Microsoft Word - Nucala TW02(US2016)_草本_Chi_clean

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肆须
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1 舒肺樂凍晶注射劑 NUCALA Powder for Solution for Injection (Mepolizumab) 衛部菌疫輸字第號本藥限由醫師使用 1 適應症與用途表現型為嗜伊紅性白血球的嚴重氣喘且控制不良 (severe refractory eosinophilic asthma) 之成人患者之附加維持治療註 : 指已使用高劑量吸入性皮質類固醇及另一種控制藥物 (controller), 例如長效 beta2 致效劑 (long-acting beta2 agonists) 仍控制不良的嚴重嗜伊紅性白血球氣喘嚴重嗜伊紅性白血球氣喘的定義請參閱最新臨床指引使用限制 NUCALA 不可使用於治療其他嗜伊紅性白血病疾病 NUCALA 不可使用於緩解急性支氣管痙攣或氣喘重積狀態 (status asthmaticus) NUCALA 不可使用於治療急性氣喘惡化 (exacerbations) 2 用法用量 2.1 建議劑量 NUCALA 僅供皮下注射使用 NUCALA 的建議劑量為每 4 週一次於上臂大腿或腹部皮下注射 100 毫克 2.2 製備與投藥 NUCALA 應由健康照護專業人員進行泡製及投藥依據臨床實務, 投予生物製劑之後, 建議應監視患者的反應 [ 參見警語及注意事項 (5.1)] 泡製指示 1. 請使用 1.2 毫升的無菌注射用水泡製小瓶中的 NUCALA, 最好使用 2 或 3 毫升的針筒與 21 號針頭泡製後的溶液會含有濃度為 100 毫克 / 毫升的 mepolizumab 切勿與其他藥物混合使用 2. 請將無菌注射用水的水流垂直對準冷凍乾燥粉塊的中心每隔 15 秒以轉圈的方式輕輕轉動小瓶 10 秒, 直到粉末溶解為止註 : 在此過程中切勿用力振搖泡製的溶液, 因為這樣可能會引發泡沫或沉澱在加入無菌注射用水之後, 通常可於 5 分鐘內完成泡製, 但也可能需要更長的時間 3. 如果是使用自動泡製裝置 ( 離心機 ) 來泡製 NUCALA, 應於 450 rpm 的轉速下轉動不超過 10 分鐘或者, 亦可於 1000 rpm 的轉速下轉動不超過 5 分鐘 1

2 4. 使用前應目視檢查泡製的溶液是否含有微粒異物及是否呈現澄清狀態此溶液應為澄清至帶有乳白色光彩, 無色至淡黃色或淡褐色, 且基本上不含微粒異物不過, 可能會出現小氣泡, 這是可以接受的如果溶液中仍有微粒異物, 或溶液呈混濁狀態, 請勿使用此溶液 5. 如果泡製後的溶液未立即使用 : 請存放於 30 C 以下的環境, 投藥切勿冷凍, 且若未在泡製後 8 小時內使用, 請予以丟棄 1. 皮下注射時, 最好使用 1 毫升的聚丙烯針筒, 並搭配 21 至 27 號 x 0.5 英吋 (13 毫米 ) 的拋棄式針頭 2. 應於即將投藥前再抽取 1 毫升經過泡製的 NUCALA 在此過程中切勿用力振搖泡製的溶液, 因為這樣可能會引發泡沫或沉澱 3. 將 1 毫升注射液 ( 相當於 100 毫克 mepolizumab) 以皮下注射的方式注入上臂大腿或腹部 3 劑型與含量規格注射劑 :100 毫克冷凍乾燥粉末, 單劑小瓶裝, 須泡製使用 4 禁忌 NUCALA 不可用於曾對 mepolizumab 或配方中之賦形劑產生過敏反應的患者 5 警語及注意事項 5.1 過敏反應曾有在投予 NUCALA 之後發生過敏反應 ( 如全身性過敏反應血管性水腫支氣管痙攣低血壓蕁麻疹皮疹 ) 的報告這些反應通常都是在投藥後數小時內發生, 但有些病例會延遲發生 ( 即數日後才發生 ) 如果發生過敏反應, 應停用 NUCALA [ 參見禁忌 (4)] 5.2 急性氣喘症狀或惡化性疾病 NUCALA 不可用於治療急性氣喘症狀或急性惡化切勿使用 NUCALA 治療急性支氣管痙攣或氣喘重積狀態在開始使用 NUCALA 治療之後, 如果患者的氣喘症狀仍未獲得控制或出現惡化的現象, 應尋求醫療建議 5.3 伺機性感染 : 帶狀皰疹在對照性臨床試驗中, 使用 NUCALA 治療的受試者有 2 個發生帶狀皰疹的嚴重不良反應病例, 安慰劑組則無任何此類病例 [ 參見不良反應 (6.1)] 在開始使用 NUCALA 治療之前, 如果醫療條件適合, 應考慮接種水痘疫苗 2

