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1 法國 " 萬科靜脈凍晶注射劑 Velcade Powder for Solution for Injection 衛署藥輸字 號 1. 適應症 1. Velcade 可合併其他癌症治療藥品使用於未接受過治療的多發性骨髓瘤 (Multiple myeloma) 病人及曾接受過至少一種治療方式且已經接受或不適宜接受骨髓移植的進展性多發性骨髓癌病人 2. 被套細胞淋巴瘤 Mantle Cell Lymphoma (MCL) 病人 2. 用法用量 2.1 一般給藥指引 Velcade 的建議劑量為 1.3 mg/m 2 Velcade 可以 1mg/mL 的濃度靜脈注射給藥, 或以 2.5mg/mL 的濃度皮下注射給藥 請詳見 (2.10) 靜脈及皮下注射之配製 (Reconstitution) 對先前 VELCADE 治療產生療效反應且在先前 VELCADE 治療完成後至少 6 個月復發的多發性骨髓瘤患者, 可考慮再度使用 VELCADE 治療 並以最後耐受劑量開始治療 請詳見用法用量 (2.6) 靜脈注射 Velcade 時, 應在 3-5 秒內以靜脈注射瞬間給予 Velcade 僅用於靜脈或皮下注射 Velcade 不能以其他方式給藥 由於不同的給藥方式有不同的配製濃度, 應謹慎計算給藥體積 2.2 先前未接受過治療的多發性骨髓瘤病患之用量在 VELCADE 的連續九個為期六週的給藥療程 (treatment cycle) 中, 合併使用口服 melphalan 及 prednisone ( 如下列 表 1 所示 ) 在一至四療程中, 每週投予 VELCADE 兩次 ( 分別在 以及 32 ); 在五至九療程中, 則以每週一次的方式投予 ( 分別在 以及 29 ) 連續的 VELCADE 劑量至少須間隔 72 小時 表一 : 先前未接受過治療的多發性骨髓瘤病患之給藥方式每週兩次投予 VELCADE ( 1~4 療程 ) 週數 VELCADE (1.3 毫克 / 平方公尺 ) 休息期 休息期 1

2 Melphalan (9 毫克 / 平方公尺 ) Prednisone (60 毫克 / 平方公尺 ) 休息期 休息期 每週一次投予 VELCADE ( 當與 Melphalan 以及 Prednisone 併用的 5 至 9 療程 ) 週數 VELCADE (1.3 毫克 / 平方公尺 ) 休息期 休息期 Melphalan (9 毫克 / 平方公尺 ) Prednisone (60 毫克 / 平方公尺 ) 休息期 休息期 2.3 VELCADE 合併 Melphalan 及 Prednisolone 之複方劑量調整指引在開始 VELCADE 合併使用 Melphalan 及 Prednisolone 的任一療程之前應先確認病患的以下數值合乎標準 : 血小板計數應 70 x 10 9 /L 且 ANC 應 1.0 x 10 9 /L 非血液學毒性應回復至一級或是試驗基期 表二 :Velcade 合併使用 Melphalan 及 Prednisone 治療的劑量調整毒性劑量調整或延遲給藥在某一療程出現血液學毒性 : 在下一療程應考慮降低 25% 的 Melphalan 若在前一療程持續出現四級嗜中性白劑量血球缺乏症或血小板減少症, 且伴隨出血現象時在投予 Velcade 的當日 ( 一除外 ), 若血應停用 VELCADE 小板計數 30 x 10 9 /L 或是 ANC 0.75 x 10 9 /L 時若因為產生毒性而在連續幾個治療週期應降低一個 VELCADE 的劑量水平停用 Velcade 時 ( 即從 1.3 mg/m 2 降至 1 mg/m 2 或是從 1 mg/m 2 降至 0.7 mg/m 2 ) 非血液學毒性大於三級時毒性症狀回復至一級或是試驗基期前, 皆應停用 Velcade 治療 恢復至可使用時, 應降低一個 VELCADE 的劑量水平 而 VELCADE 所引發的神經疼痛或周邊神經病變應仿照表五之建議調整劑量 其他有關 Melphalan 及 Prednisone 藥物的資訊, 請見其仿單說明 對於周邊神經病變之劑量調整指引, 請詳見 (2.7) 周邊神經病變之劑量調整 2

3 2.4 先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者的劑量如表 3 所示, 應以靜脈注射的方式投予 VELCADE (1.3 毫克 / 米 2 ), 並合併靜脈注射 rituximab cyclophosphamide doxorubicin 及口服投予 prednisone (VcR-CAP), 連續進行 6 個 3 週療程 VELCADE 應在 rituximab 之前給藥 VELCADE 的給藥方式為連續兩週每週投予兩次 ( 及 11 ), 然後休息 10 ( ) 在 6 療程才出現確定療效反應的患者, 建議再多進行兩個 VcR-CAP 療程 連續兩劑 VELCADE 之間應間隔至少 72 小時 表三 : 先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者的處方劑量每週投予兩次 VELCADE ( 六個 3 週療程 ) a 週 VELCADE (1.3 毫克 / 米 2 ) Rituximab (375 毫克 / 米 2 ) Cyclophosphamide (750 毫克 / 米 2 ) Doxorubicin (50 毫克 / 米 2 ) 1 1 Prednisone (100 毫克 / 米 2 ) 休息期 休 息 期 a 如果在 6 療程才初次見到療效反應, 可能要繼續多進行 2 個療程 ( 合計 8 個療程 ) 休 息 期 2.5 VELCADE 與 Rituximab Cyclophosphamide Doxorubicin 及 Prednisone 合併投予時的劑量調整指引在每個療程的一之前 ( 1 療程除外 ): 血小板計數應為至少 /L, 且絕對嗜中性白血球計數 (ANC) 應為至少 /L 血紅素值應為至少 8 g/dl ( 至少 4.96 mmol/l) 非血液學毒性應已回復至 1 級或治療前的狀態除了神經病變之外 請詳見表五及警語及注意事項 (5), 如果發生任何 3 級的血液學或非血液學毒性, 應暫時停用 VELCADE 劑量調整方式請參見表四 表四 : 合併使用 VELCADE Rituximab Cyclophosphamide Doxorubicin 及 Prednisone 治療之療程中的 4 8 及 11 的劑量調整方式毒性劑量調整方式或延遲給藥血液學毒性 3 級 ( 含 ) 以上的嗜中性白血球缺乏暫時停用 VELCADE ( 不超過 2 週 ), 直到症, 或血小板計數未達 /L ( 含 ) 患者的 ANC 達到 /L ( 含 ) 以上, 且以上血小板計數達到 /L ( 含 ) 以上 如果毒性反應在暫時停用 VELCADE 之後並未緩解, 應停止使用 VELCADE 如果毒性反應緩解, 亦即患者的 ANC 達到 /L ( 含 ) 以上, 且血小板計 3

4 數達到 /L ( 含 ) 以上, 應將 VELCADE 的劑量降低一個劑量層級 2 ( 從 1.3 毫克 / 米降至 1 毫克 / 米 2, 或從 2 1 毫克 / 米降至 0.7 毫克 / 米 2 ) 3 級 ( 含 ) 以上的非血液學毒性暫時停用 VELCADE 治療, 直到毒性症狀緩解至 2 級 ( 含 ) 以下 然後或可以降低 2 一個劑量層級 ( 從 1.3 毫克 / 米降至 1 毫克 / 米 2 2, 或從 1 毫克 / 米降至 0.7 毫克 / 米 2 ) 的方式重新開始使用 VELCADE 如果發生與 VELCADE 相關的神經痛及 / 或周邊神經病變, 應依表五的說明暫時停用 VELCADE 或調整劑量 關於 rituximab cyclophosphamide doxorubicin 及 prednisone 的資訊, 請參見製造廠商的仿單說明 2.6 復發的多發性骨髓瘤及復發的被套細胞淋巴瘤 (MCL) 之用量及劑量調整方式 VELCADE(1.3 mg/m 2 /dose) 的給藥方式是為期兩週內 ( 分別在 時 ), 每週兩次, 接著在 12~21 時進行為期 10 的休息期 當延長超過八個療程時, 應依標準給藥時程投予 VELCADE, 如果是復發的多發性骨髓瘤, 則依維持劑量給藥時程 ( 為期四週, 每週一次 ( 分別在 以及 22 )) 投予 VELCADE, 接著再進行為期十三的休息期 ( 23 至 35 ) 請詳見(14) 臨床試驗 連續的 VELCADE 劑量至少須間隔 72 小時 對先前 VELCADE 治療 ( 單獨使用或合併用藥 ) 產生療效反應且先前之 VELCADE 治療結束後至少 6 個月復發的多發性骨髓瘤患者, 可以以最後耐受劑量開始使用 VELCADE 對重新治療的患者, 應每週投予兩次 VELCADE ( 及 11 ), 每 3 週為一個療程, 最多進行 8 個療程 連續兩劑 VELCADE 之間應間隔至少 72 小時 VELCADE 可單獨使用或與 dexamethasone 併用 請詳見臨床試驗 (14.1) 除了會在下文說明的神經病變之外 請詳見警語及注意事項 (5), 如果發生任何 3 級的非血液學毒性或 4 級的血液學毒性, 應暫時停用 VELCADE 一旦毒性症狀緩解之後, 可以降低 25% 的劑量 (1.3 mg/m 2 /dose 降至 1 mg/m 2 /dose;1 mg/m 2 /dose 降至 0.7 mg/m 2 /dose) 重新開始使用 VELCADE 治療 關於發生周邊神經病變時的劑量調整指引, 請參見 2.7 節 2.7 周邊神經病變之劑量調整當病患有已存在或高風險的周邊神經病變時, 應考慮開始 VELCADE 皮下注射治療 先前已有嚴重神經病變的病患, 在審慎評估過風險與利益後才可使用 VELCADE 病患於 VELCADE 治療期間有新發生或惡化的周邊神經病變時, 可能需要減低劑量和 / 或減少給藥強度的時程表 有關病患發生與 VELCADE 有關的神經性疼痛以及 / 或周邊神經病變的處理, 請見 表五 表五 : 伴有與 VELCADE 造成相關的神經性疼痛以及 / 或周邊感覺或運動神經病變的建議劑量調整 4

5 周邊神經病變症狀的嚴重度 * 1 級 ( 無症狀 ; 喪失深層肌腱反射或皮膚感覺異常 ) 但無疼痛或功能喪失 1 級但有疼痛或 2 級 ( 中度症狀 ; 影響工具性日常生活活動能力 (Instrumental ADL)**) 2 級但有疼痛或 3 級 ( 影響自我照顧性日常生活活動能力 (Self care ADL)) 4 級 ( 危及生命 ; 須緊急介入性治療 ) 處方劑量調整不須調整劑量 調降 Velcade 至 1mg/m 2 暫停 VELCADE 治療直到毒性緩解 當毒性緩解時, 再開始給予 降低至 0.7 mg/m 2 每周一次的劑量. 停用 VELCADE * 依據 NCI Common toxicity Criteria CTCAE v4.0 分級 ** 工具性日常生活活動能力 (Instrumental ADL): 準備餐食 購買雜貨或衣物 使用電話 管理金錢等方面的活動 *** 自我照顧性日常生活活動能力 (Self care ADL): 洗澡 穿脫衣服 進食 上廁所 使用藥物及自由下床等方面的活動 2.8 肝功能損傷病患之用量輕度肝功能損傷的病患並不需要調整起始劑量, 而應以 VELCADE 建議劑量治療 對於中度或重度肝功能損傷的病患, 在一個療程之每次注射時,VELCADE 應由調降至 0.7mg/m 2 的劑量開始, 然後在接下來的療程中, 再依病患的耐受程度調整, 若病人耐受性較好, 則考慮調升劑量至 1.0 mg/m 2 ; 反之, 則考慮調降劑量至 0.5 mg/m 2 ( 請見下列 表六 說明 ) 請詳見 (8.7) 特殊族群之使用及 (12.3) 臨床藥理學 表六 : VELCADE 在肝功能損傷病患的建議起始劑量之調整 SGOT (AST) 範圍 膽紅素範圍 血清穀草轉胺酶 起始劑量之調整 ( 門冬氨酸轉胺酶 ) 輕度 1.0x 正常範圍上限 > 正常範圍上限 無 > 1.0x 1.5x 正常範圍上 Any 無 限 中度 > 1.5x 3x 正常範圍上限 Any 在一個療程時, 調降 VELCADE 的劑量至 0.7 重度 > 3x 正常範圍上限 Any mg/m 2 在接下來的療程 中, 再依病患的耐受程度 調整, 若病患耐受性較 好, 則考慮調升劑量至 1.0mg/m 2 ; 反之, 則考慮 調降劑量至 0.5 mg/m 用法注意事項每個單次劑量使用小瓶裝的 VELCADE 含量為 3.5 mg( 毫克 ), 可能會超過一般所需要的劑量 在使用時, 應謹慎計算劑量以避免藥物過量 請詳見 (2.10) 靜脈及皮下注射之配製 (Reconstitution) 進行皮下注射時, 應輪流替換每個注射部位 ( 大腿或腹部 ) 新的注射部位應遠離舊注 5

