西 甲 硅 油 苯 甲 酸 钠 (E211) 枸 橼 酸 钠 二 水 物 二 氧 化 钛 (E171) 黄 原 胶 性 状 白 色 混 悬 液, 可 观 察 到 透 明 至 不 透 明 白 色 半 固 体 颗 粒 适 应 症 1 预 防 侵 袭 性 曲 霉 菌 和 念 珠 菌 感 染 本 品 适 用

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1 核 准 日 期 :2013 年 06 月 03 日 修 改 日 期 :2013 年 07 月 18 日 泊 沙 康 唑 口 服 混 悬 液 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 泊 沙 康 唑 口 服 混 悬 液 商 品 名 称 : 诺 科 飞 (Noxafil ) 英 文 名 称 :Posaconazole Oral Suspension 汉 语 拼 音 :Boshakangzuo Koufuhunxuanye 成 份 本 品 主 要 成 份 : 泊 沙 康 唑 本 品 化 学 名 称 :4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4- 二 氟 苯 基 ) 四 氢 化 -5-(1H-1,2,4- 三 唑 -1- 甲 基 )-3- 呋 喃 ] 甲 氧 基 ] 苯 基 ]-1- 哌 嗪 基 ] 苯 基 ]-2-[(1S,2S)-1- 乙 基 -2- 羟 丙 基 ]-2,4- 二 氢 -3H-1,2,4- 三 唑 -3- 酮 化 学 结 构 式 : 分 子 式 : C 37 H 42 F 2 N 8 O 4 分 子 量 : 辅 料 : 人 造 樱 桃 味 纯 净 水 枸 橼 酸 一 水 物 丙 三 醇 液 体 葡 萄 糖 聚 山 梨 醇 酯 80 1

2 西 甲 硅 油 苯 甲 酸 钠 (E211) 枸 橼 酸 钠 二 水 物 二 氧 化 钛 (E171) 黄 原 胶 性 状 白 色 混 悬 液, 可 观 察 到 透 明 至 不 透 明 白 色 半 固 体 颗 粒 适 应 症 1 预 防 侵 袭 性 曲 霉 菌 和 念 珠 菌 感 染 本 品 适 用 于 13 岁 和 13 岁 以 上 因 重 度 免 疫 缺 陷 而 导 致 这 些 感 染 风 险 增 加 的 患 者 这 些 患 者 包 括 接 受 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 后 发 生 移 植 物 抗 宿 主 病 (GVHD) 的 患 者 或 化 疗 导 致 长 时 间 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 2 治 疗 口 咽 念 珠 菌 病, 包 括 伊 曲 康 唑 和 / 或 氟 康 唑 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 本 品 适 用 于 治 疗 口 咽 念 珠 菌 病, 包 括 伊 曲 康 唑 和 / 或 氟 康 唑 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 规 格 每 毫 升 口 服 混 悬 液 含 有 40mg 泊 沙 康 唑 用 法 用 量 1 用 量 本 品 用 量 见 表 1 适 应 症 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 剂 量 和 治 疗 持 续 时 间 200 mg(5 ml), 每 日 3 次 疗 程 根 据 中 性 粒 细 胞 减 少 症 或 免 疫 抑 制 的 恢 复 程 度 而 定 口 咽 念 珠 菌 病 第 1 天 的 负 荷 剂 量 100 mg(2.5 ml), 每 日 2 次, 之 后 100 mg (2.5 ml), 每 日 1 次, 为 期 13 天 伊 曲 康 唑 和 / 或 氟 康 唑 400 mg(10 ml), 每 日 2 次 疗 程 根 据 患 者 基 础 疾 病 的 严 重 程 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 度 和 临 床 应 答 而 定 2 用 法 本 品 置 于 4 盎 司 (123 ml) 琥 珀 色 玻 璃 瓶 内, 带 防 儿 童 开 启 封 盖 (NDC ), 内 含 105 ml 混 悬 液 ( 每 ml 含 40 mg 泊 沙 康 唑 ) 使 用 前 请 充 分 振 摇 本 品 2

3 图 1: 提 供 了 量 匙, 标 有 2.5 ml 和 5 ml 刻 度 建 议 在 每 次 给 药 后 和 储 存 前 用 水 清 洗 量 匙 必 须 在 进 餐 期 间 服 用 本 品, 或 者 对 于 无 法 进 餐 的 患 者, 可 以 伴 随 营 养 液 或 碳 酸 饮 料 ( 如 : 姜 汁 汽 水 ) 服 用 本 品 为 了 增 加 泊 沙 康 唑 的 口 服 吸 收 并 且 优 化 血 浆 浓 度 : 1) 必 须 在 进 餐 期 间 或 进 餐 后 立 即 (20 分 钟 内 ) 服 用 本 品 对 于 无 法 进 餐 的 患 者, 可 以 伴 随 营 养 液 或 碳 酸 饮 料 ( 如 : 姜 汁 汽 水 ) 服 用 本 品 而 对 于 无 法 进 餐 或 不 能 耐 受 口 服 营 养 液 或 碳 酸 饮 料 的 患 者, 考 虑 采 用 其 他 抗 真 菌 治 疗 或 对 患 者 出 现 的 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 2) 在 出 现 重 度 腹 泻 或 呕 吐 的 患 者 中, 必 须 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 3) 通 常 应 避 免 可 导 致 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 降 低 的 联 合 用 药, 除 非 获 益 超 过 风 险 如 果 需 要 使 用 这 类 药 物, 必 须 对 患 者 出 现 的 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 3 肾 功 能 不 全 单 次 服 用 400 mg 口 服 混 悬 液 后, 轻 度 (CLcr:50 ~ 80 ml/min/1.73m 2,n = 6) 和 中 度 (CLcr:20~49 ml/min/1.73m 2,n = 6) 肾 功 能 不 全 对 于 泊 沙 康 唑 的 药 代 动 力 学 不 存 在 显 著 的 影 响, 因 此, 在 轻 度 至 中 度 肾 功 能 受 损 患 者 中, 不 需 要 进 行 剂 量 调 整 在 重 度 肾 功 能 不 全 患 者 (CLcr:< 20 ml/min/1.73m 2 ) 中, 平 均 血 浆 暴 露 水 平 (AUC) 与 肾 功 能 正 常 的 患 者 (CLcr:> 80 ml/min/1.73m 2 ) 相 似 ; 然 而 与 其 它 肾 功 能 受 损 组 ( 变 异 系 数 < 40%) 相 比, 重 度 肾 功 能 不 全 患 者 中,AUC 估 计 值 范 围 存 在 较 高 的 变 异 性 ( 变 异 系 数 = 96%) 由 于 暴 露 水 平 存 在 变 异 性, 必 须 对 重 度 肾 功 能 受 损 患 者 出 现 的 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 4 肝 功 能 不 全 在 轻 度 (Child-Pugh A 级,N = 6) 中 度 (Child-Pugh B 级,N = 6) 和 重 度 (Child-Pugh C 级,N = 6) 肝 功 能 不 全 患 者 中, 单 次 口 服 泊 沙 康 唑 400 mg 后, 平 均 AUC 与 肝 功 能 正 常 的 受 试 者 (N = 18) 相 比 分 别 升 高 43% 27% 和 21% 与 肝 功 能 正 常 的 受 试 者 相 比, 在 轻 度 中 度 和 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 中, 平 均 C max 3

4 分 别 升 高 1% 升 高 40% 和 降 低 34% 与 肝 功 能 正 常 的 受 试 者 相 比, 在 轻 度 中 度 和 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 中, 平 均 表 观 口 服 清 除 率 (CL/F) 分 别 下 降 18% 36% 和 28% 在 肝 功 能 正 常 的 受 试 者 以 及 轻 度 中 度 和 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 中, 消 除 半 衰 期 (t 1/2 ) 分 别 为 27 小 时 39 小 时 27 小 时 和 43 小 时 在 轻 度 至 重 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh A B 和 C 级 ) 患 者 中, 不 建 议 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 见 注 意 事 项 5 性 别 在 男 性 和 女 性 中, 泊 沙 康 唑 的 药 代 动 力 学 相 似 不 需 要 根 据 性 别 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 6 人 种 泊 沙 康 唑 的 药 代 动 力 学 性 质 不 受 人 种 的 显 著 影 响 不 需 要 根 据 人 种 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 不 良 反 应 1 严 重 不 良 反 应 和 其 他 重 要 不 良 反 应 下 列 严 重 不 良 反 应 和 其 他 重 要 不 良 反 应 在 本 说 明 书 的 其 他 章 节 进 行 详 细 讨 论 : 1) 过 敏 反 应 2) 心 律 失 常 和 QT 间 期 延 长 3) 肝 毒 性 2 临 床 试 验 经 验 因 为 临 床 试 验 在 各 种 不 同 条 件 下 开 展, 不 能 将 本 品 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 率 与 其 他 药 物 临 床 试 验 的 结 果 进 行 直 接 比 较, 并 且 不 能 代 表 临 床 实 践 中 的 实 际 发 生 率 在 临 床 试 验 的 1844 名 患 者 中 对 泊 沙 康 唑 治 疗 的 安 全 性 进 行 了 评 估 其 中 包 括 参 加 活 性 对 照 预 防 研 究 的 605 名 患 者 参 加 活 性 对 照 口 咽 念 珠 菌 病 研 究 的 557 名 患 者 参 加 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 研 究 的 239 名 患 者, 以 及 参 加 其 他 适 应 症 研 究 的 443 名 患 者 这 反 映 了 不 同 的 人 群, 包 括 免 疫 功 能 受 损 患 者, 如 恶 性 血 液 病 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 减 少 造 血 干 细 胞 移 植 后 移 植 物 抗 宿 主 反 应 和 HIV 感 染, 以 及 非 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 该 患 者 人 群 中 71% 为 男 性, 平 均 年 龄 为 42 岁 ( 范 围 为 8~84 岁, 4

5 6% 的 患 者 65 岁,1% 的 患 者 < 18 岁 ),64% 为 白 人,16% 为 西 班 牙 裔,36% 非 白 人 人 种 ( 包 括 14% 的 黑 人 ) 171 名 患 者 接 受 了 6 个 月 的 泊 沙 康 唑 治 疗, 其 中 58 名 患 者 接 受 了 12 个 月 的 泊 沙 康 唑 治 疗 表 2 显 示 了 泊 沙 康 唑 预 防 研 究 中 发 生 率 大 于 10% 的 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 表 3 显 示 了 口 咽 念 珠 菌 病 (OPC)/ 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 (ropc) 研 究 中 发 生 率 至 少 为 10% 的 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 曲 霉 菌 和 念 珠 菌 的 预 防 : 在 2 项 随 机 比 较 性 预 防 研 究 中, 在 重 度 免 疫 功 能 受 损 患 者 中, 将 泊 沙 康 唑 200 mg, 每 日 3 次 方 案 与 氟 康 唑 400 mg, 每 日 1 次 或 伊 曲 康 唑 200 mg, 每 日 2 次 方 案 的 安 全 性 进 行 了 比 较 预 防 临 床 研 究 中 最 频 繁 报 告 的 不 良 反 应 (> 30%) 包 括 发 热 腹 泻 和 恶 心 预 防 临 床 研 究 中 最 常 导 致 停 止 泊 沙 康 唑 治 疗 的 不 良 反 应 与 胃 肠 病 症 相 关, 具 体 而 言 包 括 恶 心 (2%) 呕 吐 (2%) 和 肝 酶 水 平 升 高 (2%) 表 2: 研 究 1 和 研 究 2 报 告 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 的 随 机 化 受 试 者 数 量 (%) : 泊 沙 康 唑 或 氟 康 唑 治 疗 组 之 发 生 频 率 至 少 为 10%( 汇 总 预 防 安 全 性 分 析 ) 器 官 系 统 分 类 疾 病 泊 沙 康 唑 (n = 605) 氟 康 唑 (n = 539) 伊 曲 康 唑 (n = 58) 报 告 任 何 不 良 反 应 的 受 试 者 595(98) 531(99) 58(100) 全 身 全 身 疾 病 发 热 头 痛 274(45) 171(28) 254(47) 141(26) 32(55) 23(40) 寒 颤 疲 劳 腿 部 水 肿 122(20) 101(17) 93(15) 87(16) 98(18) 67(12) 17(29) 5(9) 11(19) 厌 食 头 晕 92(15) 64(11) 94(17) 56(10) 16(28) 5(9) 水 肿 无 力 54(9) 51(8) 68(13) 52(10) 8(14) 2(3) 普 通 心 血 管 疾 病 高 血 压 低 血 压 106(18) 83(14) 88(16) 79(15) 3(5) 10(17) 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 贫 血 中 性 粒 细 胞 减 少 症 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 149(25) 141(23) 118(20) 124(23) 122(23) 85(16) 16(28) 23(40) 23(40) 生 殖 系 统 和 乳 房 疾 病 阴 道 出 血 * 24(10) 20(9) 3(12) 胃 肠 道 系 统 疾 病 5

