生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 目录 1. 简介 适用范围 程序 法律基础 时间表 缩略用语 参考文献... 5 附录 A: 达沙替尼 恩曲他滨 - 替诺福韦二吡呋酯 厄洛替尼 美格鲁特和瑞格列

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1 2015 年 12 月 17 日 EMA/CHMP/736403/2014 年第 3 修订版人用药品委员会 (CHMP) 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 首批单项产品指导原则经药代动力学工作组批准 首批单项产品指导原则经 CHMP 采纳, 发布以征询意见 首批单项产品指导原则征询公众意见开始日期 首批单项产品指导原则征询意见结束 ( 评论的最后期限 ) 日期 各批 - 药物动力学工作组批准 各批 -CHMP 采纳 各批 - 生效日期 2013 年 10 月 2013 年 10 月 24 日 2013 年 11 月 15 日 2014 年 2 月 15 日见单项产品指导原则见单项产品指导原则见单项产品指导原则 本首批单项产品指导原则汇编替代了 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 (EMA/CHMP/ /2014) 关键词生物等效性 仿制药 产品特定生物等效性指导原则 瑞格列奈 美格鲁特 厄洛替尼 达沙替尼 恩曲他滨 - 替诺福韦 卡谷氨酸 伊马替尼 美金刚 奥塞米韦 泊沙康唑 西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼 他达拉非 泰利霉素 伏立康唑 卡培他滨 阿塞那平 恩替卡韦 来那度胺 普拉格雷 利伐沙班 西格列汀 他克莫司 替格雷洛 唑尼沙胺 30 Churchill Place Canary Wharf 伦敦 E14 5EU 英国电话 +44(0) 传真 +44(0) 通过我们的网站 发送问题 欧洲药品管理局,2016 年 如果资源得到承认, 授权复制 欧盟机构

2 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 目录 1. 简介 适用范围 程序 法律基础 时间表 缩略用语 参考文献... 5 附录 A: 达沙替尼 恩曲他滨 - 替诺福韦二吡呋酯 厄洛替尼 美格鲁特和瑞格列奈的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2015 年 6 月 1 日... 6 A.1 达沙替尼膜包衣片剂 及 140mg 产品特定生物等效性指导原则... 7 A.2 恩曲他滨 / 替诺福韦二吡呋酯薄膜衣片 200mg/ 245mg 产品特定生物等效性指导原则... 9 A.3 厄洛替尼膜包衣片剂 和 150mg 产品特定生物等效性指导原则 A.4 美格鲁特硬胶囊 100mg 产品特定的生物等效性指导原则 A.5 瑞格列奈片 和 2mg 产品特定生物等效性指导原则 附录 B: 卡谷氨酸 伊马替尼 美金刚 奥塞米韦和泊沙康唑的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2015 年 10 月 1 日 B.1 卡谷氨酸分散片 200mg 产品特定生物等效性指导原则 B.2 伊马替尼的硬胶囊 50 和 100mg, 膜包衣片 100 和 400mg 产品特定生物等效性指导原则 B.3 美金刚薄膜包衣片剂 和 20mg, 口服溶液 5mg 产品特定生物等效性指导原则 B.4 奥塞米韦硬胶囊 和 75mg, 口服悬浮用粉末 6mg/ml 和 12mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 B.5 泊沙康唑口服混悬液 40 mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 附录 C: 西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼 他达拉非 泰利霉素 伏立康唑和卡培他滨的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2015 年 11 月 1 日 C.1 西罗莫司包衣片剂 和 2mg, 口服溶液 1mg / ml 产品特定生物等效性指导原则 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 2 / 61

