萬科注射劑

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1 Velcade for Injection [ ] bortezomib [ 量 ] VELCADE, 量 bortezomib 3.5, [] VELCADE 10, 3.5 bortezomib, 3.5 [ ] 療 不 [ 量 ] 量 VELCADE 量 1.3mg/m 2 /dose, 3~5, (), () 療, ( ) ( ) 療 VELCADE 連 VELCADE 量 72 量 療若 論 ( 見 [ ] 欄 ) 不, VELCADE 療 狀, 降 量 25% VELCAD 量 療 (1.3mg/m 2 /dose 降 1.0mg/m 2 /dose; 1.0mg/m 2 /dose 降 0.7mg/m 2 /dose) 列 若 VELCADE / 量 () 行 利 VELCADE 療 : VELCADE / 量 狀 度 量 1

2 ( 異 / ) ( 不 ) ( ) () NCI 見 行 VELCADE 量降 1.0mg/m 2 VELCADE 療, 量 VELCADE, 量 0.7mg/m 2, 療 VELCADE VELCADE 3~5,, 0.9% ( 六 ) VELCADE [ ] VELCADE 不 bortezomib boron mannitol [ ] VELCADE VELCADE 療, - 狀 ( ) /, VELCADE 療 惡 ( ) VELCADE 療 狀, 異 不 惡 VELCADE 量 ( 見 [ 量 ] 欄 ) Phase 3, 量,51% ( 見 [ ] 欄 ) Phase 2 3, ( 立 ) 率 11~12% 療 不良 療 暈 理 立 / mineralocorticcoids / ( 見 [ ] 欄 ) 異 / 降, 降 罹 切 Phase 3,VELCADE 2

3 dexamethasone 療 異 率 15% 13% VELCADE dexamethasone ( ) 率 5% 4% 臨 QT, 不良 狀 不 見 例 不良 類 VELCADE, 療 VELCADE 療 complete blood counts(cbc) VELCADE ( 見 [ ] 欄 ) VELCADE 療, 復 療 數 數 復 兩, 累 量 數 療 Phase 3 療 數 列 Phase 3,VELCADE dexamethasone 流 ( ) 率, 4% 5% VELCADE 數 數 25,000/uL VELCADE 療, 量 ( 見 [ 量 ] 欄 [ ] 欄 ) VELCADE, : Phase 3 療 數 療 數 * 數 (N=331)** 數 <10,000/ L 數 數 10,000-25,000/ L 數 75,000/ L (3%) 36 (12%) 50,000/ L (14%) 11 (79%) <75,000/ L 10,000/ L- 7 1 (14%) 5 (71%) <50,000/ L * 療 數 50,000/ L 參 ** 療 數 不良 VELCADE 療 便 ( 見 [ ] 欄 ), VELCADE 療 /, 若 暈 便 VELCADE, 殺 惡, 療 量 類 切 不 3

4 Bortezomib, 不 bortezomib 降 VELCADE 療 切 不 VELCADE 率 13mL/min 臨 料 VELCADE 療 切 [] VELCADE 類 粒 離 bortezomib cytochrome P450 3A4 2C19 1A2 VELCADE cytochrome P450 3A4 切 療 降 ( 見 [ 力 ] 欄 ) 臨, 降 糖 糖尿 糖 糖 糖尿 VELCADE 療, 切 糖 降 糖 量 若 ( amiodarone isoniazid nitrofurantoin statins) 降, ( ) [ ] 力 女 VELCADE 療 行 臨, 量 0.075mg/kg(0.5mg/m 2 ) 0.05mg/kg(0.6mg/m 2 ), bortezomib, 量 臨 量 1.3mg/m mg/kg(0.6mg/m 2 ) bortezomib, 流 降 數 降, 量 臨 量 1.3mg/m 2 bortezomib 良 VELCADE,, VELCADE 療,, bortezomib, VELCADE 不良, 女 VELCADE 療 不 VELCADE 暈 力 狀便不 車 [ ] 4

5 臨 1.3mg/m 2 量 VELCADE Phase 3, 669 dexamethasone, 1~3 療 (M ); Phase 2 療, 202 兩 療 療 惡 (M ); Phase 2 量 - 臨, 惡 1.0mg/m 2 1.3mg/m 2 VELCADE (M ) : Phase 2 Phase 3 VELCADE 不良 039 (N=331) 024/025 (N=228 ) 淋 異 115 (35%) 97 (43%) 87 (26%) 74 (32%) 62 (19%) 55 (24%) 淋 15 (5%) 11 (5%) 不 2 (<1%) 6 (3%) 1 (<1%) 1 (<1%) 異 律不 4 (1%) 2 (<1%) 9 (3%) 17 (7%) 6 (2%) 2 (<1%) 5 (2%) 4 (2%),, 惡 7 (2%) 8 (4%) 6 (2%) 3 (1%) * 1 (<1%) - 降 1 (<1%) - 1 (<1%) - 3 (<1%) 1 (<1%) 路異 1 (<1%) 1 (<1%) 異 力 9 (3%) 25 (11%) 不 14 (4%) 7 (3%) 異 便 140 (42%) 97 (43%) 190 (57%) 116 (51%) 190 (57%) 145 (64%) 117 (35%) 82 (36%) 5

