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靖吴
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1 0118-CYM-01 西美芬凍晶靜脈注射劑 500 毫克 / 小瓶西美芬凍晶靜脈注射劑 500 毫克 / 小瓶 ( 義大利廠 ) Cymevene Lyophilized IV Injection 500 mg/vial Ganciclovir 衛署藥輸字第號衛署藥輸字第號 1. 說明 1.1 治療 / 藥理分類抗病毒劑 ATC code: J05AB 劑型凍晶注射劑 1.3 使用途徑靜脈輸注 1.4 無菌 / 放射活性聲明無菌產品 1.5 成份含量組成主成份 : 鈉鹽形式的 ganciclovir 每瓶含乾燥物質相當於 500 毫克的 ganciclovir 及約 43 毫克 (2 meq) 的鈉 2. 臨床特性 2.1 適應症用於治療免疫功能缺乏之巨細胞病毒感染症 2.2 用法和用量一般 Cymevene 必須在醫護專業人員監督下調製和稀釋, 並以靜脈輸注方式給藥 ( 參見 4.2 使用處置及丟棄之特殊指示 ) 注意 : Cymevene 必須只能以靜脈輸注 1 小時至具有足夠血流的靜脈內的方式給藥, 建議使用塑膠導管 ( 肌肉或皮下注射可能導致重度的組織刺激, 因 ganciclovir 溶液具有高 ph 值 (~11)) 不可快速或推注注射入靜脈, 因其所造成的大量血漿濃度可能會使 Cymevene 的毒性增加 ( 參見 4.2 使用處置及丟棄之特殊指示 ) 不可超過建議的劑量頻率或輸注速率 1

2 治療巨細胞病毒 (CMV) 感染之標準劑量腎功能正常病人之劑量誘導治療 : 5 mg/kg 靜脈輸注, 時間大於 1 小時, 每 12 小時一次, 為期天維持治療 : 若免疫功能缺乏病人具有復發風險, 可給予維持治療 5 mg/kg 靜脈輸注, 時間大於 1 小時, 每 24 小時一次, 每週進行 7 天 ; 或 6 mg/kg 每天一次, 每週 5 天應依據個別情況決定維持治療的期間疾病惡化的治療 : 若任何病人在維持治療期間或因中斷 Cymevene 治療而發生 CMV 疾病惡化, 可採用誘導治療療程再度進行治療特殊劑量指示兒童 Ganciclovir 在兒科的安全性與療效未經確認, 包括用於治療先天性或新生兒的 CMV 感染對兒童使用 Cymevene 必須極度謹慎, 因為有長期致癌和生殖毒性的潛在可能, 治療的好處必須超過其風險 ( 參見特殊族群的藥動學兒童 ) 老年病人尚未針對 65 歲以上成人進行研究由於腎臟清除率會隨年齡下降,Cymevene 使用於老年病人時應特別注意他們的腎功能狀況 ( 參見表 1 及特殊族群的藥動學老年族群 ) 腎功能受損對於腎功能受損病人,Cymevene 的劑量應照下表所示調整表 1: 腎功能受損病人之 Cymevene 劑量肌氨酸酐清除率誘導劑量維持劑量 >70 毫升 / 分鐘 5.0 毫克 / 公斤 /12 小時 5.0 毫克 / 公斤 / 天毫升 / 分鐘 2.5 毫克 / 公斤 /12 小時 2.5 毫克 / 公斤 / 天毫升 / 分鐘 2.5 毫克 / 公斤 / 天 1.25 毫克 / 公斤 / 天毫升 / 分鐘 1.25 毫克 / 公斤 / 天毫克 / 公斤 / 天 <10 毫升 / 分鐘 1.25 毫克 / 公斤每週 3 次 ( 透析後 ) 毫克 / 公斤每週 3 次肌氨酸酐清除率預估值可依以下公式由血清肌氨酸酐值計算得出 : 男性 = (140 - 年齡 [ 歲 ]) x ( 體重 [ 公斤 ]) (72) x (0.011 x 血清肌氨酸酐 [ mol/l]) 女性 = 0.85 x 男性值 2