3 C.2 索拉非尼薄膜衣片 200mg 产物特定生物等效性指导原则 C.3 舒尼替尼硬胶囊 和 50mg 产品特定生物等效性指导原则 C.4 他达拉非膜包衣片剂 和 20mg 产品特定生物等效性指导原则.. 35 C.5 泰利霉素膜包衣片 400mg 产品特定生物等效性指导原则 C.6 伏立康唑片剂 mg 和口服混悬用粉末 40mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 C.7 卡培他滨薄膜衣片 mg 产品特定生物等效性指导原则 附录 D: 阿塞那平 恩替卡韦 来那度胺 普拉格雷 利伐沙班 西格列汀 他克莫司 替格雷洛 唑尼沙胺的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2016 年 11 月 1 日 新 D.1 阿塞那平舌下片 5 和 10mg 产品特定生物等效性指导原则 D.2 恩替卡韦薄膜包衣片 0.5 和 1mg, 口服溶液 0.05mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 D.3 来那度胺硬明胶胶囊 和 25mg 产品特定生物等效性指导原则 D.4 普拉格雷薄膜包衣片 5 和 10mg 产品特定生物等效性指导原则 D.5 利伐沙班薄膜包衣片 和 20mg 产品特定生物等效性指导原则 52 D.6 西格列汀薄膜包衣片 和 100mg 产品特定生物等效性指导原则 D.7 他克莫司口服混悬用颗粒 0.2 和 1mg 产品特定生物等效性指导原则 D.8 替格雷洛薄膜包衣片 90mg 产品特定生物等效性指导原则 D.9 唑尼沙胺硬胶囊 和 100mg, 口腔崩解片 和 300mg 产品特定生物等效性指导原则 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 3 / 61

4 执行概要 发布生物等效性证明的产品特定指导原则旨在促进研究项目的设计并便于更透彻 一致且稳健的评估仿制药上市申请程序 在经过一段时间的公众意见征询后, 人用药品委员会 (CHMP) 采纳单项产品的定稿指导原则, 每两年发布一次 1. 简介 在生物等效性研究指导原则 (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) 中提出了生物等效性证明的一般欧盟 (EU) 要求 此外,CHMP 于 2009 年开始发布说明生物等效性研究要求和解决评估相关特定问题的文件位置 (EMA/618604/2008) 本文根据既往药物评估描述了在产品特定生物等效性相关方面的监管意见 2. 适用范围 发布产品特定指导原则的目是为了使得经全部递交途径 ( 即, 集中递交, 分散程序或互认程序, 或国家递交 ) 的生物等效性数据申请 ( 特别是仿制药申请 ) 的评估方法一致 此类产品特定指导原则应促进研究设计符合 EU 法规的预期 继而也会使得审评过程中评估方面的预测性更佳 3. 程序 本指导原则提供了 EU 批准的单项药品生物等效性证明的产品特定指导原则汇编 单项指导原则的发布程序如下所述 : 在欧洲药品委员会网站上发布草案以征询公众意见 由药代动力学工作组 ( PKWP) 讨论收到的意见, 并考虑相关的评论对指导原则进行修订 CHMP 采纳定稿指导原则, 在此汇编的新附录中发布 此外, 发布各个单项药物指导原则的最初指导原则草案和评论概要, 其中评论为在征询公共意见期间收到的 4. 法律基础 此产品特定指导原则以标准格式汇总了生物等效性证明的相关设计原则 基于适用 生物等效性研究指导原则 中提出的基本原则 5. 时间表 CHMP 采纳指导原则定稿, 每年发布两次 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 4 / 61

5 6. 缩略用语 BCS 分类 : BE: PKWP: 生物药剂学分类系统 生物等效性 药代动力学工作组 药代动力学参数 : AUC (0-t) : Cmax 从给药开始至 t 时末次观察浓度间的血浆浓度曲线下面积 最大血浆浓度 7. 参考文献 Guideline on Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**). Concept paper on development of product-specific guidance on demonstration of bioequivalence (EMA/CHMP/423137/2013) Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework (EMEA/P/24143/2004 Rev. 1 corr) 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 5 / 61

6 附录 A: 达沙替尼 恩曲他滨 - 替诺福韦二吡呋酯 厄洛替尼 美格鲁特和瑞格列奈的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2015 年 6 月 1 日 药代动力学工作组批准 CHMP 采纳 生效日期 2014 年 10 月 2014 年 11 月 20 日 2015 年 6 月 1 日 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 6 / 61

7 A.1 达沙替尼膜包衣片剂 及 140mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 达沙替尼可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :140mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物使用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 7 / 61

