定狀態濃度在第 2 次給藥時就會達到 aflibercept 4 mg/kg 每 2 週給藥一次的游離濃度累積比值約為 1.2 特殊族群根據族群藥物動力學的分析結果看來, 年齡種族及性別在臨床上對 aflibercept 游離濃度的曝露量並未造成顯著的影響若患者的體重 100 kg, 則其全身曝露量會比體重介於 kg 者高出 29% 肝功能不全族群藥物動力學的分析中包括了輕度 ( 總膽紅素 > 正常值上限的倍, SGOT/AST 不限,63 名患者 ) 及中度 ( 總膽紅素 > 正常值上限的倍, SGOT/AST 不限,5 名患者 ) 肝功能不全的患者, 其結果顯示, 總膽紅素麩草胺轉移酶 (AST) 及麩丙胺轉移酶 (ALT) 對 aflibercept 游離藥物的清除率並無影響至於嚴重 ( 總膽紅素 > 正常值上限的 3 倍,SGOT/AST 不限 ) 肝功能不全的患者則無相關資料腎功能不全族群藥物動力學的分析中包括了輕度 ( 肌酸酐清除率 :50-80 ml/min,549 名患者 ) 中度 ( 肌酸酐清除率 :30-50 ml/min,96 名患者 ) 及嚴重 ( 肌酸酐清除率 <30 ml/min,5 名患者 ) 腎功能不全的患者, 其結果顯示, 肌酸酐清除率在臨床上對 aflibercept 游離濃度的清除率並未造成顯著影響 12.6 心臟電生理學在一項隨機安慰劑對照的研究中給予 87 名固態腫瘤患者 ZALTRAP 6 mg/kg 之靜脈輸注, 每 3 週給藥一次, 以評估其對 QTc 間期的影響本研究採用 Fridericia 校正法所測得的平均 QTc 間期相較於基準值並無太大變化 ( 例如, 相較於安慰劑校正後增加超過 20 ms) 然而, 由於研究設計的限制, 因此不能排除 QTc 間期的平均值有稍微延長 ( 例如, 少於 10 ms) 12

13 13 非臨床毒性 13.1 致癌性突變性生育力受損目前尚無評估 aflibercept 之致癌性或突變性的研究 Aflibercept 會損害猴子的生殖功能及生育能力在一項為期 6 個月, 以性成熟的猴子為對象所做的重覆劑量毒性研究顯示,aflibercept 會抑制卵巢功能及濾泡發育, 其證據如下 : 卵巢重量減輕黃體組織量下降成熟濾泡數目減少子宮內膜及子宮肌層萎縮陰道萎縮黃體激素分泌不再達到高峰及停經雄猴則有精子形態改變及精子活動力下降的情形這些影響在所有的測試劑量下皆可看到, 包括最低測試劑量 3 mg/kg 這些影響在停藥後 18 週內具有可逆性猴子接受 3 mg/kg 劑量後所達到的全身曝藥量 (AUC) 約為患者接受建議劑量後之 AUC 的 60% 13.2 動物毒物學及藥理學對於發育中的年輕成年 ( 性成熟 ) 狒狒 (cynomolgus monkeys) 每週 / 每 2 週給予 aflibercept 靜脈注射一次, 共給藥 6 個月, 結果發現會對骨骼 ( 影響生長板及中軸骨及附肢骨 (the axial and appendicular skeleton)) 鼻腔( 鼻中隔及 / 或鼻甲萎縮 / 消失 ) 腎臟( 腎絲球病變合併發炎 ) 卵巢( 成熟卵泡顆粒細胞及 / 或膜細胞的數目減少 ) 及腎上腺 ( 空泡形成減少合併發炎 ) 造成影響大多數與 aflibercept 相關的影響都發生在最低測試劑量 (3 mg/kg), 其曝藥量約為使用人類建議劑量所達到之 AUC 的 60% 在另一項以尚未達到性成熟的狒狒所做的研究 ( 以靜脈給藥治療 3 個月 ) 中也觀察到類似反應其中對骨骼與鼻腔所造成的影響在停藥後的恢復期內不具可逆性兔子接受 aflibercept 重覆給藥會延緩傷口的癒合在全皮層切除及切口的皮膚傷口模型中,aflibercept 會降低纖維化反應減少新血管的形成減少表皮增生 / 表皮再生及拉伸之強度 (tensile strength) 14 臨床研究試驗 1 是一項隨機雙盲安慰劑對照的研究, 研究對象為先前曾接受含有 oxaliplatin 藥物在內之化學治療且併用或不併用 bevacizumab, 但對治療無效或在治療期間或治療 6 個月內疾病仍然惡化的轉移性大腸直腸癌患者參與的患者共 1226 名並以 1:1 的比例隨機接受 ZALTRAP(612 名 ; 第 1 天以 4 mg/kg 靜脈輸注 1 小時 ) 或安慰劑 (614 名 ) 治療, 同時併用 5-fluorouracil 和 irinotecan [FOLFIRI 療法 : 第 1 天以 Y- 字形靜脈輸注管線同時給予 irinotecan 180 mg/m 2 靜脈輸注 90 分鐘及 leucovorin ( 左旋及右旋異構物 1:1 的消旋混合物 )400 mg/m 2 靜脈輸注 2 小時, 接著以靜脈推注給予 5-FU 400 mg/m 2, 然後再以連續靜脈輸注 46 小時給予 5-FU 2400 mg/m 2 ] 兩組的治療週期皆為每 2 週重覆給藥一次患者將持續治療至疾病出現惡化或出現無法接受的毒性為止主要的療效終點為總存活時間治 13