3 腎功能受損病人依此建議調整劑量, 因此應謹慎監測其血清肌氨酸酐或肌氨酸酐清除率預估值肝功能受損尚未研究 Cymevene 使用於肝功能受損病人的安全性及療效 ( 參見特殊族群的藥動學肝功能受損 ) 2.3 禁忌症 Cymevene 禁用於對 ganciclovir valganciclovir 或任何賦形劑過敏的病人 2.4 警語與注意事項一般交叉過敏反應由於 ganciclovir 的化學結構和 aciclovir 及 penciclovir 類似, 在這些藥物之間可能會出現交叉過敏反應因此, 應謹慎將 Cymevene 處方使用於已知對 aciclovir 或 penciclovir ( 或其各自的前驅藥物 valaciclovir 或 famciclovir) 過敏的病人致突變性致畸胎性致癌性生殖力和避孕動物研究發現,ganciclovir 具有致突變性致畸胎性致癌性及損害生殖力 ( 如 : 無精蟲症 ) 因此應將 Cymevene 視為一種可能會使人類發生先天性畸形及癌症的潛在致畸胎物質與致癌物質在開始 ganciclovir 治療之前, 應向病人告知對於胎兒的可能風險並採取避孕措施根據臨床及非臨床研究顯示,Cymevene 可能會導致暫時性或永久性抑制精子生成 ( 參見具生殖能力的男性和女性懷孕哺乳 2.6 不良反應 3.3 非臨床安全性及 4.2 使用處置及丟棄之特殊指示 ) 骨髓抑制 Cymevene 應謹慎使用於原本患有血液血球減少或有藥物相關血液血球減少病史的病人, 以及接受放射性治療的病人曾在使用 Cymevene 治療的病人中發現嚴重的白血球減少嗜中性白血球減少貧血血小板減少全血球減少骨髓衰竭以及再生不良性貧血的現象如果嗜中性白血球絕對計數低於 500 cells / L, 或血小板計數低於 25,000 cells/ L, 或血紅素低於 8 g/dl, 則不可開始進行治療 ( 參見 2.6 不良反應 ) 建議在治療期間所有病人應監測全血球計數與血小板計數, 特別是腎功能受損的病人 ( 參見實驗室檢驗 ) 對出現重度白血球減少嗜中性白血球減少貧血及 ( 或 ) 血小板減少等現象的病人, 建議考慮使用造血生長因子治療並 ( 或 ) 中斷投藥 ( 參見 2.6 不良反應 ) 併用其他藥物 3

4 在同時使用 imipenem-cilastatin 與 ganciclovir 的病人中曾有發生癲癇的報告 Cymevene 不可與 imipenem-cilastatin 併用, 除非潛在的效益超越可能的風險 ( 參見 2.8 與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) Zidovudine 與 Cymevene 都可能會導致嗜中性白血球減少及貧血有些病人可能無法耐受這兩種藥物以完整劑量併用治療 ( 參見 2.8 與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) 在與 Cymevene 併用期間,didanosine 的血漿濃度可能會升高 ; 因此, 應嚴密監視病人是否出現 didanosine 毒性反應 ( 參見 2.8 與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) Cymevene 併用其它已知具骨髓抑制作用或者會導致腎功能損害的藥物可能會引發額外的毒性反應 ( 參見 2.8 與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用 ) 藥物成癮及依賴性目前並無 Cymevene 藥物成癮或依賴的資料駕駛及機器操作能力並無進行對駕駛和操作機械的能力影響之研究根據不良反應資料,ganciclovir 可能對於駕駛和操作機械之能力產生影響使用 Cymevene 的病人可能會發生不良反應, 例如癲癇頭暈及神智混亂 ( 參見 2.6 不良反應 ) 如果發生這些現象時, 可能會影響需要警覺性的工作, 包括病人駕駛和操作機械的能力 2.5 特殊族群之使用具生殖能力的男性和女性生殖力在動物研究中發現 ganciclovir 會損害生殖力 ( 參見生殖力損害 ) 在一項臨床研究中將接受 Valcyte (Cymevene 的前驅藥物 ) 預防巨細胞病毒感染至多 200 天之腎移植病人與未接受治療的控制組進行比較, 發現在 Valcyte 治療期間會抑制精子形成在停止治療約 6 個月後的追蹤發現, 有接受治療的病人其平均精子密度與未接受治療之控制組所觀察到的相當在接受 Valcyte 治療的病人中, 所有在基期時精子密度正常 (n=7) 以及 13 位低精子密度中的 8 位病人, 均於停止治療後有正常的密度在控制組中, 所有在基期時精子密度正常 (n=6) 以及 4 位低精子密度中的 2 位病人, 均於結束追蹤時有正常的密度避孕應建議具生育能力的婦女在治療期間和治療後至少 30 天內採用有效的避孕措施建議有性生活的男性在使用 Cymevene 治療期間及停止治療後至少 90 天內使用保險套, 除非確定女性伴侶無受孕可能性 ( 參見警語與注意事項一般致突變性致畸胎性致癌性生殖力和避孕和致畸胎性 ) 4

