莫須瘤® 注射劑

Transcription

1 莫須瘤 皮下注射劑 MabThera Solution for Subcutaneous Injection 衛部菌疫輸字第 號 1 說明 1.1 治療 / 藥理分類 抗腫瘤劑 ATC Code: L01XC 劑型 皮下注射溶液 1.3 使用途徑 皮下注射 (SC) 1.4 無菌 / 放射活性 無菌 1.5 成分及含量 有效成分 :rituximab 莫須瘤皮下注射劑 () 為無色至淡黃 澄清至乳白色的溶液, 以無菌 無防腐劑 無熱原 單劑量小瓶供應 莫須瘤皮下注射劑 () 內含重組人類 hyaluronidase (rhuph20) 成分, 進行皮下注射時, 此酵素可提高注射劑內的藥物在體內的散佈與吸收 ( 見 懷孕 ) 賦形劑 : rhuph20, L-histidine, L-histidine hydrochloride monohydrate, α,α-trehalose dihydrate, L-methionine, Polysorbate 80, water for injection 單劑量小瓶內含 1400 毫克 /11.7 毫升 ( 裝於 15 毫升小瓶 ) 2 臨床特性 2.1 適應症 非何杰金氏淋巴瘤 用於復發或對化學療法有抗性之低惡度 B- 細胞非何杰金氏淋巴瘤, 且對誘導療法產生療效反應後之維持治療 併用 CVP 或 CHOP 化學療法用於未經治療之和緩性 ( 組織型態為濾泡型 )B 細胞非何杰金氏淋巴瘤的病人 1

2 併用 CHOP 或其他化學療法用於 CD20 抗原陽性之瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 用於做為濾泡性淋巴瘤患者對誘導療法產生反應之後的維持治療用藥 2.2 用法用量 一般使用任何其他替代的生物製劑藥品前, 必須取得處方醫師之同意 請務必核對藥品包裝標示, 確保依處方規定採用正確之製劑類型 (IV 或 SC) 及劑量 莫須瘤皮下注射劑 1400 毫克 ( 1400 mg) 僅可用於治療非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 莫須瘤 (MabThera) 應在可立即取得完善急救設施的地點投予, 並由具有經驗的專業醫護人員密切監測患者情況 莫須瘤注射劑 (MabThera IV) 不可用於皮下注射 ( 見 4.2 使用 操作及處置之特殊指示 ) 莫須瘤皮下注射劑 () 不可用於靜脈注射 ( 見 4.2 使用 操作及處置之特殊指示 ) 應以皮下注射方式將 注入腹壁, 不可施用於紅腫 瘀血 觸痛或堅硬的皮膚表面, 或是有痣或疤痕的部位 目前並無注射於身體其他部位的相關資料, 故注射部位應侷限於腹壁 治療期間, 若須接受其他的皮下注射藥物治療, 最好在不同的注射部位進行 若任一劑治療被中斷, 可重新進行注射或更換至其他部位注射 每次在注射莫須瘤 (MabThera) 前應該給予前置用藥 (premedication), 包括止痛劑 / 解熱劑 ( 例如 paracetamol) 及抗組織胺 ( 例如 diphenhydramine) 在注射前也應考慮投予葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 做為前置用藥, 特別是在投予莫須瘤 (MabThera) 時未合併使用含類固醇化學療法的情況下 所有患者的第一劑莫須瘤必須以注射劑 (MabThera IV) 靜脈方式投予, 皮下注射劑 () 只能在第二劑或以後的週期施用 ( 請見下文中的第一劑靜脈輸注與後續皮下注射 ) 第一劑靜脈輸注 : 第一次投予莫須瘤 (MabThera IV) 必須以靜脈輸注 375 毫克 / 平方公尺體表面積的方式給藥 首次的建議輸注速率為 50 毫克 / 小時, 之後可以每 30 分鐘提高 50 毫克 / 小時的速率增加, 輸注速率最多不超過 400 毫克 / 小時 後續皮下注射 : 無法接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 應於後續週期繼續以 MabThera IV 治療 可接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 在後續週期可進行 皮下注射治療 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 2

3 注射的時間大約 5 分鐘 標準劑量低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤 (Low-grade or Follicular Non-Hodgkin s Lymphoma (NHL)) 起始的治療 皮下注射合併 CVP 或 CHOP 治療 使用 的時機應為在各化療週期的第 0 天或第 1 天 如果化療包括葡萄糖皮質素 (glucocorticoids), 應該在其之後施打 MabThera IV 併用 CVP 或 CHOP 的建議劑量為 375 毫克 / 平方公尺體表面積 ( 第一週期靜脈注射 ), 之後可以以 1400 毫克固定劑量 ( 任何體表面積 ) 進行皮下注射 第 1 週期 MabThera IV 與 CVP 或 CHOP + 7 個週期的 與 CVP 或 CHOP ( 每個週期 21 天 ) 治療中劑量之調整 不建議降低莫須瘤 (MabThera) 劑量 當併用化學療法時, 化療藥物標準劑量的調降原則應被應用 不建議本品以單方每週投予的方式用於低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤的起始治療 復發後再治療, 因本品單方每週投予的安全性並未確立 維持治療 先前未接受治療的患者若對導入治療有反應, 可接受每 2 個月一次的 1400 毫克 維持治療, 直到疾病惡化或最長兩年 (12 次注射 ) 為止 針對復發 / 頑固性的患者, 在對誘導療法產生療效反應後, 即可使用 做為維持治療用藥, 用法為每 3 個月投予一次 1400 毫克的劑量, 直到出現病情惡化的現象, 或至最長為期兩年的治療期為止 瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (Diffuse Large B-cell NHL) 所有患者的第一劑莫須瘤必須以注射劑 (MabTheraIV) 靜脈方式投予, 皮下注射劑 () 只能在第二劑或以後的週期施用 ( 請見 2.2 用法用量 一般段落中的第一劑靜脈輸注與後續皮下注射 ) 應與 CHOP (cyclophosphamide doxorubicin prednisone 與 vincristine) 化學療法合併使用 的建議劑量為 1400 毫克, 應於各化療週期第一天靜脈投予 CHOP 的葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 後給藥, 共計 8 個週期 ( 每個週期為 21 天 ) 治療中劑量之調整 不建議降低莫須瘤 (MabThera) 劑量 當併用化學療法時, 化療藥物標準劑量的調降原則應被應用 特殊劑量指示 3

4 孩童與青少年尚未建立莫須瘤 (MabThera) 對小兒科患者的安全性和有效性 老年人對老年患者 (>65 歲 ), 並不須調整劑量 2.3 禁忌 已知對 rituximab 及此產品的任何賦形劑或鼠類蛋白質過敏的患者禁用莫須瘤 (MabThera) 2.4 警語與注意事項 一般 為了加強追蹤生物製劑的使用, 所給予生物製劑的商品名及劑量應清楚記載於患者檔案中 非何杰金氏淋巴瘤患者輸注 / 注射相關反應莫須瘤 (MabThera) 會發生輸注 / 注射相關反應 (infusion/administration-related reaction), 可能和細胞激素 (cytokines) 及 / 或其他化學媒介物 (chemical mediators) 的釋放有關 細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome) 在臨床上可能無法和急性過敏反應作區別 莫須瘤 (MabThera) 上市後曾經有引發嚴重輸注相關反應而致死的報告, 嚴重的輸注相關反應通常在開始第一次輸注莫須瘤 (MabThera) 後 30 分鐘 -2 小時內出現, 反應的徵狀除了出現發燒 畏寒 寒顫 低血壓 蕁麻疹 血管性水腫以及其他症狀之外 ( 見 2.6 不良反應 ), 也會出現肺部症狀 在某些情況下還會發生腫瘤快速溶解以及腫瘤溶解症候群的特徵 高腫瘤負荷 (high tumor burden) 或循環惡性細胞數目很高 (> / 公升 ) 例如罹患慢性淋巴球性白血病 (CLL) 與被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma) 的病人, 發生嚴重輸注相關反應的風險可能較高 輸注反應症狀通常會在中斷注射後出現可逆性反應 一般建議使用 diphenhydramine 與 acetaminophen 治療輸注相關症狀, 有時病人可能需要支氣管擴張劑或靜脈注射生理食鹽水等額外治療 當症狀完全解除之後, 多數情況下可以將點滴速率降低 50% 後 ( 如從每小時 100 毫克降低至每小時 50 毫克 ) 重新開始注射 多數經歷不具生命威脅性輸注相關反應的病人已能完成整個莫須瘤 (MabThera) 療程 於徵候與症狀完全消退之後再對患者進行進一步治療的結果顯示, 患者極少重複出現嚴重的輸注相關反應 循環惡性細胞數目很高 (> / 公升 ) 或高腫瘤負荷 (high tumor burden) 例如罹患慢性淋巴球性白血病 (CLL) 與被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma) 的病人, 發生嚴重輸注相關反應的機會較高, 因此應該以非常小心的方式進行莫須瘤 (MabThera) 治療 這些病人在第一次靜脈輸注期間必須受到嚴密的監測, 而且應考慮在這些病人第一次輸注時降低靜脈輸注速率, 或是當白血球數仍 >25 x 10 9 / 公升時, 在第一個治療週期及後續任何治療週期將劑量分成兩天投予 過敏反應 / 過敏性反應 4