6 射部位至少 1 英吋, 並且不能注射於脆弱 受傷 紅斑或硬化的皮膚 VELCADE 皮下注射後, 若發生局部注射部位反應, 應使用低濃度的 VELCADE 溶液 ( 以 1mg/mL 取代 2.5mg/mL) 進行皮下注射 請詳見 (2.10) 靜脈及皮下注射之配製 (Reconstitution) 並依照指引配製為 1mg/mL 此外, 亦可考慮以靜脈注射方式給藥 請詳見用法用量 (2.10) VELCADE 是一種抗腫瘤藥物, 在使用上以及丟棄時, 應遵守適當的作業程序 請詳見 (16) 藥品供應 儲存及處理 2.10 靜脈及皮下注射之配製 (Reconstitution) 應使用適當的無菌技術 僅能以 0.9% 氯化鈉溶液配製, 配製後應為澄清 無色溶液 不同注射方式應使用不同體積的 0.9% 氯化鈉溶液進行配製 Bortezomib 的皮下注射配製濃度 (2.5mg/mL) 大於靜脈注射配製濃度 (1mg/mL) 因為不同給藥途徑有不同濃度的配製濃度, 應小心計算給藥體積 請詳見 (2.9) 用法注意事項 每個 3.5mg Bortezomib 單次使用小瓶應依照使用途徑依下述 表七 的 0.9% 氯化鈉溶液體積進行配製 : 表七 : 靜脈和皮下注射給藥之配製體積和最終濃度 給藥途徑 Bortezomib (mg/vial) 稀釋液 (0.9% 氯化鈉溶液 ) Bortezomib 最終濃度 (mg/ml) 靜脈注射 3.5mg 3.5mL 1mg/mL 皮下注射 3.5mg 1.4mL 2.5mg/mL 給予劑量必須個體化以預防過量 決定病患以平方公尺為單位的體表面積 (BSA) 後, 利用下述公式計算出應給予的配製後 Bortezomib 總體積 (ml): 靜脈注射 ( 濃度為 1mg/mL) VELCADE 劑量 (mg/m 2 ) x 患者的體表面積 (m 2 ) 1mg/mL = 應給予的 VELCADE 總體積 (ml) 皮下注射 ( 濃度為 2.5mg/mL) VELCADE 劑量 (mg/m 2 ) x 患者的體表面積 (m 2 ) 2.5mg/mL = 應給予的 VELCADE 總體積 (ml) 每個 VELCADE 包裝內皆有表明給藥途徑的標籤 在 VELCADE 配製後, 這些標籤應直接貼在針筒及小瓶上以協助提醒注射者正確的給藥途徑 靜脈注射藥品在使用前, 須用目視檢查是否有微粒物質或是變色情形, 如果有發現變色或是微粒物質, 則不應使用該配製溶液 安定性 : 當避光儲存於原包裝中,VELCADE 在包裝上所記載的有效期限內可被穩定地儲存 VELCADE 並無添加抗菌防腐劑, 配製過後的 VELCADE 溶液應在八小時內使用完畢, 當依指示配製時,VELCADE 可以儲存於 25ºC 配製後之溶液在輸注前可以儲存於原包裝的小瓶內或是注射針筒中, 在注射針筒中可以儲存長達八小時, 然而, 當曝露在室內光線下, 總儲存時間不得超過八小時 3. 劑型和劑量 6

7 VELCADE 為單次劑量使用小瓶裝, 每個單次劑量使用小瓶含有 3.5 毫克白色至灰白色的 Bortezomib 無菌凍晶乾燥粉末 4. 禁忌症 VELCADE 禁用於對 Bortezomib Boron 或 Mannitol 過敏的病患 ( 不包含局部反應 ) 過敏性反應包含在內 請詳見 (6.1) 藥物不良反應 禁止將 VELCADE 以脊髓腔注射的方式給藥 將 VELCADE 以脊髓腔注射的方式給藥曾發生致死事件 5. 警語及注意事項 5.1 周邊神經病變 VELCADE 的治療主要是引起周邊感覺神經病變, 然而, 亦曾有嚴重周邊感覺及運動神經病變的通報案例 先前已有下列症狀 ( 麻痺 腳或手疼痛或有灼痛感 ) 和 / 或有周邊神經病變症狀的病患在接受 VELCADE 治療時, 可能會發生周邊神經病變惡化 ( 包括 三級 ) 應監測病患是否出現以下症狀, 例如 : 灼熱感 感覺過敏症 感覺麻痺 皮膚感覺異常 不舒服 神經性疼痛以及虛弱 在多發性骨髓瘤復發三期試驗 VELCADE 皮下注射 vs 靜脈注射, 有 24% 皮下注射病患及 39% 靜脈注射病患具 二級周邊神經病變 有 6% 皮下注射病患及 15% 靜脈注射病患具 三級周邊神經病變 對於先前已有或具高風險周邊神經病變症狀的病患, 可考慮一開始就使用 VELCADE 皮下注射 若病患發生周邊神經病變或是惡化, 則應調整 VELCADE 的劑量以及療程 請詳見 (2.7) 用法用量 在 VELCADE vs. Dexamethasone 的多發性骨髓瘤復發三期試驗中, 於劑量調整後, 有 48% 具 二級周邊神經病變的病患有改善或是解決周邊神經病變問題 在多發性骨髓瘤的二期試驗中, 有 73% 因二級或 三級周邊神經病變而停用的病患有改善或是解決周邊神經病變問題 請詳見 (6.1) 藥物不良反應 在被套細胞淋巴瘤未有關於周邊神經病變之長期結果研究 5.2 低血壓低血壓 ( 姿勢性 直立性以及未分類之低血壓 ) 的發生率約為 8%, 這些事件在整個治療過程皆有發現, 當使用 VELCADE 治療有昏厥病史 正在服用其他與低血壓有關的藥物以及有脫水現象的病患時, 須特別小心謹慎 處理直立性或是姿勢性低血壓的方式包括降血壓藥物的調整 補充水分 以及投予礦物皮質酮 (mineralocorticoids) 和 / 或擬交感神經劑 (sympathomimetics) 請詳見 (6.1) 藥物不良反應 5.3 心臟毒性曾有急性發作或是惡化的鬱血性心衰竭以及剛發病的左心室射出率降低的通報案例, 這些案例包含沒有左心室射出率降低危險因子的病患 應密切監控有危險因子或是有心臟疾病的病患 在 VELCADE vs. Dexamethasone 的多發性骨髓瘤復發試驗中, 任何治療相關的心臟異常發生率, 在 VELCADE 治療組為 8%, 而在 Dexamethasone 治療組則為 5% 心臟衰竭事件 ( 急性肺水腫 肺水腫 心臟衰竭 鬱血性心衰竭以及心原性休克 ) 的發生率, 在 VELCADE 治療組每項不良反應為 1 %, 而在 Dexamethasone 治療組心臟衰竭及鬱血性心衰竭為 1%, 其他不良反應 ( 急性肺水腫 肺水腫以及心原性休克 ) 則沒有通報案例 另外, 在臨床試驗中, 亦曾有 QT 間隔延長的單獨發生事件, 但其關聯性仍未明 5.4 肺部毒性在接受 VELCADE 治療的病患中, 曾有急性呼吸窘迫症候群 (ARDS) 及病因不明的急性瀰漫滲透性肺部疾病, 例如肺炎 間質性肺炎 肺部浸潤的通報案例, 這些症狀有些曾導致病患死亡 7

8 在一臨床試驗中, 首兩位接受 Daunorubicin 及 VELCADE 合併連續輸注高劑量的 cytarabine( 每 2g/m 2 ) 來治療復發的急性骨髓性白血病患者, 在治療初期即死於 ARDS 給予 VELCADE 治療於本身無左心衰竭或是明顯肺部疾病的病患, 仍曾有肺高血壓的通報案例 考慮停用 VELCADE 以詳細診斷評估新發生或是呈現惡化的心肺相關症狀 5.5 可逆性後大腦白質病變症候群 Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) 使用 VALCADE 治療的病患中, 曾有 PRES ( 之前稱為 Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS)) 的通報案例 PRES 為一種罕見 可逆性的神經系統異常, 症狀包括癲癇 高血壓 頭痛 嗜睡 困惑 失明以及其他視覺與神經系統病症, 常用的核磁共振腦部影像來確診 一旦病患出現 PRES 時, 應立即停用 VELCADE 目前對於先前罹患 PRES 的病患重新開始 VELCADE 治療的安全性尚未建立 5.6 胃腸道毒性使用 VELCADE 治療可能會引起噁心 腹瀉 便秘以及嘔吐 請詳見 (6.1) 藥物不良反應, 有時需要使用止吐劑以及止瀉藥物治療 亦可能發生腸阻塞, 應適時補充水分及電解質以預防脫水 若嚴重症狀時, 應停用 VELCADE 5.7 血小板減少症 / 嗜中性白血球缺乏症 (Thrombocytopenia/Neutropenia) VELCADE 與血小板減少症及嗜中性白血球缺乏症有關並依循一個有最低點的週期性循環, 在每個療程之最後一次給藥時會最低, 且通常在下一個週期前會恢復到治療前的數值 血小板及嗜中性白血球數目減少及恢復的循環性模式在多發性骨髓瘤與被套細胞淋巴瘤的研究中都具有一致性, 且在治療療程中都沒有累積性的血小板減少或嗜中性白血球缺乏的證據 在使用 VELCADE 治療期間應經常監測全血球計數 (CBC) 每次投予 VELCADE 之前都應檢測血小板計數 發生血小板減少症時, 應調整劑量 / 給藥時程 請詳見表二 表四及 (2.6) 用法用量 曾有在 VELCADE 引發血小板減少症期間發生胃腸及腦內出血的報告 根據已發表的指引, 應給予輸血及支持性照護為患者提供支持 在針對 VELCADE 與 dexamethasone 進行比較的單一藥物 復發性多發性骨髓瘤研究中, 所測得的平均血小板計數最低值約為基礎值的 40% 與治療前血小板計數相關之血小板減少症的嚴重度如表八所示 VELCADE 組中的出血事件 ( 3 級 ) 發生率為 2%,dexamethasone 組則為 <1% 表八 : 在 VELCADE vs. Dexamethasone 的多發性骨髓瘤復發試驗中, 與治療前血小板 計數有關的血小板減少症嚴重性 治療前血小板計數 * 病患數目 (N=331) ** 血小板計數 <10,000/µL 的病患人數 (%) 血小板計數為 10,000-25,000/µL 的病患人數 (%) 75,000/µL (3%) 36 (12%) 50,000/µL (14%) 11 (79%) <75,000/µL 10,000/µL- <50,000/µL 7 1 (14%) 5 (71%) * 試驗基期之血小板計數需為 50,000/μL 方能參與試驗 ** 遺失一位病患的試驗基期數據 8

9 如表十二所示, 在針對先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者合併使用 VELCADE rituximab cyclophosphamide doxorubicin 及 prednisone (VcR-CAP) 治療的研究中, 血小板減少症 ( 4 級 ) 的發生率為 32%, 在 rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine 及 prednisone (R-CHOP) 治療組中則為 1% 在 VcR-CAP 組中, 出血事件 ( 3 級 ) 的發生率為 1% (3 例 ),R-CHOP 組則為 <1% (1 例 ) 有 23% 的 VcR-CAP 組患者及 3% 的 R-CHOP 組患者接受血小板輸注治療 在 VcR-CAP 組中, 嗜中性白血球缺乏症 ( 4 級 ) 的發生率為 70%,R-CHOP 組則為 52% 在 VcR-CAP 組中, 發燒性嗜中性白血球缺乏症 ( 4 級 ) 的發生率為 5%,R-CHOP 組則為 6% 在 VcR-CAP 組中, 接受骨髓生長因子支持治療的比率為 78%,R-CHOP 組則為 61% 5.8 腫瘤溶解症候群 (Tumor Lysis Syndrome) 在 VELCADE 治療曾被通報腫瘤溶解症候群 高風險的腫瘤溶解症候群病患在治療前具有高腫瘤負荷的特徵 ; 對這類病患應密切監測及謹慎注意 5.9 肝毒性在同時併用多種藥物以及罹患嚴重疾病的病患中, 曾有肝臟衰竭的通報案例 ; 其他曾通報過的肝臟事件包括肝臟酵素增加 高膽紅素血症以及肝炎, 應停用 VELCADE 來評估回復性, 然而對這類病患再次投藥的相關資料卻仍有限 5.10 胚胎風險當接受 VELCADE 治療時, 有生育力的婦女應避免懷孕 在器官發生期之懷孕兔子投與劑量大約 0.5 倍臨床劑量 (1.3mg/m 2 體表面積為基礎計算 ) 的 Bortezomib 會發生著床後流產 (post-implantation loss) 及活胎數目下降 請詳見 (8.1) 特殊族群之使用 6. 藥物不良反應下列藥物不良反應亦會在本仿單中的其他說明段討論 : 周邊神經病變 請詳見 (5.1) 警語及注意事項 低血壓 請詳見 (5.2) 警語及注意事項 心臟毒性 請詳見 (5.3) 警語及注意事項 肺部毒性 請詳見 (5.4) 警語及注意事項 可逆性後大腦白質病變症候群 請詳見 (5.5) 警語及注意事項 胃腸道毒性 請詳見 (5.6) 警語及注意事項 血小板減少症 (Thrombocytopenia)/ 嗜中性白血球缺乏症 (Neutropenia) 請詳見 (5.7) 警語及注意事項 腫瘤溶解症候群 (Tumor Lysis Syndrome) 請詳見 (5.8) 警語及注意事項 肝毒性 請詳見 (5.9) 警語及注意事項 6.1 臨床試驗之安全性資料由於臨床試驗是在廣泛的條件及情況下執行, 在藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率並不能直接與其他藥物臨床試驗的發生率作比較, 而且也可能無法反映到實際臨床上觀察到的發生率 先前未治療的多發性骨髓瘤病患之臨床試驗摘要 表九 說明了在一項前瞻性隨機試驗中,340 名先前未曾接受多發性骨髓瘤治療的病患, 接受靜脈給予的 VELCADE(1.3mg/m 2 ) 且合併使用 Melphalan(9 mg/m 2 ) 和 Prednisone(60 mg/m 2 ) 的安全性資料 VELCADE 合併使用 Melphalan/Prednisone 的安全性資料與已知的 VELCADE 及 Melphalan/Prednisone 的安全性資料一致 9