5 2.5.2 懷孕在動物研究中 ganciclovir 有生殖毒性和致畸胎性 ( 參見生殖力損害和致畸胎性 ) 孕婦使用 Cymevene 的安全性尚未確立然而,ganciclovir 易於通過人體胎盤孕婦應避免使用 Cymevene, 除非對母親的效益超越胎兒可能面臨的風險尚未建立於分娩與生產時安全使用 Cymevene 的資料哺乳目前尚未研究過 ganciclovir 對出生前後及出生後之胎兒發育的影響, 但不能排除 ganciclovir 會分泌進入乳汁並導致餵哺母乳之嬰兒發生嚴重不良反應的可能性無人類資料, 但動物資料顯示 ganciclovir 會分泌至哺乳大鼠的乳汁中因此, 應考慮 Cymevene 對授乳母親的潛在效益, 然後做出停藥或停止餵哺母乳的決定小兒之使用參見特殊劑量指示和特殊族群的藥動學老年人使用參見特殊劑量指示和特殊族群的藥動學腎功能受損對腎功能受損的病人, 必須依據肌酸酐廓清率調整劑量 ( 參見特殊劑量指示和特殊族群的藥動學 ) 肝功能受損 Cymevene 使用於肝功能受損病人的安全性及療效資料尚未建立 ( 參見特殊劑量指示和特殊族群的藥動學 ) 2.6 不良反應臨床試驗 Valganciclovir 是 ganciclovir 的前驅藥物, 預期 ganciclovir 會引起與 valganciclovir 相似的不良反應因此, 不良反應表 ( 請見表 2) 包括通報於靜脈或口服 ( 不再提供 ) ganciclovir 或 valganciclovir 的藥物不良反應使用 ganciclovir/valganciclovir 治療的病人, 最嚴重和常見藥物不良反應為血液反應, 包括嗜中性白血球減少症貧血和血小板減少症不良反應表所提供之頻率資料取自於接受 ganciclovir (GAN1697 GAN1653 GAN2304 GAN1774 GAN2226 AVI034 GAN041) 或 valganciclovir (WV15376 WV15705) 維持治療之 HIV 感染病人彙集族群 (n = 1704) 不包括顆粒細胞缺乏顆粒細胞減少和過敏性反應, 這些頻率取自於上市後經驗以百分比和 CIOMS 頻率分類 ( 定義為極常見 ( 1/10) 常見 ( 1/100 至 < 1/10) 不常見 ( 1/1,000 至 < 1/100) 罕見 ( 1/10,000 至 < 1/1,000) 和極罕見 (< 1/10,000)) 表示頻率 Ganciclovir/valganciclovir 的整體安全性資料在 HIV 和移植族群是一致的, 例外為視 5

6 網膜剝離, 僅通報發生於患有 CMV 視網膜炎的 HIV 病人然而, 特定反應的頻率表現出部分差異靜脈輸注 ganciclovir 的腹瀉風險低於口服 valganciclovir 發燒念珠菌感染憂鬱重度嗜中性白血球減少症 (ANC < 500 µl) 和皮膚反應較常通報於 HIV 病人腎功能和肝功能不全較常通報於器官移植接受者表 2 通報於接受維持治療之 HIV 病人的 Ganciclovir/Valganciclovir 藥物不良反應頻率 (n= 1704) 藥物不良反應 (MedDRA) 系統器官分類感染及侵襲 : 百分比頻率類別念珠菌感染, 包括口腔念珠菌感染 22.42% 極常見上呼吸道感染 16.26% 敗血症 6.92% 常見流行性感冒 3.23% 尿道感染 2.35% 蜂窩性組織炎 1.47% 血液和淋巴系統的異常 : 嗜中性白血球減少症 26.12% 極常見貧血 19.89% 血小板減少症 7.34% 常見白血球減少症 3.93% 全血球減少症 1.06% 骨髓衰竭 0.29% 不常見再生不良性貧血 0.06% 罕見顆粒細胞缺乏 * (Agranulocytosis*) 0.02% 顆粒球減少症 * (Granulocytopenia*) 0.02% 免疫系統異常 : 過敏反應 (Hypersensitivity) 1.12% 常見過敏性反應 * (Anaphylactic reaction*) 0.02% 罕見代謝和營養方面的異常 : 食慾降低 12.09% 極常見體重降低 6.46% 常見精神方面異常 : 憂鬱 6.69% 常見混淆狀態 2.99% 6