5 曾有患者在靜脈投予蛋白質製劑之後發生過敏性反應及其它過敏反應的報告 應隨時備妥腎上腺素 抗組織胺及葡萄糖皮質素, 以便萬一患者對 MabThera IV 產生過敏反應時可立即使用 在臨床試驗中接受 注射的患者約有 50% 出現注射相關反應, 反應於 SC 藥物注射完 24 小時內發生, 主要包括紅斑 搔癢 皮疹和注射部位反應如疼痛 腫脹和紅斑, 通常屬於輕度或中度嚴重度和屬於暫時性 接受 注射的患者常通報局部皮膚反應 症狀包含疼痛 腫脹 硬結 出血 紅斑 搔癢和皮疹 ( 見 2.6 不良反應 ) 某些局部皮膚反應在 SC 藥物注射完超過 24 小時才發生 大部分注射 SC 製劑後的局部皮膚反應屬於輕度或中度, 且未接受特定治療即自行消退 第一次投予莫須瘤 (MabThera) 必須經由靜脈輸注給藥, 以避免於第 1 週期即一次不可逆的投予全劑量的 藥物 患者在首次輸注 MabThera 時的輸注反應風險最高, 經由靜脈輸注給藥可以透過減慢輸注速率或停止輸注有效處理輸注反應 皮下注射劑只能在第二劑或以後的週期施用 首次輸注無法接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 應於後續週期繼續使用 MabThera IV 治療 ; 可接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 可在後續週期進行 的皮下注射治療 ( 見 2.2 用法用量 ) 與 MabThera IV 相同, 都應在可立即取得完善急救設施的地點進行, 並由專業醫護人員密切監測患者情況 在給予 之前, 都應先投予止痛劑 / 解熱劑和抗組織胺等前置藥物 葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 也應列入治療前投予藥物之考量 投予 過後, 應至少有 15 分鐘觀察患者情況 ; 針對過敏反應高風險的患者, 應延長觀察的時間 應告知患者, 若用藥後出現任何疑似重度過敏反應或細胞激素釋放症候群之症狀, 應立即聯絡主治醫師 肺臟相關事件曾經發生的肺臟相關事件包括組織缺氧 肺浸潤 以及急性呼吸衰竭 這些事件有些會先出現嚴重的支氣管痙攣與呼吸困難症狀 有些病例的症狀會隨時間而惡化, 有些則會先出現好轉的現象, 然後又出現臨床惡化的現象 因此, 對發生肺臟相關事件或其它嚴重輸注相關症狀的患者, 應予以嚴密監視, 直到發生的症狀完全消退為止 有肺功能不全病史的患者, 或是併有肺腫瘤浸潤現象的患者, 治療成效不佳的風險可能會較高, 並且應特別小心治療 急性呼吸衰竭可能伴隨的事件, 如在胸部 X 光可看到肺間質浸潤或水腫 此症候群經常在開始第一次輸注的第 1 或第 2 小時內出現 發生嚴重肺部症狀的患者應該立即停止輸注 ( 見 2.2 用法用量 ), 而且應該接受積極的症狀治療 腫瘤快速溶解莫須瘤 (MabThera) 會促使良性及惡性的 CD20 陽性細胞出現快速溶解的現象 曾有循環中之惡性淋巴球數目過高的患者在第一次輸注莫須瘤 (MabThera) 之後出現與腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome,tls) 一致之徵候與症狀 ( 如高尿酸血症 高血鉀症 低血鈣症 高血磷症 急性腎衰竭 乳酸脫氫酶升高 ) 的報告 對有發生腫瘤快速溶解之風險的患者 ( 如高腫瘤負荷或循環惡性腫瘤細胞數過高 (>25 x 10 9 / 公升 ) 的患者, 例如患有 CLL 及被套細胞淋巴瘤 <mantle cell lymphoma> 的患者 ), 應考慮進行 TLS 預防治療 這些患者應接受嚴密的追蹤, 並進行適當的實驗室數值監測 對出現腫瘤快速溶解之徵候 5

6 與症狀的患者, 應施以適當的治療 有少數病例曾在徵候與症狀經過治療完全消退之後, 於合併採取 TLS 預防療法的情況下繼續使用莫須瘤 (MabThera) 治療 嚴重黏膜皮膚反應使用莫須瘤 (MabThera) 治療的患者可能出現黏膜皮膚反應, 某些案例會導致死亡 這些反應包括有副腫瘤天皰瘡 (paraneoplastic pemphigus) 史蒂芬 - 強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 苔癬樣皮膚炎 (lichenoid dermatitis) 囊泡形皮膚炎 (vesiculobullous dermatitis) 以及毒性表皮溶解症 (toxic epidermal necrolysis) 這些反應出現的時間不等, 包含暴露於莫須瘤 (MabThera) 的第 1 天即出現的案例報告 患者發生嚴重黏膜皮膚反應時, 應停止使用莫須瘤 (MabThera) 發生嚴重黏膜皮膚反應的患者再投與莫須瘤 (MabThera) 的安全性目前尚未確立 心血管由於在莫須瘤 (MabThera IV/SC) 輸注時可能發生低血壓, 因此在治療前 12 小時及輸注期間, 應考慮停用抗高血壓藥物 已知以莫須瘤 (MabThera) 治療的患者曾經發生心絞痛或是心律不整 ( 例如心房震顫及纖維顫動 ) 心臟衰竭或心肌梗塞, 因此, 有心臟病史的患者應嚴密監測 腎臟患有非何杰金氏淋巴瘤的患者在投與莫須瘤 (MabThera) 後可能發生嚴重 ( 包括死亡 ) 的腎毒性 臨床試驗中曾有發生腫瘤溶解症候群 (tumor lysis sydrome) 的患者以及患有非何杰金氏淋巴瘤的患者在併用 cisplatin 治療後出現腎毒性 使用莫須瘤 (MabThera) 併用 cisplatin 並非核准的治療法 應密切監控腎衰竭的徵兆, 當患者發生血清肌酸酐上升或少尿時即停止使用莫須瘤 (MabThera) 腸阻塞與穿孔患者接受莫須瘤 (MabThera) 併用化學療法可能發生腹痛 腸阻塞與穿孔, 在某些案例會導致死亡 在上市後的報告中顯示, 患有非何杰金氏淋巴瘤的患者確認發生腸胃穿孔的平均時間為 6 天 ( 範圍 1-77 天不等 ) 當患者抱怨腹痛時, 應執行徹底的診斷評估並且開始適當的治療 血球計數監測雖然莫須瘤 (MabThera) 單一療法不具骨髓抑制作用, 當考慮對嗜中性白血球數小於 / 公升, 和 / 或血小板數小於 / 公升的患者進行治療時, 因臨床經驗有限, 故應特別注意 MabThera IV 用於進行自體骨髓移植的患者和在有可能骨髓功能降低的患者中並沒有引起骨髓毒性 在莫須瘤 (MabThera IV/SC) 單一治療時, 應考慮定期測量全血球計數包括血小板數 當莫須瘤 (MabThera IV/SC) 併用 CHOP 或 CVP 化療時, 應根據一般醫療操作定期測量全血球計數 感染使用莫須瘤 (MabThera) 為基礎的治療期間, 直到完成治療後一年內, 可能發生嚴重 ( 包括死亡 ) 的細菌 真菌以及新的或復發的病毒感染 新的或復發的病毒感染包括有巨細胞病毒 (cytomegalovirus) 單純皰疹病毒 (herpes simplex virus) 微小病毒 B19 型 (parvovirus B19) 水痘帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus) 西尼羅病毒 (West Nile virus) 以及 B 型與 C 型肝炎 嚴重感染時應停用莫須瘤 (MabThera) 並且開始適當的抗感染治療 6

7 B 型肝炎病毒 (HBV) 的再活化接受 CD20 導向細胞溶解性抗體類藥物 ( 包含莫須瘤 (MabThera)) 治療的患者, 可能發生 B 型肝炎病毒再活化, 在某些案例會導致猛爆性肝炎 肝衰竭及死亡 這些案例報告發生於 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性或者是 HBsAg 陰性但 B 型肝炎核心抗體 (anti-hbc) 陽性的患者 B 型肝炎病毒再活化也出現在 HBV 感染後似乎痊癒之患者 ( 即 HBsAg 陰性 anti-hbc 陽性 B 型肝炎表面抗體 (anti-hbs) 陽性 ) B 型肝炎病毒再活化的定義為 HBV 突然加速複製, 造成血清中的 HBV DNA 量快速增加或在原先為 HBsAg 陰性且 anti-hbc 陽性的患者, 偵測到 HBsAg B 型肝炎病毒複製再活化之後通常伴隨肝炎的發生, 即轉胺酶 (transaminase) 值增加 在嚴重的案例會導致膽紅素值增加 肝衰竭及死亡之發生 開始以莫須瘤 (MabThera) 治療前, 所有患者皆應檢測 HBsAg 及 anti-hbc, 並依當地規範輔以其他適當的指標來進行 HBV 感染之篩檢 對於有感染過 HBV 的患者 (HBsAg 陽性 ( 不論抗體狀態為何 ) 或 HBsAg 陰性但 anti-hbc 陽性 ), 應在莫須瘤 (MabThera) 治療前及治療期間, 諮詢 B 型肝炎專業醫師有關 HBV 監測及抗病毒治療之考量 以莫須瘤 (MabThera) 治療目前感染或曾經感染 HBV 的患者, 在整個治療期間及治療結束後數個月, 應監測患者肝炎或 HBV 再活化的臨床及實驗室徵象 曾有以莫須瘤 (MabThera) 治療完成後 24 個月發生 HBV 再活化的報告 當患者在使用莫須瘤 (MabThera) 時發生 HBV 再活化, 應立即停用莫須瘤 (MabThera) 以及任何併用的化學療法, 並且開始適當的治療 有關 HBV 再活化患者重新使用莫須瘤 (MabThera) 的安全性, 目前尚未有充足的數據 HBV 再活化痊癒之患者重新使用莫須瘤 (MabThera) 治療, 應與 B 型肝炎專業醫師討論 進行性多發性腦白質病 (PML) 在使用莫須瘤 (MabThera) 治療 NHL 和 CLL 的經驗中, 曾有發生進行性多發性腦白質病的病例報告 ( 見 2.6 不良反應和 上市後經驗 ) 其中大部份的患者都是在合併化學療法的情況下接受莫須瘤 (MabThera) 的治療, 或是做為造血幹細胞移植治療的一部份 治療 NHL 和 CLL 患者的醫師在對通報出現神經症狀的患者進行鑑別診斷時, 應考慮發生 PML 的可能性, 並應視臨床需要向神經科醫師諮詢 免疫接種 : 在莫須瘤 (MabThera) 治療後, 對施予活病毒疫苗之安全性尚未加以研究, 不建議接種活病毒疫苗 接受莫須瘤 (MabThera) 治療的患者可以接種死病毒疫苗, 但對死病毒疫苗的反應率可能會降低 在一項非隨機分配的臨床試驗中, 接受莫須瘤 (MabThera) 單一治療的復發性低惡度非何杰金氏淋巴瘤患者對疫苗接種的反應率較健康未接受治療的控制組低 ( 破傷風抗原 (tetanus recall antigen)(16% vs 81%) 及匙孔螺血藍蛋白新抗原 (Keyhole Limpet Haemocyanin neoantigen,klh)(4% vs 76%, 當評估基準為抗體濃度增加 2 倍以上時 )) 針對一些抗原 ( 肺炎鏈球菌 A 型流感病毒 腮腺炎 德國麻疹及水痘 ) 的治療前平均抗體濃度可維持到 MabThera IV 治療後至少六個月 對駕駛及操作機械之能力的影響 目前並未曾進行過探討莫須瘤 (MabThera) 對駕駛和機械操作能力之影響的研究, 但在至今之藥理活性及不良事件報告中並未發現有發生此類影響的可能性 7