6 腹 泻 恶 心 呕 吐 腹 痛 便 秘 粘 膜 炎 NOS 消 化 不 良 256(42) 232(38) 174(29) 161(27) 126(21) 105(17) 61(10) 212(39) 198(37) 173(32) 147(27) 94(17) 68(13) 50(9) 35(60) 30(52) 24(41) 21(36) 10(17) 15(26) 6(10) 心 率 和 节 律 性 疾 病 心 动 过 速 72(12) 75(14) 3(5) 感 染 性 疾 病 菌 血 症 单 纯 性 疱 疹 巨 细 胞 病 毒 感 染 咽 炎 上 呼 吸 道 感 染 107(18) 88(15) 82(14) 71(12) 44(7) 98(18) 61(11) 69(13) 60(11) 54(10) 16(28) 10(17) 0 12(21) 5(9) 肝 脏 和 胆 道 系 统 疾 病 胆 红 素 血 症 59(10) 51(9) 11(19) 代 谢 性 和 营 养 性 疾 病 低 钾 血 症 低 镁 血 症 高 血 糖 症 低 钙 血 症 肌 肉 骨 骼 系 统 疾 病 肌 肉 骨 骼 疼 痛 关 节 痛 背 痛 血 小 板 出 血 和 凝 血 障 碍 血 小 板 减 少 症 瘀 点 精 神 疾 病 失 眠 焦 虑 症 呼 吸 系 统 疾 病 咳 嗽 呼 吸 困 难 鼻 衄 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 皮 疹 瘙 痒 181(30) 110(18) 68(11) 56(9) 95(16) 69(11) 63(10) 175(29) 64(11) 103(17) 52(9) 146(24) 121(20) 82(14) 142(26) 84(16) 76(14) 55(10) 82(15) 67(12) 66(12) 146(27) 54(10) 92(17) 61(11) 130(24) 116(22) 73(14) 113(19) 96(18) 69(11) 62(12) * 根 据 男 性 / 女 性 患 者 人 数 计 算 性 别 特 异 性 不 良 事 件 的 百 分 比 NOS = 非 特 异 性 30(52) 11(19) 2(3) 5(9) 9(16) 5(9) 4(7) 20(34) 9(16) 11(19) 9(16) 14(24) 15(26) 12(21) 25(43) 11(19) 发 生 口 咽 念 珠 菌 病 的 HIV 感 染 受 试 者 : 在 2 项 关 于 口 咽 念 珠 菌 病 的 随 机 对 照 研 究 中, 对 557 名 HIV 感 染 患 者 接 受 泊 沙 康 唑 400 mg, 每 日 1 次 的 安 全 性 与 262 名 HIV 感 染 患 者 接 受 氟 康 唑 100 mg, 每 日 1 次 的 安 全 性 进 行 了 比 较 6

7 另 有 239 名 出 现 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 的 HIV 感 染 患 者 在 2 项 关 于 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 (ropc) 的 非 比 较 性 临 床 试 验 中 接 受 了 泊 沙 康 唑 治 疗 在 这 些 受 试 者 中,149 名 接 受 每 日 800 mg 剂 量 治 疗, 其 余 受 试 者 接 受 剂 量 400 mg, 每 日 1 次 治 疗 在 OPC/rOPC 研 究 中, 最 常 见 的 不 良 反 应 包 括 发 热 腹 泻 恶 心 头 痛 和 呕 吐 在 对 照 OPC 汇 总 研 究 中, 最 常 导 致 停 止 泊 沙 康 唑 治 疗 的 不 良 反 应 包 括 呼 吸 功 能 不 全 (1%) 和 肺 炎 (1%) 在 难 治 性 OPC 汇 总 研 究 中, 最 常 导 致 停 止 泊 沙 康 唑 治 疗 的 不 良 反 应 包 括 AIDS(7%) 和 呼 吸 功 能 不 全 (3%) 表 3:OPC 研 究 中 发 生 频 率 至 少 为 10% 的 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 ( 治 疗 人 群 ) 器 官 系 统 分 类 疾 病 受 试 者 人 数 (%) 对 照 OPC 汇 总 难 治 OPC 汇 总 泊 沙 康 唑 n = 557 氟 康 唑 n = 262 泊 沙 康 唑 n = 239 报 告 任 何 不 良 事 件 的 受 试 者 * 356(64) 175(67) 221(92) 全 身 全 身 疾 病 发 热 头 痛 厌 食 疲 劳 虚 弱 寒 颤 疼 痛 34(6) 44(8) 10(2) 18(3) 9(2) 2(< 1) 4(1) 22(8) 23(9) 4(2) 12(5) 5(2) 4(2) 2(1) 82(34) 47(20) 46(19) 31(13) 31(13) 29(12) 27(11) 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 中 性 粒 细 胞 减 少 症 贫 血 胃 肠 道 系 统 疾 病 腹 泻 恶 心 呕 吐 腹 痛 感 染 性 疾 病 口 腔 念 珠 菌 病 单 纯 性 疱 疹 肺 炎 代 谢 性 和 营 养 性 疾 病 体 重 减 轻 脱 水 21(4) 11(2) 58(10) 48(9) 37(7) 27(5) 3(1) 16(3) 17(3) 4(1) 4(1) 8(3) 5(2) 34(13) 30(11) 18(7) 17(6) 1(< 1) 8(3) 6(2) 2(1) 7(3) 39(16) 34(14) 70(29) 70(29) 67(28) 43(18) 28(12) 26(11) 25(10) 33(14) 27(11) 精 神 疾 病 失 眠 8 (1) 3 (1) 39 (16) 呼 吸 系 统 疾 病 咳 嗽 呼 吸 困 难 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 18(3) 8(1) 11(4) 8(3) 60(25) 28(12) 7

8 皮 疹 出 汗 增 多 15(3) 13(2) 10(4) 5(2) 36(15) 23(10) OPC = 口 咽 念 珠 菌 病 ;SGOT = 血 清 谷 草 转 氨 酶 ( 即 AST);SGPT = 血 清 谷 丙 转 氨 酶 ( 即 ALT) * 在 研 究 期 间 至 少 报 告 1 例 治 疗 中 出 现 的 不 良 事 件 的 受 试 者 人 数, 不 考 虑 与 治 疗 的 关 系 受 试 者 可 能 报 告 1 例 以 上 的 不 良 事 件 在 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 患 者 汇 总 中, 不 良 反 应 更 为 常 见 在 这 些 合 并 晚 期 HIV 感 染 的 高 度 免 疫 缺 陷 患 者 中, 严 重 不 良 反 应 (SARs) 发 生 率 为 55% (132/239) 最 常 见 的 严 重 不 良 反 应 为 发 热 (13%) 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 (10%) 较 不 常 见 的 不 良 反 应 : 血 液 和 淋 巴 系 统 : 溶 血 性 尿 毒 性 综 合 征 血 栓 形 成 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 中 性 白 细 胞 减 少 加 重 内 分 泌 系 统 : 肾 上 腺 功 能 不 全 神 经 系 统 : 感 觉 异 常 免 疫 系 统 : 过 敏 反 应 心 脏 : 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 血 管 : 肺 栓 塞 肝 胆 系 统 : 胆 红 素 血 症 肝 酶 水 平 升 高 肝 功 能 异 常 肝 炎 肝 肿 大 黄 疸 SGOT 水 平 升 高 SGPT 水 平 升 高 代 谢 和 营 养 : 低 钾 血 症 血 小 板 出 血 和 凝 血 : 血 小 板 减 少 症 肾 脏 和 泌 尿 系 统 : 急 性 肾 衰 竭 临 床 实 验 室 检 查 值 : 在 健 康 志 愿 者 和 患 者 中, 肝 功 能 检 查 参 数 值 升 高 与 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 升 高 无 关 大 多 数 肝 功 能 检 查 异 常 结 果 为 轻 微 一 过 性 并 且 不 会 导 致 停 止 治 疗 在 预 防 研 究 中, 肝 功 能 检 查 结 果 从 基 线 期 的 通 用 毒 性 标 准 (CTC)0 1 或 2 度 变 为 研 究 期 间 的 3 或 4 度 的 患 者 人 数 可 参 见 表 4 表 4: 研 究 1 和 研 究 2, 肝 功 能 检 查 结 果 从 基 线 期 的 CTC 0 1 或 2 度 变 为 3 或 4 度 发 生 变 化 的 患 者 人 数 (%)* 研 究 1 实 验 室 参 数 泊 沙 康 唑 (n = 301) 氟 康 唑 (n = 299) 天 门 冬 氨 酸 基 转 移 酶 (AST) 11/266(4) 13/266(5) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 47/271(17) 39/272(14) 胆 红 素 24/271(9) 20/275(7) 碱 性 磷 酸 酶 9/271(3) 8/271(3) 研 究 2 8

9 泊 沙 康 唑 (n = 304) 氟 康 唑 / 伊 曲 康 唑 (n = 298) 天 门 冬 氨 酸 基 转 移 酶 (AST) 9/286(3) 5/280(2) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 18/289(6) 13/284(5) 胆 红 素 20/290(7) 25/285(9) 碱 性 磷 酸 酶 4/281(1) 1/276(<1) * 从 基 线 期 的 0 至 2 度 变 为 研 究 期 间 的 3 或 4 度 这 些 数 据 表 示 为 X/Y 形 式, 其 中 X 表 示 满 足 所 示 标 准 的 患 者 人 数, 而 Y 表 示 具 有 基 线 期 观 察 和 至 少 1 次 基 线 后 观 察 结 果 的 患 者 人 数 CTC = 通 用 毒 性 标 准 ;AST = 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ;ALT = 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 在 研 究 期 的 任 何 时 间 出 现 临 床 显 著 的 肝 功 能 检 查 (LFT) 异 常 的 口 咽 念 珠 菌 病 患 者 人 数 可 参 见 表 5( 部 分 患 者 在 开 始 研 究 药 物 治 疗 前 已 出 现 肝 功 能 检 查 异 常 ) 表 5: 临 床 显 著 的 实 验 室 检 查 异 常, 不 考 虑 基 线 值 实 验 室 检 查 对 照 难 治 泊 沙 康 唑 氟 康 唑 泊 沙 康 唑 n = 557 n = 262 n = 239 ALT > 3.0 倍 正 常 值 上 限 16/537(3) 13/254(5) 25/226(11) AST > 3.0 倍 正 常 值 上 限 33/537(6) 26/254(10) 39/223(17) 总 胆 红 素 > 1.5 倍 正 常 值 上 限 15/536(3) 5/254(2) 9/197(5) 碱 性 磷 酸 酶 > 3.0 倍 正 常 值 上 限 17/535(3) 15/253(6) 24/190(13) ALT = 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ;AST = 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 3 上 市 后 经 验 本 品 上 市 后 没 有 发 现 在 临 床 试 验 期 间 未 被 披 露 的 具 有 临 床 意 义 的 不 良 反 应 禁 忌 1 过 敏 反 应 对 泊 沙 康 唑 本 品 的 任 何 成 分 或 其 他 唑 类 抗 真 菌 药 过 敏 者 禁 用 本 品 2 与 西 罗 莫 司 联 用 禁 止 本 品 与 西 罗 莫 司 联 合 使 用 本 品 与 西 罗 莫 司 联 合 用 药 可 导 致 西 罗 莫 司 血 液 浓 度 约 升 高 9 倍, 从 而 会 导 致 西 罗 莫 司 中 毒 3 与 CYP3A4 底 物 联 合 用 药 可 导 致 QT 间 期 延 长 禁 止 本 品 与 CYP3A4 底 物 联 合 使 用, 因 为 联 合 使 用 会 导 致 QT 间 期 延 长 本 品 与 CYP3A4 底 物 匹 莫 齐 特 和 奎 尼 丁 联 合 用 药 可 导 致 上 述 药 品 的 血 浆 浓 度 升 高, 从 而 导 致 QTc 间 期 延 长 和 罕 见 的 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 9