7 焦慮 2.64% 躁動 0.59% 不常見精神異常 0.23% 思考異常 0.18% 幻覺 0.18% 神經系統異常 : 頭痛 17.37% 極常見失眠 7.22% 常見周邊神經病變 6.16% 暈眩 5.52% 感覺異常 3.58% 感覺減退 2.58% 癲癇 2.29% 味覺異常 ( 味覺障礙 ) 1.35% 顫抖 0.88% 不常見眼部異常 : 視力受損 7.10% 常見視網膜剝離 ** 5.93% 飛蚊症 3.99% 眼部疼痛 2.99% 結膜炎 1.58% 黃斑部水腫 1.06% 耳朵和內耳方面的異常 : 耳部疼痛 1.17% 常見耳聾 0.65% 不常見心臟異常 : 心律不整 0.47% 不常見血管異常 : 低血壓 2.05% 常見呼吸胸廓及縱隔異常 : 咳嗽 18.31% 極常見呼吸困難 11.80% 胃腸消化系統的異常 : 腹瀉 34.27% 極常見噁心 26.35% 嘔吐 14.85% 7

8 腹痛 10.97% 消化不良 4.81% 常見脹氣 4.58% 上腹疼痛 4.58% 便秘 3.70% 口腔潰瘍 3.17% 吞嚥困難 2.93% 腹脹 2.41% 胰臟炎 1.64% 肝膽方面的異常 : 血中鹼性磷酸酶升高 3.58% 常見肝功能異常 3.23% 天門冬胺酸轉胺酶增加 1.88% 丙胺酸轉胺酶增加 1.23% 皮膚及皮下組織異常 : 皮膚炎 11.80% 極常見夜間盜汗 7.92% 常見搔癢 4.58% 皮疹 2.52% 禿髮 1.29% 皮膚乾燥 0.94% 不常見蕁麻疹 0.70% 肌肉骨骼及結締組織異常 : 背痛 4.46% 常見肌痛 3.52% 關節痛 3.35% 肌肉痙攣 2.99% 腎臟和泌尿系統的異常 : 腎功能不全 2.52% 常見腎臟肌酸酐清除率下降 2.35% 血中肌酸酐升高 1.88% 腎衰竭 0.76% 不常見血尿 0.70% 生殖系統和乳房發生異常 : 男性不孕 0.23% 不常見全身性異常和投藥部位狀況 : 8

9 發燒 33.51% 極常見疲倦 18.96% 注射部位反應 6.98% 常見疼痛 5.81% 寒顫 5.40% 不舒服 2.11% 虛弱 2.00% 胸痛 0.88% 不常見 * 這些不良反應的頻率取自於上市後經驗 ** 視網膜剝離僅曾通報於使用 Cymevene 治療 HIV 病人 CMV 視網膜炎之試驗部分不良反應的相關說明嗜中性白血球減少症無法依據治療前的嗜中性白血球數來預測嗜中性白血球減少症之風險嗜中性白血球減少症一般發生於誘導治療的第一或第二週細胞計數一般在停藥或降低劑量後 2 至 5 天內恢復正常 ( 參見 2.4 警語與注意事項 ) 血小板減少症基期時血小板計數低 (< 100,000/ L) 的病人發生血小板減少症的風險較高接受免疫抑制藥物而發生醫源性免疫抑制的病人, 其血小板減少症風險高於 HIV 病人 ( 參見 2.4 警語與注意事項 ) 重度血小板減少症可能與潛在危及生命之出血相關實驗室檢驗異常 HIV 感染病人中的實驗室檢驗異常現象在三項針對 HIV 感染病人使用靜脈注射 ganciclovir 做為 CMV 視網膜炎之維持治療用藥的臨床試驗中所通報的實驗室檢驗異常現象, 皆列於以下的表 3 有 179 位病人符合進行實驗室檢驗異常分析的條件表 3. 實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常 N=179 嗜中性白血球減少 (ANC/mm 3 ) < % 500 < % 750 < % 貧血 ( 血紅素 g/dl) < % 6.5 < % 8.0 < % 血小板減少 ( 血小板 /mm 3 ) < % < % < % 血清肌酸酐 (mg/dl) 9