8 2.4.3 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 目前與莫須瘤 (MabThera) 可能發生藥物相互作用的資料相當有限 產生人類抗鼠抗體 (human anti-mouse antibody-hama) 或人類抗嫁接抗體 (human anti-chimeric antibody-haca) 的患者, 在以其他診斷性或治療性單株抗體治療時, 可能發生過敏或敏感反應 2.5 特殊族群之使用 懷孕 已知免疫球蛋白 IgG 會穿過胎盤屏障 在針對 cynomolgus 猴所進行的發育毒性研究中, 並未發現任何於出生前發生胚胎毒性的證據 但母體動物接觸過莫須瘤 (MabThera) 的新生子代在出生後初期有 B 細胞群耗竭的現象 目前並未曾在臨床試驗中研究過母體接觸過莫須瘤 (MabThera) 之人類新生兒體內的 B 細胞濃度 目前尚無足夠且控制良好的孕婦研究資料, 不過, 在懷孕期間接觸過 rituximab 之母親所生下的嬰兒中, 曾有一些發生暫時性 B 細胞耗竭及淋巴球減少症的報告 因此不可對孕婦投予莫須瘤 (MabThera), 除非可能的效益超過潛在的風險 在使用莫須瘤 (MabThera) 治療期間及之後 12 個月內, 產齡婦女應使用有效的避孕方法 內含重組人類 hyaluronidase (rhuph20)( 見 1.5 成分及含量 ) 藥動學與毒理 學動物試驗中最保守的推論結果顯示, 注射 rhuph20 後證實有胎兒重量下降與再吸收 次數增加之情況, 其母體內暴露於藥品的濃度相當於不慎對人體靜脈注射單瓶 MabThera SC 時之濃度 ( 見 其他 ) 而 rituximab SC 研發計畫期間, 一名患者接受 SC 注射後 的血液檢體中發現有可測出的 rhuph20, 但並未觀察到任何不良事件 為了降低因接觸 rhuph20 成分而有胚胎 / 胎兒毒性的額外潛在風險, 在接受 注射的患者若懷孕, 即應停止 的治療 授乳婦女 Rituximab 是否分泌於母乳中尚未得知 然而, 既然母體的免疫球蛋白 IgG 會進入母乳中, 不應給予授乳婦女莫須瘤 (MabThera) 兒科使用 尚未建立莫須瘤 (MabThera) 對小兒科患者的安全性和有效性 使用莫須瘤 (MabThera) 治療的兒童患者曾觀察到有低丙種球蛋白血症 (hypogammaglobulinaemia), 有些案例嚴重且需要長期免疫球蛋白替代治療 小兒科患者長期 B 細胞耗竭的後果仍是未知 2.6 不良反應 臨床試驗 8

9 血液腫瘤學臨床試驗中的使用經驗 (MabThera IV) 莫須瘤 (MabThera) 單獨使用或與化學療法併用時的藥物不良反應 (ADRs) 發生頻率如以下各表所列, 並且都是源自臨床試驗的資料 這些藥物不良反應都是發生於單組試驗, 或是在至少一項重要隨機分組臨床試驗中的發生率和對照組相差至少 2% 以上 藥物不良反應乃是以見於任一重要臨床試驗中的最高發生率為標準列入以下各表中的適當欄位 各個發生頻率分欄中的藥物不良反應乃是依照其嚴重程度由重往輕列出 發生頻率的定義分別為極常見 1/10 常見 1/100 至 < 1/10 以及不常見 1/1,000 至 < 1/100 莫須瘤 (MabThera) 單一療法 / 維持治療 (MabThera IV) 下表中的藥物不良反應係以總共涵蓋 356 位低惡度或濾泡性淋巴瘤患者之單組研究的資料為基礎, 其中大多數患者都是每週單獨使用一次莫須瘤 (MabThera) 做為非何杰金氏淋巴瘤的治療或再治療用藥 ( 進一步的細節請見第 節臨床 / 療效研究 ) 此表也收錄了 671 位對最初之 R-CHOP,R-CVP 或 R-FCM 的治療產生反應後再使用莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療達 2 年之濾泡性淋巴瘤患者中的藥物不良反應資料 ( 進一步的細節請見第 節臨床 / 療效研究 ) 這些藥物不良反應係見於以莫須瘤 (MabThera) 單一療法治療長達 12 個月之後以及以莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療 1 個月之後的報告 表 1 在臨床試驗中接受莫須瘤 (MabThera) 單一療法治療 (N=356) 或以莫須瘤 (MabThera) 進 行維持治療 (N=671) 之低惡度或濾泡性淋巴瘤患者中的藥物不良反應摘要 系統器官類別 極常見 ( 10%) 常見 ( 1% - < 10%) 不常見 ( 0.1% - < 1%) 感染與寄生蟲侵細菌感染 病毒感染敗血症 + 肺炎 + 發燒性感 染 染 + 帶狀皰疹 + 呼吸道感 染 黴菌感染 病因不明的感染 血液與淋巴系統嗜中性白血球減少 貧血 血小板減少症 凝血相關疾患 暫時性再 異常 症 白血球減少症 生不能性貧血 溶血性貧血 淋巴結病變 免疫系統異常 血管性水腫 過敏 代謝營養異常 高血糖 體重減輕 末梢水腫 臉部水腫 乳酸脫氫酶 (LDH) 增加 低血鈣 精神異常 憂鬱症 神經緊張 神經系統異常 感覺異常 感覺遲鈍 激動 味覺異常 不安 失眠 血管擴張 暈眩 焦慮 眼睛異常 流淚異常 結膜炎 耳朵及內耳異常 耳鳴 耳痛 心臟異常 + 心肌梗塞 心律不整 + 心房纖維顫動 心跳過快 + 心臟疾患 + 左心室衰竭 + 上心室性頻脈 + 心室頻脈 + 心絞痛 + 心肌缺血 心搏徐緩 血管異常 高血壓 姿勢性低血壓 低血壓 呼吸系統 胸腔及縱膈異常 支氣管痙攣 呼吸疾病 胸痛 呼吸困難 咳嗽 鼻炎 氣喘 阻塞性細支氣管炎 肺部異常 組織缺氧 胃腸道異常 噁心 嘔吐 腹瀉 腹痛 吞嚥困難 口腔炎 便秘 消化不 腹部脹大 9

10 良 厭食 喉嚨不適 皮膚及皮下組織搔癢 皮疹 蕁麻疹 + 禿髮 出汗 盜汗 異常 肌肉骨骼 結締 肌張力過高 肌痛 關節痛 組織及骨骼異常 背痛 頸部疼痛 疼痛 全身性疾患與投發燒 寒顫 無力 腫瘤痛 潮紅 不適 感冒 輸注部位疼痛 藥部位症狀 頭痛 症候群 檢查發現 IgG 濃度降低 各種不良反應的發生頻率係以所有等級 ( 包括輕度至重度 ) 的反應為計算基礎, 但有 + 記號的不良反應 則僅以嚴重反應 ( 第 3 級 NCI 一般毒性標準 ) 為計算基礎 此表僅列出在任一試驗中所觀察到的最高發生 頻率 合併使用莫須瘤 (MabThera) 與化學療法治療 NHL 與 CLL 下表所列的藥物不良反應係以對照性臨床試驗中之莫須瘤 (MabThera) 組的數據為基礎, 但僅列出在單一療法 / 維持治療中所見者以外的藥物不良反應, 以及 ( 或 ) 被列入較高之發生頻率分組的藥物不良反應 :202 位使用 R-CHOP 治療的瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者,234 位與 162 位分別使用 R-CHOP 或 R-CVP 治療的濾泡性淋巴瘤患者, 以及 397 位合併使用莫須瘤 (MabThera) 與 fludarabine 及 cyclophosphamide(r-fc) 治療的未曾接受過治療之 CLL 患者及 274 位復發 / 頑固性 CLL 患者 ( 進一步的細節請見第 節臨床 / 療效研究 ) 表 2 使用 R-CHOP 治療 DLBCL (N=202) 使用 R-CHOP 治療濾泡性淋巴瘤 (N=234) 使用 R-CVP 治療濾泡性淋巴瘤 (N=162) 使用 R-FC 治療未曾接受過治療的 (N=397) 或復發 / 頑固性 (N=274) 慢性淋巴球性白血病患者中的嚴重藥物不良反應摘要 系統器官類別 極常見 ( 10%) 常見 ( 1% - < 10%) 感染與寄生蟲侵染 支氣管炎 急性支氣管炎 鼻竇炎 B 型肝炎 * 血液與淋巴系統異常 嗜中性白血球減少症 #, 發燒性嗜 全血球減少症 顆粒性白血球 中性白血球減少症, 血小板減少症減少症 皮膚及皮下組織異常 禿髮 皮膚疾病 全身性異常與投藥部位症狀 疲倦 顫抖 * 包括再活化及原發性感染 ; 依 R-FC 療法在復發 / 頑固性 CLL 的頻率 發生頻率僅以嚴重反應 ( 定義為 第 3 級 NCI 一般毒性標準 ) 為計算基礎 只有報告在任何臨床試驗中所觀察到頻率最高者 # 先前未曾接受過治療或復發 / 頑固性的慢性淋巴球性白血病患者, 在完成一次 R-FC 療程後發生延長的及 / 或延遲發生的嗜中性白血球減少症 下列不良事件亦曾見於報告, 但其在莫須瘤 (MabThera) 組中的發生率和對照組相當 ( 兩組間的差異 <2%) 或較低 : 血液毒性 嗜中性白血球減少性感染症 尿道感染 敗血性休克 肺部重疊感染 植入物感染 葡萄球菌敗血症 肺感染 流鼻水 肺水腫 心臟衰竭 感覺異常 靜脈血栓 鼻黏膜發炎 類流感症狀 下肢水腫 心臟射出分率異常 發燒 整體身體健康狀況惡化 跌倒 多重器官衰竭 肢端深部靜脈血栓 血液培養呈陽性反應 糖尿病控制不良 在相當的族群中, 莫須瘤 (MabThera) 與其它化學療法 ( 如 MCP CHVP-IFN) 併用時的安全性概況和莫須瘤 (MabThera) 與 CVP CHOP 或 FC 併用時所見的安全性概況大致相同 10