3 5.4 降低皮質類固醇的劑量開始使用 NUCALA 治療時, 切勿驟然停用全身性或吸入性皮質類固醇如果適合降低皮質類固醇的劑量, 應以逐步漸進的方式降低劑量, 並應在醫師的直接監督之下進行降低皮質類固醇的劑量可能會引發全身性戒斷症狀, 並 / 或使先前被全身性皮質類固醇壓制的症狀顯露出來 5.5 寄生蟲 ( 蠕蟲 ) 感染嗜伊紅性白血球可能會涉及某些蠕蟲感染所引發的免疫反應已知患有寄生蟲感染症的患者都被排除於臨床試驗之外目前並不確知 NUCALA 是否會影響患者對寄生蟲感染的反應對原先即患有蠕蟲感染症的患者, 在開始使用 NUCALA 治療前應先治療其感染症如果患者在接受 NUCALA 治療期間發生感染, 並且對抗蠕蟲治療無法產生反應, 應停止使用 NUCALA 治療, 直到感染消退 6 不良反應下列不良反應在其他段落中有更為詳盡的說明 : 過敏反應 [ 參見警語及注意事項 (5.1)] 伺機性感染 : 帶狀皰疹 [ 參見警語及注意事項 (5.3)] 6.1 臨床試驗的經驗由於臨床試驗的進行條件差異極大, 因此, 在一種藥物之臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率進行比較, 也可能無法反映實務中所觀察到的發生率共有 1,327 位氣喘患者在 3 項為期 24 至 52 週的隨機分組安慰劑對照性多中心試驗中接受評估 ( 試驗 1 2 和 3) 在這些受試者中, 有 1,192 位在進入試驗前一年期間, 在定期使用高劑量吸入性皮質類固醇加額外之控制藥物的情況下, 仍有 2 次 ( 含 ) 以上的惡化記錄 ( 試驗 1 和 2), 並有 135 位受試者除了定期使用高劑量吸入性皮質類固醇加額外的控制藥物之外, 並須每天使用口服皮質類固醇, 以維持氣喘控制效果 ( 試驗 3) [ 參見臨床試驗 (14)] 在所收納的受試者中, 有 59% 為女性,85% 為白人, 且受試者的年齡範圍為 12 至 82 歲每 4 週一次以皮下注射或靜脈注射的方式投予 mepolizumab; 有 263 位受試者接受 NUCALA (mepolizumab 100 毫克皮下注射 [SC]) 治療至少 24 週有超過 1 位受試者發生且在使用 NUCALA 治療之受試者 (n=263) 中的發生比例高於安慰劑組 (n=257) 的嚴重不良事件有 1 種, 即帶狀皰疹 ( 分別為 2 位受試者與 0 位受試者 ) 接受 NUCALA 治療的受試者有 2% 左右因發生不良事件而退出臨床試驗, 在接受安慰劑治療的受試者中則有 3% 在 2 項針對 NUCALA 所進行的療效與安全性確認試驗 ( 試驗 2 和 3) 中, 最初 24 週的不良反應發生率如表一所示 3

4 表一. 在患有氣喘的受試者中,NUCALA 組之發生率高於或等於 3% 且較安慰劑組常見的不良反應 ( 試驗 2 和 3) NUCALA (Mepolizumab 100 毫克皮下注射 ) (n=263) % 安慰劑 (n=257) % 不良反應頭痛注射部位反應 8 3 背痛 5 4 疲倦 5 4 流行性感冒 3 2 尿道感染 3 2 上腹痛 3 2 搔癢 3 2 濕疹 3 <1 肌肉痙攣 3 <1 52 週試驗在使用 mepolizumab 75 毫克靜脈注射 (IV) (n=153) 或安慰劑 (n=155) 治療 52 週的試驗 1 中, 發生率高於或等於 3%, 較安慰劑組常見, 且未列於表一的不良反應包括 : 腹痛過敏性鼻炎無力支氣管炎膀胱炎暈眩呼吸困難耳朵感染腸胃炎下呼吸道感染肌肉骨骼疼痛鼻充血鼻咽炎噁心咽炎發燒皮疹牙痛病毒性感染病毒性呼吸道感染以及嘔吐此外, 在使用 mepolizumab 75 mg IV 治療的受試者中有 3 個發生帶狀皰疹的病例, 在安慰劑組中則有 2 例全身性反應, 包括過敏反應在上述的試驗 1 2 和 3 中, 安慰劑組發生全身性 ( 過敏及非過敏 ) 反應的受試者比例為 5%, NUCALA 組則為 3% 安慰劑組有 2% 的受試者通報發生全身性過敏反應,NUCALA 組則有 1% 在 NUCALA 組所通報的全身性過敏反應中, 最常通報的表現包括皮疹搔癢頭痛以及肌痛 NUCALA 組有 2% 的受試者通報發生全身性非過敏反應, 安慰劑組則有 3% 在 NUCALA 組所通報的全身性非過敏反應中, 最常通報的表現包括皮疹潮紅以及肌痛在接受 NUCALA 治療的受試者中, 大部份的全身性反應 (5/7) 都是發生於投藥當天注射部位反應在使用 NUCALA 治療的受試者中, 注射部位反應 ( 如疼痛紅斑腫脹發癢灼熱感 ) 的發生率為 8%, 在使用安慰劑治療的受試者中則為 3% 4

