莫須瘤® 注射劑

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1 莫須瘤 皮下注射劑 MabThera Solution for Subcutaneous Injection 衛部菌疫輸字第 號 1 說明 1.1 治療 / 藥理分類 抗腫瘤劑 ATC Code: L01XC 劑型 皮下注射溶液 1.3 使用途徑 皮下注射 (SC) 1.4 無菌 / 放射活性 無菌 1.5 成分及含量 有效成分 :rituximab 莫須瘤皮下注射劑 () 為無色至淡黃 澄清至乳白色的溶液, 以無菌 無防腐劑 無熱原 單劑量小瓶供應 莫須瘤皮下注射劑 () 內含重組人類 hyaluronidase (rhuph20) 成分, 進行皮下注射時, 此酵素可提高注射劑內的藥物在體內的散佈與吸收 ( 見 2.5 特殊族群之使用, 懷孕 ) 賦形劑 : rhuph20, L-histidine, L-histidine hydrochloride monohydrate, α,α-trehalose dihydrate, L-methionine, Polysorbate 80, water for injection 用於非何杰金氏淋巴瘤之皮下注射劑型 : 單劑量小瓶內含 1400 毫克 /11.7 毫升 ( 裝於 15 毫升小瓶 ) 用於慢性淋巴球性白血病之皮下注射劑型 : 單劑量小瓶內含 1600 毫克 /13.4 毫升 ( 裝於 20 毫升小瓶 ) 2 臨床特性 2.1 適應症 非何杰金氏淋巴瘤 1

2 用於復發或對化學療法有抗性之低惡度 B- 細胞非何杰金氏淋巴瘤, 且對誘導療法產生療效反應後之維持治療 併用 CVP 或 CHOP 化學療法用於未經治療之和緩性 ( 組織型態為濾泡型 )B 細胞非何杰金氏淋巴瘤的患者 併用 CHOP 或其他化學療法用於 CD20 抗原陽性之瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 用於做為濾泡性淋巴瘤患者對誘導療法產生反應之後的維持治療用藥 慢性淋巴球性白血病 莫須瘤 (MabThera) 適用於與 fludarabine 及 cyclophosphamide 併用, 做為 CD20 陽性慢性淋巴球性白血病 (CLL) 患者的第一線用藥 莫須瘤 (MabThera) 適用於與化學療法併用, 做為復發 / 頑固性的 CD20 陽性慢性淋巴球性白血病患者的治療用藥 2.2 用法用量 一般使用任何其他替代的生物製劑藥品前, 必須取得處方醫師之同意 請務必核對藥品包裝標示, 確保依處方規定採用正確之製劑類型 (IV 或 SC) 及劑量 莫須瘤 (MabThera) 應在可立即取得完善急救設施的地點投予, 並由具有經驗的專業醫護人員密切監測患者情況 每次在注射莫須瘤 (MabThera) 前應該給予前置用藥 (premedication), 包括止痛劑 / 解熱劑 ( 例如 paracetamol/acetaminophen) 及抗組織胺 ( 例如 diphenhydramine) 在注射前也應考慮投予葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 做為前置用藥, 特別是在投予莫須瘤 (MabThera) 時未合併使用含類固醇化學療法的情況下 治療中劑量之調整 不建議降低莫須瘤 (MabThera) 劑量 當併用化學療法時, 化療藥物標準劑量的調降原則應被應用 莫須瘤皮下注射劑 () 不可用於靜脈注射 ( 見 4.2 使用 操作及處置之特殊指示 ) 莫須瘤皮下注射劑 1400 毫克 ( 1400 mg) 僅可用於治療非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 莫須瘤皮下注射劑 1600 毫克 ( 1600 mg) 僅可用於治療慢性淋巴球性白血病 (CLL) 應以皮下注射方式將 注入腹壁, 不可施用於紅腫 瘀血 觸痛或堅硬的皮膚表面, 或是有痣或疤痕的部位 目前並無注射於身體其他部位的相關資料, 故注射部位應侷限於腹壁 2

3 治療期間, 若須接受其他的皮下注射藥物治療, 最好在不同的注射部位進行 1400 mg 的注射時間約為 5 分鐘 1600 mg 的注射時間約為 7 分鐘 若任一劑治療被中斷, 可重新進行注射或更換至其他部位注射 所有患者的第一劑莫須瘤必須以注射劑 (MabThera IV) 靜脈方式投予 患者於第一次療程產生輸注 / 注射相關反應的風險最高 以 MabThera IV 進行初始治療時, 可透過降低靜脈輸注速率或停止靜脈輸注來控制輸注相關反應 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 皮下注射劑 () 必須在第二劑或以後的週期施用 ( 請見下文中的第一劑投予 : 靜脈輸注劑型與後續投予 : 皮下注射劑型 ) 第一劑投予 : 靜脈輸注劑型 第一次投予莫須瘤 (MabThera IV) 必須以靜脈輸注 375 毫克 / 平方公尺體表面積的方式給藥 首次的建議輸注速率為 50 毫克 / 小時, 之後可以每 30 分鐘提高 50 毫克 / 小時的速率增加, 輸注速率最多不超過 400 毫克 / 小時 後續投予 : 皮下注射劑型 無法接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 應於後續週期繼續以 MabThera IV 治療, 直到成功給予全劑量 MabThera IV 可接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 在第二劑或後續給藥可以 皮下注射治療 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 標準劑量 低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤 (Low-grade or Follicular Non-Hodgkin s Lymphoma (NHL)) 起始的治療 皮下注射合併 CVP 或 CHOP 治療 使用 的時機應為在各化療週期的第 0 天或第 1 天 如果化療包括葡萄糖皮質素 (glucocorticoids), 應該在其之後施打 MabThera IV (R-IV) 併用 CVP 或 CHOP 的建議劑量為 375 毫克 / 平方公尺體表面積 ( 第一週期靜脈注射 ), 之後可以以 (R-SC) 1400 毫克固定劑量 ( 任何體表面積 ) 進行皮下注射 第 1 週期 R-IV 與 CVP 或 CHOP + 7 個週期的 R-SC 與 CVP 或 CHOP ( 每個週期 21 天 ) 不建議本品以單方每週投予的方式用於低惡度或濾泡性非何杰金氏淋巴瘤的起始治療 復發後再治療, 因本品單方每週投予的安全性並未確立 維持治療 3

4 先前未接受治療的患者若對誘導治療有反應, 可接受每 2 個月一次 1400 毫克固定劑量的維持治療, 直到疾病惡化或最長兩年 ( 共 12 次注射 ) 為止 針對復發 / 頑固性的患者, 在對誘導療法產生療效反應後, 即可使用 做為維持治療用藥, 用法為每 3 個月投予一次 1400 毫克固定劑量, 直到出現病情惡化的現象, 或至最長為期兩年的治療期為止 ( 共 8 次注射 ) 瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (Diffuse Large B-cell NHL) 對瀰漫性大型 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤患者, 1400 毫克應與 CHOP (cyclophosphamide doxorubicin prednisone 與 vincristine) 化學療法合併使用 的建議劑量為 1400 毫克固定劑量, 不論患者的體表面積, 應於各化療週期第一天靜脈投予 CHOP 的葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 後給藥, 共計 8 個週期 ( 第 1 週期 R-IV 與 CHOP+ 7 個週期的 R-SC 與 CHOP, 共 8 個週期 ) ( 每個週期為 21 天 ) 慢性淋巴球性白血病 (Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL)) 對 CLL 患者, 建議在治療前 48 小時即開始補充適量的水份, 並投予尿酸合成抑制劑 (uricostatics), 藉以降低出現腫瘤溶解症候群的風險 對淋巴球計數 >25x10 9 / 公升的 CLL 患者, 建議在即將注射莫須瘤 (MabThera) 之前先靜脈注射 prednisone/prednisolone 100 毫克, 藉以降低急性輸注反應及 ( 或 ) 細胞激素釋出症候群的發生率與嚴重度 與化學療法併用的 建議劑量為 1600 毫克固定劑量, 不論患者的體表面積, 應於各化療週期第一天給藥, 共計 6 個週期 ( 第 1 週期 R-IV + 5 個週期的 R-SC, 共 6 個週期 ) 應於注射莫須瘤 (MabThera) 之後再施行化學療法 特殊劑量指示 孩童與青少年尚未建立莫須瘤 (MabThera) 對小兒科患者的安全性和有效性 老年人對老年患者 (>65 歲 ), 並不須調整劑量 2.3 禁忌 已知對 rituximab 及此產品的任何賦形劑或鼠類蛋白質過敏的患者禁用莫須瘤 (MabThera) 2.4 警語與注意事項 一般 為了加強追蹤生物製劑的使用, 所給予生物製劑的商品名及批號應清楚記載於患者檔案中 非何杰金氏淋巴瘤患者輸注 / 注射相關反應 4