11 局部皮膚反應包括注射部位反應為患者使用 後極常見的不良反應 在第 3 期 SABRINA 試驗 (BO22334) 中, 有高達 20% 接受 治療的患者通報局部皮膚反應 組中最常見的局部皮膚反應為注射部位紅斑 (13%) 注射部位疼痛 (7%) 及注射部位水腫 (4%) 皮下注射後出現的不良事件均屬輕度或中度, 僅有 SABRINA 試驗中的一名患者通報第 3 級嚴重度的局部皮膚反應 ( 注射部位紅疹 ) 組中任何級別的局部皮膚反應在第 1 個 SC 週期 ( 第 2 週期 ) 中最為常見, 其次為第 2 週期, 之後的後續注射發生率逐漸降低 除局部皮膚反應外, 其餘的安全性概況與 MabThera IV 相近 皮下注射研發計畫期間, 並未發生全身過敏反應或重度過敏反應 細胞激素釋放症候群或腫瘤溶解症候群的案例 特定嚴重藥物不良反應之進一步資訊 輸注 / 注射相關反應單一療法 4 週的治療在臨床試驗中有超過 50% 的患者被報告有疑似為輸注相關反應的症狀及徵兆, 且大部分是在第一次輸注後所觀察到 曾有在輸注 MabThera IV 時發生低血壓 發燒 寒顫 僵硬 蕁麻疹 支氣管痙攣 舌頭或喉嚨腫脹感 ( 血管性水腫 ) 噁心 疲倦 頭痛 搔癢 呼吸困難 鼻炎 嘔吐 潮紅 以及病灶部位疼痛的報告, 並且被視為輸注相關綜合症狀的一部份 也觀察到有腫瘤溶解症候群的一些特徵 長達 2 年的維持治療 (NHL) 有 41% 的患者出現意味發生輸注相關反應並被歸類為全身性疾患的非嚴重性徵候與症狀 ( 主要為無力 發燒 類流感症狀 疼痛 ), 並有 7% 的患者發生免疫系統疾患 ( 過敏 ) 發生嚴重輸注相關反應的患者比例 <1% 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在合併使用 rituximab 與化學療法的第一個治療週期中, 發生嚴重輸注相關反應的患者比例達 12% 輸注相關徵候的發生率在後續輸注中已大幅地下降, 且到第八個治療週期時已降至不到 1% 的患者 其他通報的反應為消化不良 皮疹 高血壓 心跳過快 腫瘤溶解症候群的特徵 也有心肌梗塞 心房纖維顫動 肺水腫及急性可逆性血小板減少症的個案報告 共有三個臨床試驗評估 急性注射相關反應的風險, 包括兩個濾泡性淋巴瘤試驗 (SABRINA BO22334;SparkThera BP22333) 與一個慢性淋巴球白血病試驗 (SAWYER BO25341) 在 SparkThera (BP22333) 試驗中, 並未通報重度的注射相關反應 在 SABRINA (BO22334) 試驗中, 有兩名患者 (2%) 在 注射後通報發生重度 注射相關反應 ( 等級 >=3) 這些事件為第 3 級注射部位紅疹及口乾 在 SAWYER (BO25341) 試驗中, 有 4 位患者 (5%) 在 注射後通報重度注射相關反應 (>= 第 3 級 ) 這些事件為第 4 級血小板減少症及第 3 級焦慮 注射部位紅斑及蕁麻疹 感染 11

12 以單一療法治療 4 週莫須瘤 (MabThera) 會誘使 70% 至 80% 的患者出現 B 細胞耗竭的現象, 但只有極少數的患者出現血清免疫球蛋白減少的現象 在不考慮因果關係所做的評估,356 位患者中有 30.3% 發生細菌 病毒 黴菌以及原因不明的感染事件 有 3.9% 的患者發生嚴重感染事件 ( 第 3 或 4 級 ), 包括敗血症 長達 2 年的維持治療 (NHL) 在觀察組中, 發生第 1 至 4 級感染的患者比例為 25%, 在莫須瘤 (MabThera) 治療組則為 45%, 並有 3% 的觀察組患者和 11% 接受莫須瘤 (MabThera) 維持治療的患者發生 ( 第 3/4 級 ) 感染 在莫須瘤 (MabThera) 治療組中之發生率 1% 的嚴重感染包括肺炎 (2%) 呼吸道感染 (2%) 發燒性感染 (1%) 以及帶狀皰疹 (1%) 有許多的感染病例 ( 含所有等級 ) 並未明確指出或分離出其感染物質, 不過, 在獲得確認的感染物質中, 最常見於報告的致病物質為細菌 ( 觀察組 2%, 莫須瘤 (MabThera) 治療組 10%) 病毒 ( 觀察組 7%, 莫須瘤 (MabThera) 治療組 11%) 以及黴菌 ( 觀察組 2%, 莫須瘤 (MabThera) 治療組 4%) 在 2 年維持治療期間, 並無任何發生感染相關蓄積毒性的報告 在一個第三期臨床試驗的資料, 在 NHL 患者之中有兩個致命的進行性多發性腦白質病 (PML) 病例發生於疾病惡化再治療後 ( 見第 2.4 警語與注意事項 ) 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在 R-CVP 試驗中, 兩個治療組在治療期間與試驗治療結束後 28 天內發生感染或寄生蟲侵染的整體患者比例大致相當 (R-CVP 治療組為 33%,CVP 治療組為 32%) 最為常見的感染症為上呼吸道感染, 在 R-CVP 治療組中的發生率為 12.3%, 在 CVP 治療組中則為 16.4% 在接受 R-CVP 治療的患者中, 嚴重感染的發生率為 4.3%, 在接受 CVP 治療的患者中則為 4.4% 在這項試驗期間並未出現任何具生命威脅性的感染症 在 R-CHOP 試驗中,R-CHOP 治療組發生第 2 至第 4 級感染的整體患者比例為 45.5%, CHOP 治療組則為 42.3% 第 2 至第 4 級的黴菌感染在 R-CHOP 治療組中較為常見 (4.5%, 在 CHOP 治療組中則為 2.6%); 此差異乃是治療期間局部念珠菌感染症的發生率較高所致 在 R-CHOP 治療組中, 第 2 至第 4 級帶狀皰疹的發生率 (4.5%) 要比 CHOP 治療組 (1.5%) 高 在 R-CHOP 治療組中, 發生第 2 至第 4 級感染症及 ( 或 ) 發燒性嗜中性白血球減少症的患者比例為 55.4%, 在 CHOP 治療組中則為 51.5% 發燒性嗜中性白血球減少症 ( 亦即未同時發生經過確認之感染症者 ) 的報告僅見於治療期間, 在 R-CHOP 治療組中的發生率為 20.8%, 在 CHOP 治療組中則為 15.3% 在 CLL 患者中, 在第一線治療組 (R-FC 治療組為 18%,FC 治療組為 17%) 及在復發 / 頑固性部分治療組 (R-FC 治療組為 19%,FC 治療組為 18%) 兩個治療組於治療期間與試驗治療結束後 28 天內發生第 3 或第 4 級感染症的整體患者比例大致相當 第 3 或第 4 級 B 型肝炎感染 ( 再活化及原發性感染 ) 之發生率在 R-FC 組為 2%, 在 FC 組則為 0% 血液學事件以單一療法治療 4 週有 4.2% 的患者發生嚴重 ( 第 3 與第 4 級 ) 嗜中性白血球減少症, 有 1.1% 的患者發生嚴重貧血, 並有 1.7% 的患者發生嚴重血小板減少症 長達 2 年的維持治療 (NHL) 12

13 在莫須瘤 (MabThera) 治療組中, 第 3-4 級白血球減少症 ( 觀察組 2%, 莫須瘤 (MabThera) 治療組 5%) 與第 3-4 級嗜中性白血球減少症 ( 觀察組 4%, 莫須瘤 (MabThera) 治療組 10%) 的發生率都要高於觀察組 第 3 至 4 級血小板減少症的發生率 ( 觀察組 1%, 莫須瘤 (MabThera) 治療組 <1%) 是低的 在結束莫須瘤 (MabThera) 誘導治療後, 有 B 細胞回復資料的患者, 大約有一半需 12 個月或更長的時間, 使其 B 細胞濃度回到正常值 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在莫須瘤 (MabThera) 合併使用化學療法的臨床試驗治療療程中, 相較於單獨使用化學療法, 合併療法通常較頻繁被報告發生第 3/4 級白血球減少症 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%) 嗜中性白血球減少症 (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, 在先前未曾接受治療的慢性淋巴球性白血病中為 R-FC 30% vs. FC 19%) 全血球減少症 ( 在先前未曾接受治療的慢性淋巴球性白血病中為 R-FC 3% vs. FC 1%) 然而, 相較於單獨使用化學療法的患者, 對於合併使用莫須瘤 (MabThera) 與化學療法的患者雖然其嗜中性白血球減少症發生率較高, 但感染及寄生蟲侵染的發生率並無提高 在先前未曾接受治療以及復發 / 頑固型的慢性淋巴球性白血病 (CLL) 的臨床試驗中, 在莫須瘤 (MabThera) 合併 FC 的組別中, 已確立在接受治療後有一些發生嗜中性白血球減少症的時間延長或者是延遲發生的案例 在第 3/4 級的貧血或血小板減少症方面, 兩個治療組間並未發現任何有意義的差異 在 CLL 第一線研究中, 使用 R-FC 治療的患者有 4% 通報發生第 3/4 級的貧血, 在接受 FC 治療的患者中則有 7%, 並且在 R-FC 治療組中有 7% 的患者通報發生第 3/4 級的血小板減少症, 在 FC 治療組中則有 10% 在復發 / 頑固性 CLL 試驗中,R-FC 組有 12% 的患者通報發生第 3/4 級貧血不良事件, 相較之下 FC 組則有 13%; 第 3/4 級血小板減少症不良事件之發生率, 在 R-FC 組為 11% 的患者, 相較之下 FC 組則為 9% 心血管事件以單一療法治療 4 週有 18.8% 的患者在治療期間通報發生心血管事件 最常見於報告的事件為低血壓和高血壓 已有在輸注莫須瘤 (MabThera) 期間發生第 3 或第 4 級的心律不整 ( 包括心室頻脈和上心室頻脈 ) 及狹心症的報告 長達 2 年的維持治療 (NHL) 在第 3 至 4 級的心臟疾患方面, 兩個治療組中的發生率大致相當 在觀察組中, 發生心臟相關嚴重不良事件的患者比例為 <1%, 在莫須瘤 (MabThera) 治療組中則為 3%: 心房纖維顫動 (1%) 心肌梗塞 (1%) 左心室衰竭 (<1%) 心肌缺血 (<1%) 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在 R-CHOP 試驗中,R-CHOP 治療組中的第 3 和第 4 級心律不整 ( 主要為上心室心律不整, 如心跳過快和心房撲動 / 纖維顫動 ) 的發生率 (6.9% 的患者 ) 要比 CHOP 治療組 (1.5% 的患者 ) 高 這些心律不整都是發生於輸注莫須瘤 (MabThera) 期間或是和患者的促發疾病有關, 如發燒 感染 急性心肌梗塞或原先既有的呼吸道疾病和心血管疾病 ( 見第 2.4 節警語與注意事項 ) 在其它第 3 和第 4 級的心臟事件方面, 包括心臟衰竭 心肌疾病和冠狀動脈疾病表徵,R-CHOP 治療組與 CHOP 治療組中的發生率並無明顯差異 在 CLL 試驗中, 第 3 或第 4 級心臟異常的整體發生率無論在第一線試驗 (R-FC 組 4%, FC 組 3%) 或復發 / 頑固性試驗 (R-FC 組 4%,FC 組 4%) 都很低 13