5 長期安全性在進行中的開放性延伸試驗中, 已有 998 位受試者接受過 NUCALA 的治療, 在試驗期間亦有額外的帶狀皰疹病例報告整體的不良事件發生概況和上述的氣喘試驗大致相當 6.2 免疫生成性整體而言, 有 15/260 位 (6%) 使用 NUCALA 治療的受試者生成抗 mepolizumab 抗體由於高藥物濃度下的分析敏感性較低, 因此, 通報的發生頻率可能會低於實際的發生頻率有 1 位接受 mepolizumab 治療的受試者檢出中和性抗體抗 mepolizumab 抗體會使 mepolizumab 的廓清率略為升高 ( 約 20%) 並無任何證據顯示抗 mepolizumab 抗體效價與嗜伊紅性白血球濃度的變化之間存有關聯性目前並不確知出現抗 mepolizumab 抗體的臨床關聯性這些資料所反映的是在特定分析中的 mepolizumab 抗體檢驗結果呈陽性反應的病患比例在一種分析中所觀察到的抗體陽性發生率會高度受到多種因素的影響, 包括分析的敏感度與特異性分析的方法樣本的處理方式採樣的時間點併用的藥物以及基礎疾病 6.3 上市後經驗除了從臨床試驗所通報的不良反應外, 以下是上市後使用 NUCALA 所得知的不良反應由於這些不良反應是來自不確定人數的自主性通報, 因此很難準確地估算其發生頻率或是建立其與暴露藥品的因果關係列出這些不良反應乃是基於不良反應的嚴重程度通報頻率與 NUCALA 的關連或綜合這些因素的考量 - 免疫系統疾患 : 過敏反應, 包括全身性過敏反應 (anaphylaxis) 7 藥物交互作用目前尚未針對 NUCALA 進行過正式的藥物交互作用試驗 8 特殊族群之使用 8.1 懷孕風險摘要從臨床試驗中獲得的孕婦曝藥資料並不足以通報藥物相關風險單株抗體 ( 如 mepolizumab) 會隨妊娠的進展以線性模式通過胎盤 ; 因此, 對胎兒的潛在影響可能在第二與第三孕期會較大在一項以食蟹猴所進行的出生前與出生後發育試驗中, 於整個懷孕期間 IV 投予 mepolizumab 之後, 在暴露量高達人類最高建議劑量 (MRHD;100 毫克 SC) 所達到之暴露量的 30 倍的劑量下, 並無任何證據顯示會對胎兒造成傷害 [ 參見試驗資料 ] 臨床考量與疾病相關的母體及 / 或胚胎 - 胎兒風險 : 在控制效果不佳或中等的女性氣喘患者中, 有證據顯示母親發生子癲前症及新生兒早產出生體重偏低和小於妊娠年齡的風險會升高應嚴密監視孕婦的氣喘控制程度, 並視需要調整治療, 以維持最理想的控制效果 5