10 > % > % 上市後經驗上市後的安全性報告和在 ganciclovir 與 valganciclovir 之臨床試驗的安全性資料大致相同 ( 參見不良反應 - 表 2) 2.7 過量靜脈注射 ganciclovir 使用過量的經驗在臨床試驗與上市後的使用期間都曾接獲靜脈注射用 ganciclovir 使用過量的報告, 有些具致死結果其中有些病例並未發生任何不良事件大部份病人都是發生一種 ( 含 ) 以上的下列不良事件 : 血液學毒性 : 骨髓抑制包含全血球減少症骨髓衰竭白血球減少症嗜中性白血球減少症顆粒性白血球減少症肝毒性 : 肝炎肝功能異常腎毒性 : 有一位原本即有腎功能受損問題的病人出現血尿惡化的現象急性腎損傷肌酸酐升高胃腸道毒性 : 腹痛腹瀉嘔吐神經毒性 : 全身顫抖癲癇對過量使用 ganciclovir 的病人, 血液透析及補充水份或有助於降低血中濃度 ( 參見第特殊族群的藥動學 ) 2.8 與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用 Imipenem-cilastatin 在同時使用 ganciclovir 與 imipenem-cilastatin 的病人中曾有發生抽搐的報告, 且無法排除這二種藥物間的藥效學交互作用這兩種藥物不可合併使用, 除非潛在的效益超越可能的風險 ( 參見警語與注意事項一般併用其他藥物 ) 可能的藥物交互作用將 ganciclovir 與其它已知具骨髓抑制作用或是會造成腎功能損害的藥物合併投予時, 毒性可能會增強包括核苷類似物 ( 如 :zidovudine didanosine stavudine) 免疫抑制劑 ( 如 :ciclosporin tacrolimus mycophenolate mofetil) 抗腫瘤劑 ( 如 : doxorubicin vincristine vinblastine hydroxyurea) 和抗感染藥物 ( 如 : trimethoprim/sulphonamide 類 dapsone amphotericin B flucytosine pentamidine) 因此, 只有在潛在效益超越可能的風險時才可考慮合併使用這些藥物 ( 參見警語與注意事項一般併用其他藥物 ) Zidovudine Zidovudine 與 ganciclovir 都可能會導致嗜中性白血球減少及貧血, 合併使用這些藥物可能會發生藥效學交互作用有些病人可能無法耐受這兩種藥物以完整劑量併用治療 ( 參見警語與注意事項一般併用其他藥物 ) Didanosine 10

11 與靜脈注射 ganciclovir 併用時, 發現 didanosine 的血漿濃度一貫都會出現升高的現象靜脈注射 5 及 10 毫克 / 公斤 / 日的劑量時, 觀察到 didanosine 的 AUC 會升高 38 至 67%, 證明合併施打這些藥物時的藥物動力學交互作用 Ganciclovir 的濃度並未受到顯著的影響應嚴密監視病人是否出現 didanosine 毒性反應 ( 如胰臟炎 ) ( 參見警語與注意事項一般併用其他藥物 ) Probenecid Probenecid 合併口服 ganciclovir 會使 ganciclovir 的腎臟清除率表現出統計上的降低 (20%), 造成臨床上的曝露量有統計性顯著增加 (40%) 這些變化與競爭腎小管分泌作用有關因此, 接受 probenecid 和 Cymevene 的病人應密切監測 ganciclovir 的毒性 3. 藥理特性及療效 3.1 藥效學特性作用機轉 Ganciclovir 是一種人工合成的 2 -deoxyguanosine 類似物, 在體外及體內都可抑制皰疹病毒的複製作用對其具敏感性的人類病毒包括人類巨細胞病毒 (HCMV) 單純皰疹病毒 -1 和 -2 (HSV-1 與 HSV-2) 人類皰疹病毒 -6-7 和 -8 (HHV-6 HHV-7 HHV-8) Epstein-Barr 病毒 (EBV) 水痘帶狀皰疹病毒 (VZV) 以及 B 型肝炎病毒然而, 目前的臨床研究僅限於評估其對 CMV 感染病人的療效在被 CMV 感染的細胞中,ganciclovir 一開始會被病毒的蛋白激酶 (UL97) 磷酸化成 ganciclovir 單磷酸鹽再經過數種細胞激酶的作用便會進一步磷酸化成 ganciclovir 三磷酸鹽, 然後會在細胞內緩慢地代謝此過程已證實會發生於被 HSV 與 HCMV 感染的細胞, 且移除細胞外之 ganciclovir 後的半衰期分別為 18 小時與 6 至 24 小時之間由於磷酸化作用極為倚賴病毒的激酶, 因此 ganciclovir 的磷酸化會優先發生於受到病毒感染的細胞 Ganciclovir 能夠產生病毒抑制作用是因為它可透過下列方式抑制病毒 DNA 的合成 :(1) 競爭性地抑制去氧鳥糞嘌呤核苷三磷酸 (deoxyguanosine triphosphate) 透過 DNA 聚合酶併入 DNA 的作用, 以及 (2) ganciclovir 三磷酸鹽會併入病毒的 DNA, 導致病毒的 DNA 延長作用終止或受到極大程度的限制在體外試驗中, 其對 CMV 的典型抗病毒 IC50 在 0.14 M (0.04 g/ml) 至 14 M (3.5 g/ml) 的範圍內臨床 / 療效研究無臨床研究資料病毒抗藥性長期給予 ganciclovir 或 valganciclovir 後, 會因為控制 ganciclovir 單磷酸化的病毒激酶基因 (UL97) 或病毒聚合酶基因 (UL54) 發生特定變異, 而出現病毒對於 ganciclovir 的抗藥性 UL97 變異的發生時間早於 UL54 變異, 且頻率較高 UL97 基因變異的病毒僅對於 ganciclovir 產生抗藥性, 最常通報的 ganciclovir 抗藥性相關取代為 11