5 莫須瘤 (MabThera) 會發生輸注 / 注射相關反應 (infusion/administration-related reaction), 可能和細胞激素 (cytokines) 及 / 或其他化學媒介物 (chemical mediators) 的釋放有關 細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome) 在臨床上可能無法和急性過敏反應作區別 MabThera IV 輸注相關反應 莫須瘤 (MabThera) 上市後曾經有引發嚴重輸注相關反應而致死的報告, 嚴重的輸注相關反應通常在開始第一次輸注莫須瘤 (MabThera) 後 30 分鐘 -2 小時內出現, 反應的徵狀除了出現發燒 畏寒 寒顫 低血壓 蕁麻疹 血管性水腫以及其他症狀之外 ( 見 2.6 不良反應 ), 也會出現肺部症狀 在某些情況下還會發生腫瘤快速溶解以及腫瘤溶解症候群的特徵 高腫瘤負荷 (high tumor burden) 或循環惡性細胞數目很高 (> / 公升 ) 例如罹患慢性淋巴球性白血病 (CLL) 與被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma) 的患者, 發生嚴重輸注相關反應的風險可能較高 輸注反應症狀通常會在中斷注射後出現可逆性反應 一般建議使用 diphenhydramine 與 paracetamol/acetaminophen 治療輸注相關症狀, 有時患者可能需要支氣管擴張劑或靜脈注射生理食鹽水等額外治療 當症狀完全解除之後, 多數情況下可以將點滴速率降低 50% 後 ( 如從每小時 100 毫克降低至每小時 50 毫克 ) 重新開始注射 多數經歷不具生命威脅性輸注相關反應的患者已能完成整個莫須瘤 (MabThera) 療程 於徵候與症狀完全消退之後再對患者進行進一步治療的結果顯示, 患者極少重複出現嚴重的輸注相關反應 循環惡性細胞數目很高 (> / 公升 ) 或高腫瘤負荷 (high tumor burden) 例如罹患慢性淋巴球性白血病 (CLL) 與被套細胞淋巴瘤 (mantle cell lymphoma) 的患者, 發生嚴重輸注相關反應的機會較高, 因此應該以非常小心的方式進行莫須瘤 (MabThera) 治療 這些患者在第一次靜脈輸注期間必須受到嚴密的監測, 而且應考慮在這些患者第一次輸注時降低靜脈輸注速率, 或是當白血球數仍 >25 x 10 9 / 公升時, 在第一個治療週期及後續任何治療週期將劑量分成兩天投予 過敏反應 / 過敏性反應 曾有患者在靜脈投予蛋白質製劑之後發生過敏性反應及其它過敏反應的報告 應隨時備妥腎上腺素 抗組織胺及葡萄糖皮質素, 以便萬一患者對 MabThera IV 產生過敏反應時可立即使用 注射相關反應 在臨床試驗中接受 注射的患者約有 50% 出現注射相關反應, 反應於 SC 藥物注射完 24 小時內發生, 主要包括紅斑 搔癢 皮疹和注射部位反應如疼痛 腫脹和紅斑, 通常屬於輕度或中度嚴重度和屬於暫時性 接受 注射的患者常通報局部皮膚反應 症狀包含疼痛 腫脹 硬結 出血 紅斑 搔癢和皮疹 ( 見 2.6 不良反應 ) 某些局部皮膚反應在 SC 藥物注射完超過 24 小時才發生 大部分注射 SC 製劑後的局部皮膚反應屬於輕度或中度, 且未接受特定治療即自行消退 第一次投予莫須瘤 (MabThera) 必須經由靜脈輸注給藥, 以避免於第 1 週期即一次不可逆的投予全劑量的 藥物 患者在首次輸注 MabThera 時的輸注反應風險最高, 經由靜脈輸注給藥可以透過減慢輸注速率或停止輸注有效處理輸注反應 皮下注射劑必須在第二劑或以後的週期施用 首次輸注無法接受 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 應於後續週期繼續使用 MabThera IV 治療, 直到成功給予全劑量 MabThera IV; 可接受 5

6 MabThera IV 全劑量輸注的患者, 可在第二或後續給藥進行 的皮下注射治療 ( 見 2.2 用法用量 ) 與 MabThera IV 相同, 都應在可立即取得完善急救設施的地點進行, 並由專業醫護人員密切監測患者情況 在給予 之前, 都應先投予止痛劑 / 解熱劑和抗組織胺等前置藥物 葡萄糖皮質素 (glucocorticoids) 也應列入治療前投予藥物之考量 投予 過後, 應至少有 15 分鐘觀察患者情況 ; 針對過敏反應高風險的患者, 應延長觀察的時間 應告知患者, 若用藥後出現任何疑似重度過敏反應或細胞激素釋放症候群之症狀, 應立即聯絡主治醫師 肺臟相關事件 曾經發生的肺臟相關事件包括組織缺氧 肺浸潤 以及急性呼吸衰竭 這些事件有些會先出現嚴重的支氣管痙攣與呼吸困難症狀 有些病例的症狀會隨時間而惡化, 有些則會先出現好轉的現象, 然後又出現臨床惡化的現象 因此, 對發生肺臟相關事件或其它嚴重輸注相關症狀的患者, 應予以嚴密監視, 直到發生的症狀完全消退為止 有肺功能不全病史的患者, 或是併有肺腫瘤浸潤現象的患者, 治療成效不佳的風險可能會較高, 並且應特別小心治療 急性呼吸衰竭可能伴隨的事件, 如在胸部 X 光可看到肺間質浸潤或水腫 此症候群經常在開始第一次輸注的第 1 或第 2 小時內出現 發生嚴重肺部症狀的患者應該立即停止輸注 ( 見 2.2 用法用量 ), 而且應該接受積極的症狀治療 腫瘤快速溶解 莫須瘤 (MabThera) 會促使良性及惡性的 CD20 陽性細胞出現快速溶解的現象 曾有循環中之惡性淋巴球數目過高的患者在第一次輸注莫須瘤 (MabThera) 之後出現與腫瘤溶解症候群 (tumor lysis syndrome,tls) 一致之徵候與症狀 ( 如高尿酸血症 高血鉀症 低血鈣症 高血磷症 急性腎衰竭 乳酸脫氫酶升高 ) 的報告 對有發生腫瘤快速溶解之風險的患者 ( 如高腫瘤負荷或循環惡性腫瘤細胞數過高 (>25 x 10 9 / 公升 ) 的患者, 例如患有 CLL 或被套細胞淋巴瘤 <mantle cell lymphoma> 的患者 ), 應考慮進行 TLS 預防治療 這些患者應接受嚴密的追蹤, 並進行適當的實驗室數值監測 對出現腫瘤快速溶解之徵候與症狀的患者, 應施以適當的治療 有少數病例曾在徵候與症狀經過治療完全消退之後, 於合併採取 TLS 預防療法的情況下繼續使用莫須瘤 (MabThera) 治療 嚴重黏膜皮膚反應 使用莫須瘤 (MabThera) 治療的患者可能出現黏膜皮膚反應, 某些案例會導致死亡 這些反應包括有副腫瘤天皰瘡 (paraneoplastic pemphigus) 史蒂芬 - 強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome) 苔癬樣皮膚炎 (lichenoid dermatitis) 囊泡形皮膚炎 (vesiculobullous dermatitis) 以及毒性表皮溶解症 (toxic epidermal necrolysis) 這些反應出現的時間不等, 包含暴露於莫須瘤 (MabThera) 的第 1 天即出現的案例報告 患者發生嚴重黏膜皮膚反應時, 應停止使用莫須瘤 (MabThera) 發生嚴重黏膜皮膚反應的患者再投與莫須瘤 (MabThera) 的安全性目前尚未確立 心血管 6