10 4 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 禁 止 本 品 与 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 联 合 使 用, 例 如 : 阿 托 伐 他 汀 洛 伐 他 汀 和 辛 伐 他 汀 由 于 联 合 使 用 后 这 些 药 物 的 血 药 浓 度 会 增 加, 从 而 会 导 致 横 纹 肌 溶 解 5 与 麦 角 生 物 碱 联 用 禁 止 本 品 与 麦 角 生 物 碱 联 合 使 用 泊 沙 康 唑 会 导 致 麦 角 生 物 碱 ( 麦 角 胺 和 双 氢 麦 角 胺 ) 血 浆 浓 度 升 高, 可 能 导 致 麦 角 中 毒 注 意 事 项 1 与 神 经 钙 蛋 白 抑 制 剂 的 药 物 相 互 作 用 本 品 与 环 孢 菌 素 或 他 克 莫 司 联 合 用 药 可 导 致 这 些 神 经 钙 蛋 白 抑 制 剂 的 全 血 浓 度 谷 值 升 高 临 床 疗 效 研 究 中, 对 环 孢 菌 素 浓 度 升 高 患 者 已 有 肾 毒 性 和 脑 白 质 病 ( 包 括 孤 立 的 死 亡 病 例 ) 报 告 在 泊 沙 康 唑 治 疗 期 间 和 停 止 治 疗 后 应 该 频 繁 监 测 环 孢 菌 素 或 他 克 莫 司 的 全 血 浓 度 谷 值, 并 且 依 据 此 调 整 环 孢 菌 素 或 他 克 莫 司 的 剂 量 2 心 律 失 常 和 QT 间 期 延 长 某 些 唑 类 药 物, 包 括 泊 沙 康 唑 在 内 会 导 致 心 电 图 QT 间 期 延 长 另 外, 使 用 泊 沙 康 唑 的 患 者 已 有 罕 见 的 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 病 例 报 告 健 康 志 愿 者 中 的 多 重 时 间 匹 配 心 电 图 分 析 结 果 显 示 QTc 间 期 平 均 值 没 有 任 何 升 高 在 基 线 和 稳 态 时, 记 录 了 接 受 泊 沙 康 唑 400 mg, 每 日 2 次, 伴 随 高 脂 肪 膳 食 的 173 名 健 康 男 性 和 女 性 志 愿 者 ( 年 龄 为 18 ~ 85 岁 ) 在 12 小 时 内 采 集 的 多 重 时 间 匹 配 心 电 图 在 该 汇 总 分 析 中, 按 推 荐 临 床 剂 量 给 药 后,QTc 间 期 (Fridericia) 平 均 值 相 对 于 基 线 的 变 化 为 -5 msec 在 给 予 安 慰 剂 的 少 数 受 试 者 (n = 16) 中 也 发 现 QTc(F) 间 期 减 低 (-3 msec) 安 慰 剂 调 整 后 的 最 大 QTc(F) 间 期 平 均 值 相 对 于 基 线 的 变 化 < 0 msec(-8 msec) 接 受 泊 沙 康 唑 的 健 康 受 试 者 没 有 出 现 QTc(F) 间 期 500 msec 或 QTc(F) 间 期 与 基 线 相 比 升 高 60 msec 本 品 不 得 与 属 于 CYP3A4 底 物 和 已 知 可 延 长 QTc 间 期 的 药 品 联 合 使 用 可 能 发 生 药 物 性 心 律 失 常 状 况 的 患 者 应 该 慎 用 泊 沙 康 唑 在 出 现 过 心 律 失 常 状 况 的 患 者 中, 必 须 慎 用 本 品, 例 如 : 先 天 性 或 获 得 性 QTc 间 期 延 长 心 肌 病, 尤 其 是 心 力 衰 竭 10

11 窦 性 心 动 过 缓 已 出 现 症 状 性 心 律 失 常 联 合 使 用 已 知 可 导 致 QTc 间 期 延 长 的 药 品 ( 除 了 在 禁 忌 中 提 到 的 药 物 ) 电 解 质 紊 乱, 在 泊 沙 康 唑 治 疗 前 和 治 疗 过 程 中, 必 要 时 应 对 电 解 质 紊 乱, 特 别 是 钾 离 子 镁 离 子 或 钙 离 子 水 平 进 行 监 测 和 纠 正 泊 沙 康 唑 是 CYP3A4 抑 制 剂, 在 其 它 通 过 CYP3A4 代 谢 的 药 品 治 疗 期 间, 只 能 在 特 殊 情 况 下 使 用 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 3 肝 毒 性 在 临 床 试 验 中, 出 现 了 肝 脏 不 良 反 应 ( 例 如 轻 度 至 中 度 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 碱 性 磷 酸 酶 总 胆 红 素 水 平 升 高 和 / 或 临 床 肝 炎 ) 肝 功 能 检 查 参 数 升 高 通 常 在 停 止 治 疗 时 可 逆 转, 在 某 些 情 况 下, 在 未 暂 停 药 物 治 疗 时, 这 些 试 验 结 果 可 恢 复 正 常, 极 少 需 要 停 药 在 罕 见 情 况 下, 患 有 严 重 基 础 疾 病 ( 例 如 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 ) 的 患 者 在 泊 沙 康 唑 治 疗 期 间 出 现 更 重 度 的 肝 脏 不 良 反 应, 包 括 胆 汁 淤 积 或 肝 功 能 衰 竭, 甚 至 死 亡 这 些 重 度 肝 脏 不 良 反 应 主 要 见 于 一 项 临 床 试 验 中 接 受 每 日 800 mg(400 mg, 每 日 2 次 或 200 mg, 每 日 4 次 ) 治 疗 的 受 试 者 在 开 始 泊 沙 康 唑 治 疗 和 治 疗 期 间, 必 须 对 肝 功 能 检 查 进 行 评 估 对 于 泊 沙 康 唑 治 疗 出 现 肝 功 能 检 查 异 常 的 患 者, 必 须 对 发 生 更 重 度 的 肝 损 伤 进 行 监 测 患 者 管 理 必 须 包 括 肝 功 能 实 验 室 评 估 ( 尤 其 是 肝 功 能 检 查 和 胆 红 素 ) 如 果 临 床 体 征 和 症 状 符 合 肝 病, 并 且 与 泊 沙 康 唑 相 关, 必 须 停 止 泊 沙 康 唑 治 疗 4 与 咪 达 唑 仑 联 用 本 品 与 咪 达 唑 仑 联 合 用 药 会 导 致 咪 达 唑 仑 血 浆 浓 度 约 升 高 5 倍 而 咪 达 唑 仑 血 浆 浓 度 升 高 则 会 增 强 并 且 延 长 催 眠 和 镇 静 作 用 必 须 密 切 监 测 治 疗 患 者 是 否 发 生 咪 达 唑 仑 血 浆 浓 度 过 高 导 致 的 不 良 反 应, 并 且 必 须 备 有 苯 二 氮 卓 受 体 拮 抗 剂 用 于 逆 转 这 些 反 应 5 其 他 过 敏 反 应 尚 无 泊 沙 康 唑 与 其 它 唑 类 抗 真 菌 药 物 有 交 叉 过 敏 的 相 关 信 息 在 对 其 它 唑 类 药 物 过 敏 的 患 者 使 用 泊 沙 康 唑 时, 应 注 意 观 察 过 敏 情 况 胃 肠 功 能 紊 乱 11

12 有 关 重 度 胃 肠 功 能 紊 乱 ( 如 重 度 腹 泻 ) 患 者 中 的 药 代 动 力 学 数 据 有 限 在 重 度 腹 泻 或 呕 吐 患 者 中, 必 须 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 利 福 霉 素 抗 菌 药 物 ( 利 福 平 利 福 布 汀 ) 特 定 的 抗 惊 厥 剂 ( 苯 妥 英 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 扑 米 酮 ) 依 法 韦 仑 和 西 咪 替 丁 在 联 合 治 疗 期 间, 泊 沙 康 唑 的 浓 度 可 显 著 下 降 ; 因 此, 除 非 对 患 者 的 益 处 超 过 风 险, 否 则 必 须 避 免 联 合 使 用 泊 沙 康 唑 辅 料 每 5 ml 该 药 品 混 悬 液 大 约 含 1.75 g 葡 萄 糖 葡 萄 糖 - 半 乳 糖 吸 收 障 碍 患 者 不 得 接 受 这 类 药 物 治 疗 对 驾 驶 和 操 作 机 器 能 力 的 影 响 尚 没 有 开 展 过 考 察 泊 沙 康 唑 对 驾 驶 和 操 作 机 器 能 力 的 影 响 的 研 究 由 于 已 经 报 告 过 的 泊 沙 康 唑 的 某 些 不 良 反 应 ( 如 腹 泻 嗜 睡 等 ) 潜 在 可 能 影 响 驾 驶 / 操 作 机 器 的 能 力, 如 需 驾 驶 或 操 作 机 器 应 慎 用 本 品 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 分 类 C: 尚 未 在 妊 娠 女 性 中 开 展 充 分 且 对 照 良 好 的 研 究 除 非 潜 在 获 益 超 过 对 胎 儿 的 潜 在 风 险, 否 则 孕 妇 不 得 使 用 本 品 在 大 鼠 中, 剂 量 27 mg/kg( 根 据 健 康 志 愿 者 中 的 稳 态 血 浆 浓 度, 暴 露 水 平 为 400 mg, 每 日 2 次 给 药 方 案 的 1.4 倍 ) 的 泊 沙 康 唑 可 导 致 骨 骼 畸 形 ( 颅 骨 畸 形 和 肋 骨 缺 失 在 大 鼠 中, 未 观 察 到 骨 骼 畸 形 的 剂 量 ( 无 效 应 剂 量 ) 为 9 mg/kg, 其 暴 露 水 平 为 400 mg, 每 日 2 次 给 药 方 案 的 0.7 倍 在 家 兔 中, 最 大 剂 量 80 mg/kg 下 未 观 察 到 任 何 畸 形 在 家 兔 中, 无 效 应 剂 量 为 20 mg/kg, 而 大 剂 量 40 mg/kg 和 80 mg/kg 可 导 致 再 吸 收 增 加, 这 些 剂 量 产 生 的 暴 露 水 平 分 别 为 400 mg 每 日 2 次 给 药 方 案 的 2.9 或 5.2 倍 在 家 兔 中,80 mg/kg 剂 量 下 可 观 察 到 雌 性 动 物 体 重 增 量 减 少 和 幼 仔 大 小 减 少 哺 乳 期 妇 女 泊 沙 康 唑 可 排 泄 至 哺 乳 大 鼠 的 乳 汁 中 尚 未 知 本 品 是 否 会 排 泄 至 人 乳 汁 中 因 为 本 品 在 哺 乳 婴 儿 中 存 在 发 生 严 重 不 良 反 应 的 潜 在 可 能, 应 该 考 虑 药 物 对 于 母 亲 的 重 要 性 做 出 是 停 止 哺 乳 还 是 停 止 药 物 治 疗 的 决 定 生 育 力 12

