标题

Transcription

1 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 心房颤动 : 目前的认识和治疗建议 2015 建议和指南 Current knowledge and management recommendations of atrial fibrillation 2015 黄从新 张澍 黄德嘉等代表中华医学会心电生理和起搏分会 中国医师协会心律学专业委员会心房颤动 防治专家工作委员会专家工作委员会 ( 按姓氏汉语拼音首字母排序 ) 曹克将 陈柯萍 陈明龙 董建增 华伟 黄从新 黄德嘉黄鹤江洪蒋晨阳李莉刘少稳刘兴鹏刘旭刘育 马长生 马坚 孟旭 商丽华 苏晞 唐其柱 王祖禄 吴立群吴书林夏云龙杨杰孚杨新春杨延宗杨艳敏姚焰张澍 郑哲 前言 2012 年中华医学会心电生理和起搏分 会 ( China Society of Pacing and Electrophysiology, CSPE) 发表 心房颤动 : 目前的认识和治疗建议 2012 以来的 3 年间, 有关心房颤动 ( 房颤 ) 新的基 础与临床研究结果不断问世, 有些刷新了对房颤发 生机制的认识, 如转子 ( Rotor) 学说 自主神经调节 学说等 ; 有些新的循证医学证据催生了新的治疗观 点, 完善了以前的治疗策略, 如新型口服抗凝药 (NOAC) 的应用 左心耳干预预防房颤患者血栓栓塞事 件等 2014 年 J Am Coll Cardiol 发表了 2014AHA/ ACC / HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation, 提供了大量新的学术信息和 专家们的新认识 与此同时, 国内学者们在房颤的基 础与临床研究中亦有新发现 新体会 新认识 为荟 萃新的学术信息形成共识, 以丰富 更新 心房颤动 : 目前的认识和治疗建议 2012,CSPE 中华医学会 心血管病学分会 中国医师协会心律学专业委员会会 同 中华心律失常学杂志 编辑部 中国心脏起搏与 心电生理杂志 编辑部组织国内相关专家对 心房颤 动 : 目前的认识和治疗建议 2012 予以修订, 形成了 心房颤动 : 目前的认识和治疗建议 2015, 供广大 医务工作者在基础研究与临床工作中参考 DOI: / cma. j. issn 作者单位 : 武汉大学人民医院心内科 ( 黄从新 黄鹤 江洪 刘育 唐其柱 ); 中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心心血管疾病国家重点实验室阜外医院心律失常中心 ( 张澍 陈柯萍 华伟 马坚 姚焰 ), 急重症中心 ( 杨艳敏 ), 成人外科中心 ( 郑哲 ); 四川大学华西医院心内科 ( 黄德嘉 ); 南京医科大学附属第一医院心内科 ( 曹克将 陈明龙 ); 北京安贞医院心内科 ( 董建增 马长生 ), 心外科 ( 孟旭 ); 浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科 ( 蒋晨阳 ); 上海第二军医大学长海医院胸心外科 ( 李莉 ); 上海交通大学附属第一人民医院心内科 ( 刘少稳 ); 北京朝阳医院心内科 ( 刘兴鹏 杨新春 ); 上海胸科医院心内科 ( 刘旭 ); 清华大学附属第一医院心内科 ( 商丽华 ); 武汉亚洲心脏病医院心内科 ( 苏晞 ); 沈阳军区总医院心内科 ( 王祖禄 ); 上海第二医科大学瑞金医院心内科 ( 吴立群 ); 广东省人民医院心研所 ( 吴书林 ); 大连医科大学附属第一医院心内科 ( 夏云龙 杨延宗 ); 北京医院心内科 ( 杨杰孚 ) 一 心房颤动的分类及机制 1. 房颤的分类 : 房颤是一种以快速 无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常 房颤在心电图上主要表现为 :P 波消失, 代之以不规则的心房颤动波 ; RR 间期绝对不规则 ( 房室传导存在时 ) 心房因无序电活动而失去有效收缩, 且房室结对快速心房激动呈现递减传导, 造成极不规则心室律以及快速或缓慢心室率, 导致心脏泵血功能下降, 心房内附壁血栓形成 房颤的分类繁简不一, 迄今尚无普遍满意的命名和分类方法 本文主要根据房颤发作的持续时间将房颤分为阵发性房颤 ( paroxysmal AF) 持续性房颤 ( persistent AF) 长程持续性房颤 ( long-standing persistent AF) 和永久性房颤 ( permanent AF) [1] 此外, 基于临床诊疗的需要, 对首诊房颤 ( first diagnosed AF) 和非瓣膜性房颤 ( non-valvular AF) 的定义亦加以介绍 ( 表 1) 阵发性房颤 : 发作后 7 d 内能够自行或干预后终止的房颤, 其发作频率不固定 持续性房颤 : 持续时间超过 7 d 的房颤 长程持续性房颤 : 持续时间超过 12 个月的房颤 永久性房颤 : 特指医生和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律 ( 窦律 ) 的一种房颤类型, 主要反映了患者和医生对于房颤的一种治疗态度, 而不是房颤自身的病理生理特征, 可在患者和医生的治疗倾向性 治疗方法的有效性和患者症状发生变化时改变其分类 首诊房颤 : 首次检测到的房颤, 不论其是否首次发作 有无症状 是何种类型 持续多长时间 有无并发症等 非瓣膜性房颤 : 指无风湿性二尖瓣狭窄 机械 / 生物瓣膜 二尖瓣修复情况下发生的房颤 [1] 2. 房颤的机制 (1) 电生理机制 : 房颤的发生需触发因素和维持基质 迄今为止, 学者们已提出多种假说来解释

2 322 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 分类 表 1 心房颤动的临床分类和定义 定义 阵发性房颤发作后 7 d 内能够自行或干预后终止的房颤, 持续性房颤 长程持续性房颤 发作频率不固定 持续时间超过 7 d 的房颤 持续时间超过 12 个月的房颤 永久性房颤 * 医生和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律的一种房颤类型, 反映了患者和医生对于房 颤的一种治疗态度, 而不是房颤自身的病理 生理特征 注 : * 可在患者和医生的治疗倾向性 治疗方法的有效性和患者症状发生变化时改变其分类 房颤 = 心房颤动 房颤发生和维持的电生理机制, 然而没有一种假说 能够完全解释房颤的电生理机制, 同一个患者中可 能多种电生理机制并存 触发机制 : 心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放 的快速冲动可以导致房颤的发生 [2] 除了肺静脉 以外, 触发房颤的异位兴奋灶也可以存在于心房的 [3-8] 其他部位 国内黄从新等通过大量的基础和临 床研究, 完整地论证了人心大静脉 ( 包括肺静脉 腔 静脉 心脏静脉,Marshall 韧带等 ) 在房颤发生中的 作用 : 发现人心大静脉肌袖内具有异常自律性细胞, 在某些特定情况下, 可自发产生快速电活动, 传入心 房触发 / 驱动房颤的发生 肺静脉异常电活动触发 / 驱动房颤是房颤的重要发生机制, 奠定了肺静脉电 隔离是导管消融治疗房颤基石的理论基础 维持机制 : 对于房颤的维持机制, 已有多个理论 假说, 主要包括 1 多发子波折返 [9] : 房颤时心房内 存在多个折返形成的子波, 这些子波并不固定, 而是 相互间不停碰撞 湮灭 融合, 新的子波不断形成 2 局灶激动 [10] : 激动以驱动灶为中心向四周放射状 传导, 但周围组织因传导的不均一性和各相异性而 不能产生与驱动灶 1 1 的传导, 进而形成颤动样传 导 肺静脉前庭是最常产生局灶激动的部位 3 转 子 (Rotor) 学说 [11] : 房颤可能由多个折返环参与, 但 仅有一个或数个被称为主导折返环或称母环, 以转 子的形式在心房内传播, 在传播过程中遇到各种功 能或解剖障碍碎裂为更多的子波, 产生颤动样传导 (2) 病理生理学机制 心房重构 : 房颤的自然病程是一种进行性疾病, 常由阵发性向持续性转变, 房颤的发生能改变心房 原有的电学和组织学特性, 使颤动波维持稳定或终 止后很快复发, 称为心房重构 心房重构早期表现 为以电生理及离子通道特征发生变化的电重构, 晚 期则表现为心房纤维化 淀粉沉积 细胞凋亡等组织 结构改变的结构重构 电重构主要包括心房有效不应期和动作电位时限缩短 动作电位传导速度减慢 不应期离散度增加等电生理特征的改变, 有利于房颤的发生和持续 电重构的基础是心房肌细胞跨膜离子流的改变, 主要表现为 :L 型钙通道离子流密度减小, 失活后恢复减慢 ; 瞬时外向钾通道离子流密度减小, 激活和失活均减慢, 失活后恢复也减慢 ; 快钠通道离子流密度无显著变化, 但失活减慢 ; 延迟整流性钾通道离子流密度减小, 内向整流性钾通道离子流密度增大 ; ATP 敏感性钾通道离子流密度增大 [12] 结构重构主要表现为心房肌细胞超微结构的改变, 包括心房肌细胞退行性变, 内质网的局部聚集 线粒体堆积 闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维 除心肌细胞改变外, 房颤患者的心房肌间质也有明显变化, 可导致间质纤维增生, 心房增大 [13] 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的作用 : 房颤时心房肌组织肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统表达增高 [14] 刺激肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统引起细胞内钙浓度升高 细胞肥大 凋亡 细胞因子释放 炎症 氧化应激, 并对离子通道和缝隙连接蛋白产生调节作用, 促进心房结构重构和电重构, 导致心律失常发生 [15] 基础和临床研究证实, 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂可通过减轻心房重构, 降低部分患者的房颤发生风险 [16] 炎症因子和氧化应激 : 研究发现, 房颤时心房肌组织存在炎性细胞浸润, 提示炎症与房颤之间可能存在相关性 [17] 房颤患者血清炎性因子水平升高 增加的血清 C 反应蛋白水平可预测房颤进展以及房颤消融和电复律后复发 [18] 白细胞介素 (IL)-6 受体基因多态性与房颤的发生及导管消融后房颤复发密切相关 [19] 房颤患者心房肌组织中存在明显的氧化应激损伤改变, 其与产生活性氧族的基因表达上调有关 有报道显示, 房颤患者和房性心动过速 ( 房速 ) 动物心房肌 NADPH 氧化酶激活, 导致过氧化物增加 [20] 抗氧化剂可改善房速模型犬心房电重构, 降低临床患者术后房颤的发生 [21] 自主神经系统的作用 : 心房的电生理特性受自主神经系统 (autonomic nervous system,ans) 调节 迷走神经和交感神经刺激均可激发房颤 迷走神经刺激主要通过释放乙酰胆碱, 激活乙酰胆碱敏感性钾电流, 缩短心房肌动作电位时限和不应期, 增大离散度, 利于折返的形成 ; 交感神经刺激主要通过增加细胞内钙浓度, 增加自律性和触发活动 [22] 美国 Po 研究组通过基础和临床研究证实, 低强度迷走神经刺激可有

3 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 效抑制房颤的发生 [23-24] 国内黄从新团队在动物上研究发现, 肾动脉交感神经消融可改善心房电重构和结构重构, 降低房颤的易感性 [25-28] 支配心脏的自主神经元分布于心外膜的脂肪垫和 Marshall 韧带内, 这种聚集在一起的神经细胞团称为神经节丛 (ganglionated plexuses,gp) GP 包含了交感神经和迷走神经, 左心房 GP 主要分为右前 右下 左上 左下和 Marshall 韧带 5 组 心房的 GP 组成了内在心脏自主神经系统 针对 GP 与房颤的关系,Po 等提出 章鱼假说 : 在心脏自主神经内部, 有一个高度整合的心房神经网络, 其中高度激活的 GP( 章鱼头 ) 可由近至远梯度性地释放神经递质, 并引发房颤 ; 而自 GP 发出的轴突 ( 章鱼触须 ) 的激活又可逆性地激活远处的 GP, 导致神经递质释放诱发房颤 [29] 据此, 位于肺静脉 - 左心房交界处的 GP 兴奋后可以激活远处的神经轴突, 导致异位兴奋灶发放的快速冲动 这些异位兴奋灶可能来自于肺静脉 房间隔 冠状静脉窦及 Marshall 韧带等神经轴突分布密集的部位, 尤其是肺静脉 临床研究显示, 以心房去迷走神经治疗的 GP 消融在一定程度上可改善肺静脉电隔离的临床效果 [30] 3. 房颤的危险因素及相关疾病 : 研究显示, 多个临床危险因素 [ 老年 高血压 糖尿病 心肌梗死 心脏瓣膜疾病 心力衰竭 ( 心衰 ) 肥胖 呼吸睡眠暂停 心胸外科手术 吸烟 运动 饮酒 甲状腺功能亢进 ( 甲亢 ) 脉压增大 家族史 基因变异等] 心电图和超声心动图指标 ( 左心室肥厚 左心房增大 左心室短轴缩短率降低 左心室壁厚度增加 ) 血清生物标志物 [C 反应蛋白 血浆脑钠肽 ( BNP)] 与房颤发生风险增加有关 [1] 流行病学研究发现,56% 的房颤人群的成因可被 1 个以上的常见危险因子解释 [31] 这些危险因素通过影响心房结构重构和电重构, 增加房颤的发生风险 因此, 有效处理这些危险因素可在一定程度上预防房颤的发生 例如, 阻塞性睡眠呼吸暂停显著增加房颤的发生风险和导管消融术后复发风险, 有效处理阻塞性睡眠呼吸暂停可减少导管消融后房颤复发 [32] 房颤还可与其他心律失常合并存在, 如预激综合征 房室结折返性心动过速 心房异位心动过速等, 导管消融这些心律失常后房颤可能消失 [33] 然而, 由于缺乏长期的随访数据, 且房颤存在复发可能, 控制房颤的危险因素对房颤的远期影响仍需长时间的严格随访研究明确 二 心房颤动的病理生理及预后 1. 房颤的病理生理变化 : 房颤发作时, 由于心房 泵血功能基本丧失, 可导致心排出量显著降低 ( 可达 25% 甚至更多 ) [34] 对于已经存在心室舒张功能降低的患者, 由于其心室充盈更加依赖心房收缩, 故一旦房颤发作, 心排出量降低会更为明显, 心功能的恶化也会更为显著 此外, 房颤时绝对不规则的心室律亦对血流动力学和冠状动脉血流量有不良影响 当房颤的心室率持续 >130 次 / min 时, 可能导致心动过速性心肌病, 其发生与心肌的能量耗竭 重构 缺血等因素有关 [35] 除心功能容易受损外, 房颤患者的心房, 特别是左心耳内还易形成血栓 其机制主要包括 1 左心房血流速度减慢甚至淤滞, 致使凝血因子的局部浓度增高, 激活的凝血因子不能及时清除, 红细胞及血小板的聚集性也随之增高, 导致血液黏稠度增加 ;2 随着心房扩大和血液淤滞, 心房血液形成涡流, 从而损伤心房壁的内皮细胞, 导致内皮裸露 细胞外基质水肿及纤维浸润, 血小板性血栓易于形成 ;3 内皮下结缔组织中的胶原激活因子 Ⅻ, 启动内源性凝血系统 心房壁受损所释放的组织凝血活酶, 又可启动外源性凝血系统, 最后通过共同途径使纤维蛋白原转化为纤维蛋白 [36] 2. 房颤与栓塞 : 房颤持续 48 h 即可形成左心房附壁血栓, 左心耳是最常见的血栓附着部位 左心房附壁血栓脱落可导致动脉栓塞, 其中 90% 是脑动脉栓塞 ( 缺血性脑卒中 ),10% 是外周动脉栓塞或者肠系膜动脉栓塞等 持续性房颤患者恢复窦律后其左心房机械功能的恢复至少需 4 周, 因此在复律后早期仍有形成左心房附壁血栓和引起栓塞的风险 根据 Framingham 研究的数据, 非心脏瓣膜病房颤引起脑栓塞发生率是对照组的 5. 6 倍, 而心脏瓣膜病合并的房颤则是对照组的 倍 ; 非心脏瓣膜病房颤患者每年栓塞事件发生率为 5% 左右, 是非房颤患者的 2 ~ 7 倍, 占所有脑栓塞事件的 15% ~ 20% [37] 老年房颤患者血栓栓塞的发生率高于年轻患者 在 50 ~ 59 岁的患者中, 房颤所致脑卒中的发生率为 1. 5% / 年, 占脑卒中总数的 6. 7% ; 而在 80 ~ 89 岁的患者中, 房颤所致脑卒中的发生率则升高到 23. 5% / 年, 约占脑卒中总数的 36. 2% [38] 荟萃分析研究表明, 房颤患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素包括高龄 有过脑卒中或短暂脑缺血发作 (transient ischemic attack,tia) 左心房增大 高血压和糖尿病史 年龄 <65 岁且无危险因素的患者脑卒中发生率 <1%, 而既往有脑卒中 TIA 或血栓栓塞史的患者年发生率可达 12% 以上 2010 年欧洲房颤指南在 CHA 评分的基础上提出了新的房颤患者脑卒中