14 療組別會依照美國東岸癌症臨床研究合作組織健康狀態 (ECOG performance status) 的分數 (0 分 1 分或 2 分 ) 及先前是否接受 bevacizumab 治療 ( 是或否 ) 來作為分層標準兩組治療組的人口統計學特性類似進入隨機分組的 1226 名患者中, 年齡中位數為 61 歲,59% 為男性,87% 為白種人,7% 為亞洲人,3.5% 為黑人,98% 患者在基準點的 ECOG 健康狀態分數 (PS) 為 0 分或 1 分 1226 名隨機分配至安慰劑 / FOLFIRI 治療組及 ZALTRAP/FOLFIRI 治療組的患者中, 分別有 89% 及 90% 患者是在癌症轉移 / 晚期的情況下接受先前含有 oxaliplatin 在內的合併藥物化學治療先前曾接受 bevacizumab 與含有 oxaliplatin 在內之合併藥物治療的患者共 346 人 (28%) ZALTRAP/FOLFIRI 治療組與安慰劑 / FOLFIRI 治療組的整體療效整理於圖 1 及表 2 圖 1 總存活時間 ( 月 ) 依治療組別所描繪的 Kaplan-Meier 曲線縱軸 : 存活率橫軸 : 時間 ( 月 ) 危險人數 : 表 2: 主要療效結果之測量總存活時間 a 安慰劑 / FOLFIRI (614 名患者 ) ZALTRAP/FOLFIRI (612 名患者 ) 14

15 死亡人數 (%) 460 (74.9%) 403 (65.8%) 總存活時間中位數 ( ) ( ) 分層風險比 (95% 信賴區間 ) a ( ) 分層對數等級檢定 p 值疾病無惡化存活時間 (PFS) b a 事件人數 (%) 454 (73.9%) 393 (64.2%) 疾病無惡化存活時間中位數 4.67 ( ) 6.90 ( ) 分層風險比 (95% 信賴區間 ) a ( ) 分層對數等級檢定 p 值總反應率 ( 完全反應率 + 部分反應率 ) (95% 信賴區間 ) c (%) 分層 Cochran-Mantel-Haenszel 檢定 p 值 a ( ) 19.8 ( ) a 依據美國東岸癌症臨床研究合作組織健康狀態 (ECOG performance status) 的分數 (0 分 1 分或 2 分 ) 及先前是否接受 bevacizumab 治療 ( 是或否 ) 作為分層因子 b PFS( 依據獨立審查委員會 (IRC) 所做的腫瘤評估 ): 有意義的閾值設定在 c 獨立審查委員會 (IRC) 估算而得的整體客觀反應率總存活時間 (OS) 及疾病無惡化存活時間 (PFS) 依據分層因子進行分析分析結果顯示, 接受 ZALTRAP/FOLFIRI 治療的患者中, 在總存活時間上, 先前曾接 bevacizumab 治療的病人較之先前不曾接受 bevacizumab 治療的病人治療效果較小依患者先前是否曾接受 bevacizumab 治療, 將其分析結果整理於表 3 表 3 依患者先前是否曾接受 bevacizumab 治療 a, 分析其總存活時間 (OS) 及疾病無惡化存活時間 (PFS)- 意向治療族群安慰劑 /FOLFIRI (614 名患者 ) ZALTRAP/FOLFIRI (612 名患者 ) 總存活時間先前曾接受 bevacizumab 治療 ( 人數 (%)) 187 (30.5%) 186 (30.4%) 總存活時間中位數 11.7 ( ) 12.5 ( ) 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) 先前不曾接受 bevacizumab 治療 ( 人數 (%)) 427 (69.5%) 426 (69.6%) 總存活時間中位數 12.4 ( ) 13.9 ( ) 15