12 M460V/I H520Q C592G A594V L595S C603W UL54 基因變異會對作用於病毒聚合酶的其他抗病毒藥物產生交叉抗藥性, 反之亦然導致對 ganciclovir 和 cidofovir 產生交叉抗藥性的 UL54 胺基酸取代, 一般位於核酸外切酶區塊和 V 區 ; 然而, 導致對 foscarnet 產生交叉抗藥性的胺基酸取代有許多種, 集中於 II 區 ( 密碼子 ) 和 III 區 ( 密碼子 ) 之間對在治療期間反覆出現臨床反應不佳之現象或持續排出病毒的病人, 應考慮出現病毒抗藥性的可能性免疫抗原性不適用 3.2 藥物動力學以靜脈注射的方式給藥時, 在毫克 / 公斤的劑量範圍內,ganciclovir 的藥物動力學會呈線性對 HIV+/CMV+ 病人或成年 AIDS 病人以 1 小時靜脈輸注的方式投予單劑 5 毫克 / 公斤的 ganciclovir 之後, 所達到的全身曝藥量 (AUC0-24) 為 18.8 to 26.0 g.h/ml 在此群病人中, 所達到的尖峰血漿濃度 (Cmax) 為 7.59 至 9.03 g/ml 對成人肝移植病人以 1 小時靜脈輸注的方式投予單劑 5 毫克 / 公斤的 ganciclovir 之後, 所達到的全身曝藥量 (AUC0- ) 平均為 50.6 g.h/ml (CV% 40) 在此群病人中, 所達到的尖峰血漿濃度 (Cmax) 平均為 12.2 g/ml (CV% 24) 吸收不適用分佈就靜脈注射用 (iv) ganciclovir 而言, 其分佈體積和體重有關, 穩定狀態下的分佈體積為 0.54 至 0.87 升 / 公斤 Ganciclovir 會滲透至腦脊液內, 且會擴散通過胎盤在 0.5 至 51 µg/ml 的濃度範圍內,ganciclovir 的血漿蛋白結合率為 1%-2% 代謝 Ganciclovir 的代謝程度不顯著排除透過腎絲球體過濾作用與腎小管主動分泌作用, 腎臟排出未改變的原形藥物是 ganciclovir 的主要排除途徑在腎功能正常的病人中, 靜脈注射投予的 ganciclovir 有大於 90% 會在 24 小時內以未代謝的形態出現於尿液中在腎功能正常的病人中, 全身廓清率為毫升 / 分鐘 / 公斤 (N=15) 至毫升 / 分鐘 / 公斤 (N=6), 腎臟廓清率為毫升 / 分鐘 / 公斤 (N=15) 至毫升 / 分鐘 / 公斤 (N=20), 相當於所投予之 ganciclovir 的 90%-101% 在腎功能未受損之受試者中的半衰期為 (N=6) 至小時 (N=8) 12