4 324 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 风险分级方法, 即 CHA 2 -VASc 评分系统 ( 详见 抗栓治疗 章节 ), 该评分越高, 其罹患脑卒中的可能性越大 3. 房颤与心衰 : 心衰和房颤有共同的危险因素和复杂的内在关系, 因而这两种疾病过程常同时存在, 相互促进, 互为因果 房颤是心衰强烈的独立危险因素 有报道显示,15. 6% ~ 24. 0% 的初诊房颤患者随后会被诊断为心衰 [39] 左心室射血分数 (LVEF) 在正常范围的舒张期心衰也是房颤的危险因素 相比而言, 心衰所致房颤的预后更差 [40], 房 颤通过以下机制促进心衰的发生 : 不规则的心动过速导致心功能不良 心肌纤维化 神经体液激活 血管收缩因子活性增加 房颤会加重心衰的症状, 而严重的心衰也会升高房颤的心室率 [1] Framingham 研究的资料显示, 在 例新发的房颤或心衰患者中, 两种情况并存者占 2% [41] 心功能 Ⅰ 级 (NYHA 分级 ) 的患者中, 房颤发生率为 4%, 随着心功能恶化, 房颤的发生率亦显著增加, 在心功能 Ⅳ 级的患者中, 有高达 40% 的患者合并房颤 [42] 房颤和心衰相互转化示意 ( 图 1) 心力衰竭 ( 心衰 ) 患者在出现心房颤动 ( 房颤 ) 后临床表现和血流动力学均会恶化, 血栓栓塞风险升高且预后变得更差 因此, 心衰患者新发房颤可能是病情恶化的标志 SLOVD 研究显示房颤可使心衰患者的 4 年内死亡风险增加 52% [43] 即使对于轻 中度心衰患者, 合并房颤也意味着预后不良 [44] 图 1 心房颤动和心力衰竭相互转化示意图 4. 房颤的其他后果 : 房颤发作时会严重影响患者的生活质量 ( quality of life,qol), 而生活质量已成为房颤临床试验及医疗实践过程中的一项重要评价指标 AFFIRM RACE 等临床研究证实, 房颤患者的生活质量较健康人群显著受损, 且节律控制并不优于心室率控制, 不能降低病死率和脑卒中率 [45-46] 房颤对生活质量的影响量表 ( atrial fibrillation effect on quality-of-life,afeqt) 中的 治疗担心维度 包括患者担心房颤有可能随时发生 担心房颤对健康造成长远的不良影响, 以及担心治疗中抗凝药的不良反应等 6 项 这些与患者的心理健康联系密切 [47] 其他影响房颤患者生活质量的因素还包括性别 症状负荷 近 1 年因房颤发作而急诊的次数 医保类型及是否正接受华法林治疗等 [48] 因此, 在对房颤患者的治疗管理中, 需以改善患者的生活质量为目标综合制定治疗方案, 重视疾病及其治 疗对患者心理健康方面所造成的影响 房颤还是导致认知功能障碍及痴呆的危险因 素 认知是指人脑接受外界信息, 经过加工处理, 转 换成内在的心理活动, 从而获取知识或应用知识的 过程, 包括记忆 语言 视空间 执行 计算和理解判 断等方面 认知障碍即上述几项认知功能中的一项 或多项受损, 当上述认知域有 2 项或以上受累, 并影 响个体的日常或社会能力时, 可诊断为痴呆 [49] Bunch 等的研究发现房颤是老年痴呆症的独立 危险因素之一, 对于老年房颤患者尤其如此 脑卒 中是导致痴呆及认知功能障碍的一个重要因素, 而 房颤会增加脑卒中的发病率 最新的一项荟萃分析 发现, 即使没有脑卒中, 房颤也是认知功能障碍的显 著危险因素 ONTARGET 和 TRANSCEND 这两项 多中心随机对照研究的结果显示 : 房颤和新发痴呆 有显著相关性 [50], 但二者间相互关系的机制尚不清

5 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 楚 此外, 越来越多的研究显示, 房颤并非一种良性心律失常, 会增加病死率 Framingham 研究显示, 房颤患者病死率约为健康人群的 2 倍 [51] 另有研究显示, 新发心衰与房颤患者病死率相关 [41] 因此, 积极预防与及早治疗房颤非常重要 三 心房颤动的临床评估 1. 病史采集与体格检查 : 心悸 胸闷 运动耐量下降是房颤最常见的临床症状 房颤引起的心室率 ( 律 ) 异常是出现症状的重要原因, 心脏结构和功能正常的初发和阵发性房颤, 心室率 ( 律 ) 异常所引起的心悸可能是主要表现, 持续性房颤则多为运动耐量降低 器质性心脏病发生房颤的症状较重, 当心室率 >150 次 / min 时还可诱发冠心病患者的心绞痛 二尖瓣狭窄患者发生急性肺水肿 心功能受损患者发生急性心衰 房颤引起心房功能下降, 每搏量可下降 25%, 心脏结构和功能正常者这一影响不明显, 但已有心功能损害的患者, 如心室肥厚和扩张 心脏瓣膜损害 陈旧性心肌梗死等, 房颤对心功能的影响甚为明显, 常是诱发和加重心衰的主要原因 心衰并存房颤, 则房颤是引起心脏性死亡和全因死亡的重要危险因素 房颤引起心室停搏可导致脑供血不足而发生黑矇 晕厥 快 - 慢综合征患者, 阵发性房颤反复发作和终止引起窦性静止是心室停搏的重要原因, 心室停搏达 3 s 或以上常引起黑矇 晕厥, 部分老年人因晕倒而发生脑外伤或骨折 持续性房颤常伴发心室停搏, 多在夜间发生, 与迷走神经张力改变或使用抑制房室传导的药物有关, 如果清醒状态出现 3 s 或以上的心室停搏, 可能与房室阻滞有关, 多伴有明显的症状 房颤并发左心房附壁血栓易引起动脉栓塞, 其中脑栓塞最常见, 是致残和致死的重要原因 瓣膜性心脏病合并房颤的患者, 其脑栓塞的风险高出正常人 17 倍 ; 非瓣膜性心脏病合并房颤的患者高出 6 倍 ; 80 ~ 90 岁人群中, 房颤导致脑栓塞的比率高达 23. 5% 房颤持续 48 h 以上即可发生左心房附壁血栓, 左心耳是最常见的血栓附着部位 持续性房颤恢复窦律后左心房的功能需 4 周以上才能恢复, 在此期间仍有形成左心房附壁血栓和引起栓塞的危险 房颤患者的体征包括脉律不齐 脉搏短绌 颈静脉搏动不规则 第一心音强弱不等 节律绝对不规整等 还可能发现瓣膜性心脏病 心肌疾病的相关体征 使用抗心律失常药物治疗过程中, 心室律突然规整应考虑 :1 恢复窦律 ( 尤其是急性房颤患者 ); 2 演变为房速或心房扑动 ( 房扑 ) 呈 2 1 或 4 1 下 传 ;3 发生完全性房室阻滞或非阵发性交界区性心 动过速 ; 如果使用了洋地黄类药物, 应考虑洋地黄中 毒 2. 实验室检查 : 房颤初始评估时应检测血清电 解质 肝功能 肾功能 血细胞计数 甲状腺功能等 甲亢是房颤的重要原因之一 无器质性心脏病的年 轻患者, 尤其是房颤心室率快 药物不易控制者, 应疑 及甲状腺功能异常 老年人甲亢其代谢异常的表现 可能不明显, 部分患者房颤是重要的临床表现 无心 衰症状的阵发性房颤或持续房颤患者都可能存在 BNP 升高, 一旦恢复窦律,BNP 可迅速降至正常 3. 影像学检查 : 所有房颤患者初始评估时都应 常规行超声心动图检查, 以明确有无心脏结构和功 能异常 心房大小及有附壁血栓等, 对房颤的远期预 后评估 血栓栓塞危险度判断 指导复律治疗和疗效 评估具有重要的意义 检测左心房血栓敏感性和特 异性最高的检查是经食管超声心电图, 常用于指导 房颤复律和射频消融 其还可发现血栓形成的高危 因素, 包括左心房血流速度降低 自发左心房显影 主动脉粥样硬化等 据报道,5% ~ 15% 的房颤患者 于复律前通过经食管彩超发现了左心房或左心耳血 栓 [52-53] 心腔内超声在房颤的介入治疗方面有重 要的应用前景, 可以指导房间隔穿刺 评估导管位 置 标测病变的形态学改变以及识别或减少潜在的 并发症等 [54] X 线胸片可用于评估心影大小和形态 心功能 及肺部疾病等, 有助于发现可能与房颤相关的器质 性心肺疾病 多排 CT 心房成像可观察整体心脏结 构的相关性, 明确心房 心耳的大小 形态, 与肺静脉 的解剖关系等, 对指导房颤的消融治疗有重要意义 心脏磁共振 (MRI) 检查可以用来检测心房纤维化的 程度并预测房颤消融成功率 一项多中心 前瞻性 [55] 观察性队列研究表明, 于消融前行延迟强化 MRI 检查, 可以预测房颤复发率, 独立于操作者 有经验 的中心以及病变类型等因素 4. 心电学检查 (1) 心电图 : 心电图或其他心电记录是确诊 房颤的重要依据 P 波消失, 代之 f 波, 频率 350 ~ 600 次 / min,v 1 导联较清楚 房颤波的大小与房颤 类型 持续时间 病因 左心房大小等有关, 左心房扩 大不明显的阵发性房颤 瓣膜性房颤, 其房颤波较为 粗大, 而持续时间较长 左心房明显扩大的慢心室率 房颤, 其房颤波较为细小 部分房颤可与房扑相互 转换, 称为不纯性房颤

6 326 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 QRS 波节律绝对不规则, 表现为 RR 间期不匀齐,QRS 波形态多正常 如伴室内差异性传导 ( 易出现在长 RR 间期之后 ) 时, 则可致 QRS 波宽大畸形 房颤伴 RR 间期规则应考虑并存房室阻滞 ( 心室率 <60 次 / min) 或非阵发性房室交界性心动过速, 如果使用了洋地黄类药物, 应考虑洋地黄中毒 房颤并存左 右束支阻滞, 或房室旁路前向传导,QRS 波可出现宽大畸形, 但 RR 间期仍然绝对不匀齐 (2) 动态心电图 心电事件记录仪等 : 动态心电图适用于发作间隔 <24 h 的情况, 有助于发现短阵房颤及无症状性房颤, 后者常表现为频发房性早搏 短阵房速 阵发性房扑和房颤 同时, 动态心电图对制定治疗方案 ( 心室率控制的用药方法和时间等 ) 和评价治疗效果 ( 药物和非药物治疗 ) 也有重要意义 持续性房颤常表现为白天心室率较快 夜间心室率较慢或出现心室停搏, 多与迷走神经张力改变或与使用抑制房室传导的药物有关 阵发性房颤终止时可伴随长停搏, 即快 - 慢综合征 上述情况均可反映在动态心电图中, 对临床治疗有重要的指导意义 心电事件记录仪适用于发作间隔超过 24 h 的情况, 其中患者激活的心电事件记录仪可用于判断心电异常的类型及其是否与症状相关, 自触发式事件记录仪则可用于记录无症状性房颤事件 (3) 心脏电生理检查 : 当房颤是由房室结折返性心动过速 旁路相关的房室折返或房早诱发时, 心脏电生理检查有助于明确上述诱因, 行室上速射频消融可能防止或减少房颤发生 对于心电图有预激波的患者应建议其行心脏电生理检查 合并房扑的房颤患者亦可从射频消融治疗获益 房颤合并快心室率或宽 QRS 波时可能被误认为室性心动过速 ( 室速 ), 行心脏电生理检查有助于鉴别 (4) 运动试验 : 运动试验可用于评估心室率控制的效果, 指导药物治疗 5. 其他检查 : 睡眠呼吸暂停是房颤的一个高危因素, 对于可疑患者可行睡眠呼吸监测 6. 临床诊断与评价 : 根据临床表现 体格检查和心电图特点可以明确房颤的诊断 部分阵发性房颤, 因发作次数少或发作持续时间短暂, 临床难以确诊者可考虑多次动态心电图检查, 或使用心电事件记录仪获取症状相关的心电变化协助诊断 已确诊房颤的患者, 应进一步明确房颤的病因和诱因 房颤的类型 ( 阵发性 持续性 长程持续性或永久性 ) 房颤血栓栓塞的风险或高危因素 是否并存器质性心脏病和心功能状态 建议重视房颤的类型和持续时 间, 以便更合理地制定治疗策略 重视房颤脑卒中的高危因素, 确定和实施有效的抗栓治疗方法, 进一步减少栓塞事件 重视房颤对生存率的影响, 明确恢复窦律是最理想的治疗效果 [43,56] 四 心房颤动的抗栓治疗 1. 房颤患者血栓栓塞及出血风险评估 : 房颤是脑卒中的独立危险因素 [38,57], 与房颤相关的脑卒中和无房颤者相比, 其病死率 病残率以及住院天数均显著升高 [58] 因此, 预防房颤引起的血栓栓塞事件, 是房颤治疗策略中重要的一环 在有血栓栓塞危险因素的房颤患者中, 应用华法林抗凝可明显减少血栓栓塞事件, 并改善患者的预后 [59-60] 近来 NOAC 也被证实可明显减少脑卒中和血栓栓塞并发症, 同时显著降低颅内出血的风险 [61-64] (1) 血栓栓塞危险评估 ( CHA 和 CHA 2 - VASc 评分 ): 脑卒中的独立危险因素有 : 风湿性二尖瓣狭窄 既往有血栓栓塞病史 ( 脑卒中 TIA 或非中枢性血栓栓塞 ) 年龄 >65 岁 高血压 心衰 左心室收缩功能受损 (LVEF 0. 35) 糖尿病 女性和血管疾病等, 血管疾病是指心肌梗死 复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病 其中, 风湿性二尖瓣狭窄 既往有血栓栓塞病史 年龄 75 岁可成倍增加患者血栓栓塞的风险, 是房颤患者血栓栓塞的主要危险因素 [39,65] 年龄与房颤患者脑血管意外的发生率密切相关,50 ~ 59 岁组占脑卒中总数的 6. 7%, 而在 80 ~ 89 岁组占 36. 2% [66] 年龄 <65 岁且无其他血栓栓塞危险因素的患者脑卒中的年发生率 <1%, 而既往有脑卒中 TIA 或血栓栓塞史的患者年发生率可高达 12% 以上 风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后的患者有较高的血栓栓塞危险 [38] 根据 Framingham 研究资料, 非风湿性瓣膜病房颤引起的缺血性脑卒中发生率是对照组的 5. 6 倍, 风湿性瓣膜病合并房颤是对照组的 倍 [37] 非风湿性瓣膜病房颤栓塞事件的发生率为每年 5% 左右, 其在脑卒中所占的比例为 15% ~ 33% [67] 肥厚型心肌病是房颤患者血栓栓塞的独立危险因素, 应行抗凝治疗 [68-69] ; 心腔内有血栓或有自发超声回声现象, 也是抗凝治疗的适应证 [52,70] 房颤患者的血栓栓塞风险是连续的和不断变化的, 对于房颤患者应定期评估其血栓栓塞风险 CHA 评分法是根据患者是否有近期心衰 ( cardiac failure,1 分 ) 高血压(hypertension,1 分 ) 年龄 75 岁 ( age,1 分 ) 糖尿病( diabetes,1 分 ) 和血栓栓塞病史 ( stroke,2 分 ) 确定房颤患者的危险分层,