10 表九 : 先前未接受過治療之多發性骨髓瘤試驗中, 極為常見之 3 級和 4 級強度 的不良事件 ( 於 VELCADE, Melphalan & Prednisone 治療組中發生率 10%) VELCADE, Melphalan & Melphalan & Prednisone Prednisone (N=340) (N=337) 器官分類 總數 毒性級數,n(%) 總數 毒性級數,n(%) 名稱 n(%) 3 4 n(%) 3 4 血液及淋巴系統異常血小板減少症 164(48) 60(18) 57(17) 140(42) 48(14) 39(12) 嗜中性白血球缺乏症 160(47) 101(30) 33(10) 143(42) 77(23) 42(12) 貧血 109(32) 41(12) 4(1) 156(46) 61(18) 18(5) 白血球減少症 108(32) 64(19) 8(2) 93(28) 53(16) 11(3) 淋巴球減少症 78(23) 46(14) 17(5) 51(15) 26(8) 7(2) 胃腸異常噁心 134(39) 10(3) 0 70(21) 1(<1) 0 腹瀉 119(35) 19(6) 2(1) 20(6) 1(<1) 0 嘔吐 87(26) 13(4) 0 41(12) 2(1) 0 便秘 77(23) 2(1) 0 14(4) 0 0 上腹痛 34(10) 1(<1) 0 20(6) 0 0 神經系統異常 a 周邊神經病變 156(46) 42(12) 2(1) 4(1) 0 0 神經痛 (Neuralgia) 117(34) 27(8) 2(1) 1(<1) 0 0 皮膚感覺異常 (paresthesia) 42(12) 6(2) 0 4(1) 0 0 一般性異常及投藥部位反應 疲勞 85(25) 19(6) 2(1) 48(14) 4(1) 0 無力 (Asthenia) 54(16) 18(5) 0 23(7) 3(1) 0 發熱 53(16) 4(1) 0 19(6) 1(<1) 1(<1) 感染帶狀疱疹 (Herpes 39(11) 11(3) 0 9(3) 4(1) 0 Zoster ) 代謝及營養異常厭食症 64(19) 6(2) 0 19(6) 0 0 皮膚及皮下組織異常疹 38(11) 2(1) 0 7(2) 0 0 精神異常失眠 35(10) 1(<1) 0 21(6) 0 0 a 代表無法分類周邊神經病變的最高等級 復發的多發性骨髓瘤隨機試驗以下的安全性資料以及 表十 為在復發的多發性骨髓瘤患著臨床試驗中, 曝露於 VELCADE(n=331) 或 Dexamethasone(n=332) 所觀察到的情形 在三週療程 (21 療程 ) 的前兩週,VELCADE 以每週兩次 1.3mg/m 2 的劑量靜脈注射投予, 在經過 8 個 21 的療程後, 病患繼續依每週的治療時程, 接受 3 個為期 35 的療程 治療期最長可 10

11 達 11 個療程 (9 個月 ), 平均治療期則為 6 個療程 (4.1 個月 ), 病患須有可見的疾病且接受過 1~3 種治療方可納入試驗, 納入病患的年齡無上限 肌酐酸清除率可低至 20ml/min 且膽紅素範圍可高至正常上限值的 1.5 倍, 整體不良事件發生率並無性別及年齡上的差異, 且大部分病患為白種人 請詳見 (14.1) 臨床試驗 在 331 名接受 VELCADE 治療的病患中, 最常被通報 (>20%) 的不良事件為噁心 (52%) 腹瀉 (52%) 疲勞 (39%) 周邊神經病變 (35%) 血小板過低 (33%) 便秘 (30%) 嘔吐 (29%) 及厭食 (21%) 332 名 Dexamethasone 治療組的病患最常被通報 (>20%) 的不良事件包括疲勞 (25%) 有 8% 的 VELCADE 治療組病患發生 4 級的不良事件, 最常見的毒性反應有血小板減少症 (4%) 及嗜中性白血球缺乏症 (2%) 有 9% 的 Dexamethasone 治療組病患發生 4 級的不良事件, 全部 Dexamethasone 相關 4 級的不良事件低於 1% 復發的多發性骨髓瘤試驗中導致中斷治療的事件及嚴重不良事件 (SAEs) 嚴重不良事件的定義為只要有死亡 危及生命 需要住院或須延長住院時間 導致明顯殘疾 或是屬於重要的醫療事件者 總共有 80 位 (24%)VELCADE 治療組的病患在試驗中發生嚴重不良事件,Dexamethasone 治療組的病患亦然 (83 位 (25%)) 在 VELCADE 治療組中, 最常被通報的嚴重不良事件有腹瀉 (3%) 脫水 帶狀疱疹 發熱 噁心 嘔吐 呼吸困難及血小板過低 ( 各佔 2%) 在 Dexamethasone 治療組中, 最常被通報的嚴重不良事件有肺炎 (4%) 高血糖 (3%) 發燒以及精神異常 ( 各佔 2%) 總共有 145 位病患因發生被試驗主持人評估為與藥物相關的不良事件而退出試驗 (331 位 VELCADE 治療組病患中有 84 位 (25%), 而 332 位 Dexamethasone 治療組病患中有 61 位 (18%)) 在 331 名 VELCADE 治療組病患中, 最常被通報導致退出試驗且與藥物相關的不良事件為周邊神經病變 (8%) 在 332 名 Dexamethasone 治療組病患中, 最常被通報導致退出試驗且與藥物相關的不良事件為精神異常以及高血糖 ( 各為 2%) 在復發的多發性骨髓瘤試驗中, 有四件死亡案例被認為與 VELCADE 有關 : 心因性休克 呼吸功能不足 鬱血性心衰竭及心搏停止各 1 件 有四件死亡案例被認為與 dexamethasone 有關 :2 件為敗血症,1 件為細菌性腦膜炎, 而 1 件為在家猝死 在復發多發性骨髓瘤 VELCADE vs. Dexamethasone 的試驗中最常被通報的不良事件在復發的多發性骨髓瘤試驗中最常被通報的不良事件列於 表十, 包括在 VELCADE 治療組中, 所有發生率 10% 的不良事件 表十 : 在復發多發性骨髓瘤 VELCADE vs. Dexamethasone 的試驗中最常被通報之 3 級和 4 級不良事件 ( 於 VELCADE 治療組中發生率 10%)(N=663) 治療組 VELCADE(n=331)[n(%)] Dexamethasone(n=332)[n(%)] 所有事件 3 級事件 4 級事件 所有事件 3 級事件 4 級事件 不良事件 324(98) 193(58) 28(8) 297(89) 110(33) 29(9) 噁心 172(52) 8(2) 0 31(9) 0 0 未分類之腹瀉 171(52) 22(7) 0 36(11) 2(<1) 0 疲勞 130(39) 15(5) 0 82(25) 8(2) 0 周邊神經病變 a 115(35) 23(7) 2(<1) 14(4) 0 1(<1) 血小板減少症 109(33) 80(24) 12(4) 11(3) 5(2) 1(<1) 便祕 99(30) 6(2) 0 27(8) 1(<1) 0 未分類之嘔吐 96(29) 8(2) 0 10(3) 1(<1) 0 11

12 厭食 68(21) 8(2) 0 8(2) 1(<1) 0 發燒 (Pyrexia) 66(20) 2(<1) 0 21(6) 3(<1) 1(<1) 皮膚感覺異常 64(19) 5(2) 0 24(7) 0 0 未分類之貧血 63(19) 20(6) 1(<1) 21(6) 8(2) 0 未分類之頭痛 62(19) 3(<1) 0 23(7) 1(<1) 0 嗜中性白血球缺乏症 58(18) 37(11) 8(2) 1(<1) 1(<1) 0 未分類之疹 43(13) 3(<1) 0 7(2) 0 0 未分類之食慾降低 36(11) (4) 0 0 未分類之呼吸困難 35(11) 11(3) 1(<1) 37(11) 7(2) 1(<1) 未分類之腹痛 35(11) 5(2) 0 7(2) 0 0 衰弱 34(10) 10(3) 0 28(8) 8(2) 0 a 代表最高等級 2 期 開放性 復發的多發性骨髓瘤延伸試驗的安全性經驗在 2 期延伸性試驗中的 63 位病患, 並未觀察到延長的 VELCADE 治療有新的累積性或新的長期毒性 這些病患的總治療時間為 5.3 至 23 個月, 這包括在先前的 VELCADE 試驗中以 VELCADE 治療的時間 請詳見 (14.1) 臨床試驗 皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 的 3 期 開放性 復發的多發性骨髓瘤研究的安全性經驗有一個以 1.3mg/m 2 建議劑量進行的 3 期研究評估 VELCADE 皮下注射的安全性和有效性 這是一個有 222 位復發之多發性骨髓瘤患者的皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 隨機 對照研究 下述的安全性數據和 表十一 為曝露於 VELCADE 皮下注射 (n=147) 或 VELCADE 靜脈注射 (n=74) 的資料 請詳見 (14.1) 臨床試驗 表十一 : 在皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 的復發多發性骨髓瘤研究 (N=221) 中, 最常被 通報之 3 級和 4 級不良事件 ( 發生率 10%) 皮下注射 (N=147) 靜脈注射 (N=74) 系統器官分類 總數 毒性等級,n(%) 總數 毒性等級,n(%) 偏好用語 n(%) 3 4 n(%) 3 4 血液和淋巴系統異常 貧血 28(19) 8(5) 0 17(23) 3(4) 0 白血球減少 26(18) 8(5) 0 15(20) 4(5) 1(1) 嗜中性白血球 34(23) 15(10) 4(3) 20(27) 10(14) 3(4) 缺乏症 血小板減少症 44(30) 7(5) 5(3) 25(34) 7(9) 5(7) 腸胃異常腹瀉 28(19) 1(1) 0 21(28) 3(4) 0 噁心 24(16) (14) 0 0 嘔吐 13(9) 3(2) 0 8(11) 0 0 一般異常和投藥部位反應 虛弱 10(7) 1(1) 0 12(16) 4(5) 0 疲勞 11(7) 3(2) 0 11(15) 3(4) 0 12

13 發燒 18(12) 0 0 6(8) 0 0 神經系統異常神經痛 34(23) 5(3) 0 17(23) 7(9) 0 a 周邊神經病變 55(37) 8(5) 1(1) 37(50) 10(14) 1(1) 備註 : 安全性資料 :147 位病人接受皮下注射,74 位病人接受靜脈注射, 這些患者都接受至少 1 劑的研究藥物 a 代表 MedDRA 最高等級 皮下和靜脈注射治療組的安全性數據大致相同 但有些 3 級的不良事件發生率在兩組間卻有差異 通報差距 5% 的有神經痛 ( 皮下注射 3% vs. 靜脈注射 9%) 周邊神經病變 ( 皮下注射 6% vs. 靜脈注射 15%) 嗜中性白血球缺乏症 ( 皮下注射 13% vs. 靜脈注射 18%) 和血小板減少症 ( 皮下注射 8% vs. 靜脈注射 16%) 有 6% 的皮下注射組患者將局部反應 ( 大多為發紅 ) 通報為不良事件, 僅有 2 位 (1%) 患者通報有嚴重的反應, 其中一例為搔癢, 另一例為發紅 局部反應造成一位患者降低注射濃度以及另一位患者停藥 局部反應事件消除的中位數時間為 6 有 31% 的皮下注射組患者因藥物相關不良事件而降低劑量, 而靜脈注射治療組則為 43% 最常見導致降低劑量的不良事件包括周邊感覺神經病變 ( 皮下注射治療組 17% vs. 靜脈注射治療組 31%) 和神經痛 ( 皮下注射治療組 11% vs. 靜脈注射治療組 19%) 在皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 的復發之多發性骨髓瘤試驗中, 導致中斷治療的事件及嚴重不良事件 (SAEs) 皮下 (20%) 和靜脈注射 (19%) 治療組有相似的嚴重不良事件發生率 最常被皮下注射治療組通報的嚴重不良事件為肺炎和發燒 ( 各佔 2%) 而最常被靜脈注射治療組通報的嚴重不良事件則為肺炎 腹瀉 周邊感覺神經病變 ( 各佔 3%) 在皮下注射治療組有 27 位 (18%) 患者因藥物相關的不良事件而終止試驗, 而在靜脈注射治療組則為 17 位 (23%) 在皮下注射治療組的 147 位病患中, 最常被通報導致終止試驗的藥物相關事件為周邊感覺神經病變 (5%) 和神經痛 (5%) 而在靜脈注射治療組的 74 位病患中, 最常被通報導致終止試驗的藥物相關事件為周邊感覺神經病變 (9%) 和神經痛 (9%) 有皮下注射治療組的 2 位病人 (1%) 及在靜脈注射治療組的 1 位病人 (1%) 被通報為因藥物相關不良反應事件而導致死亡 在皮下注射治療組, 其死亡原因為 1 位為肺炎及 1 位為猝死 在靜脈注射治療組, 此位病人死亡原因為冠狀動脈供血不足 針對先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者所進行之臨床試驗的安全性經驗表十二所列為 240 位先前未曾接受治療的被套細胞淋巴瘤患者在一項前瞻性隨機分組研究中接受靜脈注射 VELCADE (1.3 mg/m 2 ) 合併 rituximab (375 mg/m 2 ) cyclophosphamide (750 mg/m 2 ) doxorubicin (50 mg/m 2 ) 及 prednisone (100 mg/m 2 ) (VcR-CAP) 治療的安全性資料 有 31% 的 VcR-CAP 組患者及 23% 的對照組 (rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine 及 prednisone [R-CHOP]) 治療組患者被通報發生感染, 包括肺炎 ( 主要選用術語 ) (VcR-CAP 組 8%,R-CHOP 組 5%) 表十二 : 在針對先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者所進行的試驗中, 最常通報的 3 級與 4 級的不良反應 ( 5%) VcR-CAP R-CHOP n=240 n=242 13