8 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 8 / 61

9 A.2 恩曲他滨 / 替诺福韦二吡呋酯薄膜衣片 200mg/ 245mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 恩曲他滨可视为高溶解度高渗透性化合物, 替诺福韦二吡呋酯可被视为高 溶解度低渗透性化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 : 恩曲他滨 200mg 和替诺福韦二吡呋酯 245mg 背景 :200/245mg 仅为复合产品规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 背景 : 对于恩曲他滨, 为原型药物 ; 对于替诺福韦二吡呋酯, 为代谢物 ( 即替诺 福韦 ) 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 9 / 61

10 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC0-t 和 Cmax 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 分类的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 10 / 61

11 A.3 厄洛替尼膜包衣片剂 和 150mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 厄洛替尼可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :150mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物使用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 11 / 61

12 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 12 / 61

13 A.4 美格鲁特硬胶囊 100mg 产品特定的生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 现有溶解度数据未能提供美格鲁特的 BCS 分类 如果申请者得出溶解度数 据, 并按照 BCS 分类标准分类为高溶解度, 则 BCS 生物等效性试验豁免可适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :100mg 背景 :100mg 是唯一规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 13 / 61

14 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 14 / 61

15 A.5 瑞格列奈片 和 2mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 瑞格列奈可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 由于瑞格列奈可导致低血糖, 建议研究期间与葡萄糖溶液同服 规格 :2mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物使用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 15 / 61

16 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 16 / 61

17 附录 B: 卡谷氨酸 伊马替尼 美金刚 奥塞米韦和泊沙康唑的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2015 年 10 月 1 日 药代动力学工作组批准 CHMP 采纳 生效日期 2015 年 3 月 2015 年 3 月 16 日 2015 年 10 月 1 日 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 17 / 61

18 B.1 卡谷氨酸分散片 200mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 卡谷氨酸可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 由于瑞格列奈可导致低血糖, 建议研究期间与葡萄糖溶液同服 规格 :200mg 背景 :200mg 是唯一规格 研究次数 : 一项单次给药研究, 单片, 每片 200mg 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 18 / 61

19 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 19 / 61

20 B.2 伊马替尼的硬胶囊 50 和 100mg, 膜包衣片 100 和 400mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 伊马替尼是一种可完全吸收的化合物, 但现有溶解度数据未能提供伊马替 尼的 BCS 分类 如果申请者得出溶解度数据, 并按照 BCS 分类标准分类为高溶 解度, 则伊马替尼可被分类为 BCS I 类且 BCS 生物等效性试验豁免可适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹餐后空腹和餐后空腹或餐后空腹或餐后研究均可 SmPC 建议在餐后状态以减少胃肠道刺激的风险 但是, 在健康受试者中单次给药空腹研究较为可行并易于提高检测产品之间差异的敏感性 根据基于 SmPC 建议的生物等效性研究指导原则, 可以接受餐后研究 规格 :400mg 背景 : 具有线性药代动力学且无溶解度数据的药物使用最高规格 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 20 / 61

21 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 21 / 61

22 B.3 美金刚薄膜包衣片剂 和 20mg, 口服溶液 5mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 美金刚是溶解度化合物且可被完全吸收 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 : 片剂的任何规格 背景 : 建议使用最高规格 但是对于具有线性药代动力学和高溶解度的药物, 也 可使用较低规格 研究次数 : 一项单次给药研究 其他关键设计方面 : 如果溶液剂中使用的山梨醇数目与对照品相同, 则溶液剂可 豁免生物等效性研究 分析物 原型 代谢物 两者 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 22 / 61

23 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 23 / 61

24 B.4 奥塞米韦硬胶囊 和 75mg, 口服悬浮用粉末 6mg/ml 和 12mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 奥塞米韦是一种吸收有限的化合物, 但现有溶解度数据未能提供奥塞米韦 的 BCS 分类 如果申请者得出溶解度数据, 并按照 BCS 分类标准分类为高溶解 度, 则奥塞米韦可被分类为 BCS III 类且 BCS 生物等效性试验豁免可适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :75mg 背景 : 具有线性药代动力学且无溶解度数据的药物使用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究 其他关键设计方面 : 如果混悬剂中使用的山梨醇数目与对照品相同且如果可以证 明混悬用粉末在给药时可完全溶出, 则混悬剂可豁免生物等效性研究 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 24 / 61