6 試驗資料動物試驗的資料 : 在一項出生前與出生後發育試驗中, 曾對懷孕的食蟹猴於懷孕第 20 至 140 天投予 mepolizumab, 試驗劑量所達到的暴露量最高約為 MRHD 所達到之暴露量的 30 倍 ( 以 AUC 為比較基礎, 母體 IV 劑量高達每 4 週一次 100 毫克 / 公斤 ) 一直到出生後 9 個月, mepolizumab 皆未引發胎兒或新生兒生長方面 ( 包括免疫功能 ) 的不良影響並未進行內在畸形或骨骼畸形的檢測在食蟹猴的試驗中,mepolizumab 會通過胎盤在產後 178 天期間, 仔猴體內的 mepolizumab 濃度要比母猴高出約 2.4 倍乳汁中的 mepolizumab 濃度低於或等於母體血清濃度的 0.5% 在一項生育力早期胚胎發育及胚胎 - 胎兒發育試驗中, 曾對懷孕的 CD-1 小鼠在整個懷孕期間投予一種可抑制鼠源 IL-5 活性的類似抗體, 試驗劑量為每週一次 IV 投予 50 毫克 / 公斤此類似抗體對小鼠並不具致畸性曾有報告指出, 相對於野生型小鼠, 有 IL-5 缺陷之小鼠的胚胎 - 胎兒發育通常並不會受到影響 8.2 授乳風險摘要目前並無任何關於 mepolizumab 是否會出現於人類乳汁對餵哺母乳之嬰兒的影響或對乳汁生成作用之影響方面的資料不過,mepolizumab 是一種人類單株抗體 (IgG1 kappa), 而在人類的乳汁中也會出現少量的免疫球蛋白 (IgG) 對食蟹猴在懷孕期間投藥之後, mepolizumab 會出現於產後的乳汁中 [ 參見特殊族群之使用 (8.1)] 應將餵哺母乳對發育及健康的效益和母親對 NUCALA 的臨床需要, 以及餵哺母乳之嬰兒可能因 mepolizumab 或母親的基礎疾病而受到的任何不良影響放在一起考慮 8.4 兒童之使用本品對未滿 18 歲之兒童及青少年病患的安全性與療效尚未確立在第 3 期試驗中共曾收納 28 位 12 至 17 歲有氣喘疾病的青少年其中有 25 位是被收納進入 32 週惡化試驗 ( 試驗 2), 其平均年齡為 14.8 歲其中 7 位接受 NUCALA 的治療在 19 位接受 mepolizumab 治療的青少年中, 有 9 位是接受 NUCALA 的治療, 這些受試者的平均擬似廓清率要比成人低 35% 在第 3 期試驗中, 有限的資料顯示青少年的不良事件概況和整體受試族群大致相當 [ 參見不良反應 (6.1)] 8.5 老年人之使用 NUCALA 的臨床試驗並未收納足夠的 65 歲 ( 含 ) 以上並接受 NUCALA 治療的受試者 (n=38), 因此無法確認其治療反應是否不同於較年輕的受試者在其他見於報告的臨床經驗中, 並未發現老年病患與較年輕的病患之間有治療反應方面的差異一般而言, 對老年病患都應謹慎選擇劑量, 通常都是從劑量範圍的低端開始治療, 因為他們較常併有肝腎或心臟功能減弱的問題患有合併症或是同時使用其他藥物治療根據現有的資料, 對老年病患並不須調整 NUCALA 的劑量, 但不能排除有些老年人較為敏感的可能性 6

7 10 過量有一項臨床試驗曾對患有嗜伊紅性白血球性疾病的受試者靜脈注射單劑最高達 1,500 毫克的劑量, 結果並未出現任何劑量相關毒性 Mepolizumab 使用過量並無任何特定的治療方式萬一用藥過量時, 應視需要對患者施以支持性治療, 並採取適當的監視措施 11 性狀說明 Mepolizumab 是一種可拮抗 IL-5 的人類單株抗體 Mepolizumab 係利用重組 DNA 技術在中國倉鼠的卵巢細胞中製造而得 Mepolizumab 的分子量約為 149 kda NUCALA 為無菌白色至灰白色不含防腐劑的冷凍乾燥粉末, 供泡製後皮下注射使用以 1.2 毫升的無菌注射用水泡製之後 [ 參見用法用量 (2.2)], 所形成的濃度為 100 毫克 / 毫升, 並可遞送 1 毫升的藥量每支單劑小瓶可遞送 mepolizumab 100 毫克聚山梨醇酯 80 (0.67 毫克 ) 七水磷酸氫二鈉 (7.14 毫克 ) 及蔗糖 (160 毫克 ),ph 值為臨床藥理學 12.1 作用機制 Mepolizumab 是一種白血球間素 -5 拮抗劑 (IgG1 kappa) IL-5 乃是負責嗜伊紅性白血球之生長分化補充活化及存活的主要細胞激素 Mepolizumab 會與 IL-5 結合 ( 解離常數為 100 pm), 遏阻其與表現於嗜伊紅性白血球細胞表面之 IL-5 受體複合物的鏈結合, 從而抑制 IL-5 的生物活性發炎反應在氣喘的發病機制中是一個相當重要的部份有多種細胞類型 ( 如肥大細胞嗜伊紅性白血球嗜中性白血球巨噬細胞淋巴細胞 ) 與媒介物 ( 如組織胺類花生酸白三烯素細胞激素 ) 會涉及發炎反應 Mepolizumab 可抑制 IL-5 的傳訊作用, 從而降低嗜伊紅性白血球的生成作用與存活能力 ; 不過,mepolizumab 對氣喘產生作用的機制尚未最終確立 12.2 藥效學曾針對患有氣喘且血中嗜伊紅性白血球濃度高於 200 cells/mcl 的受試者評估以皮下注射或靜脈注射之方式重複投予 mepolizumab 後的藥效學反應 ( 血中嗜伊紅性白血球降低 ) 受試者分別接受 4 種 mepolizumab 療法中之 1 種療法的治療 ( 每 28 天投予一劑, 共投予 3 劑 ):12.5 毫克 SC 125 毫克 SC 250 毫克 SC 或 75 毫克 IV 在 70 位接受隨機分組的受試者中, 有 66 位完成試驗和基礎值相比較, 血中嗜伊紅性白血球的降低程度具有劑量依存性到第 3 天時, 在所有治療組中都觀察到血中嗜伊紅性白血球濃度降低的現象第 84 天時 ( 投予最後一劑的 4 週後 ), 在 12.5 毫克 SC 75 毫克 IV 125 毫克 SC 及 250 毫克 SC 治療組中所觀察到的相較於基礎值的幾何平均降低幅度分別為 64% 78% 84% 及 90% 根據模式預測, 在第 84 天可達到血中嗜伊紅性白血球最大降低效果之 50% 與 90% 的 SC 劑量估計值分別為 11 與 99 毫克這些結果以及劑量範圍惡化試驗 ( 試驗 1) 所獲得的臨床療效資料都支持在療效確認試驗中針對 75 毫克 IV 與 100 毫克 SC 進行評估 [ 參見臨床試驗 (14)] 連續 32 週, 每 4 週一次 SC 投予 mepolizumab 100 毫克之後 ( 試驗 2), 血中嗜伊紅性白血球的幾何平均計數可降至 40 7