14 IgG 濃度長達 2 年的維持治療 (NHL) 經過誘導治療之後, 觀察組與莫須瘤 (MabThera) 治療組的中位 IgG 濃度皆低於正常值下限 (LLN)(<7 公克 / 公升 ) 觀察組的中位 IgG 濃度隨後又升高超過 LLN, 但在使用莫須瘤 (MabThera) 治療期間則維持固定不變 在莫須瘤 (MabThera) 治療組中,IgG 濃度低於 LLN 的患者比例在 2 年治療期間皆為 60% 左右, 在觀察組中則有降低的現象 (2 年後為 36%) 神經系統事件合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在治療期間,R-CHOP 組中 2% 的患者, 且皆為有心血管危險因子的患者, 於第一次療程中發生血栓性栓塞的腦血管意外 其他血栓性栓塞事件的發生率在治療組間沒有差異 相反地,CHOP 組有 1.5% 的患者發生腦血管病變, 且全都發生於追蹤期 在 CLL 試驗中, 第 3 或第 4 級神經系統疾病的整體發生率無論在第一線研究 (R-FC 治療組 4%,FC 治療組 4%) 和復發 / 頑固性研究 (R-FC 治療組 3%,FC 治療組 3%) 都很低 子群體研究對象單一療法 4 週的治療老年患者 ( 65 歲 ) 就任何藥物不良反應以及第 3 與第 4 級的藥物不良反應而言, 老年患者與較年輕之患者中的發生率都大致相當 ( 任何藥物不良反應的發生率分別為 88.3% 和 92.0%, 第 3 與第 4 級 ADR 的發生率分別為 16.0% 和 18.1%) 合併療法老年患者 ( 65 歲 ) 第 3/4 級血液及淋巴不良事件在未曾接受治療或復發 / 頑固性 CLL 的老年患者 ( 65 歲 ) 之發生率較年輕患者高 巨瘤症在患有巨瘤症的患者中, 第 3 與 4 級藥物不良反應的發生率要比未罹患巨瘤症的患者高 ( 分別為 25.6% 與 15.4%) 這兩組中的任何藥物不良反應發生率大致相當 ( 巨瘤症患者 92.3%, 非巨瘤症患者 89.2%) 以單一療法進行再治療在以進一步的莫須瘤 (MabThera) 療程進行再治療期間, 發生任何藥物不良反應以及第 3 與第 4 級藥物不良反應的患者比例和在初次使用時發生任何藥物不良反應以及第 3 與第 4 級藥物不良反應的患者比例大致相當 ( 任何藥物不良反應的發生率分別為 95.0% 和 89.7%, 第 3 與第 4 級藥物不良反應的發生率分別為 13.3% 和 14.8%) 上市後經驗 注射劑 (MabThera IV) 劑型 非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴球性白血病 本節中的報告頻率 ( 罕見 極罕見 ) 乃是以概略的上市後使用經驗為基礎, 且大部份的資料都是源自自發性通報 14

15 上市後使用 MabThera IV 曾有其他嚴重輸注相關反應之報告 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 在上市後持續監測莫須瘤 (MabThera) 的安全性, 已觀察到下列嚴重不良反應 : 心血管系統 : 觀察到的嚴重心臟事件, 包括心衰竭和心肌梗塞, 大部分與輸注相關反應有關, 主要是發生在已有心臟疾病和 / 或接受具心臟毒性化學療法的患者 血管炎 ( 主要發生於皮下 ) 如白血球分裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的通報極為罕見 呼吸系統 : 輸注相關反應中的呼吸衰竭 / 不足以及肺部浸潤 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 除了輸注相關之肺部事件外, 曾有肺間質疾病, 其中一些為致死病例的報告 血液及淋巴系統 : 曾有輸注相關的急性可逆性血小板減少症的病例報告 皮膚和附屬組織 : 有極少數嚴重大水皰皮膚反應的報告, 包括毒性表皮溶解症與史蒂芬 - 強生症候群的致命性案例 神經系統 : 曾有發生後側腦部可逆性腦病變症候群 (PRES)/ 可逆性後腦部白質病變症候群 (RPLS) 的病例報告 症候和徵兆包含與高血壓有關或無關的視覺混亂 頭痛 癲癇和心智狀態改變 PRES/RPLS 的診斷需要經由腦部影像確認 這些曾被報導的病例都有已確認是 PRES/RPLS 的危險因子, 包含患者潛在的疾病 高血壓 免疫抑制劑治療和 / 或化學治療 有極少數顱神經病變伴隨或未伴隨末梢神經病變的案例 顱神經病變的徵兆和症狀, 如嚴重視力喪失 聽力喪失 其他感覺的喪失和面部神經麻痺, 在莫須瘤 (MabThera) 治療後數個月內都可能發生 全身性 : 極少數案例有類血清病反應 感染與寄生蟲侵染 : 曾有發生 B 型肝炎恢復活躍的病例報告, 其中大部分患者是接受 rituximab 合併細胞毒性化學療法的治療 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 經 rituximab 治療者曾通報發生其他的嚴重病毒感染, 不論是新發生 再發生或感染加劇, 其中某些為致命的 其中大多數為接受 rituximab 合併化學療法或是 rituximab 是造血幹細胞移植的一部份療法的患者 這些嚴重病毒感染包括由疱疹病毒 ( 巨細胞病毒 (CMV) 帶狀疱疹病毒及單純疱疹病毒 ) JC 病毒 ( 進行性多發性腦白質病 (PML), 見 2.4 警語與注意事項 ) 與 C 型肝炎病毒所引起之感染 在原先即患有 Kaposi 氏肉瘤並使用莫須瘤 (MabThera) 治療的患者中曾觀察到 Kaposi 氏肉瘤惡化的現象 這些病例都是發生於非核准適應症, 且大部份為 HIV 陽性患者 胃腸系統 : 莫須瘤 (MabThera) 合併化學療法使用於非何杰金氏淋巴瘤患者, 曾發生胃腸穿孔情形, 某些案例會導致死亡 實驗室檢驗值異常非何杰金氏淋巴瘤血液和淋巴系統 : 嗜中性白血球減少症 : 在最後一次輸注莫須瘤 (MabThera) 後的四個星期後, 極少發生嗜中性白血球減少症 上市後 : 針對 Waldenstrom 氏巨球蛋白血症患者所進行的 rituximab IV 研究顯示, 在開始治療之後, 血清 IgM 濃度會出現暫時性升高的現象, 此現象可能會導致血液黏稠度過高以及相關的症狀 IgM 濃度暫時性升高的現象通常可於 4 個月內至少回復到基準值 2.7 過量 15

16 的 SABRINA (BO22334) 試驗中, 有三名患者不慎由 IV 途徑注射 MabThera SC, 最高 rituximab 劑量達 2780 毫克, 並未發生不良反應 對使用 Mabthera SC 過量或用藥錯誤的患者應予以嚴密監測 在上市後經驗, 有 5 例 MabThera 過量報告, 其中 3 例無不良反應報告, 其餘有 1 例接受 rituximab 劑量 1.8 克報告類流感症狀, 有 1 例接受 rituximab 劑量 2 克報告致命的呼吸衰竭 3. 藥理性質及效用 3.1 藥效學性質 作用機轉 Rituximab 是嫁接的 (chimeric) 鼠 / 人類單株抗體, 能特別與橫跨膜 (transmembrane) 抗原 CD20 結合 這個抗原位於 pre-b 及成熟 B 淋巴細胞, 但不位於造血幹細胞 pro-b 細胞 正常的漿細胞或其他正常組織 在大於 95% 的所有 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (NHLs) 中, 表現出此抗原 與抗體結合後,CD20 不會內化或從細胞膜脫落 CD20 不會像自由抗原, 在血漿內循環, 因此不會競爭著與抗體結合 Rituximab 與在 B 淋巴細胞上的 CD20 抗原結合, 且啟動免疫反應, 以促成 B 細胞的溶解 細胞溶解的可能機制包括補體依賴的細胞毒殺作用 (CDC) 及抗體依賴的細胞毒殺作用 (ADCC) 以及誘導細胞凋亡 (apoptosis) 最後, 體外研究顯示,rituximab 可使對有些化學治療劑的細胞毒殺作用產生抗藥性的人類 B 細胞淋巴瘤株變敏感 在接受第一劑莫須瘤 (MabThera) 之後, 周邊的 B 細胞計數會降至低於正常標準值 因血液腫瘤而接受治療的患者會在開始治療後的 6 個月內出現 B 細胞再生的現象, 但此現象一般會在治療完成後的 12 個月內回復到正常標準, 部分患者可能需要更久的時間 ( 見 臨床試驗, 血液腫瘤學臨床試驗中的使用經驗 ) 在接受人類抗鼠抗體 (human anti-mouse antibody, 縮寫為 HAMA) 評估的 67 位患者中, 沒有患者呈現陽性反應 而在 356 位患非何杰金氏淋巴瘤並接受人類抗嫁接抗體 (human anti-chimeric antibody,haca) 評估的患者中, 有 1.1% (4 位患者 ) 呈現陽性反應 臨床 / 療效研究 低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤單一療法起始治療 每週 1 劑連續 4 劑在樞紐試驗中,166 位具有復發性或低惡度抗化學療法性或濾泡性 B 細胞的 NHL 患者, 以靜脈輸注接受 375 毫克 / 平方公尺莫須瘤 (MabThera) 治療, 每週 1 劑連續 4 劑 在意向治療 (intent-to-treat, 縮寫為 ITT) 族群中, 整體反應率 (overall response rate, 縮寫為 ORR) 為 48% (95% 信賴區間為 41%-56%), 完全反應率 (complete response, 縮寫為 CR) 為 6%, 而部分反應率 (partial response, 縮寫為 PR) 為 42% 對於有反應的患者而言, 估計疾病發展到惡化時間 (time to progression, 縮寫為 TTP) 的中位數為 13 個月 在一項子群體分析中,ORR 在罹患 IWF B C 以及 D 組織亞型之患者比 IWF A 亞型高 (58% 比 12%); 最大腫瘤直徑 < 5 公分的患者比 > 7 公分的患者高 (53% 比 38%); 以及化學療法敏感性復發比抗化學療法性 ( 定義為反應期 < 3 個月 ) 復發率高 (50% 比 22%) 過去 16