7 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No CHA 评分 2 的患者血栓栓塞危险因素较高, 应 接受抗凝治疗 [66] CHA 评分相对简单, 便于应 用, 但其不足是对脑卒中低危患者的评估不够细致 CHA 2 -VASc 评分是在 CHA 评分基础上将年 龄 75 岁由 1 分改为了 2 分, 增加了血管疾病 年 龄 65 ~ 74 岁和性别 ( 女性 )3 个危险因素, 最高评分 为 9 分 ( 表 2) [71] CHA 2 -VASc 评分 2 者需服抗 凝药物 ; 评分为 1 分者, 口服抗凝药物或阿司匹林或 不进行抗栓治疗均可 ; 无危险因素, 即评分 0 分者不 需抗栓治疗 与 CHA 评分比较,CHA 2 -VASc 评分对脑卒中低危患者具有较好的血栓栓塞预测价 值 ( 表 3) [71-73] 国人的数据也提示, 与 CHA 评 分相比,CHA 2 -VASc 评分可更准确地预测栓塞 事件 ; 房颤患者的生存曲线也与 CHA 2 -VASc 评 分相关, 但与 CHA 评分不相关 [72] 表 3 表 2 非瓣膜病性心房颤动患者脑卒中危险 [71] CHA 2 -VASc 评分 危险因素积分 ( 分 ) 充血性心力衰竭 / 左心室功能障碍 (C) 1 高血压 (H) 1 年龄 75 岁 (A) 2 糖尿病 (D) 1 脑卒中 / TIA / 血栓栓塞病史 (S) 2 血管疾病 (V) 1 年龄 65 ~ 74(A) 1 性别 ( 女性,Sc) 1 总积分 9 注 :TIA = 短暂性脑缺血发作 [73] 心房颤动 CHA 2 -VASc 评分与脑卒中年发生率 CHA 2 -VASc 评分校正的脑卒中年发生率 (% ) (2) 抗凝出血危险评估 ( HAS-BLED 评分 ): 在 抗凝治疗开始前应对房颤患者抗凝出血的风险进行 评估, 易引起出血的因素包括高血压 肝肾功能损 害 脑卒中 出血史 国际标准化比值 (INR) 易波动 老年 ( 如年龄 >65 岁 ) 药物 ( 如联用抗血小板或非 甾体类抗炎药 ) 或嗜酒 HAS-BLED 评分有助于评 价房颤患者抗凝出血风险 ( 表 4), 评分 2 分为出 血低风险者, 评分 3 分时提示出血风险增高 [74] 对 SPORTIF Ⅲ 和 SPORTIF Ⅳ 两项临床试验共 例房颤患者的资料分析显示,HAS-BLED 评分能很好 地预测房颤患者的出血风险,HAS-BLED 3 分较 0 分患者的出血风险比值比为 8. 56(3. 86 ~ ) [75] 表 4 [74] HAS-BLED 评分 临床特点计分 ( 分 ) 高血压 (H) 1 肝肾功能异常 ( 各 1 分,A) 1 或 2 脑卒中 (S) 1 出血 (B) 1 INR 值易波动 (L) 1 老年 ( 如年龄 >65 岁,E) 1 药物或嗜酒 ( 各 1 分,D) 1 或 2 最高值 9 注 : 高血压定义为收缩压 >160 mmhg(1 mmhg = kpa); 肝功能异常定义为慢性肝病 ( 如肝纤维化 ) 或胆红素 >2 倍正常值上限, 丙氨酸转氨酶 >3 倍正常值上限 ; 肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐 200 μmol / L; 出血指既往出血史和 / 或出血倾向 ; 国际标准化比值 (INR) 值易波动指 INR 不稳定, 在治疗窗内的时间 <60% ; 药物指合并应用抗血小板药物或非甾体类抗炎药 从房颤患者血栓栓塞危险分层和抗凝出血危险 评估可以看出, 出血和血栓具有很多相同的危险因 素, 出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往 也高, 这些患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更 大 [76] 因此, 只要患者具备抗凝治疗的适应证 (CHA 2 -VASc 评分 2) 仍应进行抗凝治疗, 而不 应将 HAS-BLED 评分增高视为抗凝治疗的禁忌证 对于 HAS-BLED 评分 3 的患者, 应注意筛查并纠 正增加出血风险的可逆因素, 并在开始抗凝治疗之 后加强监测 若服用华法林, 应尽量保证 INR 在有 效治疗窗内的稳定性 2. 抗栓药物选择 : 预防房颤患者血栓栓塞事件 的药物包括抗凝和抗血小板类 经典的抗凝药物是 维生素 K 拮抗剂 华法林, 其在房颤患者脑卒中 一级与二级预防中的作用已得到多项临床研究肯 定 NOAC 有用药方法简单 大出血风险少等特点 口服抗血小板药物有阿司匹林和氯吡格雷 普通肝 素或低分子肝素为静脉和皮下用药, 一般用于华法 林开始前或停用华法林期间的短期替代抗凝治疗 (1) 抗血小板药物 : 阿司匹林预防房颤患者脑 卒中的有效性远不如华法林, 虽然荟萃分析提示阿 司匹林可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度较安 慰剂降低 19%, 但目前为止只有一项随机对照研究

8 328 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 发现阿司匹林可有效减少房颤患者的脑卒中风险 [59,77] 阿司匹林的优点是服药方法简单, 但血栓风险较低的房颤患者应用阿司匹林治疗的获益并不明显, 且阿司匹林不能有效预防严重脑卒中 [60,76] >75 岁的房颤患者服用阿司匹林不能有效减少血栓栓塞事件, 而出血的风险与年轻患者相比明显增加 [60] 服用阿司匹林的建议剂量为 75 ~ 150 mg / d, 因增加剂量并不增加其疗效, 但不良反应增加 不建议阿司匹林与华法林联合应用, 因其抗凝作用并不优于华法林单独应用, 而出血风险却明显增加 [76,78] 氯吡格雷也可用于预防血栓事件, 临床多用 75 mg 每日 1 次顿服, 优点是不需监测 INR, 但预防脑卒中的效益远不如华法林 [79-80] 氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林 [81], 虽然与单用阿司匹林 (75 ~ 100 mg / d) 相比可减少脑卒中 28%, 但大出血的风险增加 57% (2) 口服抗凝药物 1 华法林 : 对现有随机对照研究进行荟萃分析表明, 华法林治疗可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度降低 64%, 每年发生脑卒中的绝对危险度降低 2. 7%, 且在脑卒中一级与二级预防中获益幅度相同 [59] 华法林治疗可使全因死亡率降低 26% 虽然华法林的抗凝效果肯定, 但该药也存在一些局限性 : 首先, 不同个体的有效剂量变异幅度较大 ; 其次, 该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响, 在用药过程中需频繁监测凝血功能及 INR, 并根据 INR 及时调整药物剂量 ; 服用不当可增加出血风险 一般而言, 如无禁忌证,CHA 2 -VASc 评分 2 的房颤患者需华法林或 NOAC 治疗, CHA 2 - VASc 评分为 0 分者不需抗凝和抗血小板治疗, 而 CHA 2 -VASc 评分为 1 分者建议选用口服抗凝药物 ( 华法林或 NOAC) 或阿司匹林治疗, 也可不进行抗栓治疗 [60] 阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性, 其抗凝治疗的方法均取决于危险分层 ; 房扑的抗凝原则与房颤相同 [60,82] 对阵发性或持续性房颤, 如行复律治疗, 当房颤持续时间 < 48 h, 复律前不需抗凝 当房颤持续时间不明或 48 h, 临床有 2 种抗凝方案 :1 先开始华法林抗凝治疗使 INR 达到 2. 0 ~ 3. 0,3 周后复律 [83] 一般而言, 在 3 周有效抗凝治疗之前, 不宜使用房颤转复的药物 [84] 有研究提示, 复律前应用华法林抗凝,INR 为 1. 5 ~ 2. 4 与 >2. 5 相比仍有较高的血栓栓塞事件, 且转复房扑和房速有与转复房颤相近的血栓栓塞风险 [85] 2 行经食管超声心动图 (TEE) 检查, 如 无心房血栓, 静脉注射肝素后可进行复律 复律后肝素和华法林合用, 直到 INR 2. 0 停用肝素, 继续应用华法林 [52,86-88] 在房颤转复为窦律后几周, 患者仍然有发生全身性血栓栓塞的可能, 因复律后短时间内心房的收缩功能恢复不完全, 不论房颤是自行转复或是经药物和直流电复律, 转复后均需行抗凝治疗至少 4 周 [89] 是否需长期抗凝治疗, 取决于房颤患者的血栓危险分层 华法林抗凝治疗的效益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性 临床试验证实抗凝强度为 INR 2. 0 ~ 3. 0 时, 可以有效预防脑卒中事件, 并不明显增加脑出血的风险 [59,76] 如 INR<2. 0, 出血并发症少, 但预防血栓形成的作用显著减弱 ;INR>4. 0, 出血并发症显著增多, 而进一步降低脑卒中事件的作用有限 在应用华法林治疗过程中, 应定期监测 INR 并据此调整华法林剂量 虽然上述 INR 的目标值主要来自欧美国家的临床研究结果, 但目前并无证据显示中国患者需采用较低的 INR 目标值 华法林抗凝治疗的稳定性常用 INR 在治疗目标范围内的时间百分比 ( time within therapeuticrange,ttr) 表示,INR 在治疗目标范围内的时间越长, 华法林抗凝治疗的稳定性也越好 一般情况下, 应尽量使 TTR>60% [90] 华法林始用剂量 2. 0 ~ 3. 0 mg / d,2 ~ 4 d 起效, 5 ~ 7 d 达治疗高峰 因此, 在开始治疗时应每周监测 1 ~ 2 次, 抗凝强度稳定后 ( 连续 3 次 INR 均在治疗目标内 ), 每月复查 1 ~ 2 次, 华法林剂量根据 INR 检测值调整 随机对照研究提示,INR 在 2. 0 ~ 3. 0 范围内时华法林剂量不变, 如超出范围调整每周华法林剂量的 10% ~ 15% ; 若每 10% 的中心根据上述建议方法调整华法林剂量, 与根据自己的经验调整华法林剂量相比,TTR 可以提高 6%, 脑卒中 循环性栓塞和大出血复合终点减少 8% [77] 由于华法林的药代动力学受多种食物 药物 酒精等因素影响, 故华法林治疗需长期监测和随访, 控制 INR 在目标治疗范围内 2 新型口服抗凝药物 :NOAC 可特异性阻断凝血链中某一关键环节, 在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险 [61-64], 其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯 (dabigatran) 以及直接 Ⅹa 因子抑制剂利伐沙班 (rivaroxaban) 阿哌沙班(apixaban) 与艾多沙班 ( edoxaban) NOAC 也影响凝血功能, 但并不作为调整药物用量的指标, 应用过程中勿需常规监测凝血功能更便于患者长期治疗 RE-LY 研究

9 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 提示, 口服低剂量达比加群酯 (110 mg, 每日 2 次 ) 预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似, 并可降低大出血的发生率, 明显降低颅内出血的发生率 ; 而大剂量达比加群酯 (150 mg, 每日 2 次 ) 与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件, 大出血的发生率与华法林相近 ; 且大剂量达比加群酯和华法林相比是唯一减少缺血性脑卒中的 NOAC [64] ROCKET-AF 研究发现, 利伐沙班 (20 mg, 每日 1 次 ) 在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于 甚至优于华法林, 且具有更好的安全性 [62] 阿哌沙班是另一种直接 Ⅹa 因子抑制剂, AVERROES 研究表明, 对于不适于华法林治疗的房颤患者, 应用阿哌沙班 (5 mg, 每日 2 次 ) 较阿司匹林可更有效地预防脑卒中与全身血栓栓塞事件, 且不增加严重出血的风险 [91] ARISTOLE 研究发现, 与调整剂量的华法林治疗组相比, 阿哌沙班能够更为有效地降低脑卒中和体循环血栓发生率, 并降低出血事件的风险和全因死亡率 [63] ENGAGE AF-TIMI 48 研究提示, 两种剂量的艾多沙班 (60 mg 或 30 mg, 每日 1 次 ) 预防房颤患者脑卒中和体循环血栓的疗效不劣于华法林, 但大出血和心血管死亡率均低于华法林 [61] 应用脑卒中 体循环血栓和心血管病死率复合终点评估发现, 高剂量艾多沙班获益风险比优于华法林, 而低剂量艾多沙班与华法林相近 [62] 几种 NOAC 与华法林相比, 均明显降低颅内出血的发生率, 但消化道出血的风险略有增加 [61-64] 对于高龄 ( 75 岁 ) 中等肾功能受损[ 内生肌酐清除率 (CrCl)0. 50 ~ ml / s] 以及存在其他出血高危险因素者需减少达比加群酯剂量, 避免引起严重出血事件 [86] 伴有肾功能不良的房颤患者脑卒中和出血的风险均增加, 研究提示在中度肾功能不良的非瓣膜性房颤患者中, 低剂量利伐沙班 (15 mg, 每日 1 次 ) 可获得与华法林相近的预防血栓栓塞事件的疗效, 并可明显减少致命性出血的风险 [92] 不同肾功能损伤患者使用新型口服抗凝剂 的剂量选择 ( 表 5), 所有 NOAC 不适用于终末期肾病患者 (CrCl<0. 25 ml / s) 如需抗凝治疗仍应选择华法林 对于已接受 NOAC 的患者, 应定期复查肝肾功能, 及时调整抗凝治疗方案 NOAC 的半衰期较短, 预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与药物的依从性密切相关 NOAC 的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择, 但迄今关于新型口服抗凝剂的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜性房颤患者, 其在瓣膜病房颤患者中的应用价值尚有待探讨 瓣膜性房颤的定义是指与风湿性二尖瓣狭窄 机械性或生物性心脏瓣膜 二尖瓣修补相关的房颤 [60] 瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗, 抗凝治疗强度为 INR 在 2. 0 ~ 3. 0; 已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗, 抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位 [60] 3 选择抗凝药物应考虑的事项 A. 特殊房颤人群的抗凝治疗 : 在一些特殊房颤患者群中, 华法林的应用经验相对较多, 具体用法要根据情况确定, 而其他 NOAC 的作用还有待评估 ⅰ. 老年房颤患者的抗凝治疗 :BAFTA 研究显示与阿司匹林 (75 mg / d) 相比, 华法林 (INR 2. 0 ~ 3. 0) 可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中 颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险 52%, 阿司匹林和华法林所致严重颅外出血差异无统计学意义 [93] 鉴于老年房颤患者服用华法林获益, 不建议将老年人的抗凝强度调整为 INR<2. 0, 亦不建议阿司匹林替代华法林, 因在 75 岁的房颤患者, 应用阿司匹林带来的风险超过获益 [94] 因为缺乏循证医学证据, 中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议 但中国人脑卒中的类型与欧美国家有差异, 出血性脑卒中的比例较高 ; 有研究提示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险可能较白种人高 [95] 日本房颤指南靶目标建议为 INR 2. 0 ~ 3. 0(Ⅰ,A), 但对于年龄 70 岁的患者建议 INR 1. 6 ~2. 6(Ⅱa,C) [96] ⅱ. 房颤患者冠状动脉介入治疗 ( PCI) 后的抗 表 5 不同程度肾功能损伤患者使用新型口服抗凝药物的剂量推荐 内生肌酐清除率 (ml / s) 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 艾多沙班 mg 每日 2 次 20 mg, 每日 1 次 5 mg 或 2. 5 mg, 每日 2 次 60 mg 或 30 mg, 每日 1 次 ~ mg, 每日 2 次 15 mg, 每日 1 次 5 mg 或 2. 5 mg, 每日 2 次 30 mg 或 15 mg, 每日 1 次 ~ 不推荐 15 mg, 每日 1 次 不推荐 不推荐 <0. 25, 透析或不透析 不推荐 不推荐 不推荐 不推荐