16 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) 疾病無惡化存活時間 (PFS) 先前曾接受 bevacizumab 治療 ( 人數 (%)) 187 (30.5%) 186 (30.4%) 疾病無惡化存活時間中位數 3.9 ( ) 6.7 ( ) 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) 先前不曾接受 bevacizumab 治療 ( 人數 (%)) 427 (69.5%) 426 (69.6%) 疾病無惡化存活時間中位數 5.4 ( ) 6.9 ( ) 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) a 利用自動語音應答系統 (IVRS) 收集資料總存活時間 (OS) 及疾病無惡化存活時間 (PFS) 依據美國東岸癌症臨床研究合作組織健康狀態 (ECOG PS) 進行分析 ECOG 健康狀態為 0 分 1 分及 2 分者, 總存活時間的風險比 (95% 信賴區間 ) 分別為 0.77( ) 0.87( ) 及 0.98( ) ECOG 健康狀態為 0 分 1 分及 2 分者, 疾病無惡化存活時間的風險比 (95% 信賴區間 ) 分別為 0.76( ) 0.75( ) 及 0.62( ) 排除接受輔助化學治療 (adjuvant chemotherapy) 期間或僅完成輔助化學治療治療 6 個月內出現疾病惡化者, 進行事後分析的結果 ( 不論患者先前是否曾接受 bevacizumab 治療 ) 整理於表 4 表 4 事後分析, 不包括僅接受輔助治療的患者 a,b 安慰劑 /FOLFIRI (550 名患者 ) ZALTRAP/FOLFIRI (552 名患者 ) 先前曾接受 bevacizumab 治療, 但不包括僅 179 (32.5%) 177 (32.1%) 接受輔助治療者 ( 人數 (%)) 總存活時間中位數 11.7 ( ) 13.8 ( ) 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) 疾病無惡化存活時間中位數 3.9 ( ) 6.7 ( ) 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) 先前不曾接受 bevacizumab 治療, 但不包括僅 371 (67.5%) 375 (67.9%) 接受輔助治療者 ( 人數 (%)) 總存活時間中位數 12.4 ( ) 13.7 ( ) 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) 疾病無惡化存活時間中位數 5.3 ( ) 6.9 ( ) 16

17 風險比 (95% 信賴區間 ) ( ) a 利用自動語音應答系統 (IVRS) 收集資料 b 意向治療族群的總存活時間, 不包括接受化學輔助治療期間或僅完成輔助化學治療 6 個月內出現疾病惡化者, 其風險比 (95% 信賴區間 ) 為 0.78 ( ) 安慰劑 /FOLFIRI 治療組的總存活時間中位數為 11.9 ( ) 個月 ;ZALTRAP/FOLFIRI 治療組為 13.8( ) 個月 16 供應 / 儲存及處理 16.1 供應方式 ZALTRAP 有 5 ml 及 10 ml 玻璃小瓶裝,aflibercept 的濃度為 25 mg/ml 16.2 儲存及處理 ZALTRAP 玻璃小瓶應儲存於冰箱 2-8 C(36 to 46 F) 玻璃小瓶應保存在原有的外盒包裝內, 以避免光照 17 病患諮詢資訊告知患者 : ZALTRAP 可能引起嚴重出血若有出血或出血的症狀, 包括頭暈在內, 應告訴健康照護人員 ZALTRAP 會提高傷口癒合不易的風險患者在尚未與健康照護人員討論前, 不得進行手術或醫療處置 ( 包括拔牙在內 ) ZALTRAP 可能引發高血壓或使原有的高血壓情況惡化患者應定期監測血壓, 若有血壓上升或高血壓的症狀出現 ( 包括嚴重頭痛頭暈或神經方面的症狀 ), 應與健康照護人員連絡當有嚴重腹瀉嘔吐或嚴重腹痛時, 應告訴健康照護人員當出現發燒或其他感染症狀時, 應告訴健康照護人員本品會增加動脈血栓栓塞事件的風險懷孕或哺乳的婦女使用 ZALTRAP 對胎兒或新生兒有潛在的風險, 因此男性或女性患者在 ZALTRAP 治療期間及最後一次給藥後的至少 3 個月內應採取高度有效的避孕措施若患者或其伴侶在 ZALTRAP 治療期間懷孕, 應立刻告訴其健康照護人員廠名 :sanofi-aventis Deutschland GmbH 廠址 :Brüingstrasse 50 D Frankfurt am Main Germany 藥商 : 賽諾菲股份有限公司地址 : 台北市復興北路 337 號 12 樓 CCDS2 17

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Zytiga... Zytiga... Zytiga Zytiga Zytiga 250 本資料僅提供醫護人員衛教使用 ............... Zytiga... Zytiga... Zytiga... 2 3 4 5 6 7 8 9 Zytiga... 10 Zytiga... 10...... 13 18 Zytiga Zytiga 2 25% 3 PSA PSA 3~4 ng/ml PSA bone scan CT scan MRI 4 5 攝護腺癌之治療治療方面