17 曾經接受自體骨髓移植治療 (autologous bone marrow transplant, 縮寫為 ABMT) 之患者的 ORR 為 78%, 相對於未接受 ABMT 治療之患者的 ORR 為 43% 不論是年齡 性別 淋巴瘤等級 最初診斷 是否出現巨瘤症 LDH 正常或過高, 或是淋巴結外疾病 (extranodal disease) 對莫須瘤 (MabThera) 的治療反應, 都不具有統計上的顯著差異 ( 費氏精確率檢定法 (Fisher s exact test)) 試驗發現反應率和癌症是否波及骨髓有統計上的顯著相關 波及骨髓之患者的反應率為 40%, 而骨髓未受波及之患者的反應率則為 59% (p=0.0186) 但是這個發現並未受到逐步邏輯回歸 (stepwise logistic regression) 分析的支持, 以下的因素為經分析確定的預後因子 : 組織學型態 基準期 bc1-2 陽性 對上一次化療產生抗性以及巨瘤症 起始治療, 每週 1 劑共 8 劑在一項多中心 單一組別的試驗中,37 位罹患復發性或抗化學療法性 低惡度或濾泡性 B 細胞的 NHL 患者, 靜脈輸注 375 毫克 / 平方公尺的莫須瘤 (MabThera), 每週 1 劑連續 8 劑 結果發現這些患者的 ORR 為 57% (95% 信賴區間為 41 73%;CR 為 14%,PR 為 43%), 而對於具有反應的患者而言, 推測 TTP 中位數為 19.4 個月 ( 幅度為 5.3 到 38.9 個月 ) 起始治療, 巨瘤症 (bulky disease), 每週 1 劑共 4 劑集合三項試驗的資料中,39 位罹患復發性或抗化學療法性 巨瘤症 ( 單一腫瘤直徑 10 公分 ) 低惡度或濾泡性 B 細胞的 NHL 患者, 靜脈輸注 375 毫克 / 平方公尺的莫須瘤 (MabThera), 每週 1 劑連續 4 劑 結果發現這些患者的 ORR 為 36% (95% 信賴區間為 21-51%;CR 為 3%,PR 為 33%), 而對於具有反應的患者而言, 推測 TTP 中位數為 9.6 個月 ( 幅度為 4.5 到 26.8 個月 ) 再治療, 每週 1 劑共 4 劑在一項多中心 單一組別的試驗中,58 位罹患復發性或抗化學療法性 低惡度或濾泡性 B 細胞的 NHL, 且在前次療程中有達到臨床反應的患者, 以靜脈輸注 375 毫克 / 平方公尺莫須瘤 (MabThera) 進行再治療, 每週 1 劑連續 4 劑 三位患者在加入本試驗前已經接受過兩個莫須瘤 (MabThera) 療程, 因此在本試驗中接受的已是第三個療程 另外有兩位患者在本試驗中接受兩次再治療 試驗中的 60 次再治療的 ORR 為 38% (95% 信賴區間為 26-51%;CR 為 10%,PR 為 28%), 而對於具有反應的患者而言, 推測 TTP 中位數為 17.8 個月 ( 幅度為 個月 ) 結果顯示再治療所達到的 TTP 比前一次莫須瘤 (MabThera) 療程的結果 (12.4 個月 ) 更好 與 CVP 合併治療起始治療在一項開放性的隨機試驗中, 共有 322 位未曾接受治療的濾泡性淋巴瘤患者經隨機分組後接受每 3 週一次共 8 個週期之 CVP 化學療法 ( 於第一天投予 cyclophosphamide 750 毫克 / 平方公尺 vincristine 1.4 毫克 / 平方公尺 ( 最多不超過 2 毫克 ), 並於第 1-5 天每天投予 prednisolone 40 毫克 / 平方公尺 ) 的治療, 或是接受莫須瘤 (MabThera) 375 毫克 / 平方公尺與 CVP 合併治療 (R-CVP) 莫須瘤 (MabThera) 係於每個治療週期的第一天投予 共有 321 位患者 (R-CVP 組 162 位,CVP 組 159 位 ) 接受治療並進行療效分析 患者的中位追蹤時間為 53 個月 就主要療效評估指標 ( 亦即到治療失敗的時間 ) 而言, R-CVP 確可提供明顯超越 CVP 的效益 ( 分別為 27 個月與 6.6 個月,p<0.0001, 對數等級 17

18 檢定 (log-rank test)) R-CVP 組中出現腫瘤療效反應 (CR CRu PR) 的患者比例 (80.9%) 明顯高於 CVP 組 (57.2%)(p<0.0001, 卡方檢定 (Chi-Square test)) 相較於 CVP, 使用 R-CVP 治療可明顯延後出現疾病惡化現象或死亡的時間 (R-CVP 組為 33.6 個月,CVP 組為 14.7 個月,p<0.0001, 對數等級檢定 (log-rank test)) R-CVP 組中的療效反應中位持續時間為 37.7 個月,CVP 組為 13.5 個月 (p<0.0001, 對數等級檢定 ) 兩個治療組在整體存活率方面所呈現的差異也顯示出明確的臨床效益 (p=0.029, 依研究中心進行分層的對數等級檢定 ): 經過 53 個月之後,R-CVP 組中的存活率為 80.9%,CVP 組則為 71.1% 此項研究的主要結果摘列於下表 表 3 評估使用莫須瘤 (MabThera) 合併 CVP 化學療法治療濾泡性淋巴瘤之效益的試驗 M39021 的主要結果摘要中位追蹤時間 ORR CR 中位 TTP OS 率療法 :n ( 月 ) % % ( 月 ) % 中位 TTP: 53 個月 CVP: R-CVP: p< p=0.029 TTP 到出現惡化現象或死亡所經過的時間 OS 進行分析時之整體存活率 維持治療未曾治療的濾泡型非何杰金氏淋巴瘤在一項前瞻性 開放性 多國多中心的第三期試驗中,1193 位先前未曾治療的晚期濾泡性淋巴瘤患者, 依照試驗主持人的選擇, 分別使用 R-CHOP (n=881) R-CVP (n=268) 或 R-FCM (n=44) 進行誘導治療 共有 1078 位患者對誘導療法產生反應, 其中 1018 位患者再經隨機分配進入莫須瘤 (MabThera) 維持治療組 (n=505) 或觀察組 (n=513) 這兩個治療組在基準特性和疾病狀態等方面皆無明顯差異 莫須瘤 (MabThera) 維持治療的進行方式為每 2 個月輸注一劑 375 毫克 / 平方公尺體表面積的莫須瘤 (MabThera), 直到出現病情惡化的現象, 或至最長為期 2 年的治療期為止 在隨機分組經過 25 個月的中位觀察時間後, 相較於沒有進行維持治療的先前未曾治療的濾泡性淋巴瘤患者, 加入莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療可使得經由試驗主持人評估的無惡化存活時間 (PFS) 之主要療效指標獲得臨床相關且具統計意義的改善 ( 表 6) 此 PFS 的改善是經由一個獨立的審核委員會 (independent review committee; IRC) 所確認 ( 表 6) 加入莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療的顯著效益同時也在次要療效指標中觀察到, 包括無事件存活時間 (event-free survival; EFS) 接受下一次抗淋巴瘤治療的時間 (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT) 接受下一次化療的時間 (time to next chemotherapy; TNCT) 以及整體反應率 (overall response rate; ORR)( 表 6) 從隨機分組經過 73 個月的中位觀察時間後之更新分析報告確認了初步分析的結果 ( 表 6) 表 4 比較使用莫須瘤 (MabThera) 維持治療組與觀察組的整體療效結果 (25 個月及 73 個月的中位觀察時間 ) a b 療效參數初步分析更新分析 18

19 觀察組 (N=513) 莫須瘤維持治療組 (N=505) 觀察組 (N=513) 莫須瘤維持治療組 (N=505) 主要療效指標無惡化存活 (PFS c ) 事件發生之中位時間 ( 月 ) NR NR 49 NR p 值 ( 分層對數等級檢定 ) p < p < HR [95% 信賴區間 ] ( 分層 ) 0.50 [0.39;0.64] 0.58 [0.48;0.69] 次要療效指標整體存活 (OS) 事件發生之中位時間 ( 月 ) NR NR NR NR p 值 ( 分層對數等級檢定 ) p = p = HR [95% 信賴區間 ] ( 分層 ) 0.89 [0.45;1.74] 1.02 [0.71;1.47] 維持治療 / 觀察結束時整體反應率 治療結束評估之患者數 有療效反應 (CR/Cru, PR) 者 219/398(55%) 288/389(74%) 309/509(61%) 395/500(79%) p 值 (χ 2 檢定 ) p < p < 無療效反應者 179/398(45%) 101/389(26%) 200/509(39%) 105/500(21%) 完全反應 (CR/CRu) 者 190(48%) 260(67%) 268(53%) 361(72%) 部分反應 (PR) 29(7%) 28(7%) 41(8%) 34(7%) 疾病穩定 (SD) 1(<1%) 0(0%) 1(<1%) 1(<1%) 疾病惡化 (PD) 162(41%) 79(20%) 181(36%) 86(17%) 無事件存活 (EFS) 事件發生之中位時間 ( 月 ) 38 NR 48 NR p 值 ( 分層對數等級檢定 ) p < p < HR [95% 信賴區間 ] ( 分層 ) 0.54 [0.43;0.69] 0.61[0.51;0.72] 到下一次抗淋巴瘤治療的時間 (TNLT) 事件發生之中位時間 ( 月 ) NR NR 71 NR p 值 ( 分層對數等級檢定 ) p = p < HR [95% 信賴區間 ] ( 分層 ) 0.61 [0.46;0.80] 0.63 [0.52;0.76] 到下一次化療的時間 (TNCT) 事件發生之中位時間 ( 月 ) NR NR 85 NR p 值 ( 分層對數等級檢定 ) p = p = HR [95% 信賴區間 ] ( 分層 ) 0.60 [0.44;0.82] 0.70 [0.57;0.86] 初次惡化之轉形率 (Transformation rate) 惡化之患者數 轉形之患者數 19/513(4%) 11/505(2%) 24/513(5%) 16/505(3%) HR: 風險比值 ;NR: 未達到 ;1 個月 = 天 ( 即 天 /12 個月 ) 事件發生的時間之 p 值與 HR 分別以分層對數等級檢定及分層 Cox 迴歸模式計算 分層因子包含接受之 誘導治療及對誘導治療之反應 反應率的 p 值是以 χ 2 檢定計算, 勝算比是以邏輯迴歸分析計算 ( 反應率 的分析未經調整 ) a 臨床報告截點 :2009/01/14; 中位觀察時間 :25.5 個月 b 臨床報告截點 :2013/01/31; 中位觀察時間 :73 個月 c 根據試驗主持人之評估 19