25 分析物原型代谢物两者 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 25 / 61

26 B.5 泊沙康唑口服混悬液 40 mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 泊沙康唑可被视为可完全吸收的低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹餐后空腹和餐后空腹或餐后生物等效性研究指导原则 (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1;4.1.4 节 ) 中规定的高脂肪餐 规格 :400mg 背景 : 低溶解度药物口服混悬剂的最敏感剂量 研究次数 : 一项单次给药研究其他关键设计方面 : 已报告了泊沙康唑的药代动力学参数具有显著的患者内变异性 可根据生物等效性研究指导原则 (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1; 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 26 / 61

27 节 ) 开展重复性交叉设计研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 27 / 61

28 附录 C: 西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼 他达拉非 泰利霉素 伏立康唑和卡培他滨的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 : 2015 年 11 月 1 日 药代动力学工作组批准 CHMP 采纳 生效日期 2015 年 4 月 2015 年 5 月 2015 年 11 月 1 日 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 28 / 61

29 C.1 西罗莫司包衣片剂 和 2mg, 口服溶液 1mg / ml 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 西罗莫司可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹餐后空腹和餐后空腹或餐后由于特定制剂特征, 需要在空腹和餐后均开展研究 建议采用高脂肪餐 规格 : 片剂 :2mg 和 0.5mg 口服溶液 :1mg/ml 背景 : 片剂 : 具有线性药代动力学和低溶解度药物使用最高规格 2mg 和 5mg 片剂之间已显示出剂量成比例性 根据 C max,0.5mg 片剂与较高规格之间不能严格达到生物等效 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 29 / 61

30 口服溶液剂 : 除非溶液剂成分与原研药在定性方面相同且在定量方面相似, 否则 需要开展生物等效性研究 如果增溶剂数量有差异, 而此差异不能通过其他数据 说明, 则需要开展生物等效性研究 研究次数 :4 项研究 :2mg 空腹和餐后单次给药,0.5mg 空腹和餐后单次给药 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 : 对于 C max,80.00~125.00%; 对于 AUC 0-t,90.00~111.11% 背景 : 西罗莫司治疗指数较窄 * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 30 / 61

31 C.2 索拉非尼薄膜衣片 200mg 产物特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 索拉非尼是低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :200mg 背景 :200mg 是唯一可用规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 31 / 61

32 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 32 / 61

33 C.3 舒尼替尼硬胶囊 和 50mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 舒尼替尼可视为吸收有限的高溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :50mg 背景 : 建议使用最高规格 但是对于具有线性药代动力学和高溶解度的药物, 也 可使用较低规格. 研究次数 : 一项单次给药研究 其他关键设计方面 : 如果溶液剂中使用的山梨醇数目与对照品相同, 则溶液剂可 豁免生物等效性研究 分析物 原型 代谢物 两者 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 33 / 61

34 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 34 / 61

35 C.4 他达拉非膜包衣片剂 和 20mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 他达拉非是低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹餐后空腹和餐后空腹或餐后背景 : 根据 SmPC, 可与或不与餐同服对照品 因为, 已知餐后条件下特定制剂 ( 例如, 粒径大小和辅料 ) 对于制剂的行为很关键, 不能假设无论是哪种制剂食物的影响相同 因此, 按照生物等效性指导原则中 特定制剂特征 项下的要求, 需要在空腹和餐后状态下比较供试制剂和对照制剂 规格 :20mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物采用最高规格 研究次数 : 两项单次给药研究 (20mg 空腹和 20mg 餐后 ) 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 35 / 61

36 分析物原型代谢物两者 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 36 / 61

37 C.5 泰利霉素膜包衣片 400mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 现有溶解度数据未能提供泰利霉素的 BCS 分类 如果申请者得出溶解度数 据, 并按照 BCS 分类标准分类为 BCS I 类或 III 类, 则 BCS 生物等效性试验豁免 可适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :400mg 背景 :400mg 是唯一规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 37 / 61