13 最 大 剂 量 180 mg/kg( 根 据 健 康 志 愿 受 试 者 中 的 稳 态 血 浆 浓 度, 暴 露 水 平 为 400 mg, 每 日 2 次 给 药 方 案 的 1.7 倍 ) 或 45 mg/kg( 暴 露 水 平 为 400 mg, 每 日 2 次 给 药 方 案 的 2.2 倍 ) 的 泊 沙 康 唑 分 别 对 于 雄 性 大 鼠 或 雌 性 大 鼠 的 生 育 力 不 存 在 任 何 影 响 尚 没 有 评 估 泊 沙 康 唑 对 人 类 生 育 力 的 影 响 的 临 床 经 验 儿 童 用 药 在 13~17 岁 年 龄 组 中 证 实 了 泊 沙 康 唑 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 泊 沙 康 唑 在 13 岁 以 下 儿 童 患 者 中 的 安 全 性 和 有 效 性 充 分 并 且 良 好 对 照 的 成 人 研 究 以 及 其 他 数 据 为 泊 沙 康 唑 在 这 些 人 群 中 的 使 用 提 供 了 佐 证 共 有 12 名 13 至 17 岁 的 患 者 接 受 每 日 600 mg(200 mg, 每 日 三 次 ) 剂 量, 以 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 这 些 小 于 18 岁 的 患 者 中 的 安 全 性 与 成 人 相 似 根 据 10 名 儿 童 患 者 中 的 药 代 动 力 学 数 据, 这 些 患 者 和 成 人 ( 18 岁 ) 中 的 稳 态 泊 沙 康 唑 浓 度 (Cav) 平 均 值 相 似 在 涉 及 另 一 项 适 应 症 的 研 究 中, 共 有 16 名 8 至 17 岁 的 患 者 接 受 每 日 800 mg (400 mg, 每 日 2 次 或 200 mg, 每 日 4 次 ) 剂 量 治 疗 根 据 12 名 儿 童 患 者 的 药 代 动 力 学 数 据, 这 些 患 者 和 成 人 ( 18 岁 ) 中 的 稳 态 泊 沙 康 唑 浓 度 (Cav) 平 均 值 相 似 在 预 防 性 研 究 中,10 名 青 少 年 (13-17 岁 ) 和 成 人 ( 18 岁 ) 的 稳 态 泊 沙 康 唑 浓 度 (Cav) 平 均 值 相 似 这 与 另 一 项 研 究 的 药 代 动 力 学 数 据 一 致, 其 中 12 名 青 少 年 患 者 (8-17 岁 ) 与 成 人 ( 18 岁 ) 的 稳 态 泊 沙 康 唑 Cav 平 均 值 相 似 老 年 用 药 在 预 防 性 临 床 试 验 中 随 机 接 受 泊 沙 康 唑 治 疗 的 605 名 患 者 中,63 名 (10%) 患 者 的 年 龄 65 岁 此 外, 在 另 一 项 适 应 症 中 接 受 每 日 800 mg 泊 沙 康 唑 治 疗 的 48 名 患 者 的 年 龄 65 岁 在 老 年 患 者 和 年 轻 患 者 之 间, 泊 沙 康 唑 的 安 全 性 不 存 在 总 体 差 异 ; 因 此, 不 建 议 在 老 年 患 者 中 进 行 剂 量 调 整 在 年 轻 和 老 年 ( 65 岁 ) 受 试 者 中, 泊 沙 康 唑 的 药 代 动 力 学 相 似 在 老 年 ( 65 岁 ) 患 者 中, 不 需 要 根 据 年 龄 对 本 品 进 行 剂 量 调 整 在 临 床 试 验 期 间, 在 老 年 和 年 轻 受 试 者 中 的 药 代 动 力 学 和 安 全 性 没 有 总 体 差 13

14 异, 但 不 能 排 除 某 些 老 年 人 的 敏 感 性 更 大 药 物 相 互 作 用 泊 沙 康 唑 主 要 通 过 UDP 葡 糖 苷 酸 化 进 行 代 谢, 并 且 是 p 糖 蛋 白 (P-gp) 泵 出 作 用 的 底 物 因 此, 这 些 清 除 途 径 的 抑 制 剂 或 诱 导 剂 可 对 泊 沙 康 唑 的 血 浆 浓 度 产 生 影 响 泊 沙 康 唑 也 是 CYP3A4 的 强 效 抑 制 剂 因 此 泊 沙 康 唑 可 以 增 加 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢 的 药 物 的 血 浆 浓 度 1 通 过 CYP3A4 代 谢 的 免 疫 抑 制 剂 西 罗 莫 司 : 泊 沙 康 唑 与 西 罗 莫 司 联 合 用 药 可 导 致 西 罗 莫 司 血 液 浓 度 约 升 高 9 倍, 从 而 会 导 致 西 罗 莫 司 中 毒 因 此 禁 止 泊 沙 康 唑 与 西 罗 莫 司 联 合 使 用 他 克 莫 司 : 泊 沙 康 唑 可 导 致 他 克 莫 司 的 C max 和 AUC 值 显 著 增 加 在 开 始 泊 沙 康 唑 治 疗 时, 将 他 克 莫 司 的 剂 量 减 至 初 始 剂 量 的 约 三 分 之 一 在 泊 沙 康 唑 治 疗 期 间 和 停 止 治 疗 后 应 该 频 繁 监 测 他 克 莫 司 的 全 血 浓 度 谷 值, 并 且 依 据 此 调 整 他 克 莫 司 的 剂 量 环 孢 菌 素 : 在 开 始 泊 沙 康 唑 治 疗 后, 心 脏 移 植 患 者 的 环 孢 菌 素 全 血 浓 度 升 高 建 议 在 开 始 泊 沙 康 唑 治 疗 时, 将 环 孢 菌 素 的 剂 量 减 至 初 始 剂 量 的 约 四 分 之 三 在 泊 沙 康 唑 治 疗 期 间 和 停 止 治 疗 后 应 该 频 繁 监 测 环 孢 菌 素 的 全 血 浓 度 谷 值, 并 且 依 据 此 调 整 环 孢 菌 素 的 剂 量 2 CYP3A4 底 物 泊 沙 康 唑 与 CYP3A4 底 物, 如 匹 莫 齐 特 和 奎 尼 丁 联 合 用 药 可 导 致 上 述 药 品 的 血 浆 浓 度 升 高, 从 而 导 致 QTc 间 期 延 长 和 罕 见 的 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 因 此, 禁 止 泊 沙 康 唑 与 这 些 药 物 联 用 3 通 过 CYP3A4 代 谢 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ( 他 汀 类 药 物 ) 泊 沙 康 唑 与 辛 伐 他 汀 联 合 用 药 可 导 致 辛 伐 他 汀 血 浆 浓 度 约 升 高 10 倍 因 此, 禁 止 泊 沙 康 唑 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 辛 伐 他 汀 联 用 4 麦 角 生 物 碱 大 多 数 麦 角 生 物 碱 都 是 CYP3A4 底 物 泊 沙 康 唑 会 导 致 麦 角 生 物 碱 ( 麦 角 胺 和 双 氢 麦 角 胺 ) 血 浆 浓 度 升 高, 可 能 导 致 麦 角 中 毒 因 此, 禁 止 泊 沙 康 唑 与 麦 角 生 物 碱 联 用 14

15 5 通 过 CYP3A4 代 谢 的 苯 二 氮 卓 类 药 物 泊 沙 康 唑 与 咪 达 唑 仑 联 合 用 药 会 导 致 咪 达 唑 仑 血 浆 浓 度 约 升 高 5 倍 而 咪 达 唑 仑 血 浆 浓 度 升 高 则 会 增 强 并 且 延 长 催 眠 和 镇 静 作 用 泊 沙 康 唑 与 其 他 通 过 CYP3A4 代 谢 的 苯 二 氮 卓 类 药 物 ( 例 如, 阿 普 唑 仑 三 唑 仑 ) 联 合 用 药 会 导 致 这 些 苯 二 氮 卓 类 药 物 血 浆 浓 度 升 高 必 须 密 切 监 测 治 疗 患 者 是 否 发 生 由 于 通 过 CYP3A4 代 谢 的 苯 二 氮 卓 类 药 物 血 浆 浓 度 过 高 导 致 的 不 良 反 应, 并 且 必 须 备 有 苯 二 氮 卓 受 体 拮 抗 剂 用 于 逆 转 这 些 反 应 6 抗 HIV 药 物 依 法 韦 仑 : 依 法 韦 仑 可 诱 导 UDP- 葡 糖 苷 酶, 并 且 显 著 降 低 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 除 非 获 益 超 过 风 险, 否 则 推 荐 避 免 依 法 韦 仑 与 泊 沙 康 唑 联 用 利 托 那 韦 和 阿 扎 那 韦 : 利 托 那 韦 和 阿 扎 那 韦 通 过 CYP3A4 代 谢, 而 泊 沙 康 唑 会 导 致 这 些 药 物 的 血 浆 浓 度 升 高 在 与 泊 沙 康 唑 联 合 使 用 期 间, 应 该 频 繁 监 测 不 良 反 应 和 毒 性, 并 且 对 利 托 那 韦 和 阿 扎 那 韦 进 行 剂 量 调 整 7 利 福 布 汀 利 福 布 汀 可 诱 导 UDP- 葡 糖 苷 酶, 并 且 降 低 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 利 福 布 汀 也 通 过 CYP3A4 代 谢 因 此, 利 福 布 汀 与 泊 沙 康 唑 联 合 用 药 会 导 致 利 福 布 汀 血 浆 浓 度 升 高 除 非 对 患 者 的 获 益 超 过 风 险, 否 则 应 避 免 泊 沙 康 唑 与 利 福 布 汀 联 用 然 而, 如 果 需 要 联 合 用 药, 由 于 利 福 布 汀 血 浆 浓 度 会 升 高, 推 荐 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测, 并 且 频 繁 监 测 全 血 计 数 和 不 良 反 应 ( 例 如, 葡 萄 膜 炎 白 细 胞 减 少 症 ) 8 苯 妥 英 苯 妥 英 可 诱 导 UDP- 葡 糖 苷 酶, 并 且 降 低 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 苯 妥 英 也 通 过 CYP3A4 代 谢 因 此, 苯 妥 英 与 泊 沙 康 唑 联 合 用 药 会 导 致 苯 妥 英 血 浆 浓 度 升 高 除 非 对 患 者 的 获 益 超 过 风 险, 否 则 应 避 免 泊 沙 康 唑 与 苯 妥 英 联 用 然 而, 如 果 需 要 联 合 用 药, 推 荐 在 与 泊 沙 康 唑 联 用 时 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测, 频 繁 监 测 苯 妥 英 浓 度, 并 且 考 虑 降 低 苯 妥 英 的 剂 量 9 胃 酸 抑 制 剂 / 中 和 剂 西 咪 替 丁 (H 2 受 体 拮 抗 剂 ) 和 艾 美 拉 唑 ( 质 子 泵 抑 制 剂 ) 可 导 致 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 降 低 除 非 获 益 超 过 风 险, 否 则 推 荐 避 免 西 咪 替 丁 和 艾 美 拉 唑 与 泊 沙 康 唑 15

16 联 用 然 而, 如 果 需 要 联 合 用 药, 推 荐 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 在 泊 沙 康 唑 与 除 西 咪 替 丁 外 的 抗 酸 剂 和 H 2 受 体 拮 抗 剂 联 用 时, 没 有 发 现 临 床 相 关 影 响 泊 沙 康 唑 与 除 西 咪 替 丁 以 外 的 抗 酸 剂 和 H 2 受 体 拮 抗 剂 联 用 时, 无 需 调 整 泊 沙 康 唑 剂 量 10 长 春 生 物 碱 大 多 数 长 春 生 物 碱 都 是 CYP3A4 底 物 泊 沙 康 唑 可 导 致 长 春 生 物 碱 ( 如 长 春 新 碱 与 长 春 碱 ) 的 血 浆 浓 度 升 高, 从 而 导 致 神 经 毒 性 因 此, 推 荐 考 虑 对 长 春 生 物 碱 进 行 剂 量 调 整 11 通 过 CYP3A4 代 谢 的 钙 离 子 通 道 阻 滞 剂 泊 沙 康 唑 可 能 导 致 通 过 CYP3A4 代 谢 的 钙 离 子 通 道 阻 滞 剂 的 血 浆 浓 度 升 高 ( 例 如, 维 拉 帕 米 地 尔 硫 卓 硝 苯 地 平 尼 卡 地 平 非 洛 地 平 ) 在 联 合 治 疗 期 间, 建 议 频 繁 监 测 钙 离 子 通 道 阻 滞 剂 相 关 的 不 良 反 应 和 毒 性 可 能 需 要 降 低 钙 离 子 通 道 阻 滞 剂 的 剂 量 12 地 高 辛 在 接 受 地 高 辛 与 泊 沙 康 唑 联 合 治 疗 的 患 者 中, 报 告 地 高 辛 血 浆 浓 度 升 高 因 此, 在 联 合 治 疗 期 间, 建 议 对 地 高 辛 的 血 浆 浓 度 进 行 监 测 13 胃 肠 动 力 药 甲 氧 氯 普 胺 可 导 致 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 降 低 如 果 同 时 使 用 甲 氧 氯 普 胺, 建 议 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 洛 哌 丁 胺 不 会 影 响 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 洛 哌 丁 胺 和 泊 沙 康 唑 联 用 时, 无 需 对 泊 沙 康 唑 进 行 剂 量 调 整 14 格 列 吡 嗪 尽 管 泊 沙 康 唑 与 格 列 吡 嗪 联 合 用 药 时, 不 需 要 对 格 列 吡 嗪 进 行 剂 量 调 整, 不 过 推 荐 对 葡 萄 糖 浓 度 进 行 监 测 药 物 过 量 在 临 床 试 验 期 间, 部 分 患 者 接 受 最 大 剂 量 每 日 1600 mg 的 泊 沙 康 唑 治 疗, 这 些 患 者 出 现 的 不 良 事 件 与 较 小 剂 量 下 观 察 到 的 结 果 没 有 差 异 此 外,1 名 患 者 出 现 了 意 外 过 量 用 药, 该 患 者 服 用 1200 mg, 每 日 2 次, 为 期 3 天 研 究 者 未 发 现 药 物 相 关 的 不 良 事 件 16