14 系統器官分類選用術語 所有等級 n (%) 毒性等級 3 n (%) 毒性等級 4 n (%) 所有等級 n (%) 毒性等級 3 n (%) 毒性等級 4 n (%) 血液和淋巴系統異常 嗜中性白血球缺 209 (87) 32 (13) 168 (70) 172 (71) 31 (13) 125 (52) 乏症 白血球減少症 116 (48) 34 (14) 69 (29) 87 (36) 39 (16) 27 (11) 貧血 106 (44) 27 (11) 4 (2) 71 (29) 23 (10) 4 (2) 血小板減少症 172 (72) 59 (25) 76 (32) 42 (17) 9 (4) 3 (1) 發燒性嗜中性白 41 (17) 24 (10) 12 (5) 33 (14) 17 (7) 15 (6) 血球缺乏症 淋巴球減少症 68 (28) 25 (10) 36 (15) 28 (12) 15 (6) 2 (1) 神經系統異常 a 周邊神經病變 71 (30) 17 (7) 1 (<1) 65 (27) 10 (4) 0 感覺遲鈍 14 (6) 3 (1) 0 13 (5) 0 0 皮膚感覺異常 14 (6) 2 (1) 0 11 (5) 0 0 神經痛 25 (10) 9 (4) 0 1 (<1) 0 0 全身性異常與投藥部位症狀 疲倦 43 (18) 11 (5) 1 (<1) 38 (16) 5 (2) 0 發燒 48 (20) 7 (3) 0 23 (10) 5 (2) 0 虛弱 29 (12) 4 (2) 1 (<1) 18 (7) 1 (<1) 0 周邊水腫 16 (7) 1 (<1) 0 13 (5) 0 0 胃腸道異常噁心 54 (23) 1 (<1) 0 28 (12) 0 0 便秘 42 (18) 1 (<1) 0 22 (9) 2 (1) 0 口炎 20 (8) 2 (1) 0 19 (8) 0 1 (<1) 腹瀉 59 (25) 11 (5) 0 11 (5) 3 (1) 1 (<1) 嘔吐 24 (10) 1 (<1) 0 8 (3) 0 0 腹脹 13 (5) (2) 0 0 感染與寄生蟲侵染肺炎 20 (8) 8 (3) 5 (2) 11 (5) 5 (2) 3 (1) 皮膚與皮下組織異常 禿髮 31 (13) 1 (<1) 1 (<1) 33 (14) 4 (2) 0 代謝與營養異常高血糖 10 (4) 1 (<1) 0 17 (7) 10 (4) 0 食慾降低 36 (15) 2 (1) 0 15 (6) 1 (<1) 0 血管異常高血壓 15 (6) 1 (<1) 0 3 (1) 0 0 精神異常失眠 16 (7) 1 (<1) 0 8 (3) 0 0 關鍵字 :R-CHOP=rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine 及 prednisone; VcR-CAP=VELCADE rituximab cyclophosphamide doxorubicin 及 prednisone a 代表無法分類之周邊神經病變的最高等級 在 VcR-CAP 組中, 帶狀疱疹的發生率為 4.6%,R-CHOP 組則為 0.8% 在臨床試驗計畫書修訂後常規給予預防性的抗病毒藥物治療 在 3 級之出血事件方面,2 組發生率相當 (VcR-CAP 組有 3 位患者,R-CHOP 組有 1 位患者 ) 在 VcR-CAP 組中, 所有 3 級的出血事件最後都完全緩解, 無後遺症 14

15 有 8% 的 VcR-CAP 組患者及 6% 的 R-CHOP 組患者因發生不良反應而停止治療 在 VcR-CAP 組中, 最常通報的導致停止治療的不良反應為周邊感覺神經病變 (1%;3 位患者 ) 在 R-CHOP 組中, 最常通報的導致停止治療的不良反應為發燒性嗜中性白血球缺乏症 (<1%;2 位患者 ) 安全性的整合性摘要 ( 復發的多發性骨髓瘤以及被套細胞淋巴瘤 ) 將先前已治療的多發性骨髓瘤 (N=1008) 和被套細胞淋巴瘤 (N=155) 共 1163 位受試者的 2 和 3 期 VELCADE 單獨治療 ( 為期 2 週 每週兩次 1.3 mg/m 2 /dose 並接續一個為期 10 的休息期 ) 研究所得之安全性資料加以整合並製表 此分析並不包含皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 的 3 期 開放性 復發的多發性骨髓瘤研究數據 在這些整合的試驗中,VELCADE 對於多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤病患的安全性是相似的 在整合性的分析中, 最常通報的 (>20%) 不良事件為噁心 (49%) 腹瀉 (46%) 虛弱狀態 ( 包括疲勞 (41%) 及衰弱 (11%)) 周邊神經病變 (38%) 血小板減少症 (32%) 嘔吐 (28%) 便秘 (25%) 及發燒 (21%) 百分之十一 (11%) 的病患經歷過至少 1 次 4 級的毒性反應, 最常見的是血小板減少症 (4%) 及嗜中性白血球缺乏症 (2%) 在 2 期復發的多發性骨髓瘤研究數據, 當 VELCADE 靜脈給予時, 有 5% 被通報發生局部皮膚刺激反應, 但 VELCADE 外溢與造成組織損傷並無關聯性 在安全性的整合性摘要中, 導致中斷治療的事件及嚴重不良事件 (SAEs) 在臨床試驗中, 總共有 26% 的病患發生嚴重不良事件 最常通報的嚴重不良事件包括腹瀉 嘔吐及發燒 ( 各佔 3%) 及噁心 脫水及血小板減少症 ( 各佔 2%) 及肺炎 呼吸困難 周邊神經病變及帶狀疱疹 ( 各佔 1%) 有 22% 的病患發生試驗主持人認定為與藥物有關並導致中途退出試驗的不良反應 中途退出試驗的原因包括周邊神經病變 (8%) 及疲勞 血小板減少症和腹瀉 ( 各佔 2%) 總共有 2% 的病患死亡, 而被試驗主持人認定為可能與試驗藥物有關的死因包括 : 心搏停止 鬱血性心衰竭 呼吸衰竭 腎衰竭 肺炎及敗血症 在安全性的整合性摘要中, 最常被通報的不良事件 表十三 列出最常見的不良事件, 其中包括了所有發生率 10% 的不良事件 在沒有隨機分配對照組的情況下, 通常無法分辨不良事件是藥物所造成的或只是反應病患的潛在疾病 請詳見隨後在特殊不良反應的討論 表十三 : 在使用 1.3mg/m 2 的劑量於復發的多發性骨髓瘤及被套細胞淋巴瘤試驗之整 合性分析中最常被通報 ( 全部組別的發生率皆 10%) 的不良事件 (N=1163) 所有病患 (N=1163) 多發性骨髓瘤 (N=1008) 被套細胞淋巴瘤 (N=155) 不良事件 所有事件 3 級 所有事件 3 級 所有事件 3 級 噁心 567(49) 36(3) 511(51) 32(3) 56(36) 4(3) 未分類之腹瀉 530(46) 83(7) 470(47) 72(7) 60(39) 11(7) 疲勞 477(41) 86(7) 396(39) 71(7) 81(52) 15(10) 周邊神經病 a 變 443(38) 129(11) 359(36) 110(11) 84(54) 19(12) 血小板減少症 369(32) 295(25) 344(34) 283(28) 25(16) 12(8) 未分類之嘔 321(28) 44(4) 286(28) 40(4) 35(23) 4(3) 15

16 吐便祕 296(25) 17(1) 244(24) 14(1) 52(34) 3(2) 發燒 (Pyrexia) 249(21) 16(1) 233(23) 15(1) 16(10) 1(<1) 厭食 227(20) 19(2) 205(20) 16(2) 22(14) 3(2) 未分類之貧血 209(18) 65(6) 190(19) 63(6) 19(12) 2(1) 未分類之頭痛 175(15) 8(<1) 160(16) 8(<1) 15(10) 0 嗜中性白血球缺乏症 172(15) 121(10) 164(16) 117(12) 8(5) 4(3) 未分類之疹 156(13) 8(<1) 120(12) 4(<1) 36(23) 4(3) 皮膚感覺異常 147(13) 9(<1) 136(13) 8(<1) 11(7) 1(<1) 頭暈 ( 排除眩暈 ) 129(11) 13(1) 101(10) 9(<1) 28(18) 4(3) 衰弱 124(11) 31(3) 106(11) 28(3) 18(12) 3(2) a 代表無法分類之周邊神經病變的最高等級從 2 3 期復發的多發性骨髓瘤及 2 期復發的被套細胞淋巴瘤試驗中所挑選的不良事件 (Adverse Events) 之敘述胃腸道事件總共有 87% 的病患發生至少一次的胃腸道疾病 最常見的胃腸道疾病包括噁心 腹瀉 便秘 嘔吐及食慾低落 其他胃腸道疾病包括消化不良 (dyspepsia) 及味覺障礙 (dysgeusia) 發生 3 級胃腸道事件的病患有 14%; 發生 4 級事件的病患則有 1% 被認為是嚴重胃腸道事件的病患佔 7% 有 4% 的病患因為胃腸道事件而中途退出 相較於被套細胞淋巴瘤的病患 (36%), 噁心更常被多發性骨髓瘤的患者 (51%) 通報 血小板減少症在臨床試驗中,VELCADE 相關的血小板減少症之特徵為每次療程 (treatment cycle) 之給藥期間 ( 1 至 11 ) 血小板計數值會減少, 而在 10 的休息期間時會回復至試驗基期 總體而言, 有 32% 的病患曾通報過血小板減少症 3 級血小板減少症的病患佔 22%, 4 級的病患佔 4%, 嚴重程度的病患佔 2%, 而事件會導致 VELCADE 治療中斷的病患則佔 2% 請詳見 (5.7) 警語及注意事項 相較於被套細胞淋巴瘤的病患 (16%), 血小板減少症更常被多發性骨髓瘤的病患 (34%) 通報 相較於被套細胞淋巴瘤的病患 (8%), 3 級之血小板減少症在多發性骨髓瘤病患 (28%) 的發生率也較高 周邊神經病變總體而言, 有 38% 的病患發生周邊神經病變 3 級周邊神經病變的病患佔 11%, 而 4 級的病患則 <1 % 百分之八 (8%) 的病患因為周邊神經病變而導致 VELCADE 治療中斷 相較於多發性骨髓瘤的病患 (36%), 周邊神經病變在被套細胞淋巴瘤病患 (54%) 的發生率較高 在 VELCADE vs dexamethasone 3 期復發的多發性骨髓瘤試驗中, 在 62 位使用 VELCADE 治療並發生 2 級周邊神經病變且已劑量調整的病患中有 48% 的病患從一次發生到改善或痊癒的中位數為 3.8 個月 在 2 期復發的多發性骨髓瘤試驗中, 在 30 位為 2 級並導致中途退出試驗或 3 16

17 級周邊神經病變的患者, 有 73% 通報為有改善或痊癒, 從最後一次 VELCADE 給藥後, 其改善一級或以上的中位數時間為 47 低血壓以 VELCADE 治療病患的低血壓 ( 姿勢性低血壓 直立性低血壓及未分類之低血壓 ) 發生率為 8% 大多數病患的低血壓為 1 級或 2 級,2% 為 3 級而 4 級則 <1% 百分之二 (2%) 的病患低血壓被通報為嚴重不良反應 (SAE), 有 1% 因為低血壓而中途退出試驗 低血壓的發生率在多發性骨髓瘤 (8%) 和被套細胞淋巴瘤 (9%) 的病患相似 此外, 有 <1% 的病患發生低血壓和昏厥的情形 嗜中性白血球缺乏症於每次療程之 VELCADE 給藥期間 ( 1 至 11 ) 會有嗜中性白血球計數減少以及在 10 的休息期時會回復至試驗基期的情形 總體而言, 有 15% 的病患會發生嗜中性白血球缺乏症, 而 3 級的病患佔 8%, 4 級的病患佔 2% 有 <1% 的病患將嗜中性白血球缺乏症通報為嚴重事件, 而且有 <1% 的病患因而中途退出試驗 相較於被套細胞淋巴瘤的病患 (5%), 嗜中性白血球缺乏症在多發性骨髓瘤病患 (16%) 的發生率較高 相較於被套細胞淋巴瘤的病患 (3%), 3 級嗜中性白血球缺乏症在多發性骨髓瘤病患 (12%) 的發生率也較高 虛弱狀態 ( 疲勞 Fatigue 倦怠 Malaise 衰弱 Weakness) 54% 的病患曾通報有虛弱的狀態 疲勞的病患有 7% 為三級, 而 4 級則 <1% 虛弱的病患有 2% 為 3 級, 而 4 級則 <1% 百分之二 (2%) 的病患因為疲勞及 <1% 則因衰弱和虛弱而中斷治療 有 53% 的多發性骨髓瘤病患及 59% 的被套細胞淋巴瘤病患通報過虛弱狀態 發燒 (Pyrexia) 有 21% 的病患將發燒 (>38ºC) 通報為不良事件 3 級的事件佔 1%, 而 4 級者則 <1 % 將發燒通報為嚴重不良事件者佔 3% 的病患, 而有 <1% 的病患因此而導致 VELCADE 治療中斷 相較於被套細胞淋巴瘤的病患 (10%), 發燒的發生率在多發性骨髓瘤的病患 (23%) 較高 3 級發燒的發生率在多發性骨髓瘤的病患為 1%, 在被套細胞淋巴瘤的病患則為 <1% 疱疹病毒感染 (Herpes Virus Infection) 以 VELCADE 治療的受試者應考慮使用預防性抗病毒療法 於先前未治療及復發的多發性骨髓瘤之隨機分配臨床試驗中, 相較於對照組 (3-4%), 帶狀疱疹 (herpes zoster) 的再活化在 VELCADE 治療組 ( 範圍為 6-11%) 的受試者更常發生 以 VELCADE 治療的受試者有 1-3% 可見到單純疱疹 (Herpes simplex), 而對照組則為 1-3% 於先前未治療的多發性骨髓瘤臨床試驗的 VELCADE Melphalan 加 Prednisone 組中, 帶狀疱疹病毒再活化在接受預防性抗病毒療法之受試者中的發生率 (3%) 要低於未接受預防性抗病毒療法的受試者 (17%) 復發性多發性骨髓瘤的再度治療有一項單一試驗組之臨床試驗曾針對 130 位復發性多發性骨髓瘤患者評估再度使用靜脈注射 VELCADE 治療的安全性與療效 這項試驗中患者的安全性概況與已知接受 VELCADE 治療之復發性多發性骨髓瘤患者中的已知安全性概況 ( 如表十 十一及十三所示 ) 大致相同 ; 再度治療期間並未發現任何累積毒性 最為常見的藥物不良反應為血小板減少症, 發生率為 52% 3 級之血小板減少症的發生率為 24% 周邊神經病變的發生率為 28%, 3 級之周邊神經病變的發生率為 6% 嚴重不良反應的發生率為 12.3% 最常通報的嚴重不良反應為血小板減少症 (3.8%) 腹瀉 (2.3%) 以及帶狀疱疹與肺炎 ( 各為 1.5%) 17

