TLC178

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黯皮
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1 台微體 (4152) 2017 年法說會總經理葉志鴻

2 台微體二三事定位脂質奈米藥物 & 傳輸系統平台技術標靶傳輸長效緩釋平台 5+ 小分子 ~ 大分子分 ~ 月專利適應症 ~100 癌症眼疾疼痛管理據點產品 10+ 產品 3 已上市 4 臨床階段台灣. 美國. 歐洲. 日本. 澳洲. 中國沿革 1997 成立 2012 IPO MSCI 2

3 脂質藥物傳輸平台 Aqueous Core 獨家包覆技術 Lipophilic Domain 毒性太高 / 水溶性不佳靜脈注射眼球注射施打方式關節注射皮下注射可包裹大分子與小分子藥物 3

4 技術方向一 : 標靶傳輸 Cellular Targeting with Toxin Tissue Targeting + Cellular Targeting Cytotoxic/ Molecular Targeting Tissue Targeting Cellular Targeting TLC178 ( 臨床一 / 二期 ) 橫紋肌肉瘤 / 皮膚 T 細胞淋巴癌降低毒性與副作用減少施打次數 TLC520 癌症免疫微脂體 TLC388 ( 臨床二期 ) 肝癌 / 腸癌解決水溶性與毒性問題 4

5 技術方向二 : 長效緩釋小分子藥物大分子藥物多層膜結構多層次結構可大幅延長藥物釋放的時間不影響蛋白質抗體藥物等大分子藥之活性藥物與脂質膜之間的交互作用可大幅增加藥物的包覆效果 5

6 Lipid-Extended Release Technology (L-ERT) 玻璃體內注射適應症 : 老年性黃斑部病變, 糖尿病黃班水腫, 視網膜靜脈閉塞目標一針 / 六個月臨床二期進行中關節腔內注射適應症 : 退化性關節炎, 風濕性關節炎, 肌骨創傷目標一針 / 三 ~ 四個月臨床二期進行中獨家技術平台可適用於其他腔室組織 6

7 標靶傳輸長效緩釋主要適應症疼痛抑制 / 關節炎探索開發臨床一期臨床二期臨床三期 TLC599 TLC590 眼疾 TLC399 關節炎局部麻醉藥黃班部病變癌症探索開發臨床一期臨床二期臨床三期 TLC388 TLC178 TLC520 肝癌腸癌橫紋肌肉瘤 (RMS)/ 皮膚 T 細胞淋巴癌 (CTCL) 癌症 7

8 2016 年成績許可 TLC178 臨床試驗申請 ( 淋巴癌 ) ( 台 / 美 ) TLC178 孤兒藥 ( 皮膚 T 細胞淋巴瘤 ) ( 美 ) 臨床進展 TLC599 臨床一 / 二期完成 ( 膝關節炎 ) TLC599 臨床二期開展 ( 膝關節炎 ) ( 台 / 澳 ) TLC399 臨床二期開展 ( 黃班部水腫 ) ( 美 ) TLC388 臨床二期開展 ( 肝癌併門靜脈癌栓 ) ( 台 / 中 ) TLC177 生物相等性試驗完成 ( 乳癌 & 卵巢癌 ) ( 歐 ) 8

9 TLC599

10 疼痛退化性關節炎治療方案嚴重 TLC599 * Musculoskeletal injections in orange 手術玻尿酸類固醇口服非類固醇消炎藥鴉片類止痛藥輕微復健早期末期術後 10

11 現有療法之不足美國關節炎病患為 1,400 萬名類固醇每年僅可注射 3-4 次藥效僅 1-2 週具軟骨毒性玻尿酸無顯著藥效鴉片類成癮性有致命危險 420 萬名患者 ( 美國 ) 100 萬名患者 ( 美國 ) 藥效可迅速作用藥效可持續較長時間可有效抑制疼痛對身體副作用小非成癮性現有療法市場缺口病人需求 11

12 Zilretta vs. TLC599 FLXN 4152 包裹之類固醇 Triamcinolone Acetonide (TA) 晶體狀 Dexamethasone (DSP) 水溶性關節腔囤積軟骨毒性配方 PLGA BioSeizer 製造成本緩釋效果定價約 US$500/ 劑約 US$500/ 劑時程表已送美國藥證預計 2017 年 Q3 取得藥證臨床二期執行中預計 2020 可申請藥證公司市值 US$615M US$215M 12

包裹平台比較技術平台 Polymer-based BioSeizer 適用範圍生物分解性 (biodegradable) 小分子或大分子藥物是 (PLGA) 否 (DVE/EVA) 小分子或 / 及大分子藥物生物相容性 (biocompatible) 是是蛋白質變性 (denaturing) & 囤積

13 包裹平台比較技術平台 Polymer-based BioSeizer 適用範圍生物分解性 (biodegradable) 小分子或大分子藥物是 (PLGA) 否 (DVE/EVA) 小分子或 / 及大分子藥物生物相容性 (biocompatible) 是是蛋白質變性 (denaturing) & 囤積 (aggregation) 風險全程無菌生產需要不需要最終滅菌放射線過濾外來顆粒物風險 (Foreign particulates) 針頭大小大於 27 G 小於 30 G 高高是無無無法快速作用緩釋效果較差大幅影響生產成本相較之下 BioSeizer 配方可延長作用時間 & 大幅降低生產成本 13

14 TA 問題點一 : 囤積於關節腔劑量往上提高之 60mg 時發現藥物會囤積於關節腔, 反而造成關節疼痛無法提高劑量無法進一步延長緩釋時間 14

15 Mean score TA 問題點二 : 作用速度 & 持久性 WOMAC 疼痛指數量表 Zilretta TLC599 Group A (6 mg DSP, n=20) Group B (12mg DSP, n=20) 接近四週方有作用 12 週後緩釋效果逐漸消失第一週即有作用 Week 12 週時緩釋效果仍無明顯消退相較之下 TLC599 作用時間迅速且持久 15