17 泊 沙 康 唑 无 法 通 过 血 液 透 析 清 除 临 床 试 验 1 预 防 曲 霉 菌 和 念 珠 菌 感 染 在 重 度 免 疫 系 统 缺 陷 导 致 风 险 增 加 的 患 者 中 进 行 了 2 项 关 于 泊 沙 康 唑 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 (IFIs) 的 随 机 对 照 研 究 第 1 项 研 究 ( 研 究 1) 是 在 出 现 移 植 物 抗 宿 主 病 (GVHD) 的 同 种 异 体 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 受 体 中 比 较 泊 沙 康 唑 口 服 混 悬 液 (200 mg, 每 日 3 次 ) 与 氟 康 唑 胶 囊 (400 mg, 每 日 1 次 ) 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 随 机 化 双 盲 临 床 试 验 使 用 复 合 终 点, 包 括 经 过 确 证 / 很 可 疑 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 死 亡 或 使 用 全 身 抗 真 菌 治 疗 对 预 防 有 效 性 进 行 评 估 ( 患 者 可 能 满 足 1 个 以 上 的 标 准 ) 研 究 1 在 研 究 治 疗 结 束 后 7 天 以 及 随 机 分 组 后 16 周 对 所 有 患 者 进 行 评 估 在 2 个 治 疗 组 之 间, 平 均 治 疗 持 续 时 间 相 似 ( 泊 沙 康 唑 和 氟 康 唑 治 疗 组 分 别 为 80 天 和 77 天 ) 表 6 中 显 示 了 研 究 1 的 结 果 表 6: 在 所 有 接 受 随 机 分 组 的 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 和 移 植 物 抗 宿 主 病 (GVHD) 患 者 中 进 行 的 关 于 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 设 盲 临 床 研 究 1 的 结 果 泊 沙 康 唑 氟 康 唑 n = 301 n = 299 治 疗 结 束 后 7 天 临 床 失 败 * 50 (17%) 55 (18%) 失 败 原 因 : 经 过 确 证 / 可 疑 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 7 (2%) 22 (7%) ( 曲 霉 菌 ) 3 (1%) 17 (6%) ( 念 珠 菌 ) 1 (< 1%) 3 (1%) ( 其 它 ) 3 (1%) 2 (1%) 所 有 死 亡 22 (7%) 24 (8%) 死 亡 前 经 过 确 证 / 可 疑 的 真 菌 感 染 2 (< 1%) 6 (2%) SAF 27 (9%) 25 (8%) 直 至 第 16 周 * 临 床 失 败 99 (33%) 110 (37%) 失 败 原 因 : 经 过 确 证 / 可 疑 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 16 (5%) 27 (9%) ( 曲 霉 菌 ) 7 (2%) 21 (7%) ( 念 珠 菌 ) 4 (1%) 4 (1%) ( 其 它 ) 5 (2%) 2 (1%) 所 有 死 亡 58 (19%) 59 (20%) 死 亡 前 经 过 确 证 / 可 疑 的 真 菌 感 染 10 (3%) 16 (5%) SAF 26 (9%) 30 (10%) 无 事 件 失 访 24 (8%) 30 (10%) * 患 者 可 能 满 足 1 个 以 上 的 失 败 定 义 标 准 17

18 根 据 试 验 方 案 的 定 义 ( 经 验 性 /IFI 使 用 大 于 连 续 4 天 ) 确 定 使 用 全 身 抗 真 菌 治 疗 (SAF) 的 标 准 95% 置 信 区 间 ( 泊 沙 康 唑 - 氟 康 唑 )=(-11.5%,+3.7%) 失 访 ( 在 112 天 内 未 接 受 观 察 ) 并 且 未 满 足 另 一 项 临 床 失 败 终 点 的 患 者 这 些 患 者 被 视 为 失 败 第 2 项 研 究 ( 研 究 2) 是 一 项 在 因 急 性 髓 细 胞 性 白 血 病 或 骨 髓 增 生 异 常 综 合 症 而 接 受 细 胞 毒 化 疗 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 患 者 中, 比 较 泊 沙 康 唑 口 服 混 悬 液 (200 mg, 每 日 3 次 ) 氟 康 唑 混 悬 液 (400 mg, 每 日 1 次 ) 或 伊 曲 康 唑 口 服 溶 液 (200 mg, 每 日 2 次 ) 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 随 机 化 开 放 研 究 与 研 究 1 相 似, 使 用 复 合 终 点, 包 括 经 过 确 证 / 可 疑 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 死 亡 或 使 用 全 身 抗 真 菌 治 疗 对 预 防 有 效 性 进 行 评 估 ( 患 者 可 能 满 足 1 个 以 上 的 标 准 ) 研 究 2 在 治 疗 期 加 7 天 和 随 机 分 组 后 100 天 对 患 者 进 行 评 估 在 2 个 治 疗 组 之 间, 平 均 治 疗 持 续 时 间 相 似 ( 泊 沙 康 唑 和 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 治 疗 组 分 别 为 29 天 和 25 天 ) 表 7 中 显 示 了 研 究 2 的 结 果 表 7: 在 所 有 接 受 随 机 分 组 的 恶 性 血 液 病 和 长 期 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 进 行 的 关 于 预 防 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 开 放 性 临 床 研 究 2 的 结 果 泊 沙 康 唑 氟 康 唑 / 伊 曲 康 唑 n = 304 n = 298 治 疗 结 束 后 7 天 临 床 失 败 * 82(27%) 126(42%) 失 败 原 因 : 经 过 确 诊 / 可 疑 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 7 (2%) 25 (8%) ( 曲 霉 菌 ) 2 (1%) 20 (7%) ( 念 珠 菌 ) 3 (1%) 2 (1%) ( 其 它 ) 2 (1%) 3 (1%) 所 有 死 亡 17 (6%) 25 (8%) 死 亡 前 经 过 确 诊 / 可 疑 的 真 菌 感 染 1(< 1%) 2 (1%) SAF 67(22%) 98(33%) 随 机 分 组 后 100 天 内 临 床 失 败 158(52%) 191(64%) 失 败 原 因 : 经 过 确 诊 / 可 疑 的 侵 袭 性 真 菌 感 染 14 (5%) 33(11%) ( 曲 霉 菌 ) 2 (1%) 26 (9%) ( 念 珠 菌 ) 10 (3%) 4 (1%) ( 其 它 ) 2 (1%) 3 (1%) 所 有 死 亡 44(14%) 64(21%) 死 亡 前 经 过 确 诊 / 可 疑 的 真 菌 感 染 2 (1%) 16 (5%) SAF 98(32%) 125(42%) 无 事 件 失 访 34(11%) 24 (8%) * 95% 置 信 区 间 ( 泊 沙 康 唑 - 氟 康 唑 / 伊 曲 康 唑 )=(-22.9%,-7.8%) 患 者 可 能 满 足 1 个 以 上 的 失 效 定 义 标 准 根 据 试 验 方 案 的 定 义 ( 经 验 性 /IFI 使 用 大 于 连 续 3 天 ) 确 定 使 用 全 身 抗 真 菌 治 疗 (SAF) 18

19 的 标 准 失 访 ( 在 100 天 内 未 接 受 观 察 ) 并 且 未 满 足 另 一 项 临 床 失 败 终 点 的 患 者 这 些 患 者 被 视 为 失 败 总 之, 进 行 了 2 项 预 防 性 临 床 研 究 如 表 格 中 所 示 ( 表 6 和 7), 临 床 失 效 作 为 复 合 终 点, 包 括 突 破 性 侵 袭 性 真 菌 感 染 死 亡 和 使 用 全 身 抗 真 菌 治 疗 在 研 究 1( 表 6) 中, 泊 沙 康 唑 (33%) 与 氟 康 唑 (37%) 的 临 床 失 败 率 相 似 ( 泊 沙 康 唑 - 对 照 药 物 差 异 的 95% 置 信 区 间 -11.5% 至 3.7%) 而 在 研 究 2( 表 7) 中, 接 受 泊 沙 康 唑 治 疗 的 患 者 的 临 床 失 败 率 (27%) 低 于 接 受 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 治 疗 的 患 者 (42%)( 泊 沙 康 唑 - 对 照 药 物 差 异 的 95% 置 信 区 间 -22.9% 至 -7.8%) 在 研 究 1 的 2 个 治 疗 组 中, 第 16 周 的 所 有 原 因 的 死 亡 率 相 似 [ 泊 沙 康 唑 58/301 (19%) 与 氟 康 唑 59/299(20%)]; 在 研 究 2 中, 泊 沙 康 唑 治 疗 组 患 者 在 第 100 天 的 所 有 原 因 的 死 亡 率 低 于 氟 康 唑 / 伊 曲 康 唑 治 疗 组 [ 泊 沙 康 唑 44/304(14%) 与 氟 康 唑 / 伊 曲 康 唑 64/298(21%)] 2 项 研 究 证 明, 在 接 受 泊 沙 康 唑 预 防 的 患 者 中, 曲 霉 菌 导 致 的 突 破 性 感 染 发 生 率 低 于 接 受 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 治 疗 的 患 者 2 治 疗 口 咽 念 珠 菌 病 (OPC) 研 究 3 是 一 项 在 出 现 口 咽 念 珠 菌 病 的 HIV 感 染 患 者 中 进 行 的 随 机 化 对 照 评 估 者 设 盲 研 究 患 者 接 受 泊 沙 康 唑 或 氟 康 唑 口 服 混 悬 液 治 疗 ( 泊 沙 康 唑 和 氟 康 唑 的 给 药 方 案 如 下 所 示 :100 mg, 每 日 2 次, 为 期 1 天, 之 后 为 100 mg, 每 日 1 次, 为 期 13 天 ) 在 为 期 14 天 的 治 疗 后 以 及 治 疗 结 束 后 第 4 周, 对 临 床 和 真 菌 学 结 果 进 行 评 估 至 少 接 受 1 次 研 究 药 物 治 疗 并 且 基 线 期 口 腔 拭 子 念 珠 菌 培 养 阳 性 的 患 者 被 纳 入 分 析 ( 表 8) 大 多 数 受 试 者 的 基 线 期 病 原 体 为 白 色 念 珠 菌 在 2 个 治 疗 组 中, 第 14 天 的 临 床 成 功 率 ( 所 有 溃 疡 和 / 或 菌 斑 以 及 症 状 完 全 或 部 分 缓 解 ) 和 治 疗 结 束 后 4 周 的 临 床 复 发 率 ( 初 始 治 愈 或 改 善 后, 体 征 或 症 状 复 发 ) 相 似 ( 表 8) 在 2 个 治 疗 组 中, 真 菌 根 除 率 ( 治 疗 结 束 时, 第 14 天 的 定 量 培 养 中 不 存 在 菌 落 形 成 单 位 ) 以 及 真 菌 复 发 率 ( 治 疗 结 束 后 4 周 ) 也 相 似 ( 参 见 表 8) 表 8: 口 咽 念 珠 菌 病 中 的 临 床 成 功 率 真 菌 根 除 率 和 复 发 率 泊 沙 康 唑 氟 康 唑 治 疗 结 束 时 ( 第 14 天 ) 的 临 床 成 功 率 155/169(91.7%) 148/160(92.5%) 临 床 复 发 率 ( 治 疗 结 束 后 4 周 ) 45/155(29.0%) 52/148(35.1%) 19