18 有 13% 的患者因發生不良反應而停止治療 停止治療的原因包括周邊神經病變 (5%) 與腹瀉 (3%) 有兩個死亡病例發生於投予最後一劑 VELCADE 的 30 內被認定和 VELCADE 相關 ; 其中一例是腦血管意外患者, 另一例是敗血症患者 臨床試驗中其他額外之不良事件下列臨床上重要的嚴重不良事件 (SAEs) 是之前未提及但亦通報自以 VELCADE 單獨或合併其他化學療法治療之臨床試驗的病患 這些臨床試驗的對象是血液惡性腫瘤及實質固態瘤的病患 血液及淋巴系統異常 : 貧血 泛發性血管內血液凝固症 (Disseminated intravascular coagulation) 嗜中性白血球低下合併發燒 淋巴球過低症 (lymphopenia) 白血球過低症心臟異常 : 心絞痛 惡性心房纖維顫動 心房撲動 心搏過慢 竇性閉止 心臟澱粉樣變 (cardiac amyloidosis) 完全性房室傳導阻滯 (complete atrioventricular block) 心肌缺血 心肌梗塞 心包炎 (pericarditis) 心包膜積水 (pericardial effusion) 尖端扭轉類型的心律不整 (Torsades de pointes) 心室心搏過速耳朵及迷路異常 : 聽力缺損 眩暈眼睛異常 : 複視及視力模糊 結膜感染 刺激性疼痛胃腸道異常 : 腹痛 腹水 吞嚥困難 糞便阻塞 腸胃炎 出血性胃炎 咯血 出血性十二指腸炎 麻痺性腸阻塞 (ileus paralytic) 大腸阻塞 麻痺性腸阻塞 (paralytic intestinal obstruction) 腹膜炎 小腸阻塞 大腸穿孔 口腔炎 血便 (melena) 急性胰臟炎 口腔黏膜紫斑 (oral mucosal petechiae) 胃食道逆流一般性異常及投藥部位反應 : 寒顫 水腫 周邊水腫 注射部位紅斑 神經痛 (neuralgia) 注射部位疼痛 刺激性 倦怠 靜脈炎肝膽異常 : 膽汁鬱積 (Cholestasis) 肝臟出血 高膽紅素血症 (hyperbilirubinemia) 肝門靜脈栓塞 肝炎 肝衰竭免疫系統異常 : 過敏性反應 藥物過敏 免疫複合體媒介性過敏 血管性水腫 喉頭水腫感染 : 支氣管炎 麴菌症 (Aspergillosis) 菌血症 泌尿道感染 疱疹病毒感染 李斯特菌症 (listeriosis) 鼻咽炎 肺炎 呼吸道感染 敗血性休克 弓蟲症 (toxoplasmosis) 口腔念珠菌症 鼻竇炎 導管相關性感染症受傷 毒性及流程併發症 : 導管相關性併發症 骨折 硬腦膜下血腫 (subdural hematoma) 檢驗數據 : 體重減少代謝及營養異常 : 脫水 低血鈣症 高尿酸血症 低血鉀症 高血鉀症 低血鈉症 高血鈉症骨骼肌肉及結締組織異常 : 關節痛 背痛 骨痛 肌痛 四肢痛神經系統異常 : 運動失調 (Ataxia) 昏迷 頭暈 發音困難 (dysarthria) 感覺異常 自律神經機能障礙 (dysautonomia) 腦病變 (encephalopathy) 腦性麻痺 (cranial palsy) 癲癇大發作 頭痛 出血性中風 運動功能障礙 神經痛 脊柱壓迫症候群 (spinal cord compression) 癱瘓 帶狀疱疹後神經痛 暫時性腦缺血發作精神異常 : 焦慮不安 焦慮 混亂狀態 失眠 心智狀態改變 精神失常 自殺想法腎臟及泌尿異常 : 腎結石 雙側腎水腫 膀胱痙攣 血尿 出血性膀胱炎 尿失禁 尿滯留 腎衰竭 ( 急性及慢性 ) 增生性腎絲球腎炎呼吸道 胸腔及縱膈腔異常 : 急性呼吸窘迫症候群 吸入性肺炎 肺膨脹不全 (atelectasis) 惡化之慢性阻塞性肺疾病 咳嗽 吞嚥困難 呼吸困難 運動性呼吸困 18

19 難 鼻出血 咳血 缺氧 肺浸潤 肋膜積水 肺炎 呼吸窘迫 肺高血壓皮膚及皮下組織異常 : 蕁麻疹 臉部水腫 皮疹 ( 可能為搔癢症 ) 白細胞破碎性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 搔癢血管異常 : 腦血管意外 腦部出血 深部靜脈血栓 周邊栓塞 肺部栓塞 肺高壓 高血壓 6.2 上市後用藥經驗下述藥物不良反應為 VELCADE 在全球上市後使用期間所確認的 由於這些不良反應是來自一個未知樣本數族群的自願性通報, 因此無法可靠地估算其發生頻率或建立與曝露藥物間的因果關係 : 完全性房室傳導阻滯 心包膜 ( 心包囊 ) 填塞 缺血性結腸炎 腦部病變 自主神經機能障礙 雙耳耳聾 散佈性血管內凝血症 肝炎 急性胰臟炎 進行性多灶性白質腦病 (progressive multifocal leukoencephalopathy(pml)) 急性瀰漫滲透性肺部疾病 可逆性後腦部白質病變症候群 毒性表皮溶解壞死症 急性發熱性嗜中性皮膚病 (acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet s syndrome)) 疱疹型腦膜炎 視神經病變 眼盲和疱疹型眼疾 7. 藥物交互作用 Bortezomib 是 cytochrome P450 酵素 3A4 2C19 1A2 的受質 7.1 CYP3A4 抑制劑 : 在 12 位患者觀察到併用 Ketoconazole( 強效 CYP3A4 抑制劑 ) 會增加 35% 的 Bortezomib 曝藥量 因此, 當 Bortezomib 與強效 CYP3A4 抑制劑 ( 例如 :Ketoconazole Ritonavir) 併用時應密切監測病患的 Bortezomib 毒性徵狀及考慮減低 Bortezomib 的劑量 7.2 CYP2C19 抑制劑 : 在 17 位患者觀察到併用 Omeprazole( 強效 CYP2C19 抑制劑 ) 並不會影響 Bortezomib 的曝藥量 7.3 CYP3A4 誘導劑 : 併用 rifampin( 強效 CYP3A4 誘導劑 ) 被認為會降低至少 45% 的 Bortezomib 曝藥量 由於藥物交互作用研究 (n=6) 並不是設計用來了解 rifampin 對 Bortezomib 藥物動力學的最大作用, 因此有可能會降低 45% 以上 當 VELCADE 與強效 CYP3A4 誘導劑併用時,VELCADE 的療效可能會降低 因此, 不建議接受 VELCADE 治療的病患併用強效 CYP3A4 誘導劑 St. John s Wort (Hypericum perforatum) 可能會不可預期的減少 Bortezomib 曝藥量, 因此, 應避免使用 7.4 Dexamethasone: 在 7 位病患觀察到併用 Dexamethasone(CYP3A4 的弱效誘導劑 ) 並不會影響 Bortezomib 的曝藥量 7.5 Melphalan-Prednisone: 在 21 位病患觀察到併用 Melphalan-Prednisone 會增加 17% 的 Bortezomib 曝藥量 然而, 增加的情形似乎不與臨床相關 8. 特殊族群之使用 8.1 懷孕藥物懷孕分級 - D 級 請詳見 (5.10) 警語及注意事項 風險摘要對孕婦投予 VELCADE 可能會導致胎兒傷害 目前並未對懷孕婦女進行適當且有良好對照組之臨床試驗 如果於懷孕期間使用 VELCADE 或病患於服藥期間受孕, 病患應被告知對胎兒有潛在的危險性 在兔子的試驗中, 在低於臨床劑量下,bortezomib 會 19

20 導致胚胎 - 胎兒死亡 動物試驗的資料對在器官發生期之大鼠及兔子進行之非臨床發育毒性試驗中, 投與最高測試劑量 ( 對於大鼠為 mg/kg(0.5 mg/m 2 ); 對於兔子則為 0.05 mg/kg(0.6 mg/m 2 )) 發現 Bortezomib 並無致畸胎作用 這樣的劑量 ( 以體表面積為基礎計算 ) 大約是臨床劑量 1.3 mg/m 2 的 0.5 倍 對於在器官發生期之懷孕兔子投與 0.05mg/kg (0.6 mg/m 2 ) 之 Bortezomib 會發生明顯的著床後流產 (post-implantation loss) 及活胎數目下降 此研究所獲得之存活胎兒亦顯示體重有顯著降低 這樣的劑量 ( 以體表面積為基礎計算 ) 大約是臨床劑量 1.3 mg/m 2 的 0.5 倍 8.3 哺乳婦女目前還不清楚 Bortezomib 是否會分泌至人類乳汁中 由於許多藥物都會分泌至人類乳汁中而且被哺乳的嬰兒可能會發生來自 VELCADE 的嚴重不良反應, 應在考量藥物對母體的重要性之下決定是否中斷授乳或停止用藥 8.4 兒科使用 VELCADE 對兒童的安全性和有效性尚未確定 8.5 老年人使用復發之多發性骨髓瘤試驗納入 669 位病患, 有 245 位 ( 佔 37%) 為 65 歲或以上之病患 : 125 位 ( 佔 38%) 為 VELCADE 組 ; 而 120 位 ( 佔 36%) 為 Dexamethasone 組 相較於 Dexamethasone,VELCADE 用於 65 歲病患有較長的到達疾病惡化時間中位數 (median time to progression) 以及反應持續時間中位數 (median duration of response)[ 分別為 5.5 個月 v.s. 4.3 個月以及 8.0 個月 v.s. 4.9 個月 ] 在 VELCADE 組, 年齡 65 歲之可評估病患中有 40% (n=46) 為有反應 (CR+PR), 相較於 Dexamethasone 組則只有 18% (n=21) VELCADE 之 3 級和 4 級不良事件發生率對於 50 歲 歲及 65 歲的病患分別為 64% 78% 及 75% 請詳見 (6.1) 藥物不良反應及 (14.1) 臨床試驗 未觀察到 VELCADE 用於 65 歲和較年輕的病患在安全性或療效上有整體差異 ; 但不能排除某些年紀較大的病患會有較高的感受性 8.6 腎功能損傷之病患 VELCADE 的藥動參數並不會受腎臟損害程度影響 因此, 腎功能不全的病患並不需要調整 VELCADE 的劑量 因為血液透析可能會減少 VELCADE 的血中濃度, 應在血液透析程序完成之後再給藥 請詳見 (12.3) 臨床藥理學 8.7 肝功能損傷之病患中度 (bilirubin x ULN) 及嚴重 (bilirubin >3 x ULN) 肝功能損傷病患的 Bortezomib 曝藥量會增加 這些病患使用時應降低起始劑量 請詳見 (2.8) 用法用量及 (12.3) 臨床藥理學 8.8 糖尿病患者臨床試驗中, 接受口服降血糖藥物之糖尿病患曾通報過低血糖及高血糖 服用口服降血糖藥物之病患接受 VELCADE 治療時, 可能需要密切的監控其血糖濃度及調整降血糖用藥之劑量 10. 過量目前尚未有 VELCADE 過量的特定解毒劑 在人類, 使用超過兩倍建議治療劑量時, 曾通報過與症狀性低血壓急性發作 (5.2) 以及血小板過低 (5.7) 相關的死亡案例 發生過量時, 應監測病人的生命徵象並給予適當的支持性照護 以猴子和狗所作的研究顯示, 靜脈注射約 2 倍的 Bortezomib 臨床建議劑量 (mg/m 2 ) 可能 20