7 由於在莫須瘤 (MabThera IV/SC) 輸注時可能發生低血壓, 因此在治療前 12 小時及輸注期間, 應考慮停用抗高血壓藥物 已知以莫須瘤 (MabThera) 治療的患者曾經發生心絞痛或是心律不整 ( 例如心房震顫及纖維顫動 ) 心臟衰竭或心肌梗塞, 因此, 有心臟病史的患者應嚴密監測 腎臟 患有非何杰金氏淋巴瘤的患者在投與莫須瘤 (MabThera) 後可能發生嚴重 ( 包括死亡 ) 的腎毒性 臨床試驗中曾有發生腫瘤溶解症候群 (tumor lysis sydrome) 的患者以及患有非何杰金氏淋巴瘤的患者在併用 cisplatin 治療後出現腎毒性 使用莫須瘤 (MabThera) 併用 cisplatin 並非核准的治療法 應密切監控腎衰竭的徵兆, 當患者發生血清肌酸酐上升或少尿時即停止使用莫須瘤 (MabThera) 腸阻塞與穿孔 患者接受莫須瘤 (MabThera) 併用化學療法可能發生腹痛 腸阻塞與穿孔, 在某些案例會導致死亡 在上市後的報告中顯示, 患有非何杰金氏淋巴瘤的患者確認發生腸胃穿孔的平均時間為 6 天 ( 範圍 1-77 天不等 ) 當患者抱怨腹痛時, 應執行徹底的診斷評估並且開始適當的治療 血球計數監測 雖然莫須瘤 (MabThera) 單一療法不具骨髓抑制作用, 當考慮對嗜中性白血球數小於 / 公升, 和 / 或血小板數小於 / 公升的患者進行治療時, 因臨床經驗有限, 故應特別注意 MabThera IV 用於進行自體骨髓移植的患者和在有可能骨髓功能降低的患者中並沒有引起骨髓毒性 在莫須瘤 (MabThera) 單一治療時, 應考慮定期測量全血球計數包括血小板數 當莫須瘤 (MabThera) 併用 CHOP 或 CVP 化療時, 應根據一般醫療操作定期測量全血球計數 感染 使用莫須瘤 (MabThera) 為基礎的治療期間, 直到完成治療後一年內, 可能發生嚴重 ( 包括死亡 ) 的細菌 真菌以及新的或復發的病毒感染 新的或復發的病毒感染包括有巨細胞病毒 (cytomegalovirus) 單純皰疹病毒 (herpes simplex virus) 微小病毒 B19 型 (parvovirus B19) 水痘帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus) 西尼羅病毒 (West Nile virus) 以及 B 型與 C 型肝炎 嚴重感染時應停用莫須瘤 (MabThera) 並且開始適當的抗感染治療 B 型肝炎病毒 (HBV) 的再活化 接受 CD20 導向細胞溶解性抗體類藥物 ( 包含莫須瘤 (MabThera)) 治療的患者, 可能發生 B 型肝炎病毒再活化, 在某些案例會導致猛爆性肝炎 肝衰竭及死亡 這些案例報告發生於 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性或者是 HBsAg 陰性但 B 型肝炎核心抗體 (anti-hbc) 陽性的患者 B 型肝炎病毒再活化也出現在 HBV 感染後似乎痊癒之患者 ( 即 HBsAg 陰性 anti-hbc 陽性 B 型肝炎表面抗體 (anti-hbs) 陽性 ) 7

8 B 型肝炎病毒再活化的定義為 HBV 突然加速複製, 造成血清中的 HBV DNA 量快速增加或在原先為 HBsAg 陰性且 anti-hbc 陽性的患者, 偵測到 HBsAg B 型肝炎病毒複製再活化之後通常伴隨肝炎的發生, 即轉胺酶 (transaminase) 值增加 在嚴重的案例會導致膽紅素值增加 肝衰竭及死亡之發生 開始以莫須瘤 (MabThera) 治療前, 所有患者皆應檢測 HBsAg 及 anti-hbc, 並依當地規範輔以其他適當的指標來進行 HBV 感染之篩檢 對於有感染過 HBV 的患者 (HBsAg 陽性 ( 不論抗體狀態為何 ) 或 HBsAg 陰性但 anti-hbc 陽性 ), 應在莫須瘤 (MabThera) 治療前及治療期間, 諮詢 B 型肝炎專業醫師有關 HBV 監測及抗病毒治療之考量 以莫須瘤 (MabThera) 治療目前感染或曾經感染 HBV 的患者, 在整個治療期間及治療結束後數個月, 應監測患者肝炎或 HBV 再活化的臨床及實驗室徵象 曾有以莫須瘤 (MabThera) 治療完成後 24 個月發生 HBV 再活化的報告 當患者在使用莫須瘤 (MabThera) 時發生 HBV 再活化, 應立即停用莫須瘤 (MabThera) 以及任何併用的化學療法, 並且開始適當的治療 有關 HBV 再活化患者重新使用莫須瘤 (MabThera) 的安全性, 目前尚未有充足的數據 HBV 再活化痊癒之患者重新使用莫須瘤 (MabThera) 治療, 應與 B 型肝炎專業醫師討論 進行性多發性腦白質病 (PML) 在使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療 NHL 和 CLL 的經驗中, 曾有發生進行性多發性腦白質病的病例報告 ( 見 2.6 不良反應, 上市後經驗 ) 其中大部份的患者都是在合併化學療法的情況下接受莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 的治療, 或是做為造血幹細胞移植治療的一部份 治療 NHL 和 CLL 患者的醫師在對通報出現神經症狀的患者進行鑑別診斷時, 應考慮發生 PML 的可能性, 並應視臨床需要向神經科醫師諮詢 免疫接種 : 在莫須瘤 (MabThera) 治療後, 對施予活病毒疫苗之安全性尚未加以研究, 不建議接種活病毒疫苗 接受莫須瘤 (MabThera) 治療的患者可以接種死病毒疫苗, 但對死病毒疫苗的反應率可能會降低 在一項非隨機分配的臨床試驗中, 接受莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 單一治療的復發性低惡度非何杰金氏淋巴瘤患者對疫苗接種的反應率較健康未接受治療的控制組低 ( 破傷風抗原 (tetanus recall antigen)(16% vs 81%) 及匙孔螺血藍蛋白新抗原 (Keyhole Limpet Haemocyanin neoantigen,klh)(4% vs 76%, 當評估基準為抗體濃度增加 2 倍以上時 )) 針對一些抗原 ( 肺炎鏈球菌 A 型流感病毒 腮腺炎 德國麻疹及水痘 ) 的治療前平均抗體濃度可維持到 MabThera IV 治療後至少六個月 對駕駛及操作機械之能力的影響 目前並未曾進行過探討莫須瘤 (MabThera) 對駕駛和機械操作能力之影響的研究, 但在至今之藥理活性及不良事件報告中並未發現有發生此類影響的可能性 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 目前與莫須瘤 (MabThera) 可能發生藥物相互作用的資料相當有限 8

9 在慢性淋巴球性白血病 (CLL) 患者中, 併用莫須瘤 (MabThera) 似乎不會影響 fludarabine 或 cyclophosphamide 的藥動學, 此外,fludarabine 及 cyclophosphamide 對莫須瘤 (MabThera) 的藥動學無明顯的影響 產生人類抗鼠抗體 (human anti-mouse antibody-hama) 或人類抗嫁接抗體 (human anti-chimeric antibody-haca) 的患者, 在以其他診斷性或治療性單株抗體治療時, 可能發生過敏或敏感反應 2.5 特殊族群之使用 懷孕 已知免疫球蛋白 IgG 會穿過胎盤屏障 在針對 cynomolgus 猴所進行的發育毒性研究中, 並未發現任何於出生前發生胚胎毒性的證據 但母體動物接觸過莫須瘤 (MabThera) 的新生子代在出生後初期有 B 細胞群耗竭的現象 目前並未曾在臨床試驗中研究過母體接觸過莫須瘤 (MabThera) 之人類新生兒體內的 B 細胞濃度 目前尚無足夠且控制良好的孕婦研究資料, 不過, 在懷孕期間接觸過 rituximab 之母親所生下的嬰兒中, 曾有一些發生暫時性 B 細胞耗竭及淋巴球減少症的報告 因此不可對孕婦投予莫須瘤 (MabThera), 除非可能的效益超過潛在的風險 在使用莫須瘤 (MabThera) 治療期間及之後 12 個月內, 產齡婦女應使用有效的避孕方法 內含重組人類 hyaluronidase (rhuph20)( 見 1.5 成分及含量 ) 藥動學與毒理 學動物試驗中最保守的推論結果顯示, 注射 rhuph20 後證實有胎兒重量下降與再吸收 次數增加之情況, 其母體內暴露於藥品的濃度相當於不慎對人體靜脈注射單瓶 MabThera SC 時之濃度 ( 見 3.3 臨床前安全性 ) 為了降低因接觸 rhuph20 成分而有胚胎 / 胎兒毒性的額外潛在風險, 在接受 注射的患者若懷孕, 即應停止 的治療 授乳婦女 Rituximab 是否分泌於母乳中尚未得知 然而, 既然母體的免疫球蛋白 IgG 會進入母乳中, 不應給予授乳婦女莫須瘤 (MabThera) 兒科使用 尚未建立莫須瘤 (MabThera) 對小兒科患者的安全性和有效性 使用莫須瘤 (MabThera) 治療的兒童患者曾觀察到有低丙種球蛋白血症 (hypogammaglobulinaemia), 有些案例嚴重且需要長期免疫球蛋白替代治療 小兒科患者長期 B 細胞耗竭的後果仍是未知 2.6 不良反應 臨床試驗 靜脈輸注劑型 9