8 cells/mcl, 和安慰劑相比較的幾何平均降低幅度為 84% 在治療 4 週內即可觀察到這種程度的降低效果, 且此效果在整個治療期間都可維持不輟 12.3 藥物動力學對患有氣喘的受試者 SC 給藥之後, 在 12.5 至 250 毫克的劑量範圍內,mepolizumab 的藥物動力學表現大致與劑量成正比吸收對患有氣喘的受試者於上臂 SC 投予 100 毫克之後,mepolizumab 的生體可用率估計約為 80% 每 4 週一次重複 SC 給藥之後, 穩定狀態下的蓄積率約為 2 倍分佈在氣喘患者中, 就 70 公斤的人而言,mepolizumab 的族群中央室分佈體積估計為 3.6 升代謝 Mepolizumab 是一種人類 IgG1 單株抗體, 並會被廣泛分佈於體內 ( 不限於肝臟組織 ) 的蛋白質水解酵素所分解排除 SC 投予 mepolizumab 後的平均終端半衰期 (t1/2) 為 16 至 22 天在氣喘患者中, 就 70 公斤的人而言,mepolizumab 的族群擬似全身廓清率估計為 0.28 升 / 日特殊族群種族與性別 : 一項族群藥物動力學分析的結果顯示, 種族與性別對 mepolizumab 的廓清率並無任何明顯影響年齡 : 一項族群藥物動力學分析顯示, 年齡 18 至 74 歲的受試者對 mepolizumab 的廓清率並無任何明顯影響腎功能不全 : 目前尚未在臨床試驗中探討過腎功能不全對 mepolizumab 之藥物動力學的影響根據族群藥物動力學分析的結果, 肌酸酐廓清率介於 50 至 80 毫升 / 分鐘之受試者的 mepolizumab 廓清率和腎功能正常的患者大致相當至於肌酸酐廓清率低於 50 毫升 / 分鐘的患者, 現有的資料相當有限 ; 不過,mepolizumab 並不經由腎臟清除肝功能不全 : 目前尚未在臨床試驗中探討過肝功能不全對 mepolizumab 之藥物動力學的影響由於 mepolizumab 會被廣泛分佈於體內 ( 不限於肝臟組織 ) 的蛋白質水解酵素所分解, 因此, 肝功能的變化不太可能會對 mepolizumab 的排除造成任何影響藥物 - 藥物交互作用 : 目前尚未針對 NUCALA 進行過任何正式的藥物交互作用試驗在第 3 期試驗的族群藥物動力學分析中, 並無任何證據顯示經常併用的小分子藥物會對 mepolizumab 的暴露量造成影響 8