6 , 不 80 (24%) 48 (21%) 不良 32 (10%) 30 (13%) 咽 25 (8%) 19 (8%) 流 10 (3%) 1 (<1%) 2 (<1%) 4 (2%) 14 (4%) 13 (6%) 24 (7%) 10 (4%) 4 (1%) 5 (2%) ()* 7 (2%) 3 (1%) ( 7 (2%) 3 (1%) ) 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) - 1 (<1%) - 3 (<1%) - 塞 1 (<1%) 2 (<1%) 異 狀 力狀 201 (61%) 149 (65%) 40 (12%) 44 (19%) 140 (42%) 118 (52%) 12 (4%) 9 (4%) 不 13 (4%) 22 (10%) 116 (35%) 82 (36%) 37 (11%) 27 (12%) 35 (11%) 28 (12%) 21 (6%) 5 (2%) 26 (8%) 16 (7%) 不 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 異 1 (<1%) - 異 3 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) M # - 異 1 (<1%) 1 (<1%) 26 (8%) 41 (18%) 咽 45 (14%) 17 (7%) 6

7 48 (15%) 29 (13%) * 21 (6%) 23 (10%) 狀 42 (13%) 26 (11%) 26 (8%) 6 (3%) 4 (1%) 1 (<1%) 14 (4%) 15 (7%) 咽 6 (2%) 2 (<1%) 念 6 (2%) 3 (1%) 泌尿 13 (4%) 14 (6%) 10 (3%) 6 (3%) * 9 (3%) 9 (4%) 7 (2%) - 7 (2%) 8 (4%) ALT 3 (<1%) 10 (4%) AST 5 (2%) 12 (5%) Alkaline phosphatase 6 (2%) 8 (4%) GGT 1 (<1%) 4 (2%) 異 降 112 (34%) 99 (43%) 24 (7%) 42 (18%) 糖 5 (2%) 16 (7%) 糖 7 (2%) 4 (2%) 8 (2%) 18 (8%) 異 肋 50 (15%) 59 (26%) 39 (12%) 32 (14%) 45 (14%) 60 (26%), 良 惡 ( ) 2 (<1%) M # - 異 120 (36%) 84 (37%) 不良 91 (27%) 53 (23%) 暈, 不 暈 45 (14%) 48 (21%) 85 (26%) 63 (28%) 異 17 (5%) 29 (13%) 數 9 (3%) 1 (<1%) 8 (2%) 17 (7%) 7

8 4 (1%) - 2 (<1%) - 異 2 (<1%) - 異 31 (9%) 32 (14%) 泌尿異 不 21 (6%) 21 (9%) 尿 2 (1%) 3 (1%) 尿 5 (2%) 4 (2%) 異 21 (6%) 23 (10%) 70 (21%) 39 (17%) 65 (20%) 50 (22%) 力 21 (6%) 18 (8%) 4 (1%) 9 (4%) 漏 4 (1%) 14 (6%) 3 (<1%) 2 (<1%) 異,, 61 (18%) 47 (21%) 7 (2%) 5 (2%) 異 039 (N=331) 024/025 (N=228 ) 20 (6%) 27 (12%) 立 / 14 (4%) 8 (4%) 6 (2%) 7 (3%) * 1 (<1%) VELCADE 量 1.3 mg/m 2 * # VELCADE 1.3 mg/m 2 量, 療 M 量 dexamethasone 惡 MedDRA HLT NEC 臨 不良 列,, VELCADE 不良 列 不良 率, 列 : 見 (>1/10) 見 (>1/100 <1/10) 不 見 (>1/1,000 <1/100) 見 (>1/10,000 <1/1,000) 見 (<1/10,000,) 不良 率, 不 臨 流行 率 8