10 血液腫瘤學臨床試驗中的使用經驗 (MabThera IV) 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 單獨使用或與化學療法併用時的藥物不良反應 (ADRs) 發生頻率如以下各表所列, 並且都是源自臨床試驗的資料 這些藥物不良反應都是發生於單組試驗, 或是在至少一項重要隨機分組臨床試驗中的發生率和對照組相差至少 2% 以上 藥物不良反應乃是以見於任一重要臨床試驗中的最高發生率為標準列入以下各表中的適當欄位 各個發生頻率分欄中的藥物不良反應乃是依照其嚴重程度由重往輕列出 發生頻率的定義分別為極常見 1/10 常見 1/100 至 < 1/10 以及不常見 1/1,000 至 < 1/100 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 單一療法 / 維持治療 (MabThera IV) 下表中的藥物不良反應係以總共涵蓋 356 位低惡度或濾泡性淋巴瘤患者之單組研究的資料為基礎, 其中大多數患者都是每週單獨使用一次莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 做為非何杰金氏淋巴瘤的治療或再治療用藥 ( 見第 節臨床 / 療效研究 ) 此表也收錄了 671 位對最初之 R-CHOP,R-CVP 或 R-FCM 的治療產生反應後再使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 進行維持治療達 2 年之濾泡性淋巴瘤患者中的藥物不良反應資料 ( 見第 節臨床 / 療效研究 ) 這些藥物不良反應係見於以莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 單一療法治療長達 12 個月之後以及以莫須瘤 (MabThera) 進行維持治療 1 個月之後的報告 表 1 在臨床試驗中接受莫須瘤 (MabThera) 單一療法治療 (N=356) 或以莫須瘤 (MabThera) 進 行維持治療 (N=671) 之低惡度或濾泡性淋巴瘤患者中的藥物不良反應摘要 系統器官類別 極常見 ( 10%) 常見 ( 1% - < 10%) 不常見 ( 0.1% - < 1%) 感染與寄生蟲侵細菌感染 病毒感染敗血症 + 肺炎 + 發燒性感 染 染 + 帶狀皰疹 + 呼吸道感 染 黴菌感染 病因不明的感染 血液與淋巴系統嗜中性白血球減少 貧血 血小板減少症 凝血相關疾患 暫時性再 異常 症 白血球減少症 生不能性貧血 溶血性貧血 淋巴結病變 免疫系統異常 血管性水腫 過敏 代謝營養異常 高血糖 體重減輕 末梢水腫 臉部水腫 乳酸脫氫酶 (LDH) 增加 低血鈣 精神異常 憂鬱症 神經緊張 神經系統異常 感覺異常 感覺遲鈍 激動 味覺異常 不安 失眠 血管擴張 暈眩 焦慮 眼睛異常 流淚異常 結膜炎 耳朵及內耳異常 耳鳴 耳痛 心臟異常 + 心肌梗塞 心律不整 + 心房纖維顫動 心跳過快 + 心臟疾患 + 左心室衰竭 + 上心室性頻脈 + 心室頻脈 + 心絞痛 + 心肌缺血 心搏徐緩 血管異常 高血壓 姿勢性低血壓 低血壓 呼吸系統 胸腔及縱膈異常 支氣管痙攣 呼吸疾病 胸痛 呼吸困難 咳嗽 鼻炎 氣喘 阻塞性細支氣管炎 肺部異常 組織缺氧 10

11 胃腸道異常 噁心 嘔吐 腹瀉 腹痛 吞嚥困 難 口腔炎 便秘 消化不 良 厭食 喉嚨不適 腹部脹大 皮膚及皮下組織搔癢 皮疹 蕁麻疹 + 禿髮 出汗 盜汗 異常 肌肉骨骼 結締組織及骨骼異常 肌張力過高 肌痛 關節痛 背痛 頸部疼痛 疼痛 全身性疾患與投發燒 寒顫 無力 腫瘤痛 潮紅 不適 感冒 輸注部位疼痛 藥部位症狀 頭痛 症候群 檢查發現 IgG 濃度降低 各種不良反應的發生頻率係以所有等級 ( 包括輕度至重度 ) 的反應為計算基礎, 但有 + 記號的不良反應 則僅以嚴重反應 ( 第 3 級 NCI 一般毒性標準 ) 為計算基礎 此表僅列出在任一試驗中所觀察到的最高發生 頻率 合併使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 與化學療法治療 NHL 與 CLL 下表所列的藥物不良反應係以對照性臨床試驗中之莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 組的數據為基礎, 但僅列出在單一療法 / 維持治療中所見者以外的藥物不良反應, 以及 ( 或 ) 被列入較高之發生頻率分組的藥物不良反應 :202 位使用 R-CHOP 治療的瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者,234 位與 162 位分別使用 R-CHOP 或 R-CVP 治療的濾泡性淋巴瘤患者, 以及 397 位合併使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 與 fludarabine 及 cyclophosphamide(r-fc) 治療的未曾接受過治療之 CLL 患者及 274 位復發 / 頑固性 CLL 患者 ( 見第 節臨床 / 療效研究 ) 表 2 使用 R-CHOP 治療 DLBCL (N=202) 使用 R-CHOP 治療濾泡性淋巴瘤 (N=234) 使用 R-CVP 治療濾泡性淋巴瘤 (N=162) 使用 R-FC 治療未曾接受過治療的 (N=397) 或復發 / 頑固性 (N=274) 慢性淋巴球性白血病患者中的嚴重藥物不良反應摘要 系統器官類別 極常見 ( 10%) 常見 ( 1% - < 10%) 感染與寄生蟲侵染 支氣管炎 急性支氣管炎 鼻竇炎 B 型肝炎 * 血液與淋巴系統異常 嗜中性白血球減少症 #, 發燒性嗜 全血球減少症 顆粒性白血球 中性白血球減少症, 血小板減少症減少症 皮膚及皮下組織異常 禿髮 皮膚疾病 全身性異常與投藥部位症狀 疲倦 顫抖 * 包括再活化及原發性感染 ; 依 R-FC 療法在復發 / 頑固性 CLL 的頻率 發生頻率僅以嚴重反應 ( 定義為 第 3 級 NCI 一般毒性標準 ) 為計算基礎 只有報告在任何臨床試驗中所觀察到頻率最高者 # 先前未曾接受過治療或復發 / 頑固性的慢性淋巴球性白血病患者, 在完成一次 R-FC 療程後發生延長的及 / 或延遲發生的嗜中性白血球減少症 下列不良事件亦曾見於報告, 但其在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 組中的發生率和對照組相當 ( 兩組間的差異 <2%) 或較低 : 血液毒性 嗜中性白血球減少性感染症 尿道感染 敗血性休克 肺部重疊感染 植入物感染 葡萄球菌敗血症 肺感染 流鼻水 肺水腫 心臟衰竭 感覺異常 靜脈血栓 鼻黏膜發炎 類流感症狀 下肢水腫 心臟射出分率異常 發燒 整體身體健康狀況惡化 跌倒 多重器官衰竭 肢端深部靜脈血栓 血液培養呈陽性反應 糖尿病控制不良 11

12 在相當的族群中, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 與其它化學療法 ( 如 MCP CHVP-IFN) 併用時的安全性概況和莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 與 CVP CHOP 或 FC 併用時所見的安全性概況大致相同 皮下注射劑型 局部皮膚反應包括注射部位反應為患者使用 後極常見 ( 1/10) 的不良反應 在第 3 期 SABRINA (BO22334) 試驗中, 有高達 23% 接受 治療的患者通報局部皮膚反應 組中最常見的局部皮膚反應為注射部位紅斑 (13%) 注射部位疼痛 (78%) 及注射部位水腫 (4%) 在 SAWYER(BO25341) 試驗中亦觀察到類似的事件, 且 組中通報的患者比例高達 42% 最常見的局部皮膚反應為注射部位紅斑 (26%) 注射部位疼痛 (16%) 及注射部位水腫 (5%) 皮下注射後出現的不良事件均屬輕度或中度, 僅有 SABRINA 試驗中的一名患者通報第 3 級嚴重度的局部皮膚反應 ( 注射部位紅疹 ), 以及 SAWYER 試驗中的 2 位患者發生第 3 級的局部皮膚反應 ( 注射部位紅斑 注射部位疼痛及注射部位水腫 ) 組中任何級別的局部皮膚反應在第 1 個 SC 週期 ( 第 2 週期 ) 中最為常見, 其次為第 2 週期, 之後的後續注射發生率逐漸降低 除局部皮膚反應外, 其餘的安全性概況與 MabThera IV 相近 研發計畫期間, 並未發生全身過敏反應或重度過敏反應 細胞激素釋放症候群或腫瘤溶解症候群的案例 特定嚴重藥物不良反應之進一步資訊 靜脈輸注劑型 輸注 / 注射相關反應長達 2 年的維持治療 (NHL) 有 41% 的患者出現意味發生輸注相關反應並被歸類為全身性疾患的非嚴重性徵候與症狀 ( 主要為無力 發燒 類流感症狀 疼痛 ), 並有 7% 的患者發生免疫系統疾患 ( 過敏 ) 發生嚴重輸注相關反應的患者比例 <1% 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在合併使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 與化學療法的第一個治療週期中, 發生嚴重輸注相關反應的患者比例達 12% 輸注相關徵候的發生率在後續輸注中已大幅地下降, 且到第八個治療週期時已降至不到 1% 的患者 其他通報的反應為消化不良 皮疹 高血壓 心跳過快 腫瘤溶解症候群的特徵 也有心肌梗塞 心房纖維顫動 肺水腫及急性可逆性血小板減少症的個案報告 皮下注射劑型 共有三個臨床試驗評估 急性注射相關反應的風險, 包括兩個濾泡性淋巴瘤試驗 (SABRINA BO22334;SparkThera BP22333) 與一個慢性淋巴球白血病試驗 (SAWYER BO25341) 在 SparkThera (BP22333) 試驗中, 並未通報重度的注射相關反應 在 SABRINA (BO22334) 試驗中, 有兩名患者 (1%) 在 注射後通報發生重度 注射相關反應 ( 等級 3) 這些事件為第 3 級注射部位紅疹及口乾 12