21 與心跳速度增加 收縮力降低 低血壓和死亡有關 狗的研究顯示, 在致死劑量下, 校正後之 QT 間期 (corrected QT interval) 會輕微的增加 猴子的研究顯示,3.0 mg/m 2 及更高的劑量下 ( 大約兩倍的臨床建議劑量 ), 於給藥 1 小時後會導致低血壓, 並在給藥後 12 到 14 小時之內進展至死亡 11. 產品說明 VELCADE (Bortezomib) 注射劑是一種抗癌藥物 ( 供靜脈注射 (I.V.) 及皮下注射 (S.C.) 使用 ) 每個單次劑量使用小瓶含有 : 3.5 毫克 Bortezomib 之無菌凍晶乾燥粉末及 35 毫克非活性成分甘露醇 (Mannitol) ( 依據美國藥典 USP) Bortezomib 是一種改良型雙胜肽硼酸 (dipeptidyl boronic acid) 於配製後, 本品以內含甘露醇酯 (mannitol ester) 及其平衡態時的水解產物單體硼酸 (monomeric borioc acid) 之甘露醇硼酸酯 (mannitol boronic ester) 的形態提供 此藥物以其環酐型態之烷基環硼氧烷三聚體 (trimeric boroxine) 存在 單體硼酸之 Bortezomib 的化學名是 [(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2- [(pyrazinylcarbonyl) amino]propyl]amino]butyl] boronic acid Bortezomib 的化學結構式為 : 分子量為 其化學分子式為 C 19 H 25 BN 4 O 4 在 ph 範圍為 2 至 6.5 時, 單體硼酸之 Bortezomib 於水中的溶解度為 3.3 至 3.8 mg/ml 12. 臨床藥理學 12.1 作用機轉 Bortezomib 是哺乳動物細胞內 26S 蛋白酶體 (26S proteasome) 類似胰凝乳蛋白酶活性 (chymotrypsin-like activity) 的可逆性抑制劑 26S proteasome 為一種很大的蛋白質複合物, 會使有 ubiquitinated 標記的蛋白質降解 Ubiquitin-proteasome 途徑在調節特定蛋白質的細胞內濃度上扮演著重要的角色, 因此得以維持細胞內環境穩定 抑制 26S 蛋白酶體可阻止此特殊的蛋白質分解過程, 進而影響細胞內的多重訊息傳遞 瓦解正常內部環境穩定的機制可導致細胞死亡 在體外 (in vitro) 試驗已證實 bortezomib 對各種類型的癌細胞皆具細胞毒性 Bortezomib 在體內 (in vivo) 非臨床腫瘤模型實驗中會延遲腫瘤生長, 包括多發性骨髓癌 12.2 藥效學每週二次施打 1 mg/ m 2 及 1.3 mg/ m 2 劑量的 bortezomib 後 ( 每種劑量濃度之 n=12), 觀察給藥後 5 分鐘全血的 20S 蛋白酶體活性 ( 相對於試驗基期 ) 的最大抑制作用 在 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 劑量之間可看到相似的 20S 蛋白酶體活性之最大抑制作用 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 劑量之最大抑制作用範圍分別為 70% 至 84% 以及 73% 至 83% 12.3 藥物動力學 24 位多發性骨髓瘤病患靜脈注射 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 的劑量後 ( 每種劑量濃度之 n=12), 一劑 (Day 1) 給藥後之 bortezomib 平均最高血中濃度 (C max ) 分別為 57 ng/ml 及 112 ng/ml 在隨後每週二次的給藥所觀察到之平均最高血中濃度範圍在 1 mg/m 2 的劑量為 67 至 106 ng/ml, 而在 1.3 mg/m 2 的劑量則為 89 至 120 ng/ml 多次劑量給藥所 21

22 得之 bortezomib 平均排除半衰期範圍在 1 mg/m 2 的劑量為 40 至 193 小時, 而在 1.3 mg/m 2 的劑量則為 76 至 108 小時 一劑給藥後之平均總身體清除率 (total body clearance) 在 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 的劑量分別為 102 L/h 及 112 L/h, 而隨後多次給藥的範圍在 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 的劑量為自 15 至 32 L/h 多發性骨髓瘤病患以靜脈 (n=14) 或皮下注射 (n=17) 投予 1.3 mg/m 2 的劑量後, 重複投藥的全身總曝露量 (AUC last ) 在靜脈或皮下注射組皆相同 皮下注射後的 C max 值 (20.4ng/mL) 比靜脈注射後 (223ng/mL) 低 AUC last 的幾何平均比率為 0.99, 而 90%CI 則為 80.18% % 分佈 : 於多發性骨髓瘤病患投予單一或重複劑量之 1 mg/m 2 或 1.3 mg/m 2 的劑量後, bortezomib 平均分佈體積範圍大約為 498 至 1884 L/m 2 這顯示 Bortezomib 能廣泛地分佈至周邊組織 Bortezomib 的濃度介於 ng/ml 時, 與人類血漿蛋白質的平均結合率為 83% 代謝 : 在人類肝臟微粒體及人類 cdna 表現的細胞色素 P450 同功異構酶之體外 (in vitro) 試驗顯示 bortezomib 主要是經由細胞色素 P450 酵素 3A4 2C19 及 1A2 進行氧化性代謝 少量的 Bortezomib 會經由 CYP 2D6 和 2C9 酵素代謝 主要的代謝途徑為去硼化作用 (deboronation) 並形成兩種去硼化代謝物, 隨後即進行水解作用而變成數種代謝物 去硼化的 bortezomib 代謝物為不具活性的 26S 蛋白酶體抑制劑 彙整 8 位病患於給藥 10 分鐘及 30 分鐘後的血漿數據顯示代謝物的血中濃度比原型藥還低 排除 : 人類的 bortezomib 排除途徑尚未被確認 年齡 : 39 位多發性骨髓瘤病患的 1 療程 (Cycle 1) 之一劑 (Day 1) 以靜脈注射給予 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 的劑量後所得之數據分析顯示, 年輕病患的劑量標準化之 AUC 及 C max 有較低的趨勢 病患年齡 < 65 歲 (n=26) 的平均劑量標準化 AUC 及 C max 比 65 歲者 (n=13) 大約低了 25% 性別 : 1 療程 (Cycle 1) 之一劑 (Day 1) 以 1 mg/m 2 及 1.3 mg/m 2 的劑量給藥後, 男性 (n=22) 及女性 (n=17) 病患之平均劑量標準化 (dose-normalized)auc 及 C max 值相似 種族 : 由於大多數的病患為白種人, 因此無法評估當曝露於 bortezomib 時種族因素的效用 肝功能損傷 : 以 60 位使用 Bortezomib 0.5 至 1.3 mg/ m 2 的癌症病患評估肝功能損傷 ( 肝功能損傷的定義請詳見 表六 ) 對 Bortezomib 藥物動力學之影響 相較於肝功能正常的病患, 輕微肝功能損傷並未改變 Bortezomib 的劑量標準化 AUC 然而, 中度或嚴重肝功能損傷病患大約會增加 60% 的劑量標準化之平均 AUC 值 建議中度或嚴重肝功能損傷病患的起始劑量應較低, 且應密切監測這些病患的狀況 請詳見 (2.8) 用法用量及 (8.7) 特殊族群之使用 腎功能損傷 : 針對不同程度腎臟損傷之病患所進行的藥物動力學研究係依據不同的 creatinine clearance 值 (CrCL) 分成 : 正常 (CrCL 60 ml/min/1.73m 2,N=12), 輕微 (CrCL =40-59 ml/min/1.73m 2,N=10), 中度 (CrCL =20-39 ml/min/1.73m 2,N=9) 以及嚴重 (CrCL <20 ml/min/1.73m 2,N=3) 在這項研究中也另有一組於血液透析之後接受治療的血液透 22

23 析病患 (N=8) 參加 病患每週兩次靜脈注射 (I.V.)Bortezomib mg/m 2 的劑量 Bortezomib 的曝藥量 ( 劑量標準化 AUC 及 C max ) 在所有組別中皆相似 請詳見 (8.6) 特殊族群之使用 兒科 : 無兒科病患之藥物動力學資料 Cytochrome P450: Bortezomib 是一種人類肝臟微粒體之細胞色素 P450 酵素 1A2 2C9 2D6 及 3A4 的弱效抑制劑, 其 IC 50 值 >30μM(>11.5μg/mL) Bortezomib 可能會抑制 2C19 的活性 (IC 50 = 18 μm,6.9 μg/ml) 而且會增加為此酵素受質之藥物的曝藥量 在初代培養的人類肝細胞,Bortezomib 並不會誘發細胞色素 P450 酵素 3A4 及 1A2 的活性 13. 非臨床毒理學 13.1 致癌性 致突變性及生育力受損尚未對 bortezomib 作過致癌性研究 在使用中國田鼠卵巢細胞之體外 (in vitro) 染色體畸變分析中, 發現 bortezomib 具有可誘導染色體斷裂的活性 (clastogenic activity)( 結構性染色體畸變 ) 在體外致基因突變性分析 (Ames 試驗 ) 及小鼠之體內 (in vivo) 微核體分析未發現 bortezomib 有基因毒性 未對 bortezomib 作過生育力研究, 但是對生殖組織的評估曾進行過一般毒性研究 在為期 6 個月的大鼠毒性研究中, 劑量 0.3 mg/m 2 ( 臨床建議劑量的四分之一 ) 時曾觀察到卵巢有退化的作用, 且試驗的退化效應亦發生於 1.2 mg/m 2 不管是對男性或女性的生育力,VELCADE 可能皆有潛在的作用 13.2 動物毒理學和 / 或藥理學心血管毒性 : 猴子的研究顯示投藥約為臨床建議的兩倍劑量會導致心跳增加, 隨後發生深度進行性低血壓 (profound progressive hypotension) 心搏過慢以及給藥後 小時之死亡 劑量 1.2 mg/m 2 會誘發心功能參數與劑量成比例的改變 Bortezomib 已顯示會分佈至體內大部份的組織, 包括心肌 於猴子的重複劑量毒性試驗也可觀察到心肌出血 發炎和壞死 長期投藥 : 用量 用法 ( 每週兩次, 給藥兩週後休息一週 ) 與病患建議相似的動物研究可觀察到包括嚴重貧血及血小板過低, 以及胃腸道 神經和淋巴系統的毒性 動物研究中, Bortezomib 的神經毒性作用包括軸突腫脹 (axonal swelling) 以及周邊神經 背側脊髓神經根 (dorsal spinal roots) 和脊髓管道 (tracts of the spinal cord) 的退化 此外, 也會發生腦部 眼睛及心臟的多病灶出血及壞死 14. 臨床試驗 14.1 多發性骨髓瘤先前未接受過治療之多發性骨髓瘤病患的隨機分配 開放性臨床試驗在一項多國多中心 隨機分配 (1:1) 開放性的前瞻性臨床試驗中, 收納 682 位先前未曾治療的多發性骨髓瘤病患, 檢測 melphalan(9 mg/m 2 ) 和 prednisone(60 mg/m 2 ) 合併使用 VELCADE(1.3 mg/m 2 ) 相較於僅使用 melphalan(9 mg/m 2 ) 和 prednisone(60 mg/m 2 ) 是否可以改善到達疾病惡化的時間 (time to progression;ttp) 治療最多為九個療程 ( 大約 54 週 ), 若有病程進展 (disease progression) 或是不能接受的毒性發生, 則需提早終止試驗 分配至 VELCADE 試驗組的病患建議採用預防性之抗病毒用藥 試驗中病患的年齡中位數為 71 歲 (48;91), 其中 50% 為男性,88% 為白種人 ; 而 Karnofsky 身體功能狀態 (Karnofsky performance status) 分數之中位數則為 80 分 23

24 (60;100) 病患之 IgG/IgA/Light chain 骨髓瘤為 63%/25%/8%; 血紅素濃度之中位數為 105 g/l (64;165); 血小板計數之中位數則為 221,500/μL (33,000;587,000) 臨床試驗療效之結果列於 表十四 在一項預先指定 (pre-specified) 之期中分析 ( 後續追蹤期之中位數為 16.3 個月 ),VELCADE Melphalan 及 Prednisone 之合併療法於到達疾病惡化時間 無疾病惡化存活期 (progression-free survival) 總體存活時間 (overall survival) 及反應率 (response rate) 上有明顯較優的結果 已停止進一步的收案且僅使用 Melphalan 及 Prednisone 這組的病患皆提供外加的 VELCADE 治療 在稍後一項預先指定 (pre-specified) 之整體存活率分析 ( 後續追蹤期之中位數為 36.7 個月, 風險比為 0.65,95%CI:0.51,0.84) 也顯示, 不管隨後內含 VELCADE 為基礎的治療用法為何, VELCADE Melphalan 及 Prednisone 治療組具有統計上有意義的存活益處 在一個根據 387 個死亡案例 ( 後續追蹤期之中位數為 60.1 個月 ) 的最新整體存活分析中, VELCADE Melphalan 及 Prednisone 治療的整體存活中位數為 56.4 個月, 而 Melphalan 及 Prednisone 的治療則為 43.1 個月 ( 風險比為 0.695,95%CI:0.57,0.85) 表十四 : 先前未接受過治療之多發性骨髓瘤試驗療效分析摘要 VELCADE, Melphalan & Melphalan & Prednisone 組療效評估指標 Prednisone 組 n=338 n=344 到達疾病惡化時間 (Time to Progression) 案件數 n(%) Median a ( 月 ) (95% 信賴區間 ) 風險比 (Hazard ratio) b (95% 信賴區間 ) c P 值 101 (29) 20.7 (17.6, 24.7) 無疾病惡化存活期 (Progression-free Survival) 案件數 n(%) 135(39) Median a ( 月 ) 18.3 (95% 信賴區間 ) (16.6, 21.7) 風險比 (Hazard ratio) b (95% 信賴區間 ) c P 值 反應率 (Response Rate) CR d n(%) PR d n(%) ncr n(%) CR+PR d n(%) e P 值 102 (30) 136 (40) 5 (1) 238 (69) (0.42, 0.70) (0.49, 0.76) < (45) 15.0 (14.1, 17.9) 190(56) 14.0 (11.1, 15.0) 12 (4) 103 (30) (34) 在後續追蹤期之中位數為 36.7 個月時的總體存活時間 (Overall Survival) 案件數 ( 死亡 )n(%) 109 (32) Median a ( 月 ) 未達到 (Not Reached) (95% 信賴區間 ) (46.2, NR) 風險比 (Hazard ratio) b (95% 信賴區間 ) c P 值 0.65 (0.51, 0.84) (44) 43.1 (34.8, NR)