9 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性致突變性生育力損害目前尚未進行過評估 mepolizumab 之致癌可能性的長期動物試驗已發表的動物模型試驗文獻指出,IL-5 與嗜伊紅性白血球是腫瘤發生部位之早期發炎反應的一部份, 並會促進腫瘤排斥作用不過, 也有其他的報告指出, 嗜伊紅性白血球浸潤進入腫瘤會促進腫瘤生長因此, 人類因抗 IL-5 抗體 ( 如 mepolizumab) 而發生惡性腫瘤的風險目前仍然不明對食蟹猴連續 6 個月每 4 週一次 IV 投予劑量最高達 100 毫克 / 公斤的 mepolizumab ( 以 AUC 為比較基礎, 約為 MRHD 的 70 倍 ) 之後, 在生殖器官方面並無任何不良組織病理學發現, 由此可見, 雄性與雌性的生育力並未受到影響對雄性與雌性 CD-1 小鼠投予一種可抑制鼠源 IL-5 活性的類似抗體 ( 每週一次 IV 投予 50 毫克 / 公斤 ) 之後, 交配能力與生殖能力並未受到影響 14 臨床試驗 NUCALA 用於治療氣喘適應症的開發計劃共包含三項雙盲隨機安慰劑對照試驗 : 一項為探討氣喘惡化之劑量範圍試驗 ( 試驗 1), 另外兩項為療效確認性試驗 ( 試驗 2 和 3) 這三項試驗都是每四週投予一次 mepolizumab 做為背景治療的輔助用藥所有受試者在整個試驗期間都持續接受其氣喘之背景治療劑量範圍與惡化試驗試驗 1 是一項為期 52 週探討氣喘惡化減少的劑量範圍試驗, 受試者皆為前一年期間, 儘管在定期使用高劑量吸入性皮質類固醇加上額外之控制藥物且併用或未併用口服皮質類固醇的情況下, 仍有 2 次 ( 含 ) 以上之惡化記錄的氣喘患者這項試驗所收納的受試者在先前 12 個月期間必須符合下列四項預設條件中的至少一項 : 血中嗜伊紅性白血球計數高於或等於 300 cells/mcl 痰液嗜伊紅性白血球計數高於或等於 3% 呼氣之一氧化氮濃度高於或等於 50 ppb 或定期使用的維持性吸入性皮質類固醇 / 口服皮質類固醇減低劑量小於或等於 25% 之後出現氣喘控制惡化的現象本試驗針對三種 mepolizumab IV 劑量 ( 和 750 毫克 ) 每 4 週投予一次進行評估, 並和安慰劑比較這項試驗及藥效學試驗的結果都支持在後續的試驗中針對 mepolizumab 75 毫克 IV 與 100 毫克 SC 進行評估 [ 參見臨床藥理學 (12.2)] NUCALA 不可以靜脈注射方式給藥, 僅可以皮下注射方式給藥療效確認試驗兩項療效確認性試驗 ( 試驗 2 和 3) 共收錄 711 位氣喘患者進行研究在這兩項試驗中, 受試者必須符合篩檢時 ( 投藥前 6 週內 ) 的血中嗜伊紅性白血球高於或等於 150 cells/mcl, 或進入試驗前 12 個月內的血中嗜伊紅性白血球高於或等於 300 cells/mcl 的條件篩檢時 ( 投藥前 6 週內 ) 之血中嗜伊紅性白血球必須高於或等於 150 cells/mcl 的條件乃源自試驗 1 資料經探索性分析的結果試驗 2 是一項為期 32 週的安慰劑與活性藥物對照試驗, 受試者皆為前一年期間儘管在定期使用高劑量吸入性皮質類固醇加上額外之控制藥物且併用或未併用口服皮質類固醇的情況下, 過去一年期間仍有 2 次 ( 含 ) 以上氣喘惡化的氣喘患者受 9

10 試者在 32 週期間分別接受每 4 週投予一次的 mepolizumab 75 毫克 IV (n=191) NUCALA (n=194) 或安慰劑 (n=191) 的治療試驗 3 是一項為期 24 週, 探討口服皮質類固醇減量的試驗, 受試者皆為除了定期使用高劑量吸入性皮質類固醇加上額外的控制藥物, 並需要每天使用口服皮質類固醇, 以維持氣喘的控制試驗 3 的受試者並不需在前一年期間有惡化的記錄受試者在 24 週期間分別接受每 4 週投予一次 NUCALA (n=69) 或安慰劑 (n=66) 的治療 2 個治療組基礎值平均口服皮質類固醇用量大致相當 : 安慰劑組為 13.2 毫克,NUCALA 治療組為 12.4 毫克此三項試驗的人口學及基礎特徵如表二所示表二. 氣喘試驗之人口學及基礎特徵試驗 1 (N=616) 試驗 2 (N=576) 試驗 3 (N=135) 平均年齡 ( 歲 ) 女性人數 (%) 387 (63) 328 (57) 74 (55) 白人人數 (%) 554 (90) 450 (78) 128 (95) 氣喘罹病時間, 平均值 ( 年 ) 從未吸菸人數 (%) 483 (78) 417 (72) 82 (61) FEV1 基礎值, 公升基礎期 FEV1 相較於預估值的比例 (%) 基礎期可逆性比率 (%) 基礎期使用 SABA 治療後的 FEV1/FVC 比率基礎期嗜伊紅性白血球計數幾何平均值,cells/mcL 前一年期間的平均惡化次數 FEV1 = 1 秒用力呼氣量 SABA = 短效型 2 作用劑 FVC = 用力肺活量惡化試驗 1 和 2 的主要評估指標為發生惡化的次數, 惡化定義為需要使用口服 / 全身性皮質類固醇治療及 / 或住院治療及 / 或送急診治療的氣喘惡化現象對已在使用口服皮質類固醇進行維持治療的受試者, 惡化定義中需要使用口服皮質類固醇治療則為使用口服 / 全身性皮質類固醇至少 2 倍於原來劑量且至少 3 天兩項試驗結果顯示 : 和安慰劑相比較, 接受 NUCALA 或 mepolizumab 75 毫克 IV 治療的受試者發生惡化的次數顯著地較少此外, 和安慰劑相比較, 使用 NUCALA 治療的受試者, 較少發生需要住院治療及 / 或送急診治療的惡化, 以及較少發生需要住院治療的惡化 ( 表三 ) 10