38 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 38 / 61

39 C.6 伏立康唑片剂 mg 和口服混悬用粉末 40mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 伏立康唑是低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 : 片剂为 200mg 口服混悬用粉末为 40mg/ml 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物使用最高规格 研究次数 : 一项片剂单次给药研究, 一项口服混悬剂单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 39 / 61

40 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 40 / 61

41 C.7 卡培他滨薄膜衣片 mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 人体内吸收几乎完全, 但卡培他滨在酸性介质中不稳定 因此, 现有溶解 度数据不能提供卡培他滨 BCS 分类 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 患者 空腹餐后空腹和餐后空腹或餐后建议参与生物等效性研究的患者在餐后 ( 例如, 标准清淡饮食 ) 服药以减少呕吐风险 规格 :500mg 背景 : 具有线性药代动力学且无溶解度信息的药物使用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究分析物原型代谢物两者 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 41 / 61

42 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 42 / 61

43 附录 D: 阿塞那平 恩替卡韦 来那度胺 普拉格雷 利伐沙班 西格列汀 他克莫司 替格雷洛 唑尼沙胺的产品特定生物等效性指导原则 生效日期 :2016 年 11 月 1 日 新 药代动力学工作组批准 CHMP 采纳 生效日期 2016 年 2 月 2016 年 4 月 2016 年 11 月 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 43 / 61

44 D.1 阿塞那平舌下片 5 和 10mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 活性成分主要通过口腔内吸收进入循环系统, 而不是吞咽后通过胃肠道吸 收 因此, 不可将产品视为基于 BCS 的生物等效性试验豁免 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :5 和 10mg 背景 : 阿塞那平的非线性药代动力学可能是由于溶解度有限以及舌下给药后从口 腔黏膜内的吸收能力有限 根据生物等效性研究指导原则 (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr;4.1.6 节 ), 对于在治疗剂量范围内 AUC 增加比例低于剂量增加比例的药物, 多数情况下应确立最高规格和最低规格 ( 或 线性范围内的规格 ) 的生物等效性, 即在这种情况下需要两项生物等效性研究 研究次数 :2 项单次给药研究 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 44 / 61

45 其他关键设计方面 : 在给药前后 1 个小时内不得摄入液体 明确描述给药步骤, 漱口和检查等 步骤应代表使用的常规情况, 例如不采取特殊措施防止吞咽药物, 这不适用于常规临床使用 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 45 / 61

46 D.2 恩替卡韦薄膜包衣片 0.5 和 1mg, 口服溶液 0.05mg/ml 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 现有溶解度和吸收度数据未能提供恩替卡韦的 BCS 分类 如果申请者得出 溶解度数据, 并按照 BCS 分类标准分类为 BCS I 类或 III 类, 则 BCS 生物等效性 试验豁免可适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :1mg 背景 : 具有线性药代动力学且无可用溶解度信息的药物采用最高规格 研究次数 : 片剂 : 一项单次给药研究 口服溶液剂 : 如果所含麦芽糖醇的数量与对照品非常相似, 则可豁免研究 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 46 / 61

47 分析物原型代谢物两者 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 47 / 61

48 D.3 来那度胺硬明胶胶囊 和 25mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 来那度胺是一种可完全吸收的化合物, 但其现有溶解度数据未能提供 BCS 分类 如果申请者得出溶解度数据, 并按照 BCS 分类标准分类为高溶解度, 则 BCS 生物等效性试验豁免可适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :25mg 背景 : 具有线性药代动力学且可用溶解度信息有限的药物采用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 48 / 61

49 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 49 / 61

50 D.4 普拉格雷薄膜包衣片 5 和 10mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 普拉格雷可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :10mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物使用最高规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 背景 : 在人体或动物血浆 ( 或其他生物基质 ) 中未检测到原型化合物 生物等效 性研究是基于第一个代谢物,R 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 50 / 61