20 不論對於誘導治療的反應品質為何 (CR 或 PR), 在所有試驗的次群組中 : 性別 ( 男性 女性 ) 年齡 (<60 歲 60 歲 ) FLIPI 分數 ( 1 2 或 3) 誘導治療 (R-CHOP R-CVP 或 R-FCM), 莫須瘤 (MabThera) 維持治療皆可提供一致性的效益 復發性 / 頑固性的濾泡型非何杰金氏淋巴瘤在一項前瞻性 開放性 多國多中心的第三期試驗中,465 位復發性 / 頑固性 濾泡性 NHL 患者經隨機分組之後, 於第一階段分別使用 CHOP (cyclophosphamide doxorubicin vincristine prednisolone;n=231) 或莫須瘤 (MabThera) 加 CHOP (R-CHOP,n=234) 進行誘導治療 這兩個治療組在基準特性和疾病狀態等方面皆無明顯差異 共有 334 位患者於誘導治療之後達到完整或局部的緩解效果, 這些患者在第二階段中再經隨機分配進入莫須瘤 (MabThera) 維持治療組 (n=167) 或觀察組 (n=167) 莫須瘤 (MabThera) 維持治療的進行方式為每 3 個月輸注一劑 375 毫克 / 平方公尺體表面積的莫須瘤 (MabThera), 直到出現病情惡化的現象, 或至最長為期 2 年的治療期為止 最終療效分析的對象涵蓋了所有經隨機分組進入這項研究之兩個階段的患者 在接受隨機分組進入誘導治療期的患者中, 經過 31 個月的中位觀察時間之後發現, 和 CHOP 相比較,R-CHOP 可明顯改善復發性 / 頑固性 濾泡性 NHL 患者的治療結果 ( 見表 5) 表 5 誘導治療期 :CHOP 與 R-CHOP 的療效評估結果比較表 ( 中位觀察時間為 31 個月 ) CHOP R-CHOP p 值 1) 風險降低程度 主要療效評估標準 ORR 2) 74% 87% NA CR 2) 16% 29% NA PR 2) 58% 58% NA 次要療效評估標準 OS( 中位數 ) NR NR % PFS( 中位數 ) 19.4 mo mo % 1) 計算的依據為風險比率 (hazard ratios) 2) 由研究人員進行評估的最終腫瘤療效反應 療效反應 方面的 主要 統計試驗為針對 CR PR 與 無療效反應所進行的趨勢檢驗 (trend test) (p < ) 縮寫 :NA: 無資料 ;NR: 未達評估目標 ;mo: 月 ;ORR: 整體療效反應率 ;CR: 完全療效反應 ;PR: 局部療效反應 ;OS: 整體存活率 ;PFS: 無惡化存活時間 在接受隨機分組進入維持治療期的患者方面, 自隨機分組進入維持治療期開始算起的中位觀察時間為 28 個月 和觀察組相比較, 加入莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療可使主要終點評估指標,PFS ( 自隨機分組進入維持治療期至疾病復發 病情惡化或死亡所經過的時間 ) 獲得具臨床意義及統計意義的改善 (p<0.0001, 對數等級檢定 ) 莫須瘤 (MabThera) 維持治療組中的 PFS 中位數為 42.2 個月, 而觀察組則為 14.3 個月 Cox 回歸分析的結果顯示, 莫須瘤 (MabThera) 維持治療組出現病情惡化現象或死亡的風險要比觀察組降低 61% (95% CI;45%-72%) 在第 12 個月時, 莫須瘤 (MabThera) 維持治療組中的無惡化比率 Kaplan-Meier 估算值為 78%, 觀察組則為 57% 針對整體存活率所進行的分析顯示, 莫須瘤 (MabThera) 維持治療所提供的效益明顯超越觀察組 (p=0.0039, 對數等級檢定 ) 使用莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療可使死亡風險降低 56% (95% CI;22%-75%) 在莫須瘤 (MabThera) 維持治療組中, 患者接受新的抗淋巴瘤治療的中位時間明顯較觀察組為長 ( 分別為 38.8 個月與 20.1 個月,p<0.0001, 對數等級檢定 ) 患者必須開始接受新治療的風險降低了 50% (95% CI;30%-64%) 誘導治療期間之最佳療效反應達到 CR/Cru 20

21 ( 未經確認的完全療效反應 ) 的患者中, 使用莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療者的中位無疾病存活時間 (DFS) 明顯較觀察組更為延長 ( 分別為 53.7 個月與 16.5 個月,p=0.0003, 對數等級檢定 )( 表 6) 在達到完整療效反應的患者中, 復發的風險降低了 67% (95% CI; 39%-82%) 表 6 維持治療期 : 莫須瘤 (MabThera) 治療組與觀察組的療效評估結果比較表 ( 中位觀察時間 為 28 個月 ) 療效參數 事件發生時間的 Kaplan-Meier 中位估算值 ( 月 ) 風險降低程度 觀察組 (N=167) 莫須瘤治療組 (N=167) 對數等級檢定 p 值 無惡化存活時間 (PFS) < % 整體存活率 NR NR % 接受新淋巴瘤治療的 < % 時間 a 無疾病存活時間 % 次群分析 PFS CHOP R-CHOP CR PR < < % 46% 64% 54% OS CHOP R-CHOP NR NR NR NR NR: 未達評估目標 ; a : 僅適用於達到 CR 反應的患者 % 56% 莫須瘤 (MabThera) 維持治療的效益在所有接受分析的次群患者中皆可獲得證實, 不論患者接受何種誘導治療 (CHOP 或 R-CHOP) 或其對誘導治療的反應品質為何 (CR 或 PR) ( 表 8) 莫須瘤 (MabThera) 維持治療可明顯延長對 CHOP 誘導治療產生反應之患者 (PFS 中位數分別為 37.5 個月及 11.6 個月,p<0.0001) 以及對 R-CHOP 誘導治療產生反應之患者 (PFS 中位數分別為 51.9 個月及 22.1 個月,p=0.0071) 的 PFS 中位數 在此試驗誘導階段, 就整體存活率而言, 莫須瘤 (MabThera) 維持治療亦可使對 CHOP 產生反應的患者以及對 R-CHOP 產生反應的患者都獲得臨床有意義的效益 除了為數不多的患有巨瘤症的次群患者之外, 對所有的次群受試患者 ( 性別 ( 男性, 女性 ) 年齡 ( 60 歲,>60 歲 ) 腫瘤分期 ( 第 III 期, 第 IV 期 ) WHO 行為能力狀態 (0 或 >0) B 型症狀 ( 未出現或出現 ) 侵犯骨髓 ( 否或是 ) IPI (0-2 或 3-5) FLIPI 分數 (0-1 2 或 3-5) 結節部位外的數目 (0-1 個或 >1 個 ) 結節部位的數目 (<5 個或 5 個 ) 先前的治療次數 (1 次或 2 次 ) 對先前之治療的最佳反應 (CR/PR 或 NC/PD) 血紅素 (<12 g/dl 或 12 g/dl) 2 - 微球蛋白 (<3 毫克 / 公升或 3 毫克 / 公升 ) LDH( 升高或未升高 )), 莫須瘤 (MabThera) 維持治療皆可提供具一致性的效益 瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤共有 399 位罹患瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤且過去未接受治療的老年患者 ( 介於 60 至 80 歲之間 ), 在一項開放性的隨機試驗中接受標準 CHOP 化學療法 (cyclophosphamide 750 毫克 / 平方公尺 doxorubicin 50 毫克 / 平方公尺 vincristine 1.4 毫克 / 平方公尺且第一天最高劑量不超過 2 毫克及 prednisolone 第 1-5 日每日 40 毫克 / 平方公尺 ), 每 3 週一次, 共 21

22 8 個週期, 或接受莫須瘤 (MabThera) 375 毫克 / 平方公尺加上 CHOP 治療 (R-CHOP), 莫須瘤 (MabThera) 的給予時間為每個治療週期的第一天 最終藥效分析包含所有隨機分組患者 (CHOP 有 197 位,R-CHOP 有 202 位 ), 這些患者追蹤時間的中位數約為 31 個月 兩治療組的基準期特性與疾病狀態相當 最終分析結果證實 R-CHOP 顯著增加無事件的存活時間 ( 主要療效參數, 事件定義為死亡 復發或淋巴瘤惡化或展開新的抗淋巴瘤治療 )(p=0.0001) 依據 Kaplan Meier 法估計 R-CHOP 組的無事件存活期間中位數為 35 個月, 而 CHOP 組為 13 個月, 相當於將風險降低 41% 24 個月時,R-CHOP 組的整體存活率估計值為 68.2%,CHOP 組為 57.4% 後續關於整體存活期間的分析 ( 追蹤期中位數為 60 個月 ) 結果確定 R-CHOP 比 CHOP 治療更具優勢 (p=0.0071), 並且可將風險降低 32% 所有次要參數 ( 反應率 無惡化存活 無疾病存活 反應期間 ) 的分析結果證實 R-CHOP 相對於 CHOP 的治療效果 完成 8 個週期的治療後,R-CHOP 組的完全反應率為 76.2%, 而 CHOP 組為 62.4% (p=0.0028) 疾病惡化與復發的風險分別因為 R-CHOP 治療而降低 46% 與 51% 在所有患者子群組 ( 性別 年齡 年齡調整後的國際預後指數 Ann Arbor 分級 ECOG β 2 微球蛋白 LDH 白蛋白 B 型症狀 巨瘤症 淋巴結外部位 波及骨髓 ) 中, 無事件存活及整體存活 (R-CHOP 相較於 CHOP) 風險比分別小於 0.83 與 0.95 依據年齡調整後的國際預後指數,R-CHOP 不管患者的風險高低均可增進治療結果 皮下注射劑先前未接受治療的濾泡性非何杰金氏淋巴瘤, 試驗 BO22334 (SABRINA) 一個兩階段 多國多中心 隨機對照 開放性 第三期試驗中, 以先前未接受治療的濾泡性淋巴瘤患者為對象, 探討 併用 CHOP 或 CVP 相較於 MabThera IV 併用 CHOP 或 CVP 治療後接受 MabThera 維持治療的藥動學相關非劣性 療效以及安全性 第一階段目的為在每 3 週給予導入治療的條件下, 確立可達到與給予 MabThera IV 血清 C trough 濃度相當的 rituximab SC 劑量 ( 見 分佈 ) 第一階段納入先前未接受治療 患有 CD20 陽性之第 1 2 或 3a 級濾泡性淋巴瘤 (FL) 的患者 (n=127) 第二階段的目標是要使用第一階段確立的 1400 mg SC 劑量, 比較 rituximab SC 及 rituximab IV 劑型以提供額外的療效與安全性資料 第二階段納入先前未接受治療 患有 CD20 陽性之第 1 2 或 3a 級濾泡性淋巴瘤的患者 (n=283) 2 個階段的整體試驗設計相同 ; 患者經隨機分配進入下列 2 個治療組中 : (n=205): 第 1 週期 MabThera IV 以及 7 個週期的, 併用最多 8 個週期的 CHOP 或 CVP 化療 ( 每 3 週一次 ) MabThera IV 用的是標準劑量 375 毫克 / 平方公尺體表面積, 劑量為 1400 毫克 至少達到 PR 反應的患者會加入接受 維持治療 ( 每 8 週一次, 共 24 個月 ) MabThera IV (n=205):8 個週期的 MabThera IV 併用最多 8 個週期的 CHOP 或 CVP 化療 ( 每 3 週一次 ) MabThera IV 用的是標準劑量 375 毫克 / 平方公尺體表面積 至少達到 PR 反應的患者會加入接受 MabThera IV 維持治療 ( 每 8 週一次, 共 24 個月 ) 22