10 330 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 栓治疗 : 为预防支架内血栓形成, 双联抗血小板治疗日益受到重视 但是对于冠心病接受 PCI 术的房颤患者, 仅进行双联抗血小板治疗可增加患者死亡率和主要心血管不良事件的发生率 [97] 三联抗凝和抗血小板药物 [ 华法林 阿司匹林 (75 ~ 100 mg) 和氯吡格雷 (75 mg)] 联合应用 30 d 内的严重出血发生率为 2. 6% ~ 4. 6%, 而延长至 12 个月时则增加至 7. 4% ~ 10. 3% [98] 多中心随机对照开放性 WOEST 研究提示, 对于伴有房颤的 PCI 术后患者, 华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗与三联抗栓治疗相比, 出血事件明显减少, 但血栓栓塞事件不增多 [99] 丹麦国家注册研究也提示, 心肌梗死或 PCI 术后的房颤患者, 华法林联合氯吡格雷的两联抗栓治疗, 在疗效和安全性方面均不劣于或优于三联抗栓治疗 [100] 因此, 对于冠心病行 PCI 术后的房颤患者, 应根据患者血栓危险分层 出血危险分层和冠心病的临床类型 ( 稳定型或急性冠脉综合征 ) 决定抗栓治疗的策略和时间, 急性冠脉综合征合并房颤时的抗栓治疗 ( 详见特殊类型的心房颤动 ) 另外, 植入支架的类型也影响联合抗栓治疗的时间, 在同样情况下植入金属裸支架者三联抗栓时间可少至 4 周, 而植入药物洗脱支架者要联合抗栓治疗 3 ~ 6 个月 因此, 对于房颤伴冠心病需接受 PCI 治疗的患者, 应尽量避免应用药物洗脱支架, 减少三联抗栓治疗的疗程 ; 亦可优先选用桡动脉途径行 PCI 治疗, 减少围术期的出血并发症 [97] 联合抗栓治疗过程中应增加 INR 监测频度, 同时适当降低 INR 的目标范围 (2. 0 ~ 2. 5); 同时可应用质子泵抑制剂, 减少消化道出血的并发症发生 [97] 在冠心病稳定期 ( 心肌梗死或 PCI 后 1 年 ) 若无冠状动脉事件发生, 可长期单用口服抗凝治疗 ( 华法林或 NOAC) [97,101] ⅲ. 血栓栓塞患者的抗凝治疗 : 既往有血栓栓塞史的房颤患者是脑卒中的高危人群, 需抗凝治疗 迄今关于缺血性脑卒中急性期抗凝治疗的研究尚少 急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现, 且心源性脑卒中后的最初 2 周内脑卒中复发的风险最高, 然而在脑卒中急性期进行抗凝治疗会增加颅内出血或梗死后出血的风险, 因此不推荐发病 2 周内的缺血性脑卒中患者进行抗凝治疗 发病 2 周后若无颅内出血或梗死后出血应开始抗凝治疗, 其治疗原则与一般房颤患者相同 [60] 对于发生 TIA 的房颤患者, 在排除脑梗死或出血后应尽早开始抗凝治疗 NOAC 对脑卒中的二级预防同样有效, 其中 ROCKET-AF 研究入选的脑卒中后患者比例最 高 [62] 对所有脑卒中或 TIA 患者在抗凝治疗开始前, 均应很好地控制血压 房颤患者在应用华法林抗凝过程中出现中枢性或周围性血栓栓塞事件, 如抗凝强度已在治疗范围, 增加另外一个抗血小板药物不如提高华法林的抗凝强度, 使 INR 最高达到 2. 5 ~ 3. 0; 如果服用小剂量的 NOAC 出现血栓栓塞事件, 也可改为大剂量 B. 长期抗凝治疗的风险 并发症及其处理 : 长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过 4 周, 在长期用药过程中多种药物和食物会影响华法林的抗凝强度 如果以往 INR 一直很稳定, 偶尔出现 INR 增高的情况, 不超过 3. 5, 可暂时不调整剂量,2 d 后复查 INR; 或把每周华法林剂量减少 10% ~ 15% [77] 在抗凝过度 (INR>4. 0) 但不伴有出血的情况下, 可停止给药 1 次或数次, 一般在停用华法林 3 d INR 会下降至治疗范围 如遇到外伤和轻度出血, 包扎止血后观察出血情况, 有继续出血者除停服华法林外可以口服维生素 K 1 (10 ~ 20 mg), 一般在 12 ~ 24 h 后可终止华法林的抗凝作用 需急诊手术或有大出血者, 可考虑静脉注射维生素 K 1 (5 ~ 10 mg), 在 3 h 内可以终止华法林的抗凝作用 如疗效不明显, 除可追加维生素 K 1 外, 尚可输入新鲜冷藏血浆以增加各种凝血因子, 应用凝血酶原复合物可以更有效而迅速地逆转抗凝过度引起的出血 过多输入血液制品可促进血栓栓塞的形成, 使用大剂量维生素 K 1 也有相同的危险, 因此, 应根据患者的出血情况和 INR 值调整血液制品和维生素 K 1 的用量 对非瓣膜性房颤患者, 在活动性出血停止后, 再根据对患者血栓栓塞和出血风险的评估决定是否重新开始抗凝治疗 发生与华法林相关的颅内出血患者, 在随访头颅 CT 扫描确定颅内血肿逐步吸收后, 大多数可在颅内出血后 2 ~ 4 周重新开始抗凝治疗 [102], 因 NO- AC 与华法林相比可明显减少颅内出血的风险, 这部分患者也可考虑改用 NOAC 对于服用 NOAC 的患者, 在出现严重出血并发症时也应首先停用抗凝药物, 并根据出血情况对症治疗, 必要时可应用凝血酶原复合物, 新的特异性止血药也在开发中 静脉应用维生素 K 1, 应注意药物变态反应的风险 在计算华法林抗凝治疗的稳定性 TTR 时, 应选择 6 个月的 INR 监测值进行计算, 并排除最初 6 周的 INR 值 TTR < 60% 6 个月内有 2 次 INR > 5. 0 有 1 次 INR>8. 0 或 6 个月内有 2 次 INR<1. 5, 均为 INR 不稳定 [60,90,103], 对于这部分患者应寻找引起华法林抗凝强度波动的原因, 包括是否按要求剂

11 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 量规律服用华法林 是否有饮食变化或加用其他药物等 多个随机对照研究提示, 亚洲人服用华法林抗凝强度的稳定性低于非亚洲人, 这部分可以解释亚洲人群服用华法林有相对较高的颅内出血风险 [95,104] 亚洲人华法林抗凝强度稳定性较低的可能原因包括亚洲丰富的饮食文化影响 没有找到和 / 或很好地遵循调整华法林剂量的经验 [78] 患者的教育不到位及人种基因 [103] 荟萃分析也发现, 亚洲房颤患者应用 NOAC 尤其是达比加群酯的获益超过非亚洲人 [104] 抗凝强度的波动影响华法林预防血栓栓塞事件的疗效, 频繁监测凝血功能则影响患者长期治疗的依从性 建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊, 由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行管理及家庭监测均有助于在一定程度上克服其局限性 4 无症状性房颤和脑卒中 : 多数房颤患者有不同程度的心悸 胸部不适等症状, 但也有约 1 / 3 的房颤患者完全无症状, 称为无症状性房颤 (silent AF) 无症状性房颤可在常规体检 术前检查或健康调查时被发现, 或者在患者出现脑卒中和心衰并发症后才被发现 流行病学调查提示, 症状性与无症状性房颤脑卒中的发生率并无明显区别 Framingham 研究发现,25% ~ 30% 的急性脑卒中患者有未曾诊断的房颤 [105],2005 年至 2010 年瑞典全国注册研究提示, 在缺血性脑卒中患者中新发和已诊断房颤的比例高达 33. 0% [67] 无症状性房颤也可分为阵发性和持续性, 后者常规心电图检查即可确诊, 而阵发性无症状性房颤的诊断则需长程心电监测 对于原因不明的缺血性脑卒中患者, 持续时间不同的体外心电监测可使阵发性无症状性房颤的检出率升高 5% ~ 20% [ ], 应用可植入心电监测技术, 在原因不明缺血性脑卒中患者中无症状性房颤的检出率可达 25% [108] 在随机对照 CRYSTAL-AF 研究中, 应用可植入心电监测在 6 12 和 36 个月时, 无症状性房颤的检出率分别是 8. 9% 12. 8% 和 30. 0% ; 而采用常规体表心电评价技术的对照组, 在各随访时间段无症状性房颤的检出率只有 1. 4% 2. 0% 和 3. 0% [109] 可植入心电监测技术与体外心电监测技术相比可明显提高无症状性房颤的检出率, 主要原因是前者可实现连续长时间心电监测 CRYSTAL-AF 研究也发现, 原因不明脑卒中患者在应用可植入心电监测确诊无症状性房颤后, 通过抗凝治疗可减少脑卒中的复发率 [109] 瑞典全国注册研究提示, 在缺血性脑卒中患者中,CHA 2 -VASc 评分的高低与房颤的检出率成正相关 [67] 其他研究也发现, 在社区人群中, CHA 2 -VASc 评分的高低也与房颤的检出率相关 [110] CHA 2 -VASc 评分较高的患者发生脑卒中或再次脑卒中的风险较高, 应用抗凝治疗的获益也较大, 因此在 CHA 2 -VASc 评分较高的缺血性脑卒中患者中, 积极筛查潜在的无症状性房颤应该是合理的 对于在何种人群采用什么技术筛查无症状性房颤目前还没有共识, 在社区人群中筛查无症状性房颤的卫生经济学效益也有待研究 建议 Ⅰ 类推荐 :1 除存在抗凝禁忌证者外, 所有房颤患者应根据脑卒中危险因素和出血风险及风险 / 效益比选择合适的抗凝治疗, 个体化抗凝治疗策略的制定和成功实施均需患者参与 ( 证据级别 B); 2CHA 2 -VASc 评分 2 的非瓣膜病房颤患者应长期口服华法林, 调整药物剂量使 INR 维持在 2. 0 ~ 3. 0 在抗凝治疗开始阶段,INR 应至少每周监测 1 ~ 2 次, 抗凝强度稳定后可每月监测 1 次 ( 证据级别 A);3 应用华法林适应证的非瓣膜性房颤患者, 也可应用 NOAC( 证据级别 B); 对于应用华法林的患者, 如抗凝强度不稳定, 在排除可纠正的影响 INR 波动的原因后, 可考虑改用 NOAC ( 证据级别 C); 应用 NOAC 前应评价患者肾功能, 并根据患者肾功能情况, 至少每年评价一次 ( 证据级别 B); 4 不同类型房颤的抗凝治疗原则一样 ( 证据级别 B); 房扑的抗凝治疗原则与房颤相同 ( 证据级别 C);5 瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗, 抗凝治疗强度为 INR 在 2. 0 ~ 3. 0; 已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗, 抗凝治疗强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位 ( 证据级别 B); 6 应定期对房颤患者抗凝治疗的必要性进行评估 ( 证据级别 C) Ⅱ a 类推荐 : 1 非瓣膜性房颤患者, 如 CHA 2 -VASc 评分为 0 可不予抗栓治疗 ( 证据级别 B);2 对于 CHA 2 -VASc 2 且合并终末期肾病 (CrCl<0. 25 ml / s) 或在透析的非瓣膜性房颤患者, 应用华法林进行抗凝是合理的 (INR 2. 0 ~ 3. 0, 证据级别 B) Ⅱ b 类推荐 : 1 非瓣膜性房颤患者, 在 CHA 2 -VASc 评分为 1 时, 不予抗栓 口服抗凝药物或阿司匹林均可 ( 证据级别 C);2 对于合并房颤的冠心病患者, 如 CHA 2 -VASc 评分 2, 行 PCI 治疗时应尽量选择金属裸支架, 以减少术后联合抗栓治疗的时间 ( 证据级别 C);3 接受 PCI 后, 可应用氯

12 332 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 吡格雷与华法林联合治疗 ( 证据级别 B);4 在冠心病稳定期 ( 心肌梗死或 PCI 后 1 年 ), 可单用华法林 ( 证据级别 B) 或 NOAC 治疗 ( 证据级别 C) 3. 抗栓治疗的中断和桥接 : 正在接受抗栓治疗的房颤患者发生出血 拟行外科手术或介入操作前, 可能需暂时中断抗栓治疗 停用抗栓药物增加血栓栓塞风险, 持续应用则可能导致出血风险增加 临床医师应在综合评估患者血栓和出血风险后, 决定抗栓治疗中断和恢复时间 桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法 对接受华法林治疗的房颤患者行外科手术或有出血风险的操作时, 若非急诊手术, 可采取以下治疗方案 :1 血栓栓塞风险较低或恢复窦律的患者, 可不采用桥接治疗, 中断华法林 1 周至 INR 恢复到正常范围 ; 在止血充分的情况下重新开始华法林治疗 ; 2 具有较高血栓栓塞风险的患者 ( 人工机械心脏瓣膜 脑卒中病史 CHA 2 -VASc 积分 2) 通常采用桥接治疗 多数患者术前 5 d 停用华法林, 当 INR< 2. 0 时 ( 通常为术前 2 d), 开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗 术前持续静脉内应用普通肝素, 至术前 6 h 停药, 或皮下注射普通肝素或低分子肝素, 术前 24 h 停用 根据手术出血的情况, 在术后 12 ~ 24 h 重新开始肝素抗凝治疗, 出血风险高的手术, 可延迟到术后 48 ~ 72 h 再重新开始抗凝治疗, 并重新开始华法林治疗 ;3 若 INR>1. 5 但患者需及早手术, 可予口服小剂量维生素 K(1 ~ 2 mg), 使 INR 尽快恢复正常 BRUISE CONTROL 研究显示, 对于需植入起搏器或植入型心律转复除颤器 ( ICD) 的患者, 与肝素桥接治疗相比, 不中断华法林治疗显著降低囊袋血肿的发生率, 而两组患者的主要手术和血栓栓塞并发症无明显差异 [111] 因此, 对中高度血栓栓塞风险的患者植入起搏器或 ICD 时, 建议在围术期持续应用华法林, 使 INR 维持在治疗水平 服用 NOAC 的房颤患者若需接受外科手术或有创操作, 何时停用 NOAC 应依据患者的临床特点 ( 表 6) 和手术的性质进行个体化管理 [112] 外科手术及干预的出血风险分类 :1 不需停用抗凝药物的手术及干预 :A. 口腔科 : 拨 1 ~ 3 颗牙 牙周手术 脓肿切开 种植体定位 ;B. 眼科 : 白内障或青光眼手术 无手术的内镜检查 ;C. 浅表手术 : 如脓肿切开 皮肤科的小切除等 ;2 出血风险低的手术及干预 : 内镜活检, 前列腺或膀胱活检, 室上速电生理检查和射频消融 ( 包含需穿间隔途径进行的左侧消融 ), 血管 造影, 起搏器或 ICD 植入 ( 如果不是解剖复杂的情 况, 如先天性心脏病 ) 等 ;3 出血风险高的手术及干 预 : 复杂的左侧消融 ( 肺静脉隔离 室速消融 ) 椎管 或硬膜外麻醉 诊断性腰穿 胸科手术 腹部手术 骨 科大手术 肝脏活检 经尿道前列腺电切术 肾活检 等 表 6 择期手术时根据手术出血风险和肾功能 状态确定新型口服抗凝药停药时间 内生肌酐清除率 (CrCl,ml / s) 药物 > ~ ~ ~ 达比加群酯低危 24 h 36 h 48 h 不适用 高危 48 h 72 h 96 h 不适用 利伐沙班低危 24 h 24 h 24 h 36 h 高危 48 h 48 h 48 h 48 h 阿哌沙班低危 24 h 24 h 24 h 36 h 高危 48 h 48 h 48 h 48 h 服用 NOAC 的患者无需在围术期采用肝素桥接 1 择期外科手术 : 出血低危或易于止血的手术 ( 如口腔科 白内障或青光眼手术 ), 建议术前停药后 12 ~ 24 h; 出血危险较高的手术, 术前需至少停药 24 h, 还需根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间 ; 出血极高危的手术 ( 如脊柱麻醉 硬膜外麻醉和腰椎穿刺等 ), 建议术前停药 48 h 以上 术后严密监测出血情况, 通常术后止血充分可于 6 ~ 8 h 后重新给药, 否则术后 48 ~ 72 h 内需根据患者出血风险 再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间 2 对急诊外科手术患者, 应停用 NOAC, 如果手术可以推迟, 至少在末次给药 12 h( 最好为 24 h) 后进行手术 ; 如果手术不能推迟, 术前需评估出血风险与手术紧急性和必要性 房颤导管消融围术期抗凝传统策略是停用华法林, 采取低分子肝素桥接治疗 近年来研究显示不中断华法林维持 INR 在 2. 0 ~ 3. 0 较桥接治疗可降低围术期血栓栓塞事件且不增加严重出血事件 [ ] 一项随机对照试验显示, 低分子肝素桥接治疗组围术期血栓栓塞事件显著高于不中断华法林治疗组, 两组间严重出血事件差异无统计学意义, 不中断华法林组轻微出血发生率更低 [115] 房颤导管消融术中应用肝素抗凝, 为减少穿刺处出血风险, 拔鞘前活化凝血时间 (ACT) 宜低于 250 s, 否则可应用鱼精蛋白中和肝素 拔鞘后 4 ~ 6 h, 开始应用华