13 在 SAWYER (BO25341) 試驗中, 有 4 位患者 (5%) 在 注射後通報重度注射相關反應 ( 第 3 級 ) 這些事件為第 4 級血小板減少症及第 3 級焦慮 注射部位紅斑及蕁麻疹 靜脈輸注劑型 感染長達 2 年的維持治療 (NHL) 在觀察組中, 發生第 1 至 4 級感染的患者比例為 25%, 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組則為 45%, 並有 3% 的觀察組患者和 11% 接受莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 維持治療的患者發生 ( 第 3/4 級 ) 感染 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組中之發生率 1% 的嚴重感染包括肺炎 (2%) 呼吸道感染 (2%) 發燒性感染 (1%) 以及帶狀皰疹 (1%) 有許多的感染病例 ( 含所有等級 ) 並未明確指出或分離出其感染物質, 不過, 在獲得確認的感染物質中, 最常見於報告的致病物質為細菌 ( 觀察組 2%, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組 10%) 病毒 ( 觀察組 7%, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組 11%) 以及黴菌 ( 觀察組 2%, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組 4%) 在 2 年維持治療期間, 並無任何發生感染相關蓄積毒性的報告 在一個第三期臨床試驗的資料, 在 NHL 患者之中有兩個致命的進行性多發性腦白質病 (PML) 病例發生於疾病惡化再治療後 ( 見第 2.4 警語與注意事項 ) 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在 R-CVP 試驗中, 兩個治療組在治療期間與試驗治療結束後 28 天內發生感染或寄生蟲侵染的整體患者比例大致相當 (R-CVP 治療組為 33%,CVP 治療組為 32%) 最為常見的感染症為上呼吸道感染, 在 R-CVP 治療組中的發生率為 12.3%, 在 CVP 治療組中則為 16.4% 在接受 R-CVP 治療的患者中, 嚴重感染的發生率為 4.3%, 在接受 CVP 治療的患者中則為 4.4% 在這項試驗期間並未出現任何具生命威脅性的感染症 在 R-CHOP 試驗中,R-CHOP 治療組發生第 2 至第 4 級感染的整體患者比例為 45.5%, CHOP 治療組則為 42.3% 第 2 至第 4 級的黴菌感染在 R-CHOP 治療組中較為常見 (4.5%, 在 CHOP 治療組中則為 2.6%); 此差異乃是治療期間局部念珠菌感染症的發生率較高所致 在 R-CHOP 治療組中, 第 2 至第 4 級帶狀皰疹的發生率 (4.5%) 要比 CHOP 治療組 (1.5%) 高 在 R-CHOP 治療組中, 發生第 2 至第 4 級感染症及 ( 或 ) 發燒性嗜中性白血球減少症的患者比例為 55.4%, 在 CHOP 治療組中則為 51.5% 發燒性嗜中性白血球減少症 ( 亦即未同時發生經過確認之感染症者 ) 的報告僅見於治療期間, 在 R-CHOP 治療組中的發生率為 20.8%, 在 CHOP 治療組中則為 15.3% 在 CLL 患者中, 在第一線治療組 (R-FC 治療組為 18%,FC 治療組為 17%) 及在復發 / 頑固性部分治療組 (R-FC 治療組為 19%,FC 治療組為 18%) 兩個治療組於治療期間與試驗治療結束後 28 天內發生第 3 或第 4 級感染症的整體患者比例大致相當 第 3 和第 4 級 B 型肝炎感染 ( 再活化及原發性感染 ) 之發生率在 R-FC 組為 2%, 在 FC 組則為 0% 血液學事件長達 2 年的維持治療 (NHL) 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組中, 第 3-4 級白血球減少症 ( 觀察組 2%, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組 5%) 與第 3-4 級嗜中性白血球減少症 ( 觀察組 4%, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組 10%) 的發生率都要高於觀察組 第 3 至 4 級血小 13

14 板減少症的發生率 ( 觀察組 1%, 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組 <1%) 是低的 在結束莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 誘導治療後, 有 B 細胞回復資料的患者, 大約有一半需 12 個月或更長的時間, 使其 B 細胞濃度回到正常值 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 合併使用化學療法的臨床試驗治療療程中, 相較於單獨使用化學療法, 合併療法通常較頻繁被報告發生第 3/4 級白血球減少症 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%) 嗜中性白血球減少症 (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, 在先前未曾接受治療的慢性淋巴球性白血病中為 R-FC 30% vs. FC 19%) 全血球減少症 ( 在先前未曾接受治療的慢性淋巴球性白血病中為 R-FC 3% vs. FC 1%) 然而, 相較於單獨使用化學療法的患者, 對於合併使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 與化學療法的患者雖然其嗜中性白血球減少症發生率較高, 但感染及寄生蟲侵染的發生率並無提高 在先前未曾接受治療以及復發 / 頑固型的慢性淋巴球性白血病 (CLL) 的臨床試驗中, 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 合併 FC 的組別中, 已確立在接受治療後有一些發生嗜中性白血球減少症的時間延長或者是延遲發生的案例 在第 3/4 級的貧血或血小板減少症方面, 兩個治療組間並未發現任何有意義的差異 在 CLL 第一線研究中, 使用 R-FC 治療的患者有 4% 通報發生第 3/4 級的貧血, 在接受 FC 治療的患者中則有 7%, 並且在 R-FC 治療組中有 7% 的患者通報發生第 3/4 級的血小板減少症, 在 FC 治療組中則有 10% 在復發 / 頑固性 CLL 試驗中,R-FC 組有 12% 的患者通報發生第 3/4 級貧血不良事件, 相較之下 FC 組則有 13%; 第 3/4 級血小板減少症不良事件之發生率, 在 R-FC 組為 11% 的患者, 相較之下 FC 組則為 9% 心血管事件長達 2 年的維持治療 (NHL) 在第 3 至 4 級的心臟疾患方面, 兩個治療組中的發生率大致相當 在觀察組中, 發生心臟相關嚴重不良事件的患者比例為 <1%, 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組中則為 3%: 心房纖維顫動 (1%) 心肌梗塞 (1%) 左心室衰竭 (<1%) 心肌缺血 (<1%) 合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在 R-CHOP 試驗中,R-CHOP 治療組中的第 3 和第 4 級心律不整 ( 主要為上心室心律不整, 如心跳過快和心房撲動 / 纖維顫動 ) 的發生率 (6.9% 的患者 ) 要比 CHOP 治療組 (1.5% 的患者 ) 高 這些心律不整都是發生於輸注莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 期間或是和患者的促發疾病有關, 如發燒 感染 急性心肌梗塞或原先既有的呼吸道疾病和心血管疾病 ( 見第 2.4 節警語與注意事項 ) 在其它第 3 和第 4 級的心臟事件方面, 包括心臟衰竭 心肌疾病和冠狀動脈疾病表徵,R-CHOP 治療組與 CHOP 治療組中的發生率並無明顯差異 在 CLL 試驗中, 第 3 或第 4 級心臟異常的整體發生率無論在第一線試驗 (R-FC 組 4%, FC 組 3%) 或復發 / 頑固性試驗 (R-FC 組 4%,FC 組 4%) 都很低 IgG 濃度長達 2 年的維持治療 (NHL) 經過誘導治療之後, 觀察組與莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療組的中位 IgG 濃度皆低於正常值下限 (LLN)(<7 公克 / 公升 ) 觀察組的中位 IgG 濃度隨後又升高超過 LLN, 但在使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療期間則維持固定不變 在莫須瘤靜脈注射劑 14