20 治 疗 结 束 时 ( 第 14 天 ) 的 真 菌 根 除 率 ( 不 88/169(52.1%) 80/160(50.0%) 存 在 CFU) 真 菌 复 发 率 ( 治 疗 结 束 后 4 周 ) 49/88(55.6%) 51/80(63.7%) 在 2 个 治 疗 组 中, 真 菌 应 答 率 也 相 似 ( 泊 沙 康 唑 68.0%, 氟 康 唑 68.1%), 其 中 成 功 标 准 为 治 疗 后 定 量 培 养 中 菌 落 形 成 单 位 数 20(CFU/ml) 这 个 结 果 的 临 床 显 著 性 未 知 3 治 疗 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 研 究 4 是 一 项 在 出 现 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 的 HIV 感 染 患 者 中 进 行 的 关 于 泊 沙 康 唑 口 服 混 悬 液 的 非 对 照 研 究 如 果 经 过 标 准 疗 程, 即 氟 康 唑, 每 日 100 mg, 至 少 连 续 10 天 或 伊 曲 康 唑, 每 日 200 mg, 至 少 连 续 10 天 后 口 咽 念 珠 菌 病 未 获 得 改 善 或 加 重 并 且 在 泊 沙 康 唑 治 疗 前 14 天 以 上 未 停 止 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 治 疗, 则 认 为 口 咽 念 珠 菌 病 为 难 治 性 在 199 名 入 选 这 项 研 究 的 受 试 者 中,89 名 受 试 者 满 足 难 治 性 感 染 的 严 格 标 准 45 名 出 现 难 治 性 口 咽 念 珠 菌 病 的 受 试 者 接 受 了 泊 沙 康 唑 400 mg, 每 日 2 次, 为 期 3 天 治 疗, 之 后 接 受 400 mg, 每 日 1 次, 为 期 25 天 治 疗, 并 可 选 择 在 为 期 3 个 月 的 维 持 期 内 继 续 接 受 治 疗 经 过 剂 量 调 整 后, 另 有 44 名 受 试 者 接 受 了 泊 沙 康 唑 400 mg, 每 日 2 次, 为 期 28 天 治 疗 在 为 期 4 周 的 治 疗 后, 通 过 临 床 成 功 ( 治 愈 或 改 善 ) 率 对 泊 沙 康 唑 的 有 效 性 进 行 评 估 临 床 成 功 率 为 74.2%(66/89) 初 始 和 修 正 给 药 方 案 的 临 床 成 功 率 相 似 ( 分 别 为 73.3% 和 75.0%) 药 理 毒 理 药 理 作 用 作 用 机 制 : 泊 沙 康 唑 为 三 唑 类 抗 真 菌 药, 是 羊 毛 甾 醇 14- 脱 甲 基 酶 的 强 效 抑 制 剂, 后 者 是 麦 角 固 醇 生 物 合 成 关 键 步 骤 的 催 化 酶 微 生 物 学 体 外 试 验 和 临 床 感 染 研 究 显 示, 泊 沙 康 唑 对 下 列 微 生 物 具 有 抗 菌 活 性 : 曲 霉 属 ( 烟 曲 霉, 黄 曲 霉, 土 曲 霉, 构 巢 曲 霉, 黑 曲 霉, 焦 曲 霉 赭 曲 霉 ) 念 珠 菌 属 ( 白 念 珠 菌, 光 滑 念 珠 菌, 克 柔 念 珠 菌, 近 平 滑 念 珠 菌 ) 新 生 隐 球 菌 粗 球 20

21 孢 子 菌 裴 氏 着 色 霉 菌 夹 膜 组 织 胞 浆 菌 波 氏 假 阿 利 叶 肿 霉 链 格 孢 霉 属 外 瓶 霉 属 镰 刀 菌 属 枝 氯 菌 属 根 毛 霉 属 毛 霉 属 和 根 霉 属 体 外 试 验 显 示, 泊 沙 康 唑 对 下 列 酵 母 和 霉 菌 也 具 有 抗 菌 活 性 : 都 柏 林 念 珠 菌 无 名 念 珠 菌 季 也 蒙 念 珠 菌 葡 萄 牙 念 珠 菌 乳 酒 念 珠 菌 皱 褶 念 珠 菌 热 带 念 珠 菌 涎 沫 念 珠 菌 平 常 念 珠 菌 解 脂 念 珠 菌 挪 威 念 珠 菌 假 热 带 念 珠 菌 劳 伦 隐 球 菌 马 克 思 克 鲁 维 菌 酿 酒 酵 母 解 脂 耶 氏 酵 母 毕 赤 酵 母 属 毛 孢 子 菌 聚 多 曲 霉 烟 管 菌 皮 炎 芽 生 菌 絮 状 麦 皮 癣 菌 巴 西 副 球 孢 子 菌 尖 端 赛 多 孢 子 菌 申 克 孢 子 丝 菌 皮 炎 外 瓶 霉 犁 头 霉 鳞 质 霉 属 平 脐 蠕 孢 属 弯 孢 属 小 孢 子 菌 属 拟 青 霉 属 青 霉 属 和 毛 癣 菌 属 然 而, 目 前 针 对 泊 沙 康 唑 治 疗 以 上 微 生 物 引 起 临 床 感 染 中 的 安 全 性 和 有 效 性, 尚 未 有 临 床 试 验 研 究 泊 沙 康 唑 对 某 些 唑 类 药 物 治 疗 无 应 答 或 对 其 它 唑 类 药 物 耐 药 的 酵 母 和 霉 菌 具 有 广 谱 抗 真 菌 活 性 : 念 珠 菌 属 ( 包 括 对 氟 康 唑 伏 立 康 唑 和 伊 曲 康 唑 耐 药 的 白 念 珠 菌 分 离 株 本 身 对 氟 康 唑 治 疗 不 敏 感 的 克 柔 念 珠 菌 和 光 滑 念 珠 菌 本 身 对 两 性 霉 素 B 治 疗 不 敏 感 的 葡 萄 牙 念 珠 菌 ) 曲 霉 属 ( 包 括 对 氟 康 唑 伏 立 康 唑 伊 曲 康 唑 和 两 性 霉 素 B 耐 药 的 分 离 株 ) 以 往 认 定 对 唑 类 药 物 不 敏 感 的 微 生 物, 如 接 合 菌 ( 如 : 犁 头 霉 属 毛 霉 属 根 霉 属 和 根 毛 霉 属 ) 在 体 外, 泊 沙 康 唑 对 下 列 菌 属 具 有 杀 菌 活 性 : 曲 霉 属 双 相 型 真 菌 ( 皮 炎 芽 生 菌 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 马 尔 内 菲 青 霉, 粗 球 孢 子 菌 ) 部 分 念 珠 菌 属 在 动 物 感 染 模 型 中, 泊 沙 康 唑 对 由 霉 菌 或 酵 母 引 起 的 多 种 真 菌 感 染 具 有 抗 菌 活 性 但 是, 最 低 抑 菌 浓 度 值 和 有 效 性 之 间 未 获 得 一 致 的 相 关 性 治 疗 前, 应 首 先 取 得 真 菌 培 养 标 本 和 进 行 其 它 相 关 的 实 验 室 研 究 ( 包 括 组 织 病 理 学 ), 以 便 分 离 和 鉴 定 出 致 病 微 生 物 在 获 得 真 菌 培 养 和 其 它 实 验 室 检 查 结 果 报 告 之 前, 可 以 先 施 治 疗 但 是, 一 旦 获 得 这 些 结 果, 应 随 之 对 抗 真 菌 治 疗 方 案 进 行 调 整 在 实 验 室, 未 发 现 对 泊 沙 康 唑 耐 药 的 白 念 珠 菌 菌 株 ; 对 泊 沙 康 唑 敏 感 性 降 低 的 烟 曲 霉 实 验 自 发 突 变 发 生 频 率 上 升 为 至 临 床 上 白 念 珠 菌 和 烟 曲 21

22 菌 分 离 株 对 泊 沙 康 唑 敏 感 性 有 意 义 降 低 的 现 象 很 少 见 在 那 些 罕 见 的 敏 感 性 降 低 的 病 例 中, 未 发 现 敏 感 性 降 低 与 临 床 治 疗 失 败 之 间 有 明 显 关 联 泊 沙 康 唑 在 对 其 它 唑 类 药 物 耐 药 的 微 生 物 感 染 患 者 中 获 得 治 疗 成 功 ; 同 时, 体 外 泊 沙 康 唑 对 其 它 唑 类 药 物 和 / 或 两 性 霉 素 B 耐 药 的 曲 霉 菌 和 念 珠 菌 菌 株 具 有 活 性 作 用 泊 沙 康 唑 对 真 菌 治 疗 的 折 点 尚 未 确 立 抗 真 菌 药 物 联 合 治 疗 在 体 外 和 体 内 对 泊 沙 康 唑 与 两 性 霉 素 B 或 卡 泊 芬 净 联 合 给 药 进 行 检 测, 未 见 药 物 拮 抗 现 象, 在 部 分 病 例 中 可 观 察 到 药 物 的 相 加 作 用 这 些 结 果 的 临 床 意 义 尚 未 确 定 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 泊 沙 康 唑 Ames 试 验 人 类 外 周 血 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 和 小 鼠 骨 髓 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 雄 性 大 鼠 给 予 最 大 剂 量 180 mg/kg( 以 健 康 志 愿 者 的 稳 态 血 浆 浓 度 计, 暴 露 量 为 400 mg 每 日 2 次 给 药 方 案 的 1.7 倍 ) 或 雌 性 大 鼠 给 予 45 mg/kg( 暴 露 量 为 400 mg 每 日 2 次 给 药 方 案 的 2.2 倍 ), 泊 沙 康 唑 对 生 育 力 未 见 影 响 在 大 鼠 中, 泊 沙 康 唑 剂 量 27 mg/kg( 暴 露 量 为 400 mg 每 日 2 次 给 药 方 案 的 1.4 倍 ) 可 导 致 骨 骼 畸 形 ( 颅 骨 畸 形 和 肋 骨 缺 失 ) 在 大 鼠 中, 未 观 察 到 骨 骼 畸 形 的 剂 量 ( 无 效 应 剂 量 ) 为 9 mg/kg( 暴 露 量 为 400 mg 每 日 2 次 给 药 方 案 的 0.7 倍 ) 在 家 兔 中, 最 大 剂 量 80 mg/kg 下 未 观 察 到 畸 形 在 家 兔 中, 无 效 应 剂 量 为 20 mg/kg, 而 大 剂 量 40 和 80 mg/kg 可 导 致 吸 收 胎 增 加, 这 些 剂 量 产 生 的 暴 露 水 平 分 别 为 400 mg 每 日 2 次 给 药 方 案 的 2.9 或 5.2 倍 在 家 兔 中,80 mg/kg 剂 量 下 可 观 察 到 雌 性 动 物 体 重 增 量 减 少 和 窝 仔 数 减 少 在 大 鼠 中 进 行 了 生 殖 围 产 期 和 产 后 发 育 研 究 当 暴 露 量 低 于 人 体 治 疗 剂 量 时, 泊 沙 康 唑 可 导 致 骨 骼 异 常 和 畸 形 难 产 孕 期 延 长 平 均 每 窝 仔 数 减 少 以 及 出 生 后 生 存 能 力 降 低 在 兔 试 验 中, 当 泊 沙 康 唑 的 暴 露 量 超 过 治 疗 剂 量 时 会 产 生 胚 胎 毒 性 与 其 它 唑 类 抗 真 菌 药 物 相 同, 这 些 生 殖 作 用 与 给 药 影 响 甾 体 激 素 的 生 成 有 关 22