13 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 法林并联合低分子肝素桥接治疗至 INR 达标, 或应 用 NOAC NOAC 在房颤导管消融围术期应用已有较多报 道 但是, 由于入选患者基线特征不同 用药方案有 差异 术者经验不同等多方面原因, 结果并不一致 [116] Lakkireddy 等开展一项多中心前瞻性研究, 达比 加群酯组血栓栓塞 3 例, 华法林组 1 例, 两组间差异 无统计学意义 达比加群酯显著增加严重出血事件 和总出血事件发生率, 血栓栓塞和出血复合事件发 生率达比加群酯组显著高于华法林, 多因素分析显 示达比加群酯是血栓栓塞和出血复合事件的独立危 险因素 Lakkireddy 等的研究未交待手术结束时是 否中和了术中肝素, 如术后不中和肝素而术后 3 h 即开始服用达比加群酯, 肝素和达比加群酯的叠加 作用将增加出血风险 达比加群酯和华法林在房颤 导管消融围术期应用的随机对照试验两组各 45 例, 达比加群酯 110 mg, 每日 2 次, 华法林 INR 1. 6 ~ 3. 0, 手术当日晨停用达比加群酯和华法林, 穿刺点 止血后 4 h 开始服用两种药物 静脉穿刺点再次出 血在达比加群酯组显著低于华法林组, 华法林组术 后第 6 天, 出现 1 例肠系膜动脉栓塞 [117] 一项随机 对照研究比较围术期不中断利伐沙班和华法林的安 全性和有效性, 共入选 248 例患者, 结果表明利伐沙 班与华法林相似, 不桥接同样可行 [118] 以上两项 随机对照研究入选样本数较少, 由于围术期血栓栓 塞和出血并发症发生率低, 尚需开展大规模随机对 照试验评价 NOAC 在房颤导管消融围术期应用的 安全性和有效性 对于房颤导管消融术前未服用抗 凝药物需桥接治疗的患者, 短半衰期的 NOAC 可即 刻起效, 缩短住院时间, 可以将其做为华法林的替代 治疗 不同抗凝药物转换过程中需在保证抗凝不中断 的前提下, 尽量减少出血风险 1 华法林转换为 NOAC: 停用华法林检测 INR, 当 INR <2. 0 时, 立即 启用 NOAC 2NOAC 转换为华法林 : 从 NOAC 转 换为华法林时, 两者合用直至 INR 达到目标范围 合用期间监测 INR 的时间应该在下一次 NOAC 给 药之前 ;NOAC 停用 24 h 后检测 INR 以确保华法林 达到目标强度 ; 换药后 1 个月内密切监测以确保 INR 稳定 ( 至少 3 次 INR 在 2 ~ 3) 由于达比加群 酯主要通过肾脏代谢, 应该根据患者肾功能评估给 药时间 CrCl ml / s 的患者给予华法林 3 d 后 停用达比加群酯 ;CrCl ~ ml / s 的患者给予 华法林 2 d 后停用达比加群酯 ; CrCl ~ ml / s 的患者给予华法林 1 d 后停用达比加群酯 3NOAC 之间转换 : 从一种 NOAC 转换为另一种时, 在下一次服药时, 即可开始服用新的 NOAC, 肾功能不良的患者可能需延迟给药 4NOAC 与肝素之间的转换 : 从注射用抗凝药物转换为 NOAC, 普通肝素停药后即可服用 NOAC, 低分子肝素则在下次注射时服用 NOAC 从 NOAC 转换为注射用抗凝药物时, 在下次服药时给予注射用抗凝药物 慢性肾脏疾病患者 NOAC 半衰期延长, 需延迟给药 5 抗血小板药物转换为 NOAC: 阿司匹林或氯吡格雷停药后即可服用 NOAC 建议 1 停用华法林后, 推荐低分子肝素或普通肝素用于人工机械心脏瓣膜抗凝的桥接治疗, 且需平衡脑卒中和出血风险 ( 证据级别 C);2 无人工机械心脏瓣膜的房颤患者需中断华法林或新型抗凝药物治疗, 有关桥接治疗 ( 低分子肝素或普通肝素 ) 的决策需权衡脑卒中和出血的风险以及患者停用抗凝治疗持续的时间 ( 证据级别 C);3 房颤导管消融围术期不中断华法林, 术前 INR 维持 2. 0 ~ 3. 0, 华法林达标者不需桥接治疗 ( 证据级别 A) Ⅱa 类 : 房颤导管消融围术期可应用 NOAC, 为华法林替代治疗 ( 证据级别 B) Ⅱb 类 : 为减少穿刺处出血风险, 房颤导管消融拔鞘前活化凝血时间 ( ACT) 宜低于 250 s, 否则可应用鱼精蛋白中和肝素 ( 证据级别 C) 4. 非药物抗栓治疗 (1) 经皮左心耳封堵 : 左心耳是房颤患者血栓栓塞起源的重要部位,60% 的风湿性心脏病房颤患者心源性血栓来自左心耳, 非瓣膜病房颤患者中 90% 以上血栓形成于左心耳 [119] 经皮左心耳封堵是减少房颤患者血栓栓塞事件的策略之一, 主要有两种方法 : 植入装置封堵左心耳以及缝合结扎左心耳 目前临床上使用较多的左心耳封堵装置主要是 WATCHMAN 和 AMPLATZER Cardiac Plug 此外, 国产左心耳封堵器 LAmbre( 深圳先健科技公司 ) 正在中国 欧洲和东南亚地区开展临床试验 WATCHMAN 封堵器以镍钛合金作为自膨胀结构的框架, 周围有固定倒钩, 心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖 PROTECT-AF 研究早期结果显示, WATCHMAN 封堵器预防脑卒中的有效性不劣于长期华法林抗凝治疗, 但封堵组不良事件发生率较华法林组高 [120] PROTECT-AF 研究之后的注册研究 CAP 提示, 随着术者手术经验的积累, 植入 WATCH- MAN 封堵器的安全性可得到明显提高 [121] 最近公布的 PROTECT-AF 研究长期随访结果显示,

14 334 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 WATCHMAN 封堵器在脑卒中 体循环栓塞和心血 管性死亡的复合终点上优于华法林 更为重要的 是,WATCHMAN 封堵器在预防心血管性死亡和全 因死亡的终点上优于华法林 [122] AMPLATZER Cardiac Plug 封堵器是一种双碟样左心耳封堵装置, 由置于左心耳的碟形叶片和碟形帽组成, 二者中间 由凹陷的腰部连接, 碟形叶片置于左心耳防止封堵 器移位, 碟形帽封住左心耳口部 早期的欧洲地区 和亚太地区小样本临床研究提示植入 AMPLATZER Cardiac Plug 封堵器预防房颤患者血栓栓塞是安全 有效的 [ ] 最近,22 个中心参与, 共入选 例患者, 平均随访 13 个月的临床试验结果证实, 植 入 AMPLATZER Cardiac Plug 封堵器显著降低非瓣 膜性房颤患者的栓塞和出血风险 [125] LAmbre 封 堵器是中国自主研发的新一代左心耳封堵器, 包含 一套镍钛合金管为骨架的固定伞和封堵盘 由武汉 大学人民医院牵头 国内 11 家中心参与 共入选 154 例患者的前瞻性 多中心临床研究 LAmbre 左 心耳封堵系统的安全性和有效性 正在进行随访观 察 初期结果提示, 植入 LAmbre 封堵器预防房颤 患者血栓栓塞事件具有良好的安全性和有效性 经 皮缝合结扎左心耳的主要装置是 LARIAT, 其通过 经皮心内膜 心外膜联合途径缝合结扎左心耳 [126] 2013 年,Bartus 等报道了 LARIAT 装置的初期临 床结果,89 例房颤患者接受 LARIAT 装置缝合结扎 左心耳术, 成功率为 96% 随后的多个研究证实 LARIAT 装置缝合结扎左心耳具有较高的急性期成 功率, 但围术期并发症发生率高 [ ] LARIAT 装 置通过心外膜缝扎左心耳, 容易引起心包炎, 且存在 心包粘连时难以实施手术 此外,LARIAT 装置预 防房颤患者血栓栓塞事件的安全性和有效性需进一 步研究明确 2014 年,CSPE 中华医学会心血管病学 分会和中国医师协会心律学专业委员会联合发布 左 心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件 : 目前的认 识和建议, 明确指出经皮左心耳封堵的适应证 : CHA 2 -VASC 评分 2 的房颤患者, 同时具有下列 情况之一 :1 不适合长期口服抗凝者 ;2 服用华法林, INR 达标的基础上仍发生脑卒中或栓塞事件者 ; 3HAS-BLED 评分 3 分 [129] 建议 Ⅱa 类 : 对于 CHA 2 -VASC 评分 2 的非瓣膜性房颤患者, 如具有下列情况之一 :1 不适 合长期规范抗凝治疗 ;2 长期规范抗凝治疗的基础 上仍发生脑卒中或栓塞事件 ; 3 HAS-BLED 评分 3; 可行经皮左心耳封堵术预防血栓栓塞事件 ( 证 据级别 B) 术前应作相关影像学检查以明确左心 耳结构特征, 以便除外左心耳结构不适宜手术者 考虑到经皮左心耳封堵术的初期学习曲线及风险, 建议在心外科条件较好的医院开展此项技术 (2) 外科封闭 / 切除左心耳 : 左心耳是房颤患者 血栓的主要形成部位, 也是房颤触发和形成折返电 传导的部位之一, 故 COX 迷宫术中, 切除左心耳是 重要组成部分 欧洲心脏病学会 2012 年房颤指南 [130] 更新摘要中指出, 左心耳封堵术 ( 包括外科左心 耳切除术 ) 可作为不能坚持长期服用任何类型口服 抗凝药物同时具有脑卒中高危风险房颤患者的治疗 措施 (Ⅱb 类推荐, 证据级别 C) 2014 AHA / ACC / [60] HRS 心房颤动指南建议 : 进行心脏手术的房颤患 者可考虑切除左心耳 (Ⅱb 类推荐, 证据级别 C) 外科封闭 / 切除左心耳常见方法包括切除缝合 结扎 缝合结扎 心内缝闭 切割吻合器切除和左心 耳夹闭器夹闭等 具体操作 :1 外科切除缝合左心 耳是从基底部直接切除左心耳, 然后缝合切口 ;2 结 扎左心耳是一种更简单的技术, 弯钳钳夹左心耳基 底部, 然后以双丝线或编织线结扎左心耳, 或者每隔 5 mm 依次分段结扎左心耳 ;3 缝扎左心耳用缝线直 接缝合结扎左心耳 ;4 心内缝闭左心耳, 是在心脏手 术中切开显露左心房后, 在左心耳开口处用聚丙烯缝 线荷包缝合左心耳开口, 然后再连续缝合封闭左心 耳 ;5 切割吻合器切除左心耳, 是使用一种切割吻合 器, 钳夹左心耳基底部, 切割吻合器在切割左心耳同 时缝钉呈 B 型吻合左心耳 ;6 左心耳夹闭器, 目前 Atricure 夹闭器已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准, 该装置包括 2 个不锈钢片 一个可弯曲 一个不 易弯曲, 外面套以涤纶编织的纤维织物, 在左心耳基 底部夹闭左心耳 由于左心耳的解剖变异大, 基底部形态不规则, 且冠状动脉回旋支靠近左心耳基底部, 外科封闭 / 切 除左心耳时因顾虑伤及回旋支动脉, 各种方法的结 [131] 果存在差异 Kanderian 等的一项研究回顾性分 析了 例患者中 137 例外科切除 / 封闭左心耳 的成功率 其中,52 例切除左心耳,73 例缝合封闭 左心耳,12 例切割吻合器封闭左心耳, 结果显示 50 例 (36% ) 封堵不成功 ( 定义为左心耳残端 >1 cm 或 彩色多普勒显示血流进入左心耳 ), 成功率与采用 [132] 的技术有关 Katz 等报道外科缝合结扎常不能 完全封闭左心耳, 经食管超声心动图评估 50 例二尖 瓣手术患者同期缝合结扎左心耳,18 例 (36% ) 左心 耳和左心房体间存在持续性彩色多普勒信号 Gar-