15 (MabThera IV) 治療組中,IgG 濃度低於 LLN 的患者比例在 2 年治療期間皆為 60% 左右, 在觀察組中則有降低的現象 (2 年後為 36%) 神經系統事件合併療法 ( 以 R-CVP 治療 NHL; 以 R-CHOP 治療 DLBCL, 以 R-FC 治療 CLL) 在治療期間,R-CHOP 組中 2% 的患者, 且皆為有心血管危險因子的患者, 於第一次療程中發生血栓性栓塞的腦血管意外 其他血栓性栓塞事件的發生率在治療組間沒有差異 相反地,CHOP 組有 1.5% 的患者發生腦血管病變, 且全都發生於追蹤期 在 CLL 試驗中, 第 3 或第 4 級神經系統疾病的整體發生率無論在第一線研究 (R-FC 治療組 4%,FC 治療組 4%) 和復發 / 頑固性研究 (R-FC 治療組 3%,FC 治療組 3%) 都很低 子群體研究對象合併療法老年患者 ( 65 歲 ) 第 3/4 級血液及淋巴不良事件在未曾接受治療或復發 / 頑固性 CLL 的老年患者 ( 65 歲 ) 之發生率較年輕患者高 巨瘤症在患有巨瘤症的患者中, 第 3 與 4 級藥物不良反應的發生率要比未罹患巨瘤症的患者高 ( 分別為 25.6% 與 15.4%) 這兩組中的任何藥物不良反應發生率大致相當 ( 巨瘤症患者 92.3%, 非巨瘤症患者 89.2%) 上市後經驗 靜脈輸注劑型 非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴球性白血病 本節中的報告頻率 ( 罕見 極罕見 ) 乃是以概略的上市後使用經驗為基礎, 且大部份的資料都是源自自發性通報 上市後使用 MabThera IV 曾有其他嚴重輸注相關反應之報告 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 在上市後持續監測莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 的安全性, 已觀察到下列嚴重不良反應 : 心血管系統 : 觀察到的嚴重心臟事件, 包括心衰竭和心肌梗塞, 大部分與輸注相關反應有關, 主要是發生在已有心臟疾病和 / 或接受具心臟毒性化學療法的患者 血管炎 ( 主要發生於皮下 ) 如白血球分裂性血管炎 (leukocytoclastic vasculitis) 的通報極為罕見 呼吸系統 : 輸注相關反應中的呼吸衰竭 / 不足以及肺部浸潤曾被觀察到 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 除了輸注相關之肺部事件外, 曾有肺間質疾病, 其中一些為致死病例的報告 血液及淋巴系統 : 曾有輸注相關的急性可逆性血小板減少症的病例報告 皮膚和附屬組織 : 有極少數嚴重大水皰皮膚反應的報告, 包括毒性表皮溶解症與史蒂芬 - 強生症候群的致命性案例 15

16 神經系統 : 曾有發生後側腦部可逆性腦病變症候群 (PRES)/ 可逆性後腦部白質病變症候群 (RPLS) 的病例報告 症候和徵兆包含與高血壓有關或無關的視覺混亂 頭痛 癲癇和心智狀態改變 PRES/RPLS 的診斷需要經由腦部影像確認 這些曾被報導的病例都有已確認是 PRES/RPLS 的危險因子, 包含患者潛在的疾病 高血壓 免疫抑制劑治療和 / 或化學治療 有極少數顱神經病變伴隨或未伴隨末梢神經病變的案例 顱神經病變的徵兆和症狀, 如嚴重視力喪失 聽力喪失 其他感覺的喪失和面部神經麻痺, 在莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療後數個月內都可能發生 全身性 : 極少數案例有類血清病反應 感染與寄生蟲侵染 : 曾有發生 B 型肝炎恢復活躍的病例報告, 其中大部分患者是接受莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 合併細胞毒性化學療法的治療 ( 見 2.4 警語與注意事項 ) 經莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療者曾通報發生其他的嚴重病毒感染, 不論是新發生 再發生或感染加劇, 其中某些為致命的 其中大多數為接受莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 合併化學療法或是莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 是造血幹細胞移植的一部份療法的患者 這些嚴重病毒感染包括由疱疹病毒 ( 巨細胞病毒 (CMV) 帶狀疱疹病毒及單純疱疹病毒 ) JC 病毒 ( 進行性多發性腦白質病 (PML), 見 2.4 警語與注意事項 ) 與 C 型肝炎病毒所引起之感染 在原先即患有 Kaposi 氏肉瘤並使用莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 治療的患者中曾觀察到 Kaposi 氏肉瘤惡化的現象 這些病例都是發生於非核准適應症, 且大部份為 HIV 陽性患者 胃腸系統 : 莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 合併化學療法使用於非何杰金氏淋巴瘤患者, 曾發生胃腸穿孔情形, 某些案例會導致死亡 實驗室檢驗值異常非何杰金氏淋巴瘤血液和淋巴系統 : 在最後一次輸注莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 後的四個星期後, 極少發生嗜中性白血球減少症 上市後 : 針對 Waldenstrom 氏巨球蛋白血症患者所進行的莫須瘤靜脈注射劑 (MabThera IV) 研究顯示, 在開始治療之後, 血清 IgM 濃度會出現暫時性升高的現象, 此現象可能會導致血液黏稠度過高以及相關的症狀 IgM 濃度暫時性升高的現象通常可於 4 個月內至少回復到基準值 2.7 過量 從人體臨床試驗獲得使用劑量高於 MabThera IV 核准劑量的經驗有限 在慢性淋巴球性 白血病患者之劑量遞增試驗中, 靜脈輸注測試過的最高劑量為 5000 毫克 (2250 毫克 / 平 方公尺體表面積 ), 且未偵測到更多的安全性訊號 患者若發生過量情形, 必須立即中 斷輸注, 且加以嚴密監測 16

17 的 SABRINA (BO22334) 試驗中, 有三名患者不慎由 IV 途徑注射 MabThera SC, 最高 rituximab 劑量達 2780 毫克, 並未發生不良反應 對使用 過量或用藥錯誤的患者應予以嚴密監測 在上市後經驗, 有 5 例 MabThera 過量報告, 其中 3 例無不良反應報告, 其餘有 1 例接受 rituximab 劑量 1.8 克報告類流感症狀, 有 1 例接受 rituximab 劑量 2 克報告致命的呼吸衰竭 必須考慮定期予以監測其血球細胞數及患者因 B 細胞耗竭而增加發生感染的危險性 3. 藥理性質及效用 3.1 藥效學性質 作用機轉 Rituximab 是嫁接的 (chimeric) 鼠 / 人類單株抗體, 能特別與橫跨膜 (transmembrane) 抗原 CD20 結合 這個抗原位於 pre-b 及成熟 B 淋巴細胞, 但不位於造血幹細胞 pro-b 細胞 正常的漿細胞或其他正常組織 在大於 95% 的所有 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (NHLs) 中, 表現出此抗原 與抗體結合後,CD20 不會內化或從細胞膜脫落 CD20 不會像自由抗原, 在血漿內循環, 因此不會競爭著與抗體結合 Rituximab 與在 B 淋巴細胞上的 CD20 抗原結合, 且啟動免疫反應, 以促成 B 細胞的溶解 細胞溶解的可能機制包括補體依賴的細胞毒殺作用 (CDC) 及抗體依賴的細胞毒殺作用 (ADCC) 以及誘導細胞凋亡 (apoptosis) 最後, 體外研究顯示,rituximab 可使對有些化學治療劑的細胞毒殺作用產生抗藥性的人類 B 細胞淋巴瘤株變敏感 在接受第一劑莫須瘤 (MabThera) 之後, 周邊的 B 細胞計數會降至低於正常標準值 因血液腫瘤而接受治療的患者會在開始治療後的 6 個月內出現 B 細胞再生的現象, 但此現象一般會在治療完成後的 12 個月內回復到正常標準, 部分患者可能需要更久的時間 在接受人類抗鼠抗體 (human anti-mouse antibody, 縮寫為 HAMA) 評估的 67 位患者中, 沒有患者呈現陽性反應 而在 356 位患非何杰金氏淋巴瘤並接受人類抗嫁接抗體 (human anti-chimeric antibody,haca) 評估的患者中, 有 1.1% (4 位患者 ) 呈現陽性反應 臨床 / 療效研究 先前未接受治療的濾泡性非何杰金氏淋巴瘤, 試驗 BO22334 (SABRINA) 一個兩階段 多國多中心 隨機對照 開放性 第三期試驗中, 以先前未接受治療的濾泡性淋巴瘤患者為對象, 探討 併用 CHOP 或 CVP 相較於 MabThera IV 併用 CHOP 或 CVP 治療後接受 MabThera 維持治療的藥動學相關非劣性 療效以及安全性 第一階段目的為在每 3 週給予 共八週期的誘導治療的條件下, 確立可達到與給予 MabThera IV 血清 C trough 濃度相當的 劑量 ( 見 3.2 藥物動力學特性, 分佈 ) 第一階段納入先前未接受治療 患有 CD20 陽性之第 1 2 或 3a 級濾泡性淋巴瘤 (FL) 的患者 (n=127) 於誘導治療結束時有反應的患者, 可接受誘導治療的對應劑型 ( 靜脈輸注或皮下注射 ) 進行維持治療, 每 8 週一次, 共 24 個月 17