23 致 癌 性 : 在 为 期 2 年 给 予 低 于 最 大 耐 受 剂 量 的 泊 沙 康 唑 的 大 鼠 或 小 鼠 致 癌 性 试 验 中, 未 观 察 到 药 物 相 关 的 肿 瘤 在 一 项 为 期 2 年 的 致 癌 性 试 验 中, 大 鼠 经 口 给 予 泊 沙 康 唑 最 大 剂 量 为 20 mg/kg( 雌 性 ) 或 30 mg/kg( 雄 性 ), 根 据 摄 入 高 脂 膳 食 (400 mg 每 日 2 次 方 案 ) 的 健 康 志 愿 者 中 的 稳 态 AUC 计 算, 上 述 剂 量 产 生 的 暴 露 量 分 别 为 该 方 案 的 3.9 或 3.5 倍 在 小 鼠 试 验 中, 经 口 给 药 最 大 剂 量 为 每 日 60 mg/kg, 暴 露 量 为 400 mg 每 日 2 次 方 案 的 4.8 倍 其 他 : 与 其 它 唑 类 抗 真 菌 药 相 同, 在 重 复 给 药 毒 性 试 验 中 发 现 泊 沙 康 唑 对 甾 体 激 素 的 合 成 具 有 抑 制 作 用 大 鼠 和 犬 毒 性 试 验 发 现, 当 暴 露 量 达 到 或 者 高 于 人 治 疗 剂 量 时 会 产 生 肾 上 腺 抑 制 作 用 在 给 药 3 个 月 的 犬 毒 性 试 验 中, 当 全 身 暴 露 量 小 于 人 治 疗 剂 量 暴 露 量 时, 可 观 察 到 神 经 元 磷 脂 质 病 在 给 药 1 年 的 猴 毒 性 试 验 中, 未 观 察 到 上 述 改 变 在 犬 和 猴 中 进 行 的 为 期 12 个 月 的 神 经 毒 性 试 验 中, 当 全 身 暴 露 量 大 于 人 治 疗 剂 量 暴 露 量 时, 未 观 察 到 对 中 枢 或 周 围 神 经 系 统 的 影 响 在 大 鼠 中 进 行 的 为 期 2 年 的 试 验 中, 可 观 察 到 导 致 肺 泡 扩 张 和 阻 塞 的 肺 磷 脂 质 病 这 些 结 果 不 一 定 代 表 在 人 中 有 功 能 改 变 的 可 能 性 在 猴 中 进 行 的 重 复 给 药 的 安 全 药 理 学 试 验 中, 当 全 身 暴 露 量 是 人 治 疗 剂 量 暴 露 量 的 4.6 倍 时, 未 观 察 到 对 心 电 图 的 影 响, 包 括 QT 和 QTc 间 期 在 大 鼠 中 进 行 的 重 复 给 药 安 全 药 理 学 试 验 中, 当 全 身 暴 露 量 是 人 治 疗 剂 量 暴 露 量 的 1.4 倍 时, 超 声 心 动 图 未 提 示 心 脏 失 代 偿 在 大 鼠 和 猴 中, 当 全 身 暴 露 量 分 别 为 人 治 疗 剂 量 暴 露 量 的 1.4 倍 和 4.6 倍 时, 可 观 察 到 收 缩 压 和 动 脉 血 压 升 高 (29 mmhg) 药 代 动 力 学 泊 沙 康 唑 是 一 种 三 唑 类 抗 真 菌 药 物 剂 量 - 效 应 关 系 研 究 表 明, 在 免 疫 缺 陷 患 者 参 加 的 临 床 研 究 中, 泊 沙 康 唑 血 浆 暴 露 水 平 的 范 围 较 大 对 患 者 数 据 的 药 代 动 力 学 - 药 效 学 分 析 表 明, 平 均 泊 沙 康 唑 浓 度 (Cav) 和 预 防 有 效 性 之 间 存 在 明 显 的 相 关 性 较 低 的 Cav 可 增 加 治 疗 失 败 的 风 险 [ 在 研 究 中 定 义 为 停 止 治 疗 使 用 经 验 性 全 身 抗 真 菌 治 疗 (SAF) 或 侵 袭 性 真 菌 感 染 (IFI)] 为 了 增 加 泊 沙 康 唑 的 口 服 吸 收 并 且 优 化 血 浆 浓 度 : 23

24 1) 必 须 在 进 餐 期 间 或 进 餐 后 立 即 (20 分 钟 内 ) 服 用 本 品 对 于 无 法 进 餐 的 患 者, 可 以 伴 随 营 养 液 或 碳 酸 饮 料 ( 如 : 姜 汁 汽 水 ) 服 用 本 品 而 对 于 无 法 进 餐 或 不 能 耐 受 口 服 营 养 液 或 碳 酸 饮 料 的 患 者, 考 虑 采 用 其 他 抗 真 菌 治 疗 或 对 患 者 出 现 的 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 2) 在 出 现 重 度 腹 泻 或 呕 吐 的 患 者 中, 必 须 对 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 3) 除 非 收 益 超 过 风 险, 通 常 应 避 免 可 导 致 泊 沙 康 唑 血 浆 浓 度 降 低 的 联 合 用 药 如 果 需 要 使 用 这 类 药 物, 必 须 对 患 者 出 现 的 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 [ 见 药 物 相 互 作 用 章 节 ] 吸 收 : 在 免 疫 缺 陷 患 者 参 加 的 临 床 研 究 中, 泊 沙 康 唑 血 浆 暴 露 水 平 的 范 围 较 大 对 患 者 数 据 的 药 代 动 力 学 - 药 效 学 分 析 表 明, 平 均 泊 沙 康 唑 浓 度 (Cav) 和 预 防 有 效 性 之 间 存 在 明 显 的 相 关 性 较 低 的 Cav 可 增 加 治 疗 失 败 的 风 险 [ 在 研 究 中 定 义 为 停 止 治 疗 使 用 经 验 性 全 身 抗 真 菌 治 疗 (SAF) 或 侵 袭 性 真 菌 感 染 (IFI)] 泊 沙 康 唑 吸 收 时 的 T max 中 位 值 约 为 3 至 5 小 时 单 次 口 服 50 mg 至 800 mg 和 多 次 口 服 50 mg, 每 日 2 次 至 400 mg, 每 日 2 次 后, 泊 沙 康 唑 的 血 浆 暴 露 水 平 (AUC) 与 剂 量 成 比 例 增 加 在 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 患 者 或 难 治 性 侵 袭 性 真 菌 感 染 患 者 中, 当 剂 量 从 400 mg, 每 日 2 次 增 至 600 mg, 每 日 2 次 时, 未 观 察 到 暴 露 水 平 进 一 步 增 加 多 次 给 药 后 7 至 10 天 可 达 到 稳 态 血 浆 浓 度 在 摄 入 非 高 脂 肪 膳 食 和 高 脂 膳 食 ( 约 50 gm 脂 肪 ) 的 情 况 下 单 次 服 用 200 mg 剂 量 后, 泊 沙 康 唑 的 平 均 AUC 和 C max 分 别 约 为 空 腹 状 态 下 的 3 倍 和 4 倍 在 摄 入 营 养 液 (14 gm 脂 肪 ) 的 情 况 下 单 次 口 服 400 mg 后, 泊 沙 康 唑 的 平 均 AUC 和 C max 约 为 空 腹 状 态 下 的 3 倍 ( 参 见 表 9) 为 确 保 达 到 适 当 的 血 浆 浓 度, 建 议 摄 食 或 摄 入 营 养 液 后 服 用 泊 沙 康 唑 表 9: 在 餐 后 和 空 腹 状 态 下 单 次 服 用 200 mg 和 400 mg 混 悬 液 后 泊 沙 康 唑 的 平 均 ( 变 异 系 剂 量 (mg) 200 mg, 空 腹 状 态 (n = 20) 200 mg, 非 高 脂 肪 膳 食 (n = 20) C max (ng/ml) 132(50) [45-267] 378(43) [ ] 数 %)[ 最 小 值 - 最 大 值 ] 药 代 动 力 学 参 数 T max *(hr) AUC(I) CL/F (ng hr/ml) (L/hr) (31) 51(25) [ ] [ ] [28-74] 4 [3-5] 10,753(35) [ ,092] 21(39) [12-44] t 1/2 (hr) 23.5(25) [ ] 22.2(18) [ ] 24

25 200 mg, 高 512(34) 脂 膳 食 (54 [ ] gm 脂 肪 ) (n = 20) 400 mg, 空 腹 状 态 (n = 23) 400 mg, 营 养 液 ( 14 gm 脂 肪 ) (n = 23) 121(75) [27-366] 355(43) [ ] 5 [4-5] 4 [2-12] 5 [4-8] 15,059(26) [10,341-24,476] 5258(48) [ ] 11,295(40) [ ,592] 14(24) [8.2-19] 91(40) [42-141] 43(56) [19-103] 23.0(19) [ ] 27.3(26) [ ] 26.0(19) [ ] * 中 位 值 [ 最 小 值 - 最 大 值 ] T max 为 36 小 时 的 受 试 者 在 36 小 时 内 的 血 药 浓 度 相 对 恒 定 (4 小 时 和 36 小 时 之 间 的 差 异 为 1.7 ng/ml) AUC(I) CL/F 和 t 1/2,n = 15 AUC(I) CL/F 和 t 1/2,n = 10 表 10: 在 健 康 志 愿 者 中, 不 同 胃 部 给 药 条 件 对 泊 沙 康 唑 的 C max 和 AUC 值 影 响 研 究 描 述 400 mg 单 次 给 药, 伴 随 高 脂 肪 膳 食 对 比 空 腹 状 态 (n = 12) 比 较 在 空 腹 状 态 下 与 伴 随 营 养 液 (BOOST ) 给 予 400 mg 每 日 2 次 和 200 mg 每 日 4 次 方 案 治 疗 7 天 (n = 12) 在 空 腹 状 态 或 伴 随 BOOST 给 予 400 mg 每 日 2 次 至 200 mg 每 日 4 次 分 次 治 疗 7 天 (n = 12) 平 均 C max 的 变 化 给 药 组 ( 估 计 比 值 **; 估 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 高 脂 肪 膳 食 前 5 分 钟 96% (1.96; ) 高 脂 肪 膳 食 期 间 339% (4.39; ) 高 脂 肪 膳 食 后 20 分 钟 333% (4.33; ) 400 mg BID 65% 伴 随 BOOST (1.65; ) 200 mg QID 平 均 AUC 的 变 化 ( 估 计 比 值 **; 估 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 111% (2.11; ) 382% (4.82; ) 387% (4.87; ) 66% (1.66; ) 伴 随 BOOST 无 影 响 无 影 响 空 腹 状 态 136% (2.36; ) 伴 随 BOOST 137% (2.37; ) 161% (2.61; ) 157% (2.57; ) 400 mg 单 次 给 药 伴 随 碳 酸 饮 料 ( 姜 汁 汽 水 ) 和 / 或 质 子 泵 抑 制 剂 ( 艾 美 拉 唑 )(n = 12) 400 mg 单 次 给 药 伴 随 胃 动 力 药 ( 甲 氧 氯 普 胺 10 mg 每 姜 汁 汽 水 艾 美 拉 唑 伴 随 甲 氧 氯 普 胺 + BOOST 92% (1.92; ) 70% (1.70; ) 32% 30% (0.68; ) (0.70; ) 21% 19% (0.79; ) (0.81; ) 25

