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移邓
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1 一背景新藥介紹 Bendamustine(Innomustine ) 張為筑程思偉慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 是一種 B 細胞淋巴惡性腫瘤, 好發於 65 至 70 歲的中老年人約 25% 的患者是在例行體檢時, 出現異常的數值如白血球數升高血色素低和血小板減少等, 才意外得知得病的, 其他常見臨床症狀為淋巴結腫大脾和肝臟腫大 ; 僅有 5 至 10% 的病人可能有全身性症狀, 如發燒, 盜汗, 以及體重減輕等, 少數較嚴重的併發症如嚴重感染自體免疫性溶血性貧血或血小板減少性紫斑症等, 出現的機率是較低的, 其發病的病程和預後情形都會因為體質而有所不同病情發展遲緩, 針對大部分早期或無症狀的患者, 通常先觀察等待慢性淋巴細胞白血病一般不易治癒, 但還是有些患者可以存活超過 10 年, 超過 50% 的患者於疾病早期就有惡化的風險鑑定疾病是否有加速惡化的風險, 或是否受益於早期治療, 亦為臨床上重要的課題 CLL 的第一線治療通常是 Chlorambucil, Fludarabine, 或 Fludarabine 加 Cyclophosphamide, 或是額外合併或單獨使用 Rituximab 先前已有研究指出, 相較於 chlorambucil, Fludarabine 用於較年輕並未做過治療的患者, 有較高的治療反應, 較長的持續時間, 以及較高的生存率然而, 新的治療選擇依然是我們所企盼的 Bendamustine 為一個近似結合烷化劑 (alkylating agent) 和嘌呤類似物 (purine analogues) 的特殊藥物, 儘管已在國外被廣泛使用於各種惡性血液病的治療, 但直到 2008 年,FDA 才批准用於 CLL 的治療二作用機轉及藥物動力學作用機轉 Bendamustine 是一種具有獨特藥理活性的烷化劑藥品, 具有雙重功能的 mechlorethamine 衍生物, 包含一個類 purine 的 benzimidazole 環 Mechlorethamine 和其衍生物會形成親電烷基團, 這些基團會與充滿電子的親核基形成共價鍵結, 導致 DNA 鏈之間的交聯 (crosslink) 雙重功能的共價結合會經由數種路徑導致細胞死亡雖然 Bendamustine 對靜止和分裂中細胞有作用, 但確實作用機轉仍就未知 1

2 藥物動力學吸收 / 分佈在藥物動力學方面,Bendamustine 在單劑量注射下的血中最大濃度會出現在輸注結束時, 與人類血漿蛋白結合比例高達 94-96%, 在人體中的平均穩定狀態分布體積 (Vss) 約 25L 代謝 / 排除 Bendamustine 主要經過 CYP1A2 代謝, 經水解作用被代謝成具有低細胞毒性的代謝物, 另兩個次要的活性代謝物為 M3 和 M4 Bendamustine 在人體的清除率大約是 700mL/minute, 在單劑量靜脈注射一小時後, 原化合物的中間產物半衰期將近 40 分鐘,M3 和 M4 的擬似終端排除半衰期 (apparent terminale liminationt 1/2) 平均值分別將近三小時和 30 分鐘 Bendamustine 大約有 90% 的藥物在注射後於排泄物中回收, 其中以糞便為主特殊族群 Bendamustine 對於輕或中度腎功能不全的病患, 使用上面仍須注意, 不應使用於 CrCL<40mL/min 的病患身上 ; 此外,Bendamustine 不應使用於中度 (AST 或 ALT ULN 和總膽紅素 ULN) 或重度 ( 總膽紅素 >3 ULN) 肝功能不全病患三適應症及治療劑量行政院衛生署核可適應症為 1. Binet 分類 stage B 及 C 之慢性淋巴球白血病 (Chronic lymphoid leukemia, CLL), 一般的建議用法為 : 在 28 天的週期, 第 1 和 2 天以 30 分鐘靜脈輸注給予 100mg/m2, 達六個週期 2. 曾接受至少一種化療之和緩性非何杰金氏淋巴瘤, 六個月內曾以 rituximab 治療失敗之單一治療 (Non- Hodgkin s lymphoma, Indolent B-Cell, refractory to rituximab or rituximabcontaining regimens), 建議劑量則為在 21 天週期中, 第 1 和 2 天以 60 分鐘靜脈輸注給予 120mg/m2, 達 8 個週期四臨床效益及安全性一項歐洲多國多中心隨機分派開放性平行分組的第三期臨床試驗 (02CLLIII 試驗 ) 以 1:1 方式隨機抽樣, 納入 319 位罹患 Binet 分期 B 期 (³3 淋巴侵犯處, 包括肝臟和脾臟腫大 ) 或 C 期 ( 貧血和 / 或血小板低下, 無論淋巴腫大幾處 ) CLL 並需要治療的病人, 分派成 bendamustine 治療組 62 人或 chlorambucil 對照組 157 人 2