9 : 不良 淋 異 見 異 見 異 見 異 見 異 見 塞 tamponade 兩 聾 Ischemic colitis Encephalopathy [ 量 ] 理, 2 3 臨 量 (mg/m 2 ), 度 力降 力降, 量 corrected QT 兩 量 狀 VELCADE 量 量 (/) ( 見 [ ] 欄 [ 量 ] 欄 ) [ 理 ] Bortezomib 26S proteasome 26S proteasome, ubiquitinated degrade Ubiquitinproteasome 度, 26S proteasome, 聯 bortezomib 離 類 Bortezomib 臨, 臨 Phase 2: 202 兩 療 療 single-arm, VELCADE 療 數 數 6 療 VELCADE 1.3mg/m 2 /dose,, (21 療 ), 8 療 行 量 ( 見 [ 量 ] 欄 VELCADE 療 便 VELCADE 療 : * 9

10 N=202 年 年 數 () 59(34,84) :/ 女 60%/40% : // 81%/10%/8% Karnofsky 狀 數 70 20% <100 g/l 44% 數 <75 x 10 9 /L 21% 類 (%):IgG/IgA/Light chain 60%/24%/14% 2- 數 (mg/l) 3.5 率 數 (ml/min) 73.9 異 35% 13 15% 療 罹 數, 年 4.0 療 類,,dexamethasone, VAD 99%,,MP, VBMCP 92% anthracyclines,,vad, mitoxantrone 81% thalidomide 療 83% 2 98% 3 92% 4 66% / 量 療 64% 療 類 療 44% * 療 數 數 VELCADE VELCADE 率 立 (IRC) Blade 來 5% M 100% (IF) 列 SWOG 度 SWOG 75% / 尿 90% 188 ;9 量, IRC 療, 療 98% 量 1.3mg/m 2,28% 1.3mg/m 2 量, 33% 1.3mg/m 2 量 降 量 63% 量, CR 2 VELCADE 療 VELCADE 8 療 數 6 數 38 ( ) 參 數 16 ( 1 18 ) 六 : (VELCADE 療 ) N = 188 N (%) (95% CI) 10

11 率 (Blade)(CR+PR) 52(27.7%) (21,35) (CR) 1 5(2.7%) (1,6) (PR) 2 47(25%) (19,32) 臨 (SWOG) 3 33(17.6%) (12,24) Kaplan-Meier 數 365 (224,NE) (95% CI) 1 <5%,100% M-protein 降 immunofixation (IF - ) 2 六 兩, 降 50%90% 尿 降, 3 臨 (SWOG) 六 兩, 降 75% / 尿 降 90%,,VELCADE 率 療 數 類 >50% 異, 率 13 異, 療 54 兩 VELCADE 1.0mg/m 2 /dose 1.3mg/m 2 /dose 兩 行 量 - 量, 1.0mg/m 2 /dose 1.3mg/m 2 /dose (CR+PR) 率 30%(8/27) 38%(10/26) VELCADE 療 理 ( 惡 2 4 狀 ), 量 dexamethasone VELCADE (,VELCADE 便 40mg dexamethasone, VELCADE 20mg,(, ), 160mg) 74 dexamethasone VELCADE, 療 8%(13/74) 療 (CR 11% PR 7%) 復 臨 669 phase 3(1:1) 臨, 療 惡 VELCADE, 惡 量 dexamethasone 量 dexamethasone 不易 療 療 <50,000/ L 627 療 數 療 療 惡 療六 惡 療 六 復 2 - microglobulin 度 ( 2.5 mg/l>2.5 mg/l) 療 :Phase 3 臨 療 VELCADE N=333 Dexamethasone N=336 年 數 () 62.0 (33, 84) 61.0 (27, 86) :/ 女 56% / 44% 60% / 40% 11

12 :// 90%/6%/4% 88%/7%/5% Karnofsky 狀 數 70 13% 17% <100 g/l 32% 28% 數 <75 x 10 9 /L 6% 4% 類 (%):IgG/IgA/ 60%/23%/12% 59%/24%/13% 2 -microglobulin 數 (mg/l) 數 (g/l) 率 30 ml/min[n(%)] 17 (5%) 11 (3%) 數 ( 年 ) 療 療 數 數 % 35% >1 60% 65% (N=333) (N=336) 類,,dexamethasone, VAD 98% 99% anthracyclines, 77% 76%,VAD,mitoxantrone,,MP, VBMCP 91% 92% thalidomide 療 48% 50% Vinca 74% 72% / 量 療 67% 68% 類 療 3% 2% VELCADE 療 3 療, 5 VELCADE 療 3 療, 兩 VELCADE 1.3mg/m 2 /dose,, 5 療, 量 VELCADE 1.3mg/m 2 /dose,, 見 量 欄 Dexamethasone 療 5 療, 4 療 5 療, dexamethasone 40 mg/day, dexamethasone 錄 惡 量 VELCADE 惡,dexamethasone, dexamethasone, 不論 狀, Velcade 療, 行了,(n=534) 8.3 VELCADE, 34% 3 療 VELCADE, 13% 療, Velcade VELCADE 數 22, 1 44 Dexamethasone, 40% 5 療, 6% 12