23 在 410 位患者的合併分析中,MabThera IV 及 SC 組的整體反應率點估計值分別為 84.4% (95% CI:78.7;89.1) 及 83.4% (95% CI:77.6;88.2) MabThera IV 及 SC 組的完全反應率點估計值分別為 31.7% (95% CI:25.4;38.6) 及 32.7% (95% CI:26.3;39.6) 探索性分析顯示 ITT 族群中 BSA 化療及性別次族群的反應率並無明顯差異 免疫原性 研發計畫的資料顯示,SC 注射後形成抗 rituximab 抗體 (human anti-chimeric antibody, HACA) 的情況與 IV 輸注相當 在 SABRINA 試驗 (BO22334) 中,SC 組中治療誘發 / 增強的抗 rituximab 抗體發生率很低, 並與 IV 組中觀察到的發生率類似 (1% IV 及 2% SC) IV 組中治療誘發 / 增強的抗 rhuph20 抗體發生率為 6%, 相較 SC 組為 9%, 且檢測出抗 rhuph20 抗體的患者均未檢測出中和 抗體 兩組在追蹤期間出現抗 rhuph20 抗體的整體患者比率維持不變 接受 治療後, 其與產生抗 rituximab 或抗 rhuph20 抗體之間的臨床關聯性仍不明 2 個試驗中抗 rituximab 或抗 rhuph20 抗體的存在對安全性或療效均無影響 3.2 藥物動力學特性 吸收 於導入期對 MabThera IV 有反應的濾泡性淋巴瘤患者, 在完成至少一個週期的 MabThera IV 治療後, 即於維持治療期間接受固定劑量 1400 毫克的 注射 每兩個月 與 MabThera IV 用藥的 C max 預估中位數相當, 分別為 201 與 209 µg/ml; 而每三個月 與 MabThera IV 的 C max 預估中位數也相近, 分別為 189 與 184 µg/ml 的 T max 中位數約為 3 天, 而 MabThera IV 的 T max 則為輸注結束或接近結束的時間點 先前未接受治療的濾泡性淋巴瘤患者, 在完成第一週期的 MabThera IV 治療後, 於導入期接受每三週一次的 1400 毫克固定劑量治療共 6 個週期, 並與化療併用 第七週期的血清 MabThera C max 於兩治療組是相近的,MabThera IV 組與 組的幾何平均數 (CV%) 分別為 (19.01) μg/ml 及 (29.41) μg/ml, 幾何平均比率 (C max, SC /C max, IV ) 為 (90% CI: 0.872, 1.015) 根據族群藥動學分析結果, 估計絕對生體可用率為 71% (95%CI: 70.0% 72.1%) 分佈 非何杰金氏淋巴瘤 SparkThera 試驗 (BP22333) 於導入期對 MabThera IV 有反應的濾泡性淋巴瘤患者, 在完成至少一個週期的 rituximab IV 治療後, 即於維持治療期間接受固定劑量 1400 毫克的 注射 第 2 週期時, 組預估的 C trough 幾何平均數高於 MabThera IV 組 每兩個月 MabThera SC 與 MabThera IV 用藥的幾何平均數分別為 32.2 與 25.9 µg/ml; 而每三個月 MabThera SC 與 MabThera IV 的幾何平均數分別為 12.1 與 10.9 µg/ml 同樣地, 第 2 週期 MabThera 23

24 SC 組預估的 AUC tau 幾何平均數也高於 MabThera IV 組 每兩個月 與 MabThera IV 用藥的幾何平均數分別為 5430 與 4012 µg day/ml; 而每三個月 MabThera SC 與 MabThera IV 的幾何平均數分別為 5320 與 3947 µg day/ml SABRINA 試驗 (BO22334) MabThera 以每 3 週一次的頻率經由 SC 注射 1400 毫克固定劑量至腹部區域 患有 CD20+ 濾泡性淋巴瘤第 1 2 或 3a 級而先前未接受治療的患者, 以 1:1 隨機分配至 組 ( 第 1 週期 rituximab IV, 之後 7 個週期的 rituximab SC) 或 MabThera IV 組 (8 個週期 ), 並與最多 8 個週期的 CHOP 或 CVP 化療 ( 每三週一次 ) 併用作為導入治療 組第 8 週期用藥前的 C trough 幾何平均數高於 MabThera IV 組 組的幾何平均數為 g/ml, 而 MabThera IV 組為 83.1 g/ml 同樣地, 組第 7 週期的 AUC 幾何平均數高於 MabThera IV 組 組的 AUC 幾何平均數為 3778 µg day/ml, 而 MabThera IV 組為 2733 µg day/ml 針對接受單劑或多劑莫須瘤 (MabThera) 輸注作為單一用藥或與化療併用的濾泡性淋巴瘤患者, 族群藥動學分析顯示非特定廓清率 (CL 1 ) 首次特定廓清率 (CL 2 ) ( 可能由 B 細胞或腫瘤負荷導致 ) 以及央室分佈體積 (V 1 ) 分別為 L/day L/day 以及 4.37 L 的排除半衰期估計中位數為 29.7 天 ( 介於 9.9 至 91.2 天 ) 根據 BP22333 (277 位患者 ) 和 BO22334 (126 位患者 ) 試驗 403 位接受 SC 和 / 或 IV 莫須瘤 (MabThera) 注射的最終分析數據, 平均 ( 範圍 ) 體重及體表面積分別為 74.4 公斤 (43.9 至 130 公斤 ) 和 1.83 平方公尺 (1.34 至 2.48 平方公尺 ), 而平均 ( 範圍 ) 年齡分別為 57.4 歲 (23 至 87 歲 ) 兩試驗的人口統計數據和實驗室參數並無差異, 但 BP22333 試驗的基期 B 細胞計數明顯低於 BO22334 試驗, 此因 BP22333 試驗患者於導入期至少接受過 4 個週期的 MabThera IV 治療, 以及至少一個週期的 MabThera IV 維持治療 ; 而 BO22334 試驗患者並未在納入試驗前接受過莫須瘤 (MabThera) 治療 僅有 BO22334 試驗提供患者的基期腫瘤負荷量數據 體表面積 (BSA) 被認為是主要共變數 所有廓清率與體積參數均隨身體尺寸大小提高 在其他共變數依存性方面, 央室分佈體積隨年齡提高, 而吸收速率常數隨年齡下降 ( 年齡 > 60 歲的患者 ), 然數據顯示此類年齡相依性對莫須瘤 (MabThera) 暴露量的影響極微 僅有 13 位患者 (3%) 體內偵測出抗藥物抗體, 對廓清率並無臨床相關影響 排除 見 分佈 特殊族群的藥物動力學 對肝功能損害或腎功能損害的患者, 目前並無任何藥物動力學方面的資料 3.3 臨床前安全性 其他 皮下注射劑 () 內含重組人類 hyaluronidase (rhuph20), 此酵素用途為提高併用藥物透過皮下注射途徑在體內的分佈與吸收 皮下注射後發生 rhuph20 全身性吸收的機率很低, 但藥動學與毒理學動物試驗中最保守的推論結果顯示, 注射 rhuph20 後 24

25 證實有胎兒重量下降與再吸收次數增加之情況, 其母體全身暴露於藥品的濃度相當於不慎對人體靜脈注射單瓶 製劑時之濃度 並無證據指出可能因 rhuph20 全身性暴露而造成型態生成異常 (dysmorphogenesis)( 即 : 致畸胎性 ) 4. 藥劑特性 4.1 儲存 藥品在超過盒上的有效期限 (EXP) 後, 不可使用 本產品應冷藏 (2 C-8 C), 請勿冷凍 請存放於包裝外盒內, 以避免光線直射 依據微生物學之考量, 本產品開封後應立即使用 若開封後未立即使用, 應以經過控管且確認為無菌之條件製備藥劑 開封後與使用前之間的存放時間和條件為使用者的責任 以注射針筒抽取小瓶中之藥品後, 在 2 C - 8 C 的環境下存放不超過 48 小時, 和之後暴露於日光下的 30 C 環境不應超過 8 小時 4.2 使用 操作及處置之特殊指示 溶液 ( 由小瓶裝入針筒後 ) 可在 2 C - 8 C 放置 48 小時和之後暴露於日光下的 30 C8 小時後, 仍維持物理與化學穩定狀態 以無菌 無防腐劑 非熱原 單劑小瓶供應 不相容性 未發現莫須瘤 (MabThera) 與聚丙烯或聚碳酸酯針筒材質或不銹鋼轉移套組 (transfer) 及注 射針頭與聚乙烯針筒蓋間的不相容性 未用盡 / 過期藥品的處置排放至環境中之藥物應減到最小量 藥物不可經由廢棄水處理且應避免以家庭廢棄物處 理 若有的話, 使用已建立的 回收系統 進行回收 使用與棄置針筒和其他醫材尖銳物品時, 必須嚴格遵守下列規定 : 切勿重複使用針頭和針筒 請將所有使用過的針頭和針筒放置在尖銳物回收容器中 ( 可防穿刺的拋棄式容 器 ) 任何未使用的醫療用品或廢棄材料均應依當地法規棄置 4.3 包裝 小瓶裝,100 瓶以下盒裝 請將藥品放在孩童無法取得的地方 本藥限由醫師使用 25

26 衛部菌疫輸字第 號 2015 年 02 月 CDS MSC-3B01 製造廠 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 廠址 :Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland. 藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓 莫須瘤 和 MabThera 註冊商標係由瑞士商赫夫門羅氏藥廠股份有限公司授權羅氏大藥廠股份有限公司使用 26