3 平均年齡落在歲, Binet B 期佔 71.2%,WHO 日常體能狀態 0 級佔 67.4% 1 級佔 27.6%, 48.6% 的病人沒有 B- symptoms 結果顯示整體反應率 ORR 主要療效指標 : bendamustine 組顯著比 chlorambucil 組有較高的 ORR(p < ), 依次為 67.9% 和 30.6% 無惡化存活期 PFS 主要療效指標 : 中位數 PFS 在 bendamustine 組顯著比 chlorambucil 組長 (p < ), 依次為 21.6 個月和 8.3 個月此外, 兩組在追蹤期各有 31 人和 41 人死亡, 其中死因為 CLL 者各有 13 人和 21 人, 兩組整體存活期沒有統計上顯著差異 Bendamustine 組和 chlorambucil 組不良事件發生率依次為 89% 和 81% Neutropenia 發生率在兩組依次佔 27% 和 14%, 其中第 3 或 4 級反應者各佔 23% 和 11%; 兩組總計 783 個和 733 個療程中, 分別有 3% 和 0.3% 的病人需要注射白血球生長激素貧血在兩組依次佔 22% 和 14%, 其中第 3 或 4 級反應者各佔 2.5% 和 0%; 在兩組所有療程中,bendamustine 組中有 0.5% 需要注射紅血球生長激素,chlorambucil 組為 0.3% Thrombocytopenia 在兩組依次佔 25% 和 21% 常見胃腸系統不良反應包括噁心嘔吐和腹瀉,bendamustine 組和 chlorambucil 組各有 36% 和 4% 需要止吐劑發生第 3 或第 4 級嚴重感染症者, 在 bendamustine 組和 chlorambucil 組各有 8% 和 3% Bendamustine 組有 1 個案新發惡性腫瘤,2 個案發生腫瘤溶解症候群五不良反應 Bendamustine 一般常見 (>10%) 的不良反應有以下 : 周邊水腫 ( 13%), 疲勞 (9-57%), 發燒 (24-34%), 頭痛 ( 21%), 寒顫 (6-14%), 頭暈 ( 14%), 失眠 ( 13%), 皮疹 (8-16%), 脫水 ( 14%); 腸胃道方面也會有噁心 (20-75%), 嘔吐 (16-40%), 腹瀉 (9-37%), 便秘 ( 29%), 厭食 ( 23%), 體重減輕 (7-18%), 口腔炎 ( 15%), 腹痛 (5-13%), 食慾不振 ( 13%), 消化不良 ( 11%) 等 ; 血液方面的不良反應更有以下 : 骨髓抑制, 淋巴細胞減少 (68-99%), 白血球低下 (61-94%), 貧血 (88-89%), 血小板低下 (77-86%), 嗜中性白血球低下 (75-86%) 等 ; 另外, 肝功能方面也會有膽紅素升高 ( 34%), 其他呼吸系統上則是咳嗽 (4-22%), 呼吸困難 ( 16%) 等的不良反應產生六警示或注意事項特別處置此藥品為細胞毒性物質, 在使用或接觸時須需謹慎小心預防碰觸 3