13 Pphase 3 EBMT 1 來 惡 (CR)<5% M-protein100% immunofixation(if - ) (PR) 兩, 六,, 降 50% 尿 降 90% (ncr), M-protein 100% 降,immunofixation (IF + ) M-protein : Phase 3 療 療 > 療 VELCADE DEX VELCADE DEX VELCADE DEX 療 n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n=217 惡 - n(%) 147(44) 196(58) 55(42) 64(54) 92(46) 132(61) a 數 (95% CI) 6.2 mo (4.9,6.9) 3.5 mo (2.9,4.2) 7.0 (6.2,8.8) 5.6 (3.4,6.3) 4.9 (4.2,6.3) 2.9 (2.8,3.5) b 率 (95% CI) 0.55 (0.44, 0.69) 0.55 (0.38, 0.81) 0.54 (0.41, 0.72) () n(%) 51(15) 84(25) 12(9) 24(20) 39(20) 60(28) b 率 (95% CI) 0.57 (0.40, 0.81) 0.39 (0.19, 0.81) 0.65 (0.43, 0.97) p-value c,d <0.05 <0.05 <0.05 率 e 數 n=627 n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 CR f n(%) 20(6) 2(<1) 8(6) 2(2) 12(6) 0(0) PR f n(%) 101(32) 54(17) 49(38) 27(25) 52(28) 27(13) ncr f,g n(%) 21(7) 3(<1) 8(6) 2(2) 13(7) 1(<1) CR+PR f n(%) 121(38) 56(18) 57(45) 29(26) 64(34) 27(13) p-value h < < 數 CR f 9.9 mo NE mo NE 6.3 mo NA j ncr f 11.5 mo 9.2 mo NE NE 11.5 mo 9.2 mo CR+PR f 8.0 mo 5.6 mo 8.1 mo 6.2 mo 7.8 mo 4.1 mo a Kaplan-Meier b 率 Cox 例 -, 療 立 1 例 VELCADE c p-value log-rank, d p-value e 數 療 量 f EBMT 1 ; ncr EBMTIFEBMT,nCR 13

14 PR 類 g IF h Cochran-Mantel-Haenszel chi-square 率 p-value, ; i 不 不 類 VELCADE 老年 VELCADE 65 年 療 異 ; 不 年 [ 力 ] 力 1.3mg/m 2 量,8 bortezomib 度 數 509ng/mL(= ng/mL), 率 mL/min 惡 mg/m 2 量, bortezomib 9 15 bortezomib 量 療 力 bortezomib 療 Bortezomib 度 ng/mL, 類 率 83% 類 粒 類 cdna cytochrome P450 isozymes bortezomib cytochrome P450 3A4 2C19 1A2 行 Bortezomib CYP 2D6 2C9 量 兩, 行 數 bortezomib 不 26S proteasome 數 度 類 bortezomib 年 年 bortezomib 力 不 不 bortezomib 力 ( 見 [ ] 欄 ) 不 不 bortezomib 力 臨 參 率 13.8mL/min( 見 [ ] 欄 ) 力 料 14

15 bortezomib 類 粒 bortezomib cytochrome P450 3A4 2C19 1A2 ( 見 [ ] 欄 ) Bortezomib 類 粒 cytochrome P450 1A2 2C9 2D6 3A4,IC50 30 M(>11.5 g/ml) Bortezomib 2C19 (IC50= 18 M,6.9 g/ml), 露量 類,bortezomib 不 cytochrome P450 3A4 1A2 [ 臨 數 ] 力 bortezomib 離 卵 bortezomib 裂 () 離 (Ames ) bortezomib bortezomib 力, 行 6 老, 量 0.3mg/m 2 ( 臨 量 ) 卵, 1.2mg/m 2 [] Mannitol(E421) [ 不 ] 不 [/ 理 ] 欄 [ ] (2 年 ) [ ] VELCADE 不 行,VELCADE 25 VELCADE /, 暴露 不 不 30 不 [ ] 10 Type I, bromobutyl 塞 隆, 38.5mg, VELCADE [/ 理 ] 15

16 VELCADE 理 臨,5% 刺, VELCADE /, 3.5 (0.9%)(,USP) 行,, 粒 粒, 不 理 理 : Ben Venue Laboratories, Inc. : 400 Northfield Road, Bedford Ohio, USA : : 北 路 樓 :