25 備註 : 所有結果皆是以後續追蹤期之中位數為 16.3 個月為基礎所進行的分析, 除了以後續追蹤期之中位數為 36.7 個月所進行的總體存活時間分析 a K-M 估計法檢定 (Kaplan-Meier estimate) b 風險比估算值 (Hazard ratio estimate) 是依照卡氏成比例風險模式 (Cox proportional-hazard model) 針對分層係數 (beta2-microglobulin 白蛋白及區域) 作調校後所得 風險比小於 1 表示有利於 VELCADE Melphalan 及 Prednisone 合併療法 c p 值是依照 stratified log-rank test 針對分層係數 (beta2-microglobulin 白蛋白及區域) 作調校後所得 d 歐洲血液骨髓移植標準 (EBMT criteria) e 反應率 (CR + PR) 的 p 值是依照 Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test 針對分層係數作調校後所得 VELCADE Melphalan 及 Prednisone 治療組有統計上顯著較長的到達疾病惡化時間 (TTP)( 請詳見 圖 1 ) ( 後續追蹤期之中位數為 16.3 個月 ) 圖 1: 到達疾病惡化時間 (VELCADE Melphalan 及 Prednisone v.s Melphalan 及 Prednisone) 病患百分比時間 ( 月 ) 風險下之病患數 : Vc-MP (n*) MP (n*) * 於標定時間點後之剩餘病患數 依照 log-rank test 所得之 p 值 VELCADE Melphalan 及 Prednisone 治療組有統計上顯著較長之總體存活時間 ( 請詳見 圖 2 ) ( 後續追蹤期之中位數為 60.1 個月 ) 圖 2: 總體存活時間 (VELCADE Melphalan 及 Prednisone v.s Melphalan 及 Prednisone) 25

26 風險下之病患數 : Vc-MP(n*) MP (n*) * 於標定時間點後之剩餘病患數 依照 log-rank test 所得之 p 值 復發的多發性骨髓瘤之隨機分配臨床試驗 (VELCADE vs. Dexamethasone) 在一項前瞻性 3 期 多國多中心 隨機分配 (1:1) 分層 開放性的臨床試驗中, 收納 669 位先前已接受過 1 至 3 種治療的進展性多發性骨髓瘤病患, 檢測相較於使用高劑量 Dexamethasone, 使用 VELCADE 是否可以改善到達疾病惡化的時間 (time to progression;ttp) 需排除對於先前之高劑量 Dexamethasone 治療無效的病患, 這些病患在試驗基期時為 2 級以上 (grade 2) 之周邊神經病變或血小板計數 <50,000/μL 總共有 627 位為有反應之可評估病患 分層係數是依照病患先前接受幾線治療 ( 前一線治療 vs 一線以上之治療 ) 有關於先前治療的到達疾病惡化時間 ( 於停止最近治療的期間或 6 個月內之疾病惡化 vs 接受最近治療後 6 個月以上之復發 ) 以及 β2-microglobulin 濃度 ( 2.5 mg/l vs >2.5 mg/l) 試驗基期之病患及疾病特徵摘錄於 表十五 表十五 : 復發的多發性骨髓瘤試驗於試驗基期之病患及疾病特徵摘要 病患特徵 VELCADE 組 N=333 Dexamethasone 組 N=336 年齡之中位數 ( 範圍 ) 62.0 (33, 84) 61.0 (27, 86) 性別 : 男性 / 女性 56% / 44% 60% / 40% 種族 : 高加索人 / 黑人 / 其他 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% Karnofsky 身體功能狀態分數 70 13% 17% 血紅素 <100 g/l 32% 28% 血小板計數 <75x10 9 /L 6% 4% 疾病特徵骨髓瘤型態 (%):IgG/IgA/Light chain 60% / 23% / 12% 59% / 24% / 13% β 2 microglobulin 之中位數 (mg/l) Albumin 之中位數 (g/l) 肌酸酐廓清率 30 ml/min[n(%)] 17 (5%) 11 (3%) 病患百分比時間 ( 月 ) 26

27 確診後之多發性骨髓瘤中位數期間 ( 年 ) 先前治療的治療級數中位數 2 2 先前一線治療 40% 35% >1 之先前一線治療 60% 65% 先前之治療方法先前任何之類固醇, 例如 dexamethasone 98% 99% VAD 先前任何之蒽環類藥物 (anthracyclines), 77% 76% 例如 VAD mitoxantrone 先前任何之烷基化劑 (alkylating agents), 例 91% 92% 如 MP VBMCP 先前任何之 thalidomide 療法 48% 50% 長春花生物鹼 (Vinca alkaloids) 74% 72% 先前之幹細胞移植 / 其他高劑量療法 67% 68% 先前之實驗性或其他形式療法 3% 2% VELCADE 治療組之病患接受八次 VELCADE 之 3 週療程 (3-week treatment cycle), 並接續三次 VELCADE 之 5 週療程 對於達到 CR 的病患會在一次達到 CR 之後給予 4 次療程 在每次的 3 週療程內,VELCADE 單獨以 1.3 mg/m 2 /dose 的劑量靜脈灌注 (IV bolus), 每週兩次為期 2 週 ( 於 及 11 給藥 ), 之後是一個為期 10 的休息期 ( 12 至 21 ) 在每次的 5 週療程內,VELCADE 單獨以 1.3 mg/m 2 /dose 的劑量靜脈灌注 (IV bolus), 每週一次為期 4 週 ( 於 及 22 給藥 ), 之後是一個為期 13 的休息期 ( 23 至 35 ) 請詳見 (2.2) 用法用量 Dexamethasone 治療組之病患接受四次之 5 週療程 (5-week treatment cycle), 並接續五次之 4 週療程 在每次的 5 週療程內,Dexamethasone 以 40 mg/day 於 1 至 4 9 至 12 及 17 至 20 每日口服一次, 之後是一個為期 15 的休息期 ( 21 至 35 ) 在每次的 4 週療程內,Dexamethasone 以 40 mg/day 於 1 至 4 每日口服一次, 之後是一個為期 24 的休息期 ( 5 至 28 ) 對於已記載為對 Dexamethasone 治療屬進展中病程 (progressive disease) 的病患則於另一併行之臨床試驗 (companion study) 中提供標準劑量及給藥排程的 VELCADE 在預先排定之到達疾病惡化時間 (TTP) 的期中分析後, 終止 Dexamethasone 治療組而且所有隨機分配至 Dexamethasone 治療的病患 ( 不論其疾病狀態為何 ) 皆提供 VELCADE 在 VELCADE 治療組,34% 的病患於所有八次的 3 週療程中接受了至少一個劑量的 VELCADE 治療, 且 13% 的病患於所有十一次的療程中接受了至少一個劑量的治療 於試驗期間,VELCADE 劑量數的平均值為 22, 範圍自 1 至 44 在 Dexamethasone 治療組,40% 的病患於所有四次的 5 週療程中接受了至少一個劑量的治療, 且 6% 的病患於所有九次的療程中接受了至少一個劑量的治療 復發的多發性骨髓瘤試驗之事件時間分析及反應率列於 表十六 治療反應及病程進展是採用歐洲血液骨髓移植標準 (European Group for Blood and Marrow Transplantation criteria;ebmt criteria) 加以評估 達到完全反應 (Complete response; CR) 必須骨髓中的血漿細胞 <5% M- 蛋白 (M-protein) 減少 100% 以及免疫固定法檢測 (immunofixation test;if - ) 呈陰性 部份反應 (Partial response;pr) 為血清骨髓瘤蛋白減 27

28 少 50% 和尿液骨髓瘤蛋白減少 90%( 至少需要兩次的評估, 每一次間隔至少六週, 同時病患有穩定的骨骼疾病及正常的鈣質 ) 幾乎完全反應 (Near complete response;ncr) 定義為符合所有完全反應的標準, 包括以蛋白質電泳法檢測之 M- 蛋白減少 100%, 然而, 免疫固定法仍可偵測出 M- 蛋白 (IF+) 療效評估指標 到達疾病惡化時間案件數 n(%) a 中位數 (95% 信賴區間 ) b 風險比 (95% 信賴區間 ) c p- 值總體存活時間案件數 ( 死亡 ) n(%) b 風險比 (95% 信賴區間 ) c,d p- 值反應率族群 e n=627 表十六 : 復發的多發性骨髓瘤試驗之療效分析摘要 先前一線治療 >1 之先前一線治療 (1 Prior Line of (> 1 Prior Line of 全部之病患 Therapy) Therapy) VELCADE Dex VELCADE Dex VELCADE Dex n=333 n=336 n=132 n=119 n=200 n= (44) 196(58) 55(42) 64 (54) 92 (46) 132 (61) 6.2 個月 (4.9,6.9) 0.55 (0.44,0.69) 3.5 個月 (2.9,4.2) 7.0 個月 (6.2,8.8) (0.38,0.81) 5.6 個月 (3.4, 6.3) 4.9 個月 (4.2, 6.3) 0.54 (0.41,0.72) < < 個月 (2.8, 3.5) 51(15) 84(25) 12(9) 24 (20) 39 (20) 60 (28) 0.57 (0.40,0.81) 0.39 (0.19,0.81) 0.65 (0.43,0.97) <0.05 <0.05 <0.05 n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 CR f n(%) 20(6) 2(<1) 8(6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) PR f n(%) 101(32) 54(17) 49(38) 27 (25) 52 (28) 27 (13) ncr f,g n(%) 21(7) 3(<1) 8(6) 2 (2) 13 (7) 1 (<1) CR + PR f n(%) 121(38) 56(18) 57(45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) h p- 值 < < a K-M 估計法檢定 (Kaplan-Meier estimate) b 風險比 (Hazard ratio) 是依照卡氏成比例風險模式 (Cox proportional-hazard model) 以治療為 單一獨立變項所得 風險比小於 1 表示有利於 VELCADE 療法 c p 值是依照 stratified log-rank test 包括隨機分配分層係數 (randomization stratification factors) 所得 d 無法提供精確的 p 值 e 有反應的族群包括在試驗基期為可量測疾病 (measurable disease) 的病患且至少接受 1 個劑 量的試驗用藥 f 歐洲血液骨髓移植標準 (EBMT criteria);ncr 是指符合所有完全反應 (CR) 的 EBMT 標準但 免疫固定法檢測 (IF) 呈現陽性 在 EBMT 標準之下,nCR 則歸類為部份反應 (PR) g 在 2 個病患中, 免疫固定法檢測 (IF) 為未知

29 h 反應率 (CR + PR) 的 p 值是依照 Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test 針對分層係數作調校後所得 VELCADE 治療組有統計上顯著較長之到達疾病惡化時間 (TTP)( 請詳見 圖 3 ) 圖 3: 到達疾病惡化時間 (Time to Progression) Bortezomib vs. Dexamethasone ( 復發的多發性骨髓瘤試驗 ) * 於標定時間點後之剩餘病患數 依照 log-rank test 所得之 p 值 如 圖 4 所示,VELCADE 治療組相對於 Dexamethasone 治療組具有明顯的存活優勢 (p<0.05) 後續追蹤期之中位數為 8.3 個月 圖 4: 總體存活時間 (Overall Survival) Bortezomib vs. Dexamethasone ( 復發的多發性骨髓瘤試驗 ) * 於標定時間點後之剩餘病患數 依照 log-rank test 所得之 p 值 VELCADE 治療組中達到有治療反應 (CR 或 PR) 的 121 位病患之中位數期間為 8.0 個月 (95% 信賴區間 :6.9, 11.5 個月 ), 而 Dexamethasone 治療組中達到有治療反應的 56 29