18 第二階段的目標是要使用第一階段確立的 1400 mg SC 劑量, 比較 及 MabThera IV 劑型以提供額外的療效與安全性資料 第二階段納入先前未接受治療 患有 CD20 陽性之第 1 2 或 3a 級濾泡性淋巴瘤的患者 (n=283) 第一階段及第二階段的整體試驗設計相同 ; 患者經隨機分配進入下列 2 個治療組中 : 組 (n=205): 第 1 週期 MabThera IV 以及 7 個週期的, 併用最多 8 個週期的 CHOP 或 CVP 化療 ( 每 3 週一次 ) MabThera IV 是給予標準劑量 375 毫克 / 平方公尺體表面積, 則是給予固定劑量 1400 毫克 至少在誘導治療結束時達到 PR 反應的患者會加入接受 維持治療 ( 每 8 週一次, 共 24 個月 ) MabThera IV 組 (n=205):8 個週期的 MabThera IV 併用最多 8 個週期的 CHOP 或 CVP 化療 ( 每 3 週一次 ) MabThera IV 是給予標準劑量 375 毫克 / 平方公尺體表面積 至少在誘導治療結束時達到 PR 反應的患者會加入接受 MabThera IV 維持治療 ( 每 8 週一次, 共 24 個月 ) 誘導治療結束時的整體反應率 (ORR, 包含完全反應 [CR] 未確認反應[CRu] 和部分反應 [PR]) 是根據第一階段與第二階段的合併資料, 使用試驗主持人針對意向治療 (ITT) 族群的反應評估進行計算 此外, 也會分析維持治療結束時的 ORR 和完全反應率 (CRR, 包含 CR 和 CRu) 和事件發生時間指標 ( 無惡化存活期 [PFS] 和整體存活期 [OS]) 療效結果呈現於表 3, 其中觀察時間中位數約為 37 個月 18

19 表 3 試驗 SABRINA/BO22334 的療效結果 MabThera 皮下注射 (SC) n=205 MabThera 靜脈輸注 (IV) n=205 誘導治療結束時的整體反應率 a 有療效反應人數 (CR/CRu,PR) 整體反應率 (CR/CRu,PR) (%,[95% 信賴區間 ]) 84.4% [78.7;89.1] 84.9% [79.2;89.5] 完全反應人數 (CR/CRu) 完全反應率 (CR/CRu) (%,[95% 信賴區間 ]) 32.2% [25.9;39.1] 32.2% [25.9;39.1] 維持治療結束時的整體反應率 接受維持治療患者數 (n) 有療效反應人數 (CR/CRu,PR) 整體反應率 (CR/CRu,PR) (%,[95% 信賴區間 ]) 77.9% [71.0;83.9] 78.1% [71.3;83.9] 完全反應人數 (CR/CRu) 完全反應率 (CR/CRu) (%,[95% 信賴區間 ]) 50.6% [42.9;58.3] 56.2% [48.6;63.6] 無惡化存活期 (PFS) 發生事件的患者數 50 (24.4%) 57 (27.8%) 風險比 [95% 信賴區間 ] ( 未分層 Cox 模型 ) 0.84 [0.57;1.23] 整體存活期 (OS) 發生事件的患者數 16 (7.8%) 20 (9.8%) 風險比 [95% 信賴區間 ] ( 未分層 Cox 模型 ) 0.81 [0.42;1.57] a 第二階段的主要療效指標為誘導治療結束時的 ORR, 但在此表呈現所有預先計畫的合併結果 反應率是依據試驗主持人評估 維持治療結束時的反應率是依據至少接受一次維持治療療程的患者 (n) 探索性分析結果顯示, 以體表面積 (BSA) 化療和性別區分的次群組與 ITT 族群的整體 反應率並無明顯不同 慢性淋巴球性白血病 BO25341 (SAWYER) 針對先前未接受治療的 CLL 患者進行一項 2 部分 第 Ib 期 多中心 隨機分配 開放性 平行分組試驗, 探討藥物動力學概況的非劣性以及 併用化療的療效與安全性 19

20 第 1 部分的目標是要選擇 劑量, 以達到與 MabThera IV 劑量相當的 rituximab 血清最低 (C trough ) 濃度 先前未接受治療的 CLL 患者 (n=64) 可在其 MabThera IV 併用化療治療期間第 5 週期前的任何時候納入 選擇 1600 mg 的 劑量進行試驗的第 2 部分 第 2 部分的目標是在選擇後的 劑量與對照的 MabThera IV 劑量間, 觀察 rituximab 的 C trough 濃度以確立非劣性 先前未接受治療的 CLL 患者 (n=176) 經隨機分配進入下列 2 個治療組中 : 組 (n= 88): 第 1 週期的 MabThera IV 375 mg/m 2 併用化療加上後續週期 ( 第 2 至 6 週期 ) 的 1600 mg 併用化療 MabThera IV 組 (n= 88): 第 1 週期的 MabThera IV 375 mg/m 2 併用化療, 之後為多達 5 個週期的 MabThera IV 500 mg/m 2 併用化療 MabThera IV 及 SC 組的反應率類似,MabThera IV 及 SC 組的整體反應率分別為 80.7% (95% CI:70.9,88.3) 及 85.2% (95% CI:76.1,91.9) MabThera IV 及 SC 組的完全反應率點估計值分別為 33.0% (95% CI:23.3,43.8) 及 26.1% (95% CI:17.3,36.6) 整體而言, 結果證實 1600 mg 的利益 / 風險概況與 MabThera IV 500 mg/m 2 相當 免疫原性 皮下注射劑型研發計畫的資料顯示,SC 注射後形成抗 rituximab 抗體 (human anti-chimeric antibody, HACA) 的情況與 IV 輸注相當 在 SABRINA 試驗 (BO22334) 中,SC 組中治療誘發 / 增強的抗 rituximab 抗體發生率很低, 並與 IV 組中觀察到的發生率類似 (1.5% IV 及 2% SC) IV 組中治療誘發 / 增強的抗 rhuph20 抗體發生率為 8%, 相較 SC 組為 13%, 且檢測出抗 rhuph20 抗體的患者均未 檢測出中和抗體 兩組在追蹤期間出現抗 rhuph20 抗體的整體患者比率維持不變 在 SAWYER 試驗 (BO25341) 中,2 個治療組中治療誘發 / 增強的抗 rituximab 抗體發生率 類似 (6.7% IV 及 2.4% SC) 僅針對 SC 組患者測量之治療誘發 / 增強的抗 rhuph20 抗體 發生率為 10.6% 檢測出抗 rhuph20 抗體的患者均未檢測出中和抗體 接受 治療後, 其與產生抗 rituximab 或抗 rhuph20 抗體之間的臨床關聯性仍不明 2 個試驗中抗 rituximab 或抗 rhuph20 抗體的存在對安全性或療效均無影響 3.2 藥物動力學特性 吸收 皮下注射劑型 (1400 毫克 ) SparkThera (BP22333) 於誘導期對 MabThera IV 有反應的濾泡性淋巴瘤患者, 在完成至少一個週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV 治療後, 即於維持治療期間接受 1400 毫克的 MabThera 皮下注射 每兩個月 與 MabThera IV 用藥的 C max 預估中位數相當, 分別為 201 與