13 3.2.5 特殊族群的藥動學兒童族群曾針對 27 名 2 至 49 天大的新生兒探討靜脈注射 4 毫克 / 公斤 (N=14) 與 6 毫克 / 公斤 (N=13) 之 ganciclovir 的藥物動力學表現較低劑量與較高劑量下的平均 Cmax 分別為 g/ml 與 g/ml Vss (0.7 升 / 公斤 ) 與全身廓清率的平均值 ( 在 4 毫克 / 公斤之劑量下為毫升 / 分鐘 / 公斤, 在 6 毫克 / 公斤之劑量下為毫升 / 分鐘 / 公斤 ) 和在腎功能正常之成人中所見者大致相當也曾針對 10 名 9 個月至 12 歲且腎功能正常的兒童探討 ganciclovir 的藥物動力學在單次與多次投予 (q12h) 靜脈注射劑量 (5 毫克 / 公斤 ) 之後,ganciclovir 所呈現的藥物動力學特性都相同以平均 AUC 為評估基礎, 第 1 天與第 14 天的曝藥量分別為與 g.h/ml, 對應的 Cmax 值分別為 ( 第 1 天 ) 與 g/ml ( 第 14 天 ) 這些曝藥量範圍和成人研究中的觀察結果大致相當第 1 天投予單劑藥物後及重複給藥階段結束時 ( 第 14 天 ) 的穩定狀態分佈體積為升 / 公斤在同天的全身廓清率為 ( 第 1 天 ) 與毫升 / 分鐘 / 公斤 ( 第 14 天 ) 第 1 天與第 14 天的腎臟廓清率平均值 (0 12 小時 ) 分別為與毫升 / 分鐘 / 公斤對應的半衰期平均值為 ( 第 1 天 ) 與小時 ( 第 14 天 ) Ganciclovir 在此項研究中的藥物動力學表現和新生兒及成人研究中的觀察結果大致相同老年族群目前尚未進行過以 65 歲以上之成人為對象的 ganciclovir 藥物動力學研究然而, 由於 ganciclovir 主要經由腎臟排除, 且腎臟廓清率會隨年齡下降, 預期老年人的 ganciclovir 全身廓清率較低, 且 ganciclovir 排除半衰期較長 ( 參見特殊劑量指示, 老年病人 ) 腎功能受損 Ganciclovir 全身廓清率與肌酸酐廓清率呈現線性相關觀察到輕度中度和重度腎功能受損病人的平均全身廓清率為和 0.3 ml/min/kg 腎功能受損病人的排除半衰期較長重度腎功能受損病人的排除半衰期增加 10 倍 ( 參見特殊劑量指示, 腎功能受損 ) 進行血液透析的病人 Ganciclovir 血漿濃度在 4 小時血液透析療程中降低約 50% ( 參見 2.7 過量 ) 在進行間歇性血液透析期間,ganciclovir 的廓清率估算值為 42 至 92 毫升 / 分鐘, 等於的透析中半衰期則為 3.3 至 4.5 小時連續透析期間的 ganciclovir 廓清率估算值較低 (4.0 至 29.6 毫升 / 分鐘 ), 但投藥間隔中的 ganciclovir 移除率則較高就間歇性血液透析而言, 單次透析期間的 ganciclovir 移除比率為 50% 至 63% 不等肝功能受損針對肝功能受損病人未曾進行 ganciclovir 藥物動力學試驗, 也未曾收集接受 ganciclovir 治療的藥物動力學資料由於 ganciclovir 由腎臟排除, 預期肝功能受損不會影響 ganciclovir 的藥物動力學 ( 參見藥物動力學特性, 排除 ) 13

14 3.3 非臨床安全性致癌性 Ganciclovir 對小鼠淋巴細胞具致突變性, 對哺乳動物細胞具染色體傷害性這些結果和以 ganciclovir 所進行之陽性小鼠致癌性研究的結果相符 Ganciclovir 是一種潛在的致癌物質致突變性 Ganciclovir 對小鼠淋巴細胞具致突變性, 對哺乳動物細胞具染色體傷害性生育力損害在動物研究中,ganciclovir 會導致生育力受損及畸胎 ( 參見 2.4 警語和注意事項 ) 在動物研究中,ganciclovir 在低於治療程度的全身曝藥量下會引發無精蟲症, 因此, 一般認為 ganciclovir 可能會使人類的精蟲生成作用受到暫時性或永久性抑制 ( 參見具生殖能力的男性和女性, 生殖力 ) 致畸胎性在動物研究中,ganciclovir 會導致畸胎其他並無任何額外的相關資訊 4. 藥劑特性 4.1 儲存儲存儲存於 30 C 以下架儲期此藥物在過期後 (EXP) 不得繼續使用, 期限如包裝上標示還原溶液的架儲期和儲存藥瓶中的還原溶液在 25 C 可保持 12 小時的穩定請勿冷藏或冷凍 ( 參見 4.2 使用處置及丟棄之特殊指示 ) 輸注溶液的架儲期和儲存輸注溶液的化學和物理使用中安定性可在 2-8 C 維持 24 小時請勿冷凍 ( 參見 4.2 使用處置及丟棄之特殊指示 ) 4.2 使用處置及丟棄之特殊指示處理 Cymevene 時應謹慎由於認為 Cymevene 對人類的致癌性和致畸胎性, 所以處理時務必謹慎 ( 參見 2.4 警語與注意事項 ) 避免吸入或直接接觸藥瓶中的粉末, 或將還原溶液直接接觸皮膚 14