30 位病患則為 5.6 個月 (95% 信賴區間 :4.8, 9.2 個月 ) 不論試驗基期的 β2-microglobulin 濃度為何,VELCADE 治療組的反應率明顯較高 皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 的復發多發性骨髓瘤之隨機 開放性臨床研究以一個開放 隨機 3 期非劣等性研究比較皮下和靜脈注射 VELCADE 的安全性和有效性 這個研究中的 222 位未曾使用過 bortezomib 的復發多發性骨髓瘤病患以 2:1 的比例隨機分配到皮下 (n=148) 或靜脈注射 (n=74) 組, 並接受劑量為 1.3mg/m 2 的 8 個 VELCADE 治療週期 對 4 個 VELCADE 單獨治療週期未有理想反應的病患 ( 未達完全反應 (CR)), 在 VELCADE 治療時與之後將再接受每日口服 20mg Dexamethasone 治療 ( 皮下注射治療組有 82 位患者, 而靜脈注射治療組有 39 位患者 ) 在基礎期具有 2 級周邊神經病變或神經病變疼痛, 或血小板數值 <50,000/μL 的患者將被排除 共有 218 位患者可評估其反應 分層係數是依照病患先前接受幾線治療 ( 前一線治療 vs 一線以上之治療 ) 和國際分級系統 (ISS) 的級數 ( 包含 beta 2 -microglobulin 和白蛋白 ; Ⅰ Ⅱ 或 Ⅲ 級 ) 這兩個治療組的基礎人口統計學和其他特性摘要如下 : 病患年齡的中位數大約為 64 歲 ( 區間為 歲 ), 主要為男性 ( 皮下注射組 :50%, 靜脈注射組 :64%); 骨髓瘤的主要類別為 IgG( 皮下注射組 :65% IgG 26% IgA 8% 輕鏈, 靜脈注射組 :72% IgG 19% IgA 8% 輕鏈 ),ISS 分級 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ(%) 在皮下和靜脈注射組皆為 , Karnofsky 身體功能狀態評分 <70% 的患者在皮下注射組佔 22%, 而靜脈注射組有 16%, 肌酐酸清除率在皮下注射組為 67.5mL/min, 而在靜脈注射組為 73 ml/min, 診斷年份的中位數在皮下和靜脈注射組分別為 2.68 和 2.93 年, 一線以上之先前治療的病患比例在皮下和靜脈注射組分別為 38% 和 35% 此研究符合 VELCADE 單一皮下注射在 4 個治療週期後相較於單一靜脈注射可保留至少 60% 總反應率的主要 ( 非劣等性 ) 目標 其結果列於 表十七 表十七 : 皮下 vs. 靜脈注射 VELCADE 的復發多發性骨髓瘤研究之有效性分析摘要 皮下注射 VELCADE 靜脈注射 VELCADE 治療族群 n=148 n=74 主要指標在 4 個治療週期的反應率 ORR (CR+PR) n(%) 63(43) 31(42) 反應率比例 (95% CI) 1.01(0.73,1.40) CR n(%) 11(7) 6(8) PR n(%) 52(35) 25(34) ncr n(%) 9(6) 4(5) 次要指標在 8 個治療週期的反應率 ORR (CR+PR) 78(53) 38(51) CR n(%) 17(11) 9(12) PR n(%) 61(41) 29(39) ncr n(%) 14(9) 7(9) 惡化時間的中位數, 月 無疾病惡化存活期之中位數, 月 一年總存活率 (%) a a 後續追蹤期間之中位數為 11.8 個月 30

31 復發的多發性骨髓瘤之隨機分配 2 期 劑量反應臨床試驗在一項開放性 多國多中心 隨機分配的臨床試驗中,54 位正接受或接受過前線治療的進展性或復發性多發性骨髓瘤病患, 將接受 1 mg/m 2 或 1.3 mg/m 2 的 VELCADE 靜脈灌注 (IV bolus), 每週兩次為期 2 週 ( 及 11 給藥, 之後是一個為期 10 的休息期 ( 12 至 21 )) 介於多發性骨髓瘤診斷後與 VELCADE 一次給藥之間的中位數期間 (median duration of time) 為 2.0 年, 且病患已接受治療為前一線治療的中位數 ( 前 3 線治療之中位數 ) 於每種劑量也可見到單一完全反應 於 1 mg/m 2 劑量的總體反應率 (CR+ PR) 為 30% (8/27), 而於 1.3 mg/m 2 劑量時為 38% (10/26) 復發的多發性骨髓瘤之 2 期 開放性延伸試驗來自兩項 2 期臨床試驗中的病患經試驗主持人判斷可能可以獲得額外的臨床效益者, 會在一項延伸試驗中接受超出八次療程以外的 VELCADE 治療 收納 63 位來自 2 期多發性骨髓瘤臨床試驗的病患並接受額外 7 次中位數療程的 VELCADE 治療, 使得總共為 14 次中位數療程 ( 範圍自 7 至 32) 總體給藥劑量強度之中位數在母體試驗及延伸試驗中則相同 有 67% 完成母體試驗的病患以相同或較高的劑量開始進行延伸試驗, 而 89% 的病患在延伸試驗期間維持標準的 3 週給藥排程 延長 VELCADE 的治療時間並未觀察到新累積或新的慢性毒性 請詳見 (6.1) 藥物不良反應 復發的多發性骨髓瘤之再度治療的單一試驗組試驗在一項單一試驗組開放性試驗中, 曾評估再度使用 VELCADE 治療的安全性與療效 共有 130 位 ( 十八歲以上 ) 先前曾接受包含 VELCADE 之治療 ( 先前曾使用之治療藥物處方的中位數為 2 線 [ 範圍 :1-7 線 ]) 且至少產生部份療效反應的多發性骨髓瘤患者, 於病情惡化時再度接受靜脈注射 VELCADE 的治療 出現 2 級之周邊神經病變或神經病變性疼痛症狀的患者都被排除於試驗之外 患者在先前之 VELCADE 治療完成至少 6 個月後, 重新開始以 VELCADE1.3 mg/m 2 (n=93) 或 1.0 mg/m 2 (n=37) 的最後耐受劑量治療, 並依照標準治療方式每 3 週於 及 11 投藥一次 ( 單獨使用或與 dexamethasone 併用 ), 最多進行 8 個療程 有 83 位患者在 VELCADE 的一個療程中合併投予 dexamethasone, 另有 11 位患者在再度使用 VELCADE 治療的療程中都接受 dexamethasone 的治療 主要的終點指標為對再度治療產生最佳確定療效反應, 評估的依據為歐洲血液骨髓移植小組 (EBMT) 標準 在 130 位患者中有 50 位達到部份療效反應或更好的最佳確定療效反應, 整體療效反應率為 38.5% (95% CI: 30.1, 47.4) 有一位患者達到完全療效反應, 有 49 位達到部份療效反應 在這 50 位產生療效反應的患者中, 療效反應的持續時間中位數為 6.5 個月, 範圍為 0.6 至 19.3 個月 14.2 被套細胞淋巴瘤 (Mantle Cell Lymphoma) 先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者的隨機分組 開放性臨床試驗針對 487 位先前未曾接受治療且不適合或不考慮進行骨髓移植的被套細胞淋巴瘤 ( II III 或 IV 期 ) 成人患者進行過一項隨機分組 開放性 3 期試驗, 藉以評估 VELCADE 合併 rituximab cyclophosphamide doxorubicin 及 prednisone (VcR-CAP) 的治療是否較合併使用 rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine 及 prednisone (R-CHOP) 的療法更能改善無惡化存活期 (PFS) 這項臨床試驗係採取獨立的病理診斷確認分析及獨立的放射檢查療效反應評估 VcR-CAP 治療組的患者在 21 的療程中於 及 11 靜脈注射 VELCADE (1.3 mg/m 2 ) ( 為休息期 ); 於 1 投予 rituximab (375 mg/m 2 ); 於 1 投予 cyclophosphamide (750 mg/m 2 ); 於 1 投予 doxorubicin (50 mg/m 2 ); 並於 1 至 5 31

32 投予 prednisone (100 mg/m 2 ) 對在 6 療程才初次出現確定療效反應的患者, 允許再多進行兩個療程 患者的年齡中位數為 66 歲, 有 74% 為男性,66% 為高加索人, 並有 32% 為亞洲人 有 69% 的患者在 MCL 的骨髓穿刺抽吸檢查及 / 或骨髓切片檢查中顯示骨髓浸潤, 有 54% 之患者的國際預後指數 (IPI) 分數為 3 分 ( 中高級 ) 或更高, 並有 76% 屬於 IV 期 兩組的患者大部份都接受了 6 個療程 ( 含 ) 以上的治療 (VcR-CAP 組 84%,R-CHOP 組 83%) 兩個治療組之患者所接受之療程中位數皆為 6, 並有 17% 的 R-CHOP 組患者及 14% 的 VcR-CAP 組患者多進行了 2 個療程 在中位追蹤期為 40 個月的試驗療效相關結果列於表十八 評估療效的反應標準係根據國際工作小組非霍杰金式淋巴瘤標準化療效反應標準 (IWRC) 和 R-CHOP 相比較, VcR-CAP 複合療法可達到具統計意義的 PFS 延長效果 請詳見表十八及圖 5 表十八 : 針對先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者所進行之試驗的 療效分析摘要 療效終點指標 n: 意圖治療患者 VcR-CAP n=243 R-CHOP n=244 無惡化存活期 ( 依具獨立放射檢查評估的結果 ) 案件數 (%) 133 (55) 165 (68) 中位數 a ( 月 ) (95% CI) 25 (20, 32) 14 (12, 17) b 風險比 (95% CI) c p 值 0.63 (0.50, 0.79) <0.001 完全療效反應率 (CR) d n (%) (95% CI) 108 (44) (38, 51) 82 (34) (28, 40) 整體療效反應率 (CR+CRu+PR) e n (%) (95% CI) a 214 (88) (83, 92) 208 (85) (80, 89) 依據 Kaplan-Meier 乘積極限估算法 b 風險比的估算係依據以 IPI 風險及疾病分期進行分層的 Cox 氏模型 風險比 <1 表示較有利於 VcR-CAP 療法 c 依據以 IPI 風險及疾病分期進行分層的對數等級檢定法 d 包括經由獨立放射檢查評估 骨髓檢查及 LDH 檢測所確立的完全療效反應率, 採用 ITT 族群 e 包括經由獨立放射檢查評估所確立的 CR+ CRu+PR, 不考慮骨髓檢查及 LDH 檢測的結果, 採用 ITT 族群 CI= 信賴區間 :IPI= 國際預後指數 ;LDH= 乳酸去氫酶 圖 5:VcR-CAP 組與 R-CHOP 組的無惡化存活期 ( 針對先前未曾接受治療之被套細胞淋巴瘤患者所進行的試驗 ) 32

33 關鍵字 :R-CHOP=rituximab cyclophosphamide doxorubicin vincristine 加 prednisone; VcR-CAP=VELCADE rituximab cyclophosphamide doxorubicin 加 prednisone 先前接受過治療後復發的被套細胞淋巴瘤之 2 期單一試驗組臨床試驗總共有 155 位接受過至少一個療程後為病程進展中的病患參與此開放性 單一試驗組 多中心之臨床試驗以評估 VELCADE 對復發性或治療無效的被套細胞淋巴瘤之安全性及療效 病患之年齡中位數為 65 歲 (42, 89),81% 為男性, 且 92% 為高加索人 相對於總數而言,75% 具有一個或更多的淋巴結以外之疾病 (extra-nodal sites of disease), 而 77% 為癌症四期 91% 病患的先前治療包括下列所有療法 : 蒽環類藥物 (anthracyclines) 或 Mitoxantrone Cyclophosphamide 及 Rituximab 總共 37% 的病患對最近一次的治療無效 VELCADE 以 1.3 mg/m 2 /dose 靜脈灌注 (IV bolus), 每週兩次為期 2 週 ( 及 11 給藥, 之後是一個為期 10 的休息期 ( 12 至 21 )), 使得最多為 17 次療程 對於達到 CR 或 CRu 的病患會在一次達到 CR 或 CRu 之後給予 4 次療程 此試驗使用的毒性劑量調整方法 請詳見 (2.6, 2.7) 用法用量 對 VELCADE 的反應列於 表十九 對 VELCADE 的反應率是根據 International Workshop Response Criteria (IWRC) 基於放射性電腦斷層掃描 (CT scans) 的獨立檢查測定而來 全部病患療程數 (number of cycles) 的中位數為 4; 對治療有反應之病患的療程數中位數為 8 達到有治療反應的時間中位數 (median time to response) 為 40 ( 範圍自 31 至 204 ) 後續追蹤期間之中位數為 13 個月以上 表十九 : 二期被套細胞淋巴瘤試驗之反應結果 反應分析 (N=155) N(%) 95% CI 總體反應率 (IWRC) (CR + CRu + PR) 48 (31) (24, 39) 完全反應 (CR + CRu) 12 (8) (4, 13) CR 10 (6) (3, 12) CRu 2 (1) (0, 5) 部份反應 (PR) 36 (23) (17, 31) 治療有反應之期間 中位數 95% CI CR + CRu + PR (N=48) 9.3 個月 (5.4, 13.8) CR + CRu (N=12) 15.4 個月 (13.4, 15.4) PR (N=36) 6.1 個月 (4.2, 9.3) 15. 參考資料 33

34 1. OSHA Hazardous Drugs (refer to antineoplastic weblinks including OSHA Technical Manual). OSHA 藥品供應 儲存及處理 VELCADE (bortezomib) 注射劑是以紙盒個別包裝成 10 ml 小瓶 ( 內含呈白色至灰白色塊狀或粉狀之 3.5 mg bortezomib) NDC 毫克小瓶裝 (1.0mg/ml);100 支以下盒裝 ; 包裝材質為玻璃小瓶裝 未開封小瓶應貯存於 30 C 以下 置於原包裝內以避光 處理及丟棄應依據細胞毒性藥物準則, 包括使用手套及其他防護性衣著以避免肌膚接觸 賦形劑明細 Mannitol Nitrogen Distributed and Marketed by: Millennium Pharmaceuticals, Inc. 40 Landsdowne Street Cambridge, MA VELCADE, and MILLENNIUM are registered trademarks of Millennium Pharmaceuticals, Inc. U.S. Patents: 5,780,454; 6,083,903; 6,297,217 B1; 6,617,317 B1; 6,713, 446 B2; 6,958,319 B2; 7,119,080 B2;6,747,150 B Millennium Pharmaceuticals, Inc. All rights reserved. Printed in USA. Rev 15 製造廠 :Pierre Fabre Medicament Production 廠址 :(1)Aquitaine Pharm International 1: Avenue du Bearn, F Idron, France (2)Aquitaine Pharm International 2: 50 Chemin de Mazerolles, F Idron, France 包裝廠 :Janssen Pharmaceutica N.V 廠址 : Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Belgium 藥商 : 嬌生股份有限公司地址 : 台北市敦化南路二段 319 號 8 樓電話 : 版 本 :USPI Oct2014_v

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