11 表三. 試驗 1 及試驗 2 之惡化發生率 ( 意圖治療群體 ) 惡化之年發生率發生率比試驗治療發生率差異 (95% CI) 所有惡化試驗 1 安慰劑 (n=155) 2.40 Mepolizumab 75 毫克 IV (n=153) (0.39, 0.69) 試驗 2 安慰劑 (n=191) 1.74 Mepolizumab 75 毫克 IV (n=191) (0.40, 0.72) NUCALA 100 毫克 SC (n=194) (0.35, 0.64) 需要住院 / 急診治療之惡化試驗 1 安慰劑 (n=155) 0.43 Mepolizumab 75 毫克 IV (n=153) (0.19, 0.81) 試驗 2 安慰劑 (n=191) 0.20 Mepolizumab 75 毫克 IV (n=191) (0.33, 1.41) NUCALA 100 毫克 SC (n=194) (0.18, 0.83) 需要住院治療之惡化試驗 1 安慰劑 (n=155) 0.18 Mepolizumab 75 毫克 IV (n=153) (0.28, 1.33) 試驗 2 安慰劑 (n=191) 0.10 Mepolizumab 75 毫克 IV (n=191) (0.23, 1.66) NUCALA 100 毫克 SC (n=194) (0.11, 0.91) 試驗 2 亦顯示, 相較於安慰劑,NUCALA 與 mepolizumab 75 毫克 IV 治療組, 自開始治療後至首次發生惡化的時間都較長 ( 圖一 ) 11

12 圖一. 自開始治療至首次發生惡化時間之 Kaplan-Meier 累計發生率曲線 ( 試驗 2) 針對試驗 2 的資料進行探索分析的結果顯示, 基礎期血中嗜伊紅性白血球計數 ( 開始投藥前 6 週內的檢測值 ) 150 cells/mcl ( 含 ) 以上為具有療效的潛在性預測因子, 並且血中嗜伊紅性白血球計數越高, 則降低惡化效益有越大的趨勢在試驗 2 中, 只根據過去 12 個月血中嗜伊紅性白血球計數達 300 cells/mcl ( 含 ) 以上, 但基礎期血中嗜伊紅性白血球計數低於 150 cells/mcl 而納入試驗的受試者, 以 NUCALA 治療後, 和安慰劑相比, 實質上並無減少惡化的效益在試驗 1 和 2 中曾進行氣喘控制問卷 -5 (ACQ-5) 評估, 在試驗 2 中也曾進行聖喬治呼吸問卷 (SGRQ) 評估在試驗 1 中,75 毫克 IV mepolizumab 組的 ACQ-5 療效反應率 ( 定義為分數變化達到 0.5 ( 含 ) 以上 ) 為 47%, 安慰劑組則為 50%, 勝算比為 1.1 (95% CI:0.7,1.7) 在試驗 2 中,NUCALA 治療組的 ACQ-5 療效反應率為 57%, 安慰劑組則為 45%, 勝算比為 1.8 (95% CI:1.2,2.8) 在試驗 2 中,NUCALA 治療組的 SGRQ 療效反應率 ( 定義為分數變化達到 4 ( 含 ) 以上 ) 為 71%, 安慰劑組則為 55%, 勝算比為 2.1 (95% CI:1.3,3.2) 口服皮質類固醇用量減少試驗 3 係評估 NUCALA 在降低維持性口服皮質類固醇用量的效果主要評估指標為維持有效控制氣喘條件下, 第 20 至 24 週的口服皮質類固醇劑量和基礎劑量相比降低的百分比受試者依其口服皮質類固醇用量在試驗期間的變化量, 治療效果區分為以下幾個等級 : 減少 90% 至 100% 減少 75% 至 <90% 減少 50% 至 <75% 減少 >0% 至 <50% 以及無任何改善 ( 亦即劑量沒有改變或增加氣喘未能有效控制或是停止治療 ) 試驗結果顯示, 在維持氣喘有效控制條件下, 和安慰劑相比較, 接受 NUCALA 治療之受試者的每日維持性口服皮質類固醇有較多的降低劑量在 NUCALA 組中有 16 位 (23%) 受試者的口服皮質類固醇劑量降低程度達到 90% 至 100%, 安慰劑組則有 7 位 (11%) 在 NUCALA 組中有 25 位 (36%) 受試者被歸類為口服皮質類固醇劑量無任何改善, 安慰劑組則有 37 位 (56%) 此外, NUCALA 治療組有 54% 之受試者的每日 prednisone 劑量降低程度達到至少 50%, 安慰劑治療組則有 33% ( 差異的 95% CI:4%,37%) 在試驗 3 中也針對篩選期及基礎期血中嗜 12