26 平 均 C max 的 变 化 平 均 AUC 的 变 化 ( 估 计 比 值 **; 估 ( 估 计 比 值 **; 估 研 究 描 述 给 药 组 计 比 值 的 90% 置 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 信 区 间 ) 日 3 次, 治 疗 2 天 )+ BOOST 或 止 泻 药 ( 洛 哌 丁 胺 4 mg 单 次 给 药 )+ BOOST (n = 12) 伴 随 洛 哌 丁 胺 + BOOST 3% (0.97; ) 400 mg 伴 随 BOOST 单 次 口 服 用 药 或 经 鼻 胃 管 给 药 (n 经 鼻 胃 管 * 19% = 16) (0.81; ) 11% (1.11; ) 23% (0.77; ) * 在 5 名 受 试 者 中, 经 鼻 胃 管 给 予 本 品 与 口 服 本 品 相 比,C max 和 AUC 显 著 降 低 ( 范 围 : 分 别 为 -27% 至 -53% 和 -33% 至 -51%) 由 于 血 浆 暴 露 水 平 降 低 可 导 致 治 疗 失 败 的 风 险 增 加, 通 过 鼻 胃 管 给 予 本 品 时, 建 议 对 患 者 出 现 的 突 破 性 真 菌 感 染 进 行 密 切 监 测 ** 估 计 比 值 是 联 用 药 物 加 泊 沙 康 唑 与 联 用 药 物 单 药 治 疗 的 C max 或 AUC 的 比 值 在 接 受 200 mg, 每 日 3 次 和 400 mg, 每 日 2 次 口 服 混 悬 液 方 案 的 患 者 中, 泊 沙 康 唑 的 平 均 (CV%)[ 最 小 值 - 最 大 值 ] 稳 态 血 浆 浓 度 (Cav) 和 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 可 参 见 表 11 表 11: 患 者 接 受 泊 沙 康 唑 200 mg 每 日 3 次 和 400 mg 每 日 2 次 方 案 治 疗 后 泊 沙 康 唑 的 平 均 (CV%)[ 最 小 值 - 最 大 值 ] 稳 态 药 代 动 力 学 参 数 剂 量 * Cav(ng/ml) AUC II CL/F(L/hr) V/F(L) t 1/2 (hr) (nghr/ml) 200 mg, 每 日 1103(67) ND ND ND ND 三 次 [ ] (n = 252) 200 mg, 每 日 583(65) 15,900(62) 51.2(54) 2425(39) 37.2(39) 三 次 [ ] [ ,100] [ ] [ ] [ ] (n = 215) 400 mg, 每 日 723(86) 9093(80) 76.1(78) 3088(84) 31.7(42) 2 次 [ ] [ ,794] [ ] [407-13,140] [ ] (n = 23) 注 意 : 根 据 观 察 数 据 确 定 Cav; 根 据 人 群 药 代 动 力 学 分 析 的 估 计 值 确 定 其 它 药 代 动 力 学 参 数 * 口 服 混 悬 液 出 现 移 植 物 抗 宿 主 病 的 同 种 异 体 造 血 干 细 胞 移 植 (HSCT) 受 体 因 急 性 髓 细 胞 性 白 血 病 或 骨 髓 增 生 异 常 综 合 症 而 接 受 细 胞 毒 化 疗 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 患 者 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 患 者 或 难 治 性 侵 袭 性 真 菌 感 染 患 者,Cav n = 24 II 200 mg, 每 日 三 次 的 AUC(0-24 hr) 和 400 mg, 每 日 2 次 的 AUC(0-12 hr) 未 进 行 在 患 者 中, 平 均 血 浆 泊 沙 康 唑 浓 度 的 变 异 性 相 对 大 于 健 康 受 试 者 26

27 分 布 : 泊 沙 康 唑 的 表 观 分 布 容 积 为 1774 L, 表 明 这 类 药 物 可 进 行 广 泛 的 血 管 外 分 布 并 可 渗 透 至 身 体 组 织 中 泊 沙 康 唑 具 有 较 高 的 蛋 白 结 合 率 ( 大 于 98%), 并 主 要 与 白 蛋 白 结 合 代 谢 : 泊 沙 康 唑 在 血 浆 中 主 要 以 母 体 药 物 的 形 式 存 在 在 循 环 代 谢 产 物 中, 大 部 分 为 通 过 UDP 葡 萄 苷 酸 化 作 用 (2 相 酶 ) 形 成 的 葡 萄 糖 醛 酸 苷 结 合 物 泊 沙 康 唑 不 会 产 生 任 何 主 要 的 循 环 氧 化 (CYP450 介 导 下 ) 代 谢 产 物 尿 液 和 粪 便 中 排 泄 的 代 谢 产 物 大 约 占 放 射 性 标 记 物 剂 量 的 17% 泊 沙 康 唑 主 要 通 过 UDP 葡 糖 苷 酸 化 (2 相 酶 ) 进 行 代 谢, 并 且 是 p 糖 蛋 白 (P-gp) 泵 出 作 用 的 底 物 因 此, 这 些 清 除 途 径 的 抑 制 剂 或 诱 导 剂 可 对 泊 沙 康 唑 的 血 浆 浓 度 产 生 影 响 临 床 研 究 中 可 对 泊 沙 康 唑 浓 度 产 生 影 响 的 药 物 概 要 可 参 见 表 12 表 12: 在 健 康 志 愿 者 中, 联 合 用 药 对 泊 沙 康 唑 的 影 响 总 结 联 用 药 物 ( 假 定 相 互 作 用 机 制 ) 依 法 韦 仑 (UDP-G 诱 导 ) 利 福 布 汀 (UDP-G 诱 导 ) 苯 妥 英 (UDP-G 诱 导 ) 西 咪 替 丁 ( 调 节 胃 ph) 艾 美 拉 唑 ( 增 加 胃 ph) 甲 氧 氯 普 胺 ( 增 加 胃 动 力 ) 对 泊 沙 康 唑 生 物 利 用 度 的 影 响 联 用 药 物 剂 量 / 平 均 C 泊 沙 康 唑 剂 量 / 方 案 max 的 变 化 平 均 AUC 的 变 化 方 案 ( 估 计 比 值 *; 估 ( 估 计 比 值 *; 估 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 400 mg 每 日 mg( 口 服 混 悬 45% (0.55; 50% (0.50; 次 10 天 和 20 天 液 ) 每 日 2 次 10 天 和 20 天 ) ) 300 mg 每 日 mg( 片 剂 ) 每 43% (0.57; 49% (0.51; 次 17 天 日 1 次 10 天 ) ) 200 mg 每 日 mg( 片 剂 ) 每 41% (0.59; 50% (0.50; 次 10 天 日 1 次 10 天 ) ) 400 mg 每 日 mg( 片 剂 ) 每 39% (0.61; 39% (0.61; 次 10 天 日 1 次 10 天 ) ) 40 mg 每 日 午 400 mg( 口 服 混 悬 46% (0.54; 32% (0.68; 前 3 天 液 ) 单 次 给 药 ) ) 10 mg 每 日 mg( 口 服 混 悬 21% (0.79; 19% (0.81; 次 2 天 液 ) 单 次 给 药 ) ) * 估 计 比 值 是 联 用 药 物 加 泊 沙 康 唑 与 泊 沙 康 唑 单 药 治 疗 的 C max 或 AUC 的 比 值 27

28 对 于 人 类 肝 脏 微 粒 体 的 体 外 研 究 和 临 床 研 究 表 明, 泊 沙 康 唑 主 要 为 CYP3A4 抑 制 剂 在 健 康 志 愿 受 试 者 中 进 行 的 临 床 研 究 也 表 明, 泊 沙 康 唑 是 强 效 CYP3A4 抑 制 剂, 证 据 为 咪 达 唑 仑 的 AUC 升 高 5 倍 以 上 因 此, 泊 沙 康 唑 可 导 致 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢 的 药 物 的 血 浆 浓 度 升 高 在 临 床 研 究 中, 血 浆 浓 度 受 泊 沙 康 唑 影 响 的 药 物 总 结 可 参 见 表 13 表 13: 在 健 康 志 愿 者 和 患 者 中, 泊 沙 康 唑 对 联 合 用 药 的 影 响 总 结 联 用 药 物 对 联 用 药 物 的 生 物 利 用 度 的 影 响 ( 假 定 相 互 作 用 机 制 是 泊 沙 康 唑 抑 制 CYP3A4) 联 用 药 物 剂 量 / 方 案 泊 沙 康 唑 剂 量 / 方 案 平 均 C max 的 变 化 ( 估 计 比 值 *; 估 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 平 均 AUC 的 变 化 ( 估 计 比 值 *; 估 计 比 值 的 90% 置 信 区 间 ) 西 罗 莫 司 2 mg 单 次 口 服 给 药 400 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 次 16 天 572% (6.72; ) 788% (8.88; ) 环 孢 菌 素 心 脏 移 植 受 200 mg( 片 剂 ) 环 孢 菌 素 全 血 谷 值 浓 度 者 接 受 的 稳 每 日 1 次 10 需 要 将 环 孢 菌 素 剂 量 降 低 29% 定 维 持 剂 量 天 他 克 莫 司 0.05 mg/kg 单 400 mg( 口 服 121% 358% 次 口 服 给 药 混 悬 液 ) 每 日 2 (2.21; ) (4.58; ) 次 7 天 辛 伐 他 汀 40 mg 单 次 口 100 mg( 口 服 辛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 服 给 药 混 悬 液 ) 每 日 1 841% 931% 次 13 天 (9.41, (10.31, ) 12.44) 辛 伐 他 汀 酸 辛 伐 他 汀 酸 634% 817% (7.34, ) (9.17, ) 200 mg( 口 服 辛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 混 悬 液 ) 每 日 % 960% 次 13 天 (11.41, (10.60, ) 16.29) 辛 伐 他 汀 酸 748% 辛 伐 他 汀 酸 (8.48, ) 851% (9.51, ) 28

29 咪 达 唑 仑 0.4 mg 单 次 静 脉 给 药 0.4 mg 单 次 静 脉 给 药 2 mg 单 次 口 服 给 药 2 mg 单 次 口 服 给 药 利 福 布 汀 300 mg 每 日 1 次 17 天 苯 妥 英 200 mg 每 日 1 次 口 服 给 药 10 天 利 托 那 韦 100 mg 每 日 1 阿 扎 那 韦 阿 扎 那 韦 / 利 托 那 韦 追 加 疗 法 次 14 天 300 mg 每 日 1 次 14 天 300 mg/100 mg 每 日 1 次 200 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 次 7 天 400 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 次 7 天 200 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 1 次 7 天 400 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 次 7 天 200 mg( 片 剂 ) 每 日 1 次 10 天 200 mg( 片 剂 ) 每 日 1 次 10 天 400 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 次 7 天 400 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 次 7 天 400 mg( 口 服 混 悬 液 ) 每 日 2 30% (1.3; ) 62% (1.62; ) 169% (2.69; ) 138% (2.38; ) 31% (1.31; ) 16% (1.16; ) 49% (1.49; ) 155% (2.55; ) 53% (1.53; ) 362% (4.62; ) 524% (6.24; ) 470% (5.70; ) 397% (4.97; ) 72% (1.72; ) 16% (1.16; ) 80% (1.8; ) 268% (3.68; ) 146% (2.46; ) 14 天 次 7 天 * 估 计 比 值 是 联 用 药 物 加 泊 沙 康 唑 与 联 用 药 物 单 药 治 疗 的 C max 或 AUC 的 比 值 与 泊 沙 康 唑 联 合 治 疗 期 间, 咪 达 唑 仑 的 平 均 终 末 半 衰 期 从 3 小 时 延 长 至 7 至 11 小 时 其 它 临 床 研 究 证 明, 与 泊 沙 康 唑 200 mg, 每 日 1 次 方 案 联 用 时, 齐 多 夫 定 拉 米 夫 定 利 托 那 韦 茚 地 那 韦 或 咖 啡 因 未 受 到 临 床 显 著 的 影 响 ; 因 此, 与 泊 沙 康 唑 200 mg, 每 日 1 次 方 案 联 用 时, 不 需 要 对 这 些 药 物 进 行 剂 量 调 整 排 泄 : 泊 沙 康 唑 消 除 的 平 均 半 衰 期 (t 1/2 ) 为 35 小 时 ( 范 围 :20-66 小 时 ), 全 身 清 除 率 (CL/F) 为 32 L/hr 泊 沙 康 唑 主 要 通 过 粪 便 消 除 ( 在 120 小 时 内,71% 的 放 射 性 标 记 物 剂 量 ), 其 中 消 除 的 主 要 成 分 为 母 体 药 物 (66% 的 放 射 性 标 记 物 剂 量 ) 肾 脏 清 除 是 次 要 消 除 途 径, 其 中 120 小 时 内 13% 的 放 射 性 标 记 物 剂 量 通 29

30 过 尿 液 排 泄 ( 不 到 0.2% 的 放 射 性 标 记 物 剂 量 为 母 体 药 物 ) 贮 藏 25 C 保 存, 允 许 的 偏 差 在 15 C -30 C, 不 可 冷 冻 包 装 每 瓶 容 积 123ml(IV 型 琥 珀 玻 璃 ), 含 有 105ml 口 服 混 悬 液, 以 防 儿 童 开 启 式 塑 料 盖 ( 聚 丙 烯 ) 密 封, 内 配 标 有 2.5ml 与 5ml 2 个 刻 度 的 量 匙 ( 聚 苯 乙 烯 ) 1 瓶 / 盒 有 效 期 容 器 未 开 封 :24 个 月 ; 容 器 首 次 开 封 后 :4 周 执 行 标 准 JX 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 :H 生 产 企 业 公 司 名 称 :Schering-Plough Europe 地 址 :73 rue de Stalle, B-1180 Bruxelles, Belgium 生 产 厂 名 称 :Patheon Inc., Whitby Operations 地 址 :111 Consumers Drive, Whitby, Ontario, L1N 5Z5,Canada 包 装 厂 名 称 :Schering-Plough 地 址 :Rue Louis Pasteur, Herouville Saint Clair, France 联 系 电 话 : 传 真 号 码 :