51 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 51 / 61

52 D.5 利伐沙班薄膜包衣片 和 20mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 利伐沙班可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹餐后空腹和餐后空腹或餐后背景 : 因为食物对低规格 (2.5 和 10mg) 和高规格 (15 和 20mg) 具有不同的效应, 可得出不同的食物建议, 因此应使用低规格药物进行空腹研究, 使用高规格药物进行餐后研究规格 :10mg 和 20mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物使用最高规格 由于不同规格的不同食物效应, 需要使用两种规格开展研究 研究次数 :2 项单次给药研究 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 52 / 61

53 背景 : 空腹条件使用 10mg 规格开展一项单次给药研究, 餐后条件使用 20mg 规 格开展一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 53 / 61

54 D.6 西格列汀薄膜包衣片 和 100mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 西格列汀是一种可完全吸收的高溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :100mg 背景 : 建议使用最高规格 但是, 具有线性药代动力学和高溶解度的药物也可采 用较低规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 54 / 61

55 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 55 / 61

56 D.7 他克莫司口服混悬用颗粒 0.2 和 1mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 他克莫司可被视为低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :1mg 背景 : 具有线性药代动力学和低溶解度的药物采用最高规格 如果生物分析方法 分析能力较差, 可能需要更高剂量 (1mg 剂量的倍数 ) 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 56 / 61

57 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 : 对于 C max,80.00~125.00%; 对于 AUC 0-t,90.00~111.11% 背景 : 他克莫司治疗指数较窄 * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 57 / 61

58 D.8 替格雷洛薄膜包衣片 90mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 替格雷洛可被视为吸收度有限的低溶解度化合物 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 :90mg 背景 :90mg 是唯一规格 研究次数 : 一项单次给药研究 分析物 原型 代谢物 两者 血浆 / 血清 血液 尿液 对映选择性分析方法 : 是 否 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 58 / 61

59 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-t 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 59 / 61

60 D.9 唑尼沙胺硬胶囊 和 100mg, 口腔崩解片 和 300mg 产品特定生物等效性指导原则 免责声明 : 不应将本指导原则理解为具有法律执行力, 并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学 监管和法律要求的需求无影响 生物等效性证明的要求 (PKWP)* BCS 分类 ** BCS 分类 : I III 均不是 背景 : 唑尼沙胺是一种可完全吸收的化合物, 但是根据 BCS 标准溶解度不高 因 此,BCS 豁免不适用 BE 研究设计 如果 BCS 生物等效性试验豁免不可行或不适用 单次给药 交叉 健康受试者空腹 餐后 空腹和餐后 空腹或餐后 规格 : 硬胶囊 100mg, 口腔崩解片 300mg 背景 : 具有线性药代动力学但溶解度不高的药物采用最高规格 研究次数 : 各剂型一项单次给药研究 其他关键设计方面 : 口腔崩解片不得与水同服 分析物 原型 代谢物 两者 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 60 / 61

61 血浆 / 血清血液尿液 对映选择性分析方法 : 是否 生物等效性评估 主要药代动力学参数 :AUC 0-72h 和 C max 90% 置信区间 :80.00~125.00% * 由于尚未检查对照品的受试者内变异, 详细阐述此产品特定生物等效性指导原则, 不太可能在此阶段建议使用重复性设计证明高受试者内变异性并增加 C max 接受范围 如果预期个体内变异性较高 (CV intra >30%), 申请者可遵循各自指导原则建议 ** 此试验性原料药 BCS 分类可用于确定必须进行体内研究 (BCS II 类和 IV 类 ) 或相反无需进行体内研究 (BCS I 类和 III 类 ), 申请者可根据 BCS 生物等效性试验豁免在两项选项之间选择 : 体内方法或体外方法 如果选择后者, 在申请者基于可用数据 ( 溶解度实验 文献等 ) 递交时须确认原料药的 BCS 分类 但是, 尽管原料药的 BCS 分类为 I 或 III 类, 但由于产品特定特征 ( 例如, 供试品或对照品 15min 内体外溶出度低于 85%(BCS III 类 ) 或 30min 内溶出度低于 85%(BCS I 类 ), 或辅料组成的差异不可接受 ), 基于 BCS 的生物等效性试验豁免不可行 生物等效性证明的单项产品特定指导原则汇编 61 / 61