13 伊紅性白血球計數平均值低於 150 cells/mcl 的 29 位次群體進行探索性分析, 發現有 5 位 (29%) NUCALA 治療組受試者及 0 位 (0%) 安慰劑組受試者的劑量降低程度達到 90% 至 100% 有 4 位 (24%) NUCALA 治療組受試者及 8 位 (67%) 安慰劑組受試者被歸類為口服皮質類固醇劑量無任何改善在試驗 3 中也曾進行 ACQ 與 SGRQ 的評估, 其結果和試驗 2 大致相同肺功能三項試驗都曾評估平均 1 秒用力呼氣量 (FEV1) 自基礎值的變化, 結果如表四所示和安慰劑相比較,NUCALA 自基礎值平均 FEV1 的改變值, 未能提供一致性的改善表四. FEV 1 自基礎值的改變值 ( 毫升 ) FEV 1 自基礎值平均改變值與安慰劑的差異, 毫升 (95% CI) 試驗第 12 週第 24 週第 32/52 週 1 a 10 (-87, 108) 5 (-98, 108) 61 (-39, 161) b 2 c 52 (-30, 134) 76 (-6, 159) 98 (11, 184) d 3 c 56 (-91, 203) 114 (-42, 271) NA a 劑量 = 75 毫克 IV b 第 52 週的 FEV1 c 劑量 = 100 毫克 SC d 第 32 週的 FEV1 也曾在一項為期 12 週的安慰劑對照試驗中評估 mepolizumab 對肺功能的影響, 這項試驗係收納使用中等劑量之吸入性皮質類固醇治療, 且具有症狀及肺功能受損現象的氣喘患者受試者收納與否並非取決於惡化記錄或預設的嗜伊紅性白血球計數試驗結果顯示, 治療 12 週相較於基礎值之 FEV1 改變值,mepolizumab 治療組在數值上低於安慰劑組 16 包裝規格 / 貯存與操作 NUCALA 為無菌不含防腐劑的冷凍乾燥粉末, 供泡製後皮下注射使用, 盛裝於附有可掀式封蓋的單劑玻璃小瓶, 每盒 1 支裝瓶塞並非以天然橡膠乳膠製成 NUCALA 的包裝規格為 : 100 毫克單劑小瓶請存放於 2 C 至 8 C 的環境切勿冷凍請置於原始包裝中貯存, 以避免光線照射 17 病患諮詢須知過敏反應應告知患者, 曾有在投予 NUCALA 之後發生過敏反應 ( 如全身性過敏反應血管性水腫支氣管痙攣低血壓蕁麻疹皮疹 ) 的報告應囑咐患者, 如果發生這類反應, 應和他們的醫師連絡 13

14 非供急性症狀或氣喘惡化使用應告知患者,NUCALA 並不能治療急性氣喘症狀或急性惡化應囑咐患者, 在開始使用 NUCALA 治療之後, 如果他們的氣喘症狀仍未獲得控制或出現惡化的現象, 應尋求醫療建議伺機性感染 : 帶狀皰疹應告知患者, 在接受 NUCALA 治療的患者中, 曾有發生帶狀皰疹感染的報告, 此外, 在醫療條件適合的情況下, 亦應囑咐患者, 在開始使用 NUCALA 治療前應考慮接種水痘疫苗降低皮質類固醇的劑量應囑咐患者, 除非在醫師的直接監督之下, 否則切勿停用全身性或吸入性皮質類固醇應告知患者, 降低皮質類固醇的劑量可能會引發全身性戒斷症狀, 並 / 或使先前被全身性皮質類固醇壓制的症狀顯露出來版本編號 :TW02 (USPI201702) 發佈日期 :2017 年 4 月藥商 : 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市忠孝西路一段 66 號 24 樓主成分製造廠名稱 / 地址 : GlaxoSmithKline LLC 893 River Road, Conshohocken, PA 19428, USA 成品製造廠名稱 / 地址 : GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile, Parma, Italy Trade marks are owned by or licensed to the GSK group of companies 2017 GSK group of companies or its licensor 14

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64,

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 97,979 838.0 所有死亡原因 446 1 惡性腫瘤 28,476 243.6 1 源於周產期的特定病況 195 2 心臟疾病 ( 高血壓性疾病 11,484 98.2 2 先天性畸形變形及染色體 99 3 腦血管疾病 6,980