15 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No [133] cia-fernandez 等研究表明在二尖瓣置换同期双 重缝合结扎左心耳,10. 3% 患者封闭左心耳不完全 LAAOS 研究将 77 例患者分为左心耳封闭和对照 组, 结果显示缝合组左心耳封闭成功率为 45%, 切 割吻合器组为 72% [134] [135] Hernandez-Estefania 等 报道应用心内膜荷包缝合技术封闭 8 例患者左心耳 术后通过经食管超声和增强 CT 均显示左心耳完全 封闭 在左心耳夹闭器 Atriclip 封闭左心耳的结果 报道中, 美国一项多中心临床研究显示,70 例患者 中 67 例 (95. 7% ) 成功夹闭, 未出现装置相关的并 发症 ; 随访中 61 例经 CT 证实,60 例 (98. 4% ) 完全 闭合 [136] [137] Emmert 等应用 Atriclip 封闭 40 例患 者左心耳, 平均随访 (3. 5±0. 5) 年, 增强 CT 显示 36 例存活患者左心耳均无血流, 无左心耳残端 >1 cm 胸腔镜下切割吻合器封闭左心耳, 可以达到预防血 栓栓塞事件的目的 [ ] [140] Ohtsuka 等报道 30 例患者经胸腔镜下切割吻合器切除左心耳, 术后 3 个月增强 CT 显示左心耳封闭成功率 100% 外科 封闭 / 切除左心耳虽已开展多年, 但对于各种外科技 术干预左心耳成功率的文献报道有限, 有些结果甚 至存在明显差异 基于目前的文献结果, 尚无法证 实何种技术是外科封闭 / 切除左心耳的首选 外科封闭 / 切除左心耳, 主要目的是减少房颤患 者血栓栓塞事件, 目前已有文献对其预防脑卒中的 有效性进行报道 一项回顾性研究报道 58 例行左 心耳结扎的二尖瓣置换患者, 超声心动图判断 6 例 左心耳仍有持续血流, 平均随访 个月, 结果显 示未结扎和未完全结扎左心耳发生血栓栓塞的 OR 值为 [133] 一项回顾性分析 例心脏外科 手术的研究, 基于左心耳结扎应用倾向评分匹配法 分为两组, 每组 631 例患者,145 例已行左心耳结扎 的术后房颤心律患者术后 30 d 无脑血管事件发生, 而 115 例未行左心耳结扎的术后房颤患者,7 例 (6. 1% ) 术后 30 d 发生脑血管事件, 该研究结论为 常规结扎左心耳明显减少心脏术后脑血管事件发生 率 [141] [142] 尽管如此,Bando 等报道二尖瓣置换同 期行左心耳封闭, 随访中 72 例患者发生脑卒中, 其 中 65 例 (90% ) 患者合并房颤,47 例 (65% ) 曾行左 心耳封闭, 该研究认为持续性房颤是二尖瓣置换术 患者远期脑卒中的高危险因素, 左心耳封闭并不能 降低此类患者脑卒中的风险 LEE 等回顾性对比分 析心脏手术患者切除和保留左心耳的临床结果, 其中 187 例切除左心耳,192 例保留左心耳, 通过 倾向评分匹配法匹配 119 对患者, 平均随访 (3. 1 ± 2. 8) 年, 两组患者总体生存率和无脑卒中率差异 无统计学意义 [143] 根据目前的文献结果, 对于封 闭 / 切除左心耳是否能有效预防脑卒中, 这些回顾 性研究的结果缺乏一致性, 除了研究对象不同, 左 心耳封闭成功率的差异性可能是其中的重要原 [131] 因 Kanderian 等曾报道应用缝合或切割吻合 器封闭左心耳, 超过 25% 的未成功患者发现有血 栓形成 外科封闭左心耳一般和房颤消融同期进行, 术 后早期应进行监护治疗, 包括监测生命体征 血气 中心静脉压 尿量 胸腔积液引流量等 尽管左心耳 出血在术中可被及时发现并处理, 但不排除出现左 心耳迟发型出血 靠近回旋支的局部血肿可能会压 迫冠状动脉引起心电图 ST-T 段改变或心律失常 术后早期左心房功能受到消融的影响, 无论房颤是 否转复, 若胸腔积液量不多, 建议从术后第 1 天开始 口服华法林直至术后 3 个月, 以后是否继续服用华 法林则根据患者心律 CHA 2 -VASc 评分及左心 耳是否存在残端决定 总之, 心脏手术时同期行封闭 / 切除左心耳的 主要目的是预防血栓栓塞事件, 尽管有学者认为 对于迷宫术后患者左心耳对于左心房收缩功 能 [144] 脑钠肽分泌和神经激素调节至关重 要 [ ], 但由于非瓣膜性房颤 90% 的血栓来源于 左心耳, 故推荐在心脏手术同时封闭 / 切除左心耳 是必要的 鉴于有文献报道未成功患者血栓形成 的几率大, 建议在封闭 / 切除左心耳时尽可能达到 完全封闭标准 ( 左心耳与左心房间无交通血流, 左 心耳残端 <1 cm) 建议 Ⅱa 类 : 对房颤患者行心脏手术时可考 虑同期外科封闭 / 切除左心耳 ( 证据级别 C) 五 控制心室率 1. 控制心室率的优缺点及目标 : 大多数房颤患 者的心室率在休息和活动时增快 快而不规则的心 室率是引起患者心悸 不适症状的主要原因 过快 的心室率使心室充盈时间缩短 心排出量降低 血压 下降 冠状动脉血液灌注量减少而诱发或加重心肌 缺血 较长时间过快的心室率可导致心动过速性心 肌病 控制心室率是房颤治疗的基本目标之一 心 室率控制的优点为安全 有效, 患者易于接受 药物 控制心室率的成功率在 80% 左右 [147] 充分的心室 率控制可使 LVEF 明显增加 [148] β 受体阻滞剂是 心衰 冠心病和高血压等疾病控制心室率的一线治 疗用药 在 AFFIRM 试验中,5 年后 80% 左右的患

16 336 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 者仍在继续服用 β 受体阻滞剂控制心室率 [149] 心室率控制的缺点 : 由于房颤仍存在, 心房收缩功能丧失, 房颤引起的心房电重构和结构重构的过程使阵发性或持续性房颤最终变为永久性房颤 ; 心房将逐步扩大, 血栓栓塞风险也可能增加 此外, 有少数患者的心室率难以控制, 尤其是在运动时 心室率控制后, 心律的不规整有时仍可引起症状 控制心室率的药物如 β 受体阻滞剂 钙离子拮抗剂 胺碘酮及洋地黄等可引起心动过缓和房室阻滞, 在阵发性房颤和老年患者中容易发生 最佳的心室率控制目标值目前仍存争议 在 AFFIRM 试验中, 心室率控制目标为 : 静息时平均心室率 80 次 / min, 动态心电图平均心室率 100 次 / min, 最快心室率不超过根据年龄预测的最大值或 6 min 步行试验中最快心室率 110 次 / min 在该临床试验中初始的药物治疗可以使 58% 的患者达到上述目标 [149] 前瞻性随机对照试验 RACE-Ⅱ 评估了宽松的心室率控制和严格的心室率控制对房颤患者预后的影响 该试验入选的 614 例永久性房颤患者随机分为宽松心室率控制组 ( 静息心率 <110 次 / min) 和严格心室率控制组 ( 静息心率 <80 次 / min) 经过 3 年随访, 两组的主要复合终点包括心血管病死亡 心衰住院 脑卒中 栓塞 出血 恶性心律失常发生率均差异无统计学意义 [150] 因此, 严格的心室率控制未必能使房颤患者获益 但这一试验结果是否可外推至所有患者值得商榷 首先参加该试验的绝大多数患者心脏收缩功能是正 常的 ; 其次, 该试验是非劣效性设计 这项研究也没有提供充分的依据评价两组在全因死亡率 心衰症状 住院率和生活质量的差异 因而, 心室率控制目标仍不能确定, 需进一步的研究阐明 在进行心室率控制治疗时, 除了参考循证证据以外, 则更需个体化, 根据患者的症状及合并症包括心脏瓣膜病 心功能状态 是否存在预激综合征等情况决定心室率控制目标 对于心功能相对稳定, 无明显房颤相关症状者可以采用宽松的心室率控制策略 总之, 控制心室率对于持续性房颤患者具有重要意义 房颤的心室率控制应努力达到以下目标 :1 足够的舒张期以满足心室充盈 ;2 避免心率过快及严重不规整导致心肌缺血和心动过速性心肌病 ;3 尽量避免出现室内差异性传导而影响心室收缩的同步性 ;4 避免药物不良反应, 如影响心脏收缩功能 低血压 致心律失常作用 传导阻滞等抵消药物带来的获益甚至加重病情 2. 控制心室率的药物 : 房颤患者控制心室率常用药物和剂量 ( 表 7) 心室率控制是房颤治疗的重要策略, 可改善生活质量, 减少致残率, 降低诱发心动过速性心肌病的风险 常用药物包括 β 受体阻滞剂 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 洋地黄类及某些抗心律失常药物, 例如胺碘酮 索他洛尔 心室率控制的药物选择需考虑房颤症状的严重程度 血流动力学状态 是否伴有心衰和是否有潜在的诱因而进行综合判断 关于这类药物疗效评价的文献证据, 表 7 心房颤动患者控制心室率常用药物和剂量 药物 静脉给药 常规口服剂量 β 受体阻滞剂酒石酸美托洛尔 2. 5 ~ 5. 0 mg,2 min, 可重复给药 3 次 25 ~ 100 mg, 每日 2 次 琥珀酸美托洛尔 不适用 50 ~ 400 mg, 每日 1 次 阿替洛尔 不适用 25 ~ 100 mg, 每日 1 次 艾司洛尔 0. 5 mg / kg,1 min,0. 05 ~ mg kg -1 min -1 不适用 普萘洛尔 1 mg,1 min, 可重复 3 剂, 间隔 2 min 10 ~40 mg, 每日 3 次 / 每日 4 次 纳多洛尔 不适用 10 ~ 240 mg, 每日 1 次 卡维地洛 不适用 ~ mg, 每日 2 次 比索洛尔 不适用 2. 5 ~ mg, 每日 1 次 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂维拉帕米 ~ mg / kg,2 min,30 min 后无效, 180 ~ 480 mg, 每日 1 次 可追加 10 mg, 继以 mg / kg 维持 地尔硫 mg / kg,2 min, 继以 5 ~ 15 mg / h 维持 120 ~ 360 mg, 每日 1 次 洋地黄类地高辛 mg, 可重复剂量, 每日不超过 1. 5 mg ~ mg, 每日 1 次 其他胺碘酮 300 mg 1 h, 继以 10 ~ 50 mg 维持 24 h 100 ~ 200 mg, 每日 1 次

17 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 多基于 20 世纪 80 年代的临床试验, 其设计局限性 包括不同的终点事件 小量研究样本 单中心研究 观察性研究等 心室率控制内容包括心室率控制目 标值 用药类型 心室率控制范围等 总体而言,β 受体阻滞剂是最广泛应用的心室率控制药物, 非二 氢吡啶类钙离子拮抗剂 洋地黄类 胺碘酮次之 在 用药前需了解患者合并症情况, 避免药物不良反应, 例如使心衰失代偿, 加重阻塞性肺气肿 伴预激综合 征患者房室传导加速等 临床如需紧急控制房颤快心室率, 可考虑静脉 用药或电复律 心衰失代偿 新发心肌缺血 低血压 等情况下首选同步直流电复律 未充分抗凝或持续 时间不确定的房颤患者, 可能会出现血栓栓塞的潜 在风险 血流动力学稳定的快心室率患者, 心室率 控制可选择口服药物 (1) 洋地黄类药物 : 洋地黄类药物非房颤心室率 控制一线药物, 静脉应用可降低快心室率反应, 但其 起效时间 >1 h,6 h 后达到疗效峰值, 不是快速控制心 室率优选药物 [151] 洋地黄类口服给药可降低静息心 室率, 对活动后快心室率控制效果不佳 [152], 可联用 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 [ ] 因 其有正性肌力作用, 洋地黄类药物仍作为一种心衰伴 房颤患者的治疗药物选择, 其不良反应包括房室传导 阻滞 室性心律失常, 少数情况下可加重窦房结功能 不良 老年人 肾功能不良患者在联用胺碘酮 普罗 帕酮 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等情况下可抑制药 物排泄, 需调整剂量, 并定期监测血药浓度 在 AF- FIRM 试验中洋地黄类药物使用与病死率升高相 关 [ ], 与性别及心衰无关 [157] 洋地黄类致心律 失常是病死率增加的原因之一, 其与剂量相关 DIG 研究中洋地黄血清浓度 >0. 9 ng / ml 与病死率增加相 关 [158] 然而 AFFIRM 研究亚组分析中与阵发性房 颤 持续性房颤进行倾向匹配分析发现研究初始就已 接受洋地黄类治疗患者病死率及住院率并不增 加 [159] 最近, 相继发表的大样本的回顾性研究 TREAT-AF [160] 和 ATRIA-CVRN [161] 结果均提示在房 颤患者中地高辛使用增加病死率 新近一篇系统评 价纳入了地高辛在心衰和 / 或房颤患者中应用的 19 项大型研究 ( 共 例患者 ), 其结论是地高辛增 加死亡风险, 特别是应用于房颤患者 [162] 但这些研 究绝大多数为非对照性的回顾性研究或前瞻性观察 研究, 迄今为止尚无洋地黄类用于房颤患者心室率控 制的前瞻性随机对照研究 因此, 在随机对照研究结 果出来前, 洋地黄类应非常谨慎地用于房颤的心室率 控制, 且不能单独用于伴预激综合征患者, 因其缩短动作电位时限可加剧快心室率反应 (2)β 受体阻滞剂 : 通过降低交感神经活性,β 受体阻滞剂可有效控制房颤患者心室率 临床常用 β 受体阻滞剂包括艾司洛尔 普萘洛尔 美托洛尔 房颤急性发作时静脉给药更有效 [ ] 口服途径给药的 β 受体阻滞剂包括阿替洛尔 美托洛尔 纳多洛尔 普萘洛尔 索他洛尔均可有效地控制房颤患者的快心室率反应 AFFIRM 试验中 β 受体阻滞剂是应用最广 效果最佳的药物 (70% β 受体阻滞剂使用率,54% 钙离子拮抗剂使用率 ) [166] 伴有心衰患者, 卡维地洛可有效控制心室率, 联用洋地黄类可提高左心室射血功能 [167] β 受体阻滞剂与其他药物包括洋地黄类联用可达到协同效果 但该类药物需缓慢逐渐加大剂量, 以避免显著心动过缓 [152] (3) 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 : 维拉帕米与地尔硫均直接作用于房室结, 阻滞 L 型钙离子通道, 用于房颤的心室率控制治疗 静脉使用地尔硫具有较好安全性和有效性, 可使 83% 急性房颤患者的心室率得到控制 [168] 维拉帕米用于急性房颤心室率控制也同样有效 [165, ] 若无紧急情况, 不常规静脉使用钙离子拮抗剂, 口服给药同样有效 维拉帕米和地尔硫降低静息及活动后快心室率反应, 增加患者运动耐量 [168] 该类非二氢吡啶类钙离子拮抗剂具有负性肌力作用, 不用于左心室收缩功能不良及失代偿性心衰, 但适用于左心室收缩功能保留的心衰患者 此外, 该类药物不用于伴预激综合征的房颤患者, 因其可能缩短旁路不应期诱发快心室率反应, 导致低血压甚至室颤 [ ] (4) 其他口服控制心室率药物 : 胺碘酮具有抗交感活性及钙离子拮抗剂效应, 可抑制房室结传导 静脉应用胺碘酮可用于危重非预激综合征房颤患者的心室率控制, 但其效果劣于非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 [ ], 且需更长的时间达到控制心室率 口服胺碘酮控制持续性房颤快心室率反应的证据有限, 小样本研究认为其作用类似于洋地黄类 [175] 胺碘酮为脂溶性药物, 大剂量负荷给药可加快起效时间, 但对于近期失代偿性心衰及低血压患者, 可恶化其血流动力学 胺碘酮静脉与口服给药并不具相同的电生理学效应 [176] 房颤伴预激综合征患者, 有报道经静脉应用胺碘酮具有潜在加速快心室率反应诱发致死性心律失常风险 [ ] 胺碘酮具有的诸多潜在器官毒性及药物相互作用, 限制了其在心室率控制中的长期应用价值