15 或黏膜 Cymevene 溶液為強鹼 (ph 值約 11) 如果發生此類狀況, 請用肥皂和清水徹底沖洗接觸到眼睛時使用大量清水沖洗調製時以及調製後擦拭藥瓶外層表面與桌子時, 建議穿戴拋棄式手套不相容性 Cymevene 不得與其他靜脈注射產品混合製備 Cymevene 還原溶液 1. 欲還原經冷凍乾燥的 Cymevene, 請將注射用的 10 毫升滅菌水注入藥瓶不可使用含有 parabens 的注射用制菌水, 因 parabens 和 Cymevene 滅菌粉不相容, 可能引起沈澱 2. 應輕輕轉動小瓶, 以確認產品完全濕潤持續轉動, 直到變成透明還原溶液繼續混合製備步驟前, 請檢視還原溶液中是否有顆粒物質 3. 依據微生物學觀點, 還原溶液應立即使用若未立即使用, 使用者應負責管控使用中 (in-use) 的儲存時間和條件 Cymevene 輸注溶液的製備由病人體重計算出適當的劑量體積, 由 Cymevene 藥瓶 ( 濃度 50 mg/ml) 中抽出此體積, 加入經認可的輸注溶液中生理食鹽水 5% 右旋葡萄糖水溶液林格氏液或乳酸林格氏液經過測試在化學和物理特性上都與 Cymevene 相容輸注濃度不建議大於 10 mg/ml 依據微生物學觀點, 由於 Cymevene 使用非制菌性滅菌水還原, 輸注溶液應盡快使用若未立即使用, 使用者應負責管控使用中的儲存時間和條件, 且存放於 2 C 至 8 C 時不得超過 24 小時未使用 / 過期藥品的處理藥物排放至環境中須減到最小量藥物不可經由廢水處理且避免以家庭廢棄物處理應嚴格遵守下列有關使用和丟棄注射器和其他尖銳醫療用品的規定 : 絕對不可重複使用針頭和注射器應將所有使用過的針頭和注射器置入尖銳物品保存盒 ( 防穿刺之拋棄式容器 ) 內依據當地要求丟棄完整容器和施打器具 5. 包裝每支 500 毫克玻璃小瓶裝,100 支以下盒裝西美芬凍晶靜脈注射劑 500 毫克 / 小瓶衛署藥輸字第號 15

16 西美芬凍晶靜脈注射劑 500 毫克 / 小瓶 ( 義大利廠 ) 衛署藥輸字第號請置於孩童無法取得之處本藥限由醫師使用 CDS 5.0_09.17-CYM-3B 年 7 月國外許可證持有者 : F. Hoffmann-La Roche Ltd. 國外許可證持有者地址 : Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland. 衛署藥輸字第號, 西美芬凍晶靜脈注射劑 500 毫克 / 小瓶製造廠名稱 : F. Hoffmann-La Roche Ltd. 製造廠地址 : Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basel, Switzerland 包裝廠名稱 : F. Hoffmann-La Roche Ltd. 包裝廠地址 : Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland. 委託包裝廠 ( 貼標及置入仿單 ): 廠名 : 裕利股份有限公司廠址 : 桃園市大園區和平里 1 鄰開和路 91 號衛署藥輸字第號, 西美芬凍晶靜脈注射劑 500 毫克 / 小瓶 ( 義大利廠 ) 製造廠名稱 : BSP Pharmaceuticals S.p.A. 製造廠地址 : Via Appia Km , Latina Scalo (LT), Italy 包裝廠名稱 : F. Hoffmann-La Roche Ltd. 包裝廠地址 : Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland. 委託包裝廠 ( 貼標及置入仿單 ): 廠名 : 裕利股份有限公司廠址 : 桃園市大園區和平里 1 鄰開和路 91 號廠商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓電話 :

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