Randomization 臨床二期試驗設計 Single Dose Treatment Screening period (-14~-1

Placebo (normal saline) (n=24) Group B TLC599 single dose IA injection (12

(18 mg DSP with 150 μmol PL) (n=24) Follow-up Period (24 weeks) Evaluation

16 Randomization 臨床二期試驗設計 Single Dose Treatment Screening period (-14~-1 days) Screening Day-14 to Day-1 (n=72) Treatment period (Day 0) Group A Placebo (normal saline) (n=24) Group B TLC599 single dose IA injection (12 mg DSP with 100 μmole PL) (n=24) Group C TLC599 single dose IA injection (18 mg DSP with 150 μmol PL) (n=24) Follow-up Period (24 weeks) Evaluation of Safety & Efficacy Day 0 Week 1 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Week 20 Week 24 16

17 TA 問題點三 : 軟骨毒性 Rat OA 2 wks 4 wks 8/9 wks Safranin O BioSeizer Vehicle GLP Study Yellow brackets indicated cartilage damage and chondrocyte loss Toluidine Blue TLC599 High Dose (1.2mg) GLP Study Toluidine Blue GLP 試驗顯示不論是 TLC599 或傳輸系統本身皆不會對軟骨產生傷害 Rat OA data adapted from Lai YJ et al Ann Rheum Dis

18 Zilretta 臨床試驗設計藥效 : POC Ph2b AU/CA/US n=229 Group: 10, 40, 60mg & TCA IR 40 mg Study evaluation period: 12 wks 藥效 : 樞紐 Ph3 US n=486 Groups: 40 mg, TCA IR 40 mg, and saline Study evaluation period: 24 wks ~1y 12 mths 藥證申請 12/12/ mths 9 mths 15 mths Ph2 AU n=24 Groups: 10, 40, 60mg & TCA IR 40 mg Study evaluation period: 6 wks PD/PK: 長效緩釋 Ph2a PK study Groups: 10 or 40 Study evaluation period: 20 wks PK: 長效緩釋 & 安全性 Ph2b US n=310 Groups: 20, 40mg & saline Study evaluation period: 24 wks 藥效 : 樞紐 18

19 TLC599 臨床試驗設計藥效 Ph2b AU/TW n=72 Group: Placebo, 12mg, 18mg Study evaluation period: 24 wks ~15 mths Ph3 ( 樞紐 ) 藥證申請 ( 亞洲 ) mths Ph1/2a TW n=40 Groups: 6, 12 mg Study evaluation period: 12 wks Ph2a (PK study ) Ph2b ( 樞紐 ) 藥證申請 ( 美國 ) 安全性 & 藥效 19

20 市場規模 Zilretta 美國關節炎病患為 1,400 萬名 *, 其中約 520 萬名 * 病患定期接受關節腔藥物注射 ( 類固醇 & 玻尿酸 ) 約有 420 萬名 * 病患接受類固醇藥物注射,100 萬名 * 病患接受玻尿酸注射保守假設每個病患半年打一針, 美國一年的類固醇藥物注射針劑量為 840 萬針每針預估定價約 US$500 美國類固醇關節腔注射藥物市值約 42 億美元 * IMS

21 TLC399

22 競爭態勢正常眼球會逐步惡化的眼睛疾病, 影響人數高達 175 萬名美國美國大約有 1,600 萬人受到視網膜靜脈阻塞疾病 (RVO), 淺層視網膜出血, 視網膜水腫, 因血管病變而出現的視網膜棉絮狀斑等疾病所苦老年黃斑部病變 (AMD) Visudyne Macugen Lucentis Eylea Avastin Lucentis Eylea Ozurdex Retinal 眼睛病變 Diseases 糖尿病性黃斑部水腫 (DME) Lucentis Eylea Illuvein Ozurdex Triesence Trivaris Ozudex Retisert 眼球的細小血管滲漏液體所造成的病變. 眼內釋放一些新生血管因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 造成虹膜及隅角不正常的新生血管增生, 眼壓隨之上升及角膜水腫, 會造成眼睛嚴重疼痛及視力更加喪失. 約有 1~3% 的糖尿病患會受到此病所苦. 眼球後方的發炎臨床上的表現通常有飛蚊症, 視力模糊, 幻覺或閃光. 葡萄膜炎在美國的發生機率約為每 10 萬人中有 38 人, 平均發病年齡為 30.7 歲視網膜靜脈阻塞 (RVO) 葡萄膜炎最少競爭對手 22

2015 年針數 1,030,000 1,450,000 40,000 2016 年針數 917,500

23 競爭者分析包裹藥物 / 機轉 Anti-VEGF Anti-VEGF 類固醇 ( 植入 ) 類固醇藥效長度 1 個月 2 個月 2-3 個月 4-6 個月定價 US$2,000/ 劑 US$1,850/ 劑 US$1,400/ 劑 2015 年針數 1,030,000 1,450,000 40, 年針數 917,500 1,800,000 60,000 US$1,400 ~ US$2,000/ 劑 252 萬針 278 萬針 11% 24% 50% 10% 23

24 Ozurdex 問題點 : 植入物 22 號針頭植入物將會存在於眼球內, 約莫每三次後需以手術取出 24

25 TLC399 vs. Ozurdex 藥效 TLC399 Released dexamethasone in rabbit s vitreous Ozurdex Released dexamethasone in rabbit s vitreous 1.2 mg TLC mg TLC mg 0.35 mg LLoQ 在最低可偵測劑