18 338 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 决奈达隆是不含碘基的胺碘酮, 平均可降低 12 次 / min 房颤心室率, 亦降低活动后心室率 [179], 但因 增加心衰 脑卒中 心血管病死亡率及非预期住院事 件而不用于永久性房颤的心室率控制 [180] 决奈达 隆也不用于心衰伴左心室收缩功能不良患者的心室 率控制, 否则很可能增加脑卒中 心肌梗死 体循环 栓塞 心血管病死亡等联合终点事件 [ ] 房颤伴特殊临床背景的心室率控制 ( 如预激综 合征合并房颤 心衰合并房颤等 ) 详见 特殊类型的 房颤患者 3. 房室结消融 + 植入永久起搏器 : 对部分患者行 消融房室结并植入永久起搏器, 可有效控制节律和心 室率, 改善症状 心功能和生活质量 特别适用于药 物难以控制心室率的心动过速性心肌病患者 [ ] 因房室结消融后, 起搏器终身依赖, 一般考虑用于老 年患者 消融房室结, 植入永久起搏器后不需任何抗 心律失常药物, 但仍应按照 CHA 2 -VASc 评分进行 抗凝 在患者知情同意的情况下, 最好在房室结消融 前 4 ~ 6 周植入永久起搏器且保证起搏器运行正常后 再消融房室结 有报道房室结消融后部分患者出现 尖端扭转型室速 室颤导致猝死, 可能与突然的心率 减慢和心室起搏引起心室不应期的离散度增加有 关 [187] 因此, 在房室结消融后, 心室起搏常设置在 90 ~ 100 次 / min, 而后在数月内逐渐降低起搏频 率 [ ] 此外, 长期的右心室起搏改变心室激动顺 序, 可能会导致心衰 对 LVEF<0. 35 的心衰患者, 建 议行双心室起搏 对左心功能下降不严重的患者也 药物按字母顺序列出 δ:β 受体阻滞剂应在失代偿性心力衰竭的稳定期使用 需根据患者的临床情况选择 β 受体阻滞剂 ε: 地高辛为非一线控制心室率药物, 但在心室率控制不满意的情况下, 可以与 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂联合使用, 在心力衰竭的患者中使用有效 ψ: 因为对胺碘酮的不良反应有所顾忌, 胺碘酮仅在 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂心室率控制不佳或不能耐受的情况下用于控制心室率图 2 控制心室率药物选择方法 可考虑植入双心室起搏器 [190] BLOCK HF 研究 ( 对心衰伴房室传导阻滞患者行双心室起搏和右心 室起搏的比较研究 ) 表明, 在心衰伴高度房室阻滞 的患者中, 双心室起搏比右心室起搏效果更好 [191] 因此, 也应考虑对房室结消融后右心室起搏出现中 重度心衰的患者行双心室起搏 [192] 建议 Ⅰ 类 :1 推荐口服 β 受体阻滞剂或非二 氢吡啶类钙离子拮抗剂 ( 维拉帕米 地尔硫 ) 用于阵 发性 持续性和永久性房颤心室率控制 [152, ] ( 证 据级别 B);2 推荐静脉用 β 受体阻滞剂 ( 艾司洛尔 美托洛尔 ) 或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 ( 维拉帕米 地尔硫 ) 用于急症但不伴有预激综合征房颤患者的 心室率控制 若血流动力学不稳定, 直接同步电复 律 [163,168,173] ( 证据级别 B);3 对于活动时症状加剧 者, 应根据活动时房颤的心室率控制情况来调整药物 剂量, 使心室率维持在生理范围 ( 证据级别 C) Ⅱa 类 :1 对于症状性房颤患者, 心室率控制 ( 静息 心率 <80 次 / min) 策略是合理 可行的 [150,152] ( 证据 级别 B);2 对于不伴预激综合征的急症房颤患者, 静脉使用胺碘酮是有效的 [193, ] ( 证据级别 B); 3 对于心室率快速 症状明显, 且药物治疗效果不 佳, 同时节律控制策略又不适合的病例可行房室结 消融及永久性起搏器植入达到心室率控制 [2,37,51] ( 证据级别 B) Ⅱb 类 :1 对于无症状的房 颤, 且左心室收缩功能正常的患者, 宽松心室率控制 ( 静息心室率 <110 次 / min) 是合理的 [150] ( 证据级别 B);2 在其他药物治疗无效或禁忌的情况下, 口服胺 碘酮用于心室率控制是合理的 ( 证据 级别 C) Ⅲ 类 :1 在未尝试药物控 制心室率的房颤患者, 不推荐直接行 房室结消融 + 心脏永久性起搏器植入 达到心室率控制目标 ( 证据级别 C); 2 不推荐非二氢吡啶类钙离子拮抗 剂用于失代偿性心衰, 因其可恶化血 流动力学状态 ( 证据级别 C);3 对于 伴预激综合征的房颤患者,β 受体阻 滞剂 洋地黄 非二氢吡啶类钙离子 拮抗剂可加重快心室率反应, 甚或诱 发室颤, 不建议使用 [171] ( 证据级 别 B);4 不推荐决奈达隆用于永久 性房颤患者, 因其会增加脑卒中 心 肌梗死 体循环栓塞 心血管病死亡 风险 [ ] ( 证据级别 B) 控制心 室率药物选择方法 ( 图 2)

19 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 六 节律控制 1. 节律控制的优缺点 : 心房收缩及房室收缩同 步性的丧失, 以及快速的 不规则的心室率是房颤患 者产生症状的两个主要原因 心室率控制和节律控 制是改善房颤患者症状的两项主要治疗措施 节律 控制是指尝试恢复并且维持窦律, 即在适当抗凝和 心室率控制的基础上进行包括心脏复律 抗心律失 常药物治疗和射频消融的治疗 窦律是人类的正常心律, 理论上采取节律控制可 改善患者的心功能状态 提高生活质量 减少血栓栓 塞的发生, 似乎比心室率控制更具优势 然而, 一系 列评价节律控制或心室率控制的临床试验 (STAF PI- AF J-Rhythm Hot Caf 췍 CTAF caf 췍 Ⅱ RACE AF- FIRM AF-CHF) [ ] 均未发现二者在主要心血管事 件 ( 脑卒中 / 栓塞 住院 心衰 ) 和总体预后 ( 死亡 ) 上 存在差别, 而节律控制组的住院事件更多 此外, 两 项横断面研究显示心室率控制是房颤患者最常采用 的一种治疗措施, 尤其是那些合并有血栓栓塞高风 险 心衰 心脏瓣膜病及永久性房颤的患者, 而节律控 制多用于新发和阵发性房颤患者 [ ] 基于上述理论和已有证据, 节律控制的优势不能 显现的可能原因 :1 抗心律失常药物用于节律控制有 效率低且不良事件较多, 包括尖端扭转型室速 心动 过缓 血压降低以及出现房扑伴快速心室率等, 不能 降低甚至可能增加病死率 ;2 节律控制并不能减少脑 卒中及栓塞的风险 ;3 并没有为心衰患者带来更多益 处 ;4 仅轻微改善患者的症状及生活质量 ;5 维持窦 律的费用较高 ;6 维持窦律的有效率较低, 不能真正 维持窦律 这些弊端抵消了节律控制带来的益处, 使 节律控制的优势丧失 [215] 但是, 仍不能完全否定节律控制 几项对比节 [ ] 律控制和心室率控制的研究显示, 针对一些 房颤患者实施节律控制可显著改善症状和生活质 量, 逆转心房和心室的电重构, 降低全因死亡率 复 合终点 ( 死亡 缺血性脑卒中 心肌梗死和因心衰住 院 ) 和心血管事件的发生 此外, 对经射频消融进 行节律控制是否可改善心血管终点事件尚无大系列 的随机对照临床研究评价 随着对维持窦律有效率 的提高 重视基础疾病的治疗 提高对抗凝的重视, 节律控制的益处有望得以显现 房颤为进展性疾 病, 可由阵发性向持续性房颤进展, 继发的电和心肌 重构可能随着时间延长变为不可逆, 故节律控制对 预防房颤进展可能有益 [ ] 尤其是对年轻的房 颤患者尽早采用节律控制, 对防止进一步的电重构 及心肌重构有益 [ ] 因此, 尽管初始的心室率控制对于大多数患者 是合理的, 但一些患者仍需考虑节律控制 房颤有 相关症状是施行节律控制的最强适应证 [45,224] 其 他可考虑节律控制的情况包括心室率控制后症状仍 不缓解或心室率不易控制 年轻患者 心动过速相关 心肌病 初发房颤 急性疾病或一过性诱因导致的房 颤 同时也需考虑患者的意愿 2. 电复律和药物复律 : 房颤电复律与药物复律 比较 ( 表 8) 房颤转复为窦律的方式有自动复律 药物复律 电复律及导管消融 在我国, 经导管射频 消融房颤技术尚未普及, 药物复律和电复律则为主 要手段 对于血流动力学稳定患者, 药物复律可先 于电复律 表 8 心房颤动电复律与药物复律比较 项目药物复律电复律 疗效稍差较好 麻醉不需需要 血栓栓塞并发症相似相似 抗凝适应证相同相同 并发症 致心律失常, 负 性肌力作用, 不良反应 皮肤灼伤 短暂心律失 常 低血压 呼吸抑 制 心肌损伤 肺水 药物复律 : 与电复律比较, 药物复律方法简单, 患者易于接受, 但复律的成功率低于电复律, 对发作 持续时间 7 d 内的房颤较有效, 而对持续时间超过 7 d 的持续性房颤疗效较差 抗心律失常药物有一 定的不良反应, 偶可导致严重室性心律失常, 发生致 命的并发症, 对于合并心脏明显增大 心衰及血电解 质紊乱的患者, 应特别警惕 此外, 某些抗心律失常 药物如胺碘酮有增强口服抗凝剂华法林的作用, 应 注意药物的相互作用 电复律 : 复律成功率虽然更高, 操作稍复杂, 但 需镇静或麻醉 电复律可能的并发症包括皮肤灼 伤 短暂心律失常 麻醉所致低血压和呼吸抑制 肺 水肿 心肌损伤等 两种复律方式均存在发生血栓栓塞的风险, 因 此, 不管采用何种复律方式, 复律前都应依据房颤持 续时间而采用恰当的抗凝 [ ] (1) 复律时的抗栓治疗 : 两项观察性研究 显示, 复律后最初 72 h 发生血栓栓塞的风险最高, 且大多数事件发生在 10 d 之内 复律后血栓栓塞 肿

20 340 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 可能由于复律时血栓脱落或复律后心房功能仍处于抑制状态而形成血栓并脱落所致 因此, 复律前后适当的抗凝治疗, 对减少血栓栓塞至关重要 对房颤持续时间明确 <48 h 的患者, 通常不需行经食管超声心动图检查, 预先抗凝即可复律 [227], 如果合并脑卒中高风险, 例如二尖瓣狭窄或既往有血栓栓塞病史, 建议复律前或复律后立即静脉应用肝素或低分子肝素或使用因子 Ⅹa 或直接使用凝血酶抑制剂, 而后进行长期抗凝治疗 如果血栓栓塞风险低, 复律前可抗凝或不抗凝, 复律后无需长期抗凝 房颤复律后是否需长期抗凝应基于 CHA 2 - VASc 风险评分 当房颤持续时间不明或 48 h, 临床有两种抗凝方案 [228] 一种是通过使用抗凝药预防栓塞事件的发生 已有证据表明, 在实施复律前 3 周至复律后 4 周采用华法林抗凝可减少栓塞事件发生 [ ] 现有的资料支持在患者围复律期应用 NOAC 行抗凝治疗, 这些资料包括对 RE-LY 研究中的达比加群酯 ROCKET-AF 研究中的利伐沙班和 ARISTOTLE 中的阿哌沙班亚组分析结果 [ ] 此外, 有一项房颤围复律期抗凝治疗的前瞻性随机对照研究比较利伐沙班与华法林的有效性及安全性, 研究显示利伐沙班的有效性和安全性与华法林相似 [234] 另一种抗凝方案为经食管超声心动图指导复律, 可作为替代复律前 3 周抗凝的一种方法 [52,88] 如果抗凝达标且随后的经食管超声检查未发现血栓 ( 包括左心耳 ), 则可复律, 并于复律后继续抗凝治疗 4 周 即使经食管超声心动图未发现左心房血栓也应在复律时和复律后进行抗凝治疗 ACUTE(Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography) 研究中, 住院患者在复律前开始经典的静脉肝素治疗, 而门诊患者开始经典的华法林治疗 5 d, 并在复律时评估抗凝状态 为达到快速抗凝的效果, 可应用普通肝素 低分子量肝素或 NOAC [235] 如果经食管超声心动图检查证实有血栓, 应再进行 3 周抗凝之后, 经食管超声心动图复查, 确保血栓消失 [229] 若仍存在血栓, 应考虑其他措施 ( 例如控制心室率的同时进行适当抗凝 ) 对血流动力学不稳定需紧急复律的房颤患者, 不应因启动抗凝而延误采取稳定血流动力学的干预措施 目前尚无评价此类患者优化抗凝策略的随机临床试验 如无禁忌, 应尽早应用肝素或低分子量肝素或 NOAC 对房颤持续时间明确 <48 h 伴有血栓栓塞危险因素的患者, 复律后建议长期应用口服抗凝治 疗 ; 不伴有栓塞危险因素者, 无需长期抗凝 对于房颤持续时间 48 h 或持续时间不确定的患者, 建议紧急复律后应用口服抗凝药 4 周 ( 类似择期复律患者 ) 如使用华法林, 有适应证与普通肝素或低分子量肝素桥接治疗, 直到 INR 达标 对于有血栓栓塞危险因素的房颤患者, 建议长期应用口服抗凝治疗 房扑的复律评价资料有限 然而, 房扑与房颤有相似的血栓风险 因此, 建议房扑复律的抗凝治疗措施与房颤相同 建议 Ⅰ 类 :1 对房颤或房扑持续 48 h 或时间不详的患者, 无论 CHA 2 -VASC 评分或选用何种方法复律 ( 电复律或药物复律 ), 均建议至少在复律前 3 周和复律后 4 周应用华法林抗凝 (INR 2. 0 ~ 3. 0, 证据级别 B);2 对房颤或房扑持续 48 h 或时间不详伴血流动力学不稳定者, 需立即复律, 同时应尽快启动抗凝 ( 证据级别 C);3 对房颤或房扑持续 <48 h 的患者, 若为脑卒中高危, 建议在复律前尽快或复律后立即静脉应用肝素或低分子量肝素, 或使用 NOAC, 而后长期抗凝治疗 ( 证据级别 C);4 所有房颤患者在复律后是否需长期抗凝治疗, 取决于血栓栓塞风险的评估结果 ( 证据级别 C) Ⅱ a 类 : 1 对房颤或房扑持续 48 h 或时间不详的患者, 若抗凝治疗不足 3 周, 可在复律前行食管超声心动图检查, 若无左心房血栓且抗凝治疗在经食管超声心动图检查前已达标, 则可进行复律, 复律后需继续抗凝至少 4 周 ( 证据级别 B);2 对房颤或房扑持续 48 h 或时间不详的患者, 应用达比加群酯 利伐沙班或阿哌沙班在复律前抗凝至少 3 周, 复律后抗凝 4 周 ( 证据级别 C) Ⅱb 类 : 对房颤或房扑持续 < 48 h 的患者, 若血栓栓塞风险为低危, 也可考虑复律前抗凝或不抗凝治疗, 复律后无需口服抗凝药 ( 证据级别 C) (2) 电复律 :1 体外 ( 经胸 ) 直流电复律 :A. 适应证及使用方法 : 持续性房颤伴血流动力学恶化, 包括伴进行性心肌缺血加重 症状性低血压 心衰等患者的复律首选电复律 [147,236] 房颤伴预激心室率快且血流动力学不稳定时, 应立即行直流电复律 为避免诱发室颤, 应采用与 QRS 波同步电复律的方式 起始使用较高能量可提高有效率且减少电击次数和镇静持续时间 [237] 疑有房室阻滞或窦房结功能低下者, 电复律前应有预防性心室起搏的准备 如复律不成功, 未恢复窦律, 可通过增加电量 选择双相波放电方式 [238] 改变电极板位置( 前 - 后电极放置优于前侧放置 [239] ) 对前胸电极板施加一定压