4 骨髓抑制骨髓抑制 ( 包括有嗜中性白血球減少症, 血小板減少和貧血 ) 是很常發生的不良反應, 研究中指出, 嚴重時更有發生嗜中性球低下發熱 (febrile neutropenia) 或嚴重的血小板低下症等併發症的案例一旦發生骨髓抑制的不良反應, 必須延緩療程或減少劑量, 直至 ANC 恢復到 1000/mm3, 血小板 75,000 / mm3 之際, 治療週期才可以再開始, 使用過程必須嚴格監測血液數值皮膚不良反應皮疹, 有毒的皮膚反應和大皰性皮疹 (bullous exanthema) 等的皮膚反應, 都在無論是單一治療或是與其他抗腫瘤藥物合併使用時都有可能發生 ; 可能是漸進式的, 或是在持續治療中更惡化, 必須密切監測尤其在併用 allopurinol 或是其他可能造成皮膚毒性的藥品時, 更須格外小心, 有案例曾經發生史蒂芬強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 和毒性表皮壞死溶解症 ( toxic epidermal necrolysis, TEN) 也有案例在同時併用 rituximab 的治療過程中, 發生毒性表皮壞死溶解症 (TEN) 因此如在治療過程中發生嚴重或是持續惡化的皮膚反應時, 請停止本品的使用外滲有報告指出如有外滲, 可能導致紅斑, 明顯腫脹, 疼痛甚至導致住院的案例為避免外滲, 在給藥中後期間應採取預防措施, 包括監控靜脈施打處之發紅腫脹疼痛感染和組織壞死等輸注反應和過敏反應 Bendamustine 常發生輸注反應, 症狀包括畏寒, 發熱, 瘙癢和皮疹在極少數情況下, 可能嚴重過敏和類過敏性反應, 特別是在第二次和隨後的治療週期, 對嚴重的反應應進行臨床監測並停止給藥在一般情況下, 經歷了第三級或更嚴重的過敏性反應的患者, 不應再嘗試給藥而經歷第一級或第二級輸注反應的患者, 應考慮預防性用藥, 如抗組織胺, 退燒藥和皮質類固醇等低鉀血症使用過程中需密切監測血鉀濃度, 尤其是有心血管疾病患者感染臨床試驗和上市後的報告中, 皆有病患發生肺炎和敗血症等感染的發生, 並已證實與住院治療, 感染性休克和死亡有關尤其是骨髓抑制的患者, 更容易受到感染, 須密切監測惡性腫瘤包括骨髓分化不良症候群 (myelodysplastic syndrome), 骨髓增生異常疾病 (myeloproliferative disorders), 急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia) 和支氣管癌 (bronchial cancer) 及癌前疾病 premalignant diseases 等在臨床試驗中, 使用過 bendamustine 後皆有案例出現, 目前不確定是否與用藥有直接的關連性腫瘤溶解症後群 Tumor lysis syndrome 腫瘤溶解症後群通常發生在第一個治療週期, 可能會導致危及生命的急性腎功能衰竭甚至死亡預防措施包括保持 4

5 適當的血管內容積狀態 (adequate volume 七結語在臨床試驗的過程中, 無論在不同的年齡族群或是之前的治療不同, Bendamustine 單一藥物的使用, 對於慢性淋巴球白血病的治療都可以擁有很高的 status), 密切監測血清生化值療效因此在現階段的治療方式, 它提供了一個更新的選項然而進一步的研究評估, 以及與其他活性藥物的組合使用分析等, 仍有待日後持續進行八參考文獻 1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III Randomized Study of Bendamustine Compared With Chlorambucil in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Journal of Clinical Oncology 2009;27: Gandhi D, Re my G, Krimo B, et al: Results From a Prospective, Open-Label, Phase II Trial of Bendamustine in Refractory or Relapsed T-Cell Lymphomas: The BENTLY Trial. American Society of Clinical Oncology Janssens A, Foa R, Keating M, Ouwens M, Tatt I, Carr ES. Comparative Efficacy of First Line Therapies for Chronic Lymphocytic Leukemia: a Systematic Review and Meta-Analyses. ASH Annual Meeting Abstracts 2009;114: Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ ). National Cancer Institute MICROMEDEX Healthcare Series UpToDate Bendamustine(Innomustine ) 仿單. 5

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