21 µg/ml; 而每三個月 與 MabThera IV 的 C max 預估中位數也相近, 分別為 189 與 184 µg/ml 組的 T max 中位數約為 3 天, 而 MabThera IV 組的 T max 則為輸注結束或接近結束的時間點 SABRINA (BO22334) 先前未接受治療的濾泡性淋巴瘤患者, 在完成第一週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV 治療後, 於誘導期接受每三週一次 1400 毫克固定劑量的 MabThera 皮下注射治療共 6 個週期, 並與化療併用 第七週期血清中的 rituximab C max 於兩治療組是相近的, MabThera IV 組與 組的幾何平均數 (CV%) 分別為 μg/ml (19.01) 及 μg/ml (29.41), 幾何平均比率 (C max, SC /C max, IV ) 為 (90% CI: 0.872, 1.015) 根據族群藥動學分析結果, 估計絕對生體可用率為 71% (95%CI: 70.0% 72.1%) 皮下注射劑型 (1600 毫克 ) SAWYER (BO25341) 針對先前未接受治療的 CLL 患者, 在第 1 個週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV 治療後, 每隔 4 週以皮下注射給予固定劑量 1600 mg 的 MabThera 併用化療 (fludarabine 及 cyclophosphamide (FC)), 共 5 個週期 第 6 週期時 組血清中的 rituximab 最高濃度 (C max ) 低於 IV 組 ( 第 2 到 6 週期, 劑量 500 mg/m 2 ), 與 IV 的幾何平均值 (CV%) 分別為 202 µg/ml (36.1) 及 280 µg/ml (24.6), 幾何平均比值 (C max, SC /C max, IV ) 為 (90% CI:0.653,0.792) 組的最高濃度時間 (t max ) 幾何平均約為 3 天, 相較之下 MabThera IV 組在輸注結束或接近結束時達到 t max 分佈 非何杰金氏淋巴瘤 皮下注射劑型 (1400 毫克 ) SparkThera 試驗 (BP22333) 於誘導期對 MabThera IV 有反應的濾泡性淋巴瘤患者, 在完成至少一個週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV 治療後, 即於維持治療期間接受固定劑量 1400 毫克的 MabThera 皮下注射 第 2 週期時, 組預估的 C trough 幾何平均數高於 MabThera IV 組 每兩個月 與 MabThera IV 用藥的幾何平均數分別為 32.2 與 25.9 µg/ml; 而每三個月 與 MabThera IV 的幾何平均數分別為 12.1 與 10.9 µg/ml 同樣地, 第 2 週期 組預估的 AUC tau 幾何平均數也高於 MabThera IV 組 每兩個月 與 MabThera IV 用藥的幾何平均數分別為 5430 與 4012 µg day/ml; 而每三個月 與 MabThera IV 的幾何平均數分別為 5320 與 3947 µg day/ml SABRINA 試驗 (BO22334) MabThera 以每 3 週一次的頻率經由皮下注射 1400 毫克固定劑量至腹部區域 患有 CD20+ 濾泡性淋巴瘤第 1 2 或 3a 級而先前未接受治療的患者, 以 1:1 隨機分配至 組 ( 第 1 週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV, 之後 7 個週期的 ) 21

22 或 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV 組 (8 個週期 ), 並與最多 8 個週期的 CHOP 或 CVP 化療 ( 每三週一次 ) 併用作為誘導治療 組誘導治療第 7 週期 ( 第 8 週期 ) 用藥前的 C trough 幾何平均數高於 MabThera IV 組 組的幾何平均數為 g/ml, 而 MabThera IV 組為 83.1 g/ml 同樣地, 組誘導治療第 7 週期 ( 第 8 週期用藥前 ) 的 AUC 幾何平均數高於 MabThera IV 組 組的 AUC 幾何平均數為 µg day/ml, 而 MabThera IV 組為 µg day/ml 針對接受單劑或多劑莫須瘤靜脈 (MabThera IV) 輸注作為單一用藥或與化療併用的濾泡性淋巴瘤患者, 族群藥動學分析顯示非特定廓清率 (CL 1 ) 首次特定廓清率 (CL 2 ) ( 可能由 B 細胞或腫瘤負荷導致 ) 以及央室分佈體積 (V 1 ) 分別為 L/day L/day 以及 4.37 L 的排除半衰期估計中位數為 29.7 天 ( 介於 9.9 至 91.2 天 ) 根據 BP22333 (277 位患者 ) 和 BO22334 (126 位患者 ) 試驗 403 位接受莫須瘤 (MabThera) SC 和 / 或 IV 注射的最終分析數據, 平均 ( 範圍 ) 體重及體表面積分別為 74.4 公斤 (43.9 至 130 公斤 ) 和 1.83 平方公尺 (1.34 至 2.48 平方公尺 ), 而平均 ( 範圍 ) 年齡分別為 57.4 歲 (23 至 87 歲 ) 兩試驗的人口統計數據和實驗室參數並無差異, 但 BP22333 試驗的基期 B 細胞計數明顯低於 BO22334 試驗, 此因 BP22333 試驗患者於誘導期至少接受過 4 個週期的 MabThera IV 治療, 以及至少一個週期的 MabThera IV 維持治療 ; 而 BO22334 試驗患者並未在納入試驗前接受過莫須瘤 (MabThera) 治療 僅有 BO22334 試驗提供患者的基期腫瘤負荷量數據 體表面積 (BSA) 被認為是主要共變數 所有廓清率與體積參數均隨身體尺寸大小提高 在其他共變數依存性方面, 央室分佈體積隨年齡提高, 而吸收速率常數隨年齡下降 ( 年齡 > 60 歲的患者 ), 然數據顯示此類年齡相依性對 rituximab 暴露量的影響極微 僅有 13 位患者 (3%) 體內偵測出抗藥物抗體, 對廓清率並無臨床相關影響 慢性淋巴球性白血病 皮下注射劑型 (1600 毫克 ) SAWYER 試驗 (BO25341) 每隔 4 週以皮下注射在腹部給予固定劑量 1600 mg 的 MabThera 先前未接受治療 患有 CD20+ CLL 的患者依 1:1 的比例經隨機分配接受 6 週期的 治療 ( 第 1 個週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV, 之後 5 個週期的 ) 或 MabThera IV 治療 (1 個週期 375 mg/m 2 劑量的 MabThera IV, 之後 5 個週期 500 mg/m 2 劑量的 MabThera IV) 併用至多 6 個週期 每 4 週給藥的 FC 化療 第 5 週期時 ( 第 6 週期用藥前 ) MabThera SC 組的 C trough 幾何平均值 (CV%) 高於 MabThera IV 組 ( 分別為 97.5 µg/ml (42.6) 及 61.5 µg/ml (63.9)) 同樣的, 第 6 週期時 組的曲線下面積 (AUC) 幾何平均值高於 MabThera IV 組 ( 分別為 4088 µg day/ml (34.6) 及 3630 µg day/ml (32.8)) 排除 見 分佈 22

23 3.2.4 特殊族群的藥物動力學 對肝功能損害或腎功能損害的患者, 目前並無任何藥物動力學方面的資料 3.3 臨床前安全性 其他 皮下注射劑 () 內含重組人類 hyaluronidase (rhuph20), 此酵素用途為提高併用藥物透過皮下注射途徑在體內的分佈與吸收 皮下注射後發生 rhuph20 全身性吸收的機率很低, 但藥動學與毒理學動物試驗中最保守的推論結果顯示, 注射 rhuph20 後證實有胎兒重量下降與再吸收次數增加之情況, 其母體全身暴露於藥品的濃度相當於不慎對人體靜脈注射單瓶 製劑時之濃度 並無證據指出可能因 rhuph20 全身性暴露而造成型態生成異常 (dysmorphogenesis)( 即 : 致畸胎性 ) 4. 藥劑特性 4.1 儲存 藥品在超過盒上的有效期限 (EXP) 後, 不可使用 本產品應冷藏 (2 C-8 C), 請勿冷凍 請存放於包裝外盒內, 以避免光線直射 依據微生物學之考量, 本產品開封後應立即使用 若開封後未立即使用, 應以經過控管且確認為無菌之條件製備藥劑 開封後與使用前之間的存放時間和條件為使用者的責任 以注射針筒抽取小瓶中之藥品後, 在 2 C - 8 C 的環境下存放不超過 48 小時, 和之後暴露於日光下的 30 C 環境不應超過 8 小時 4.2 使用 操作及處置之特殊指示 溶液 ( 由小瓶裝入針筒後 ) 可在 2 C - 8 C 放置 48 小時和之後暴露於日光下的 30 C8 小時後, 仍維持物理與化學穩定狀態 以無菌 無防腐劑 非熱原 單劑小瓶供應 不相容性 未發現 與聚丙烯或聚碳酸酯針筒材質或不銹鋼轉移套組 (transfer) 及注射針 頭與聚乙烯針筒蓋間的不相容性 未用盡 / 過期藥品的處置排放至環境中之藥物應減到最小量 藥物不可經由廢棄水處理且應避免以家庭廢棄物處 理 若有的話, 使用已建立的 回收系統 進行回收 使用與棄置針筒和其他醫材尖銳物品時, 必須嚴格遵守下列規定 : 切勿重複使用針頭和針筒 請將所有使用過的針頭和針筒放置在尖銳物回收容器中 ( 可防穿刺的拋棄式容 器 ) 23

24 任何未使用的醫療用品或廢棄材料均應依當地法規棄置 4.3 包裝 1400 毫克 /11.7 毫升 1600 毫克 /13.4 毫升小瓶裝,100 瓶以下盒裝 請將藥品放在孩童無法取得的地方 本藥限由醫師使用衛部菌疫輸字第 號 2016 年 07 月 CDS MSC-3B01 製造廠 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 廠址 :Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland. 藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓 莫須瘤 和 MabThera 註冊商標係由瑞士商赫夫門羅氏藥廠股份有限公司授權羅氏大藥廠股份有限公司使用 24