21 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 力提高能量传递 或使用药物 ( 例如伊布利特 ) 降低除颤阈值等方法提高复律成功率 如复律后恢复窦律可选择抗心律失常药物以提高维持窦律的可能性 [ ] 研究显示胺碘酮可提高电复律的成功率 降低复律后房颤复发比例 [242] 而地尔硫 氟卡尼 普鲁卡因胺 普罗帕酮和维拉帕米对提高复律成功率和预防电复律成功后房颤复发的作用不明确 此外, 另一项研究显示在电复律前 28 d 给予胺碘酮或索他洛尔, 房颤自发复律和电复律成功率相同 [243] 因此, 对房颤复律失败或早期复发的病例, 推荐在择期复律前给予胺碘酮 索他洛尔 B. 并发症 : 房颤患者经适当的准备和抗凝治疗, 电复律并发症较少, 可能的并发症包括血栓栓塞 镇静相关并发症 室速或室颤 缓慢性心律失常 皮肤灼伤 过敏或肌肉酸痛等 对已有左心功能严重损害的患者有诱发肺水肿的风险 体内植入电子设备后行电复律可改变 / 损坏其预置功能 此外, 洋地黄中毒 低钾血症或其他电解质紊乱 急性感染或炎性疾病 未代偿的心衰及未满意控制的甲亢等情况时, 电击可能导致恶性心律失常及全身病情恶化 ; 超声心动图或其他影像检查证实心腔内血栓形成者, 直流电复律导致体循环栓塞风险甚高, 通常需给予有效抗凝直至血栓溶解 ; 多次电复律及预防性给予抗心律失常药物治疗仍复发房颤, 且维持窦律时间较短的患者, 再次电复律无助于窦律的维持 2 心内直流电复律 : 自 1993 年以来, 低能量 ( <20 J) 心内电复律技术已用于临床 [244] 该技术采用两个大表面积电极导管, 分别置于右心房 ( 负极 ) 和冠状静脉窦 ( 正极 ) 其中一根电极导管也可置于左肺动脉作为正极, 或因冠状静脉窦插管失败作为替代 ( 正极 ) 复律的成功率可达 70% ~ 89% [245] 有研究表明心内直流电复律转复房颤的效果明显优于体外直流电复律 (93% 对 67% ), 在随访的半年期间维持窦律的患者亦以心内直流电复律组高 [246] 该技术主要用于电生理检查或导管消融过程及体外循环心脏手术时的房颤, 亦用于胸壁阻力大 ( 如肥胖和严重肺病 ) 的房颤患者, 体内电复律仍需与体表心电图 R 波准确同步 [246] 建议 Ⅰ 类 :1 对房颤或房扑的患者应用电复律是节律控制的方法之一 若复律未成功, 可尝试调整电极板位置 对电极板施加一定压力或应用抗心律失常药物后重复电复律 ( 证据级别 C);2 当药物治疗不能迅速控制房颤或房扑的心室率而导致心肌缺血 低血压或心衰时, 应电复律 ( 证据级别 C); 3 当房颤或房扑合并预激伴快速心室率导致血流动力学不稳定时, 建议电复律 ( 证据级别 C) Ⅱa 类 : 持续房颤患者在复律后能维持较长时间的窦律, 如房颤复发可再次复律 当房颤伴随严重症状或患者有复律意愿时, 可考虑重复电复律 ( 证据级别 C) (3) 药物复律 : 抗心律失常药物可用于房颤转复窦律, 或提高电复律的成功率 大多数阵发房颤在 1 ~ 2 d 内可自行转复, 药物可加快转复速度 对于房颤发作持续时间 7 d 内的患者, 药物复律有效 超过 7 d 很少自行转复, 药物复律的有效性下降 目前用于房颤复律的主要药物是 Ⅰc 类 ( 氟卡尼 普罗帕酮 ) 和 Ⅲ 类 ( 胺碘酮 伊布利特 多非利特 维纳卡兰 ) 抗心律失常药物, 它们分别通过减慢传导速度和延长有效不应期使折返激动终止而达到房颤复律的目的 目前尚无充分证据证实哪种药物更有效 不同的药物在起效时间 不良反应方面也存在不同 选择药物时需考虑患者是否有基础疾病 药物作用特点和安全性及治疗成本等问题 对于无器质性心脏病患者, 可静脉应用氟卡尼 普罗帕酮 伊布利特 维纳卡兰复律 这些药物耐受性较好, 不良反应相对较小 对于既往使用氟卡尼 普罗帕酮药物复律安全有效的阵发性房颤患者, 可用氟卡胺 普罗帕酮顿服转复房颤, 此法与持续服药预防复发相比可降低药物的不良作用 上述药物无效或出现不良作用, 可选用静脉胺碘酮 口服多非利特也可用于房颤的复律治疗 伴有器质性心脏病患者应根据不同基础病程度选用药物 伴有严重器质性心脏病患者选择静脉胺碘酮 ; 伴有中等程度器质性心脏病患者选择静脉伊布利特 维纳卡兰, 上述方法无效可选用胺碘酮 伴有预激综合征的房颤患者, 由于快速的心房激动可通过旁路下传, 导致快速心室率, 易诱发恶性室性心律失常 而目前尚无安全有效终止这类心律失常的药物 血流动力学不稳定患者应首选同步电复律 稳定血流动力学可用静脉普罗帕酮 伊布利特转律或控制心室率 对于静脉胺碘酮用于预激综合征伴房颤存在争议, 静脉应用胺碘酮有心室率加速导致室颤的个案报道, 基于此,2014 年 HRS 房颤指南不建议应用 常用转复抗心律失常药物作用特点 应用方法及注意事项 ( 表 9) 1 胺碘酮 : 静脉胺碘酮能转复节律和控制房颤心室率, 短期应用安全性较好, 但起效时间较迟 8 ~ 24 h 的转复率为 35% ~ 90% 当合

22 342 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No. 5 表 9 常用转复心房颤动的药物 药物给药途径剂量和用法不良反应参考文献 胺碘酮 口服 每日 0. 6 ~ 0. 8 mg, 分次给药, 达到 10 g 的总负荷 量, 然后每日 0. 2 g 维持量 静脉 g 超过 10 min 静脉注射完毕 1 mg / min 维持 6 h, 然后 0. 5 mg / min 维持 18 h 或改为口服给药 静脉炎 ( 静脉 ); 低血压 ; 心动过缓 ; QT 间期延长 尖端扭转型室速 ( 罕见 ); 胃肠不适 ; 便秘 ;INR 升高 普罗帕酮 口服 (0. 45 ~ 0. 6) g 1 a 低血压 ; 心房扑动伴 1 1 房室传导致室性心律失常作用 ; 避免应用于冠心病和明显心脏结构异常患者 氟卡尼 口服 (0. 2 ~ 0. 3) g 1 a 低血压 ; 心房扑动伴 1 1 房室传导致室性心律失常作用 ; 避免应用于冠心病和明显心脏结构异常患者 [ ] [ ] [249] 多非利特 口服 肌酐清除率 (ml / s) > ~ ~ <0. 35 剂量 (μg, 每日 2 次 ) 不建议 QT 间期延长 ; 尖端扭转型室速 ; 根据肾功能 体重及年龄调整剂量 [250] 伊布利特 静脉 1 mg 超过 10 min 静脉注射 ; 必要时可重复 1 mg ( 体重 <60 kg 使用 mg / kg) QT 间期延长 ; 尖端扭转型室速 ; 低血压 [ ] 注 : a 建议给予 Vaughan Williams Class IC 类药物前 30 min 联合给予 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂 ; 室速 = 室性心动过速 并器质性心脏病和心衰时, 首选胺碘酮复律 静脉负荷量 g 不少于 10 min 静脉注射, 继之 1 mg / min 维持 6 h, 此后根据心律失常控制情况酌减至 0. 5 mg / min 维持 18 h 或改为口服给药 口服用药每日 0. 6 ~ 0. 8 g 至总量 10 g 后, 减至每日 0. 2 g 维持 静脉用药期间注意低血压 肝损害 心动过缓 静脉炎等不良反应 长期应用时注意甲状腺功能 肺毒性 肝损害等不良反应 [ ] 2 普罗帕酮 : 对新近发生的房颤转复有效, 对持续房颤 房扑疗效较差 作用较快, 口服后 2 ~ 6 h 起效, 静脉注射后 0. 5 ~ 2. 0 h 起效, 转复率 41% ~ 91% 口服每次 450 ~ 600 mg, 静脉注射 1. 5 ~ 2. 0 mg / kg, 10 ~ 20 min 注射完 普罗帕酮不良反应相对少见, 包括室内阻滞 房扑伴快心室率 室速 低血压 转复后心动过缓等, 可考虑用药前 30 min 先予 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂以防止出现 1 1 房室传导所致的快速心室率 对合并器质性心脏病 心衰或严重阻塞性肺病患者应慎用 [ ] 3 氟卡尼 : 口服或静脉应用对新近发生的房颤有效, 作用较快, 口服复律时间 3 h, 静脉复律时间 1 h 转复率 55% ~ 85% 剂量 : 口服 0. 2 ~ 0. 3 g, 静脉 1. 5 ~ 2. 0 mg / kg,10 ~ 20 min 注射完 不良反应较普罗帕酮稍多, 可引起低血压, 导致 1 1 房室传导加快心室率等, 建议用药前 30 min 先予 β 受体阻滞剂或非 二氢吡啶类钙离子拮抗剂以防止出现 1 1 房室传导所致的快速心室率 应避免用于器质性心脏病, 特别是心功能不好的患者 4 多非利特 : 对持续 1 周以上的房颤效果较好, 转复时间多在用药 30 h 以内, 对房扑转律作用似好于房颤,125 ~ 500 μg, 每日 2 次口服 不良反应有 QT 间期延长, 需根据肾功能 体重和年龄调节剂量 国内迄今尚无此药 [250] 5 伊布利特 : 起效快, 对近期发生的房颤疗效较好, 转复率 25% ~ 50%, 平均转复时间 <30 min 转复房扑有效率高于房颤 [252] 电复律前应用伊布利特治疗能提高房颤患者经胸电复律的有效性 对病程较长的持续性房颤转复效果差 对普罗帕酮无效或使用普罗帕酮或氟卡尼后复发的房颤可能有效 剂量 :1 mg, 10 min 静脉注射, 继而观察 10 min, 无效可给第 2 剂 1 mg,10 min 静脉注射 体重 < 60 kg 者, 按 mg / kg,10 min 静脉注射 [241] 主要风险为 QT 间期延长, 导致多形性室速 / 尖端扭转型室速, 发生率 3% ~ 4% 用药后应持续心电监测 4 h, 并应准备好心肺复苏设备 伊布利特应避免用于 QT 间期延长 明显低钾血症 左心室肥厚 LVEF 明显降低 ( <0. 30) 者, 以免发生促心律失常作用 有文献报道应用伊布利特前静脉注射硫酸镁可降低促心律失常风险 [ ] 6 维纳卡兰 : 是目前处于研究阶段的选择性作用于心房肌的新型 Ⅲ 类抗心律

23 中华心律失常学杂志 2015 年 10 月第 19 卷第 5 期 Chin J Cardiac Arrhyth,October 2015,Vol. 19 No 失常药物 选择性阻滞心房的钠 钾离子通道, 抑制心房组织的复极过程, 延长心房肌的有效不应期 有静脉和口服两种剂型 临床研究显示房颤转复率 48% ~ 62% AVRO 研究比较了静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性, 结果显示 90 min 的房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组 目前公布的临床研究中没有直接导致室颤 室速的报道 不良反应包括低血压 房室阻滞 窦性停搏或长间歇 室上性心律失常 头痛 心衰 乏力 肢体痛等 不建议用于 30 d 内急性冠脉综合征 低血压 中重度心衰 严重主动脉瓣狭窄和 QT 间期延长患者 [ ] 7 其他 : 目前已很少使用奎尼丁和普鲁卡因胺转复房颤 丙吡胺和索他洛尔转复房颤的疗效尚不确定 静脉使用短效类 β 受体阻滞剂对新发房颤的转复有一定疗效, 但作用较弱 非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和洋地黄类药无转复房颤的作用 建议 Ⅰ 类 : 推荐使用氟卡尼 多非利特 普罗帕酮和伊布利特作为房颤的复律药物 ( 证据级别 A) Ⅱa 类 :1 房颤复律也可选择胺碘酮 ( 证据级别 A);2 对在医院内已经证实应用 β 受体阻滞剂或非二氢吡定类钙离子拮抗剂联用普罗帕酮或氟卡尼可以安全终止房颤的患者, 则可在院外联合应用上述两种药物转复房颤 ( 证据级别 C) Ⅲ 类 :1 地高辛和索他洛尔不建议用于药物复律 ( 证据级别 A);2 不建议在院外应用奎尼丁 普鲁卡因胺 丙吡胺进行药物复律 ( 证据级别 B);3 多非利特有明显延长 QT 间期导致尖端扭转型室速的风险, 因此不应在院外使用 ( 证据级别 B) 3. 复律后维持窦性心律 : 大多数阵发性或持续性房颤患者, 恢复窦律后房颤复发风险仍然很大 房颤复发的危险因素包括 : 高龄 心衰 高血压 糖尿病 左心房扩大及左心室功能障碍等 控制并干预这些危险因素, 有助于预防房颤复发 但是, 不少患者仍需长期服用抗心律失常药物来预防房颤复发 在长期抗心律失常药物治疗中, 所选药物的安全性至关重要 该治疗策略的根本目的在于降低病死率 心血管事件发生率 住院率和改善生活质量 在长期抗心律失常药物治疗中, 房颤的复发并不一定意味着治疗失败 复发频率降低 每次复发时房颤持续时间缩短 复发时症状减轻 由不能耐受变为可以耐受, 都应视为已基本达到治疗目的 大约 80% 的房颤患者合并基础心脏疾病, 故不少抗心律失常药物可致心功能恶化或有致心律失常作用 ; 尚有部分抗心律失常药物长期服用具有较大的心脏不良反 应等, 此均应密切观察 (1) 维持窦律的药物 : 国内临床常用于维持窦律的药物有胺碘酮 多非利特 普罗帕酮 索他洛尔 决奈达隆和 β 受体阻滞剂 此外, 有研究显示中药参松养心胶囊和稳心颗粒对维持窦律有一定效果 ( 表 10) 1 胺碘酮 : 现有证据显示对阵发性和持续性房颤, 胺碘酮维持窦律的疗效优于 Ⅰ 类抗心律失常药和索他洛尔 [261] 由于胺碘酮心外不良反应发生率较高, 且不良反应较大, 在很多情况下, 将其列为二线用药 但对伴有明显左心室肥大 心衰 冠心病的患者, 胺碘酮为首选药物, 其致心律失常的风险较低 2β 受体阻滞剂 : 对阵发性或持续性房颤, 不论是否合并器质性心脏病,β 受体阻滞剂均有预防房颤复发的作用 [262] 其维持窦律的疗效弱于 Ⅰ 类或 Ⅲ 类抗心律失常药, 但长期应用其不良反应也明显少于 Ⅰ 类和 Ⅲ 类抗心律失常药 β 受体阻滞剂是心衰 冠心病和高血压的一线用药, 有降低这些患者心血管事件发生率和病死率的作用 此外,β 受体阻滞剂减慢心室率的作用还可减轻房颤复发时的症状 3 多非利特 : 复律后, 多非利特减少房颤复发 [263] 对合并心功能减退的患者, 多非利特维持窦律的作用明显优于安慰剂 [264] 用药后扭转型室速的发生率约 0. 8%, 大多发生在用药前 3 d 之内 因此开始用药阶段患者应住院治疗, 并根据肾功能和 QT 间期延长的情况调整剂量 4 普罗帕酮 : 能有效预防房颤复发, 增加剂量, 维持窦律的作用更佳, 但不良反应也较多 [236] 应用普罗帕酮预防阵发性房颤或房扑时, 可增加房室结 1 1 下传的可能性, 房扑可致心室率增快, 此时可联用 β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等抑制房室结内传导药物 与其他 Ⅰc 类药物一样, 普罗帕酮不应用于缺血性心脏病 心功能不良和明显左心室肥厚的患者 5 索他洛尔 : 索他洛尔转复房颤的疗效差, 但预防房颤复发的作用与普罗帕酮相当 对合并哮喘 心衰 肾功能不良或 QT 间期延长的患者应避免使用 6 决奈达隆 (dronedarone) 是一种新的 Ⅲ 类抗心律失常药, 其结构与胺碘酮相似, 但不含碘 临床试验结果发现, 对阵发性房颤, 决奈达隆可降低首次心血管病住院率和心血管病病死率, 其抗房颤作用弱于胺碘酮 [261] 该药曾被认为是一种可以改善房颤远期预后 具有良好应用前景的抗心律失常药物 但之后的 Pallas 试验发现, 对永久性房颤, 决奈达隆可增加心血管病死亡率及脑卒中和心衰住院的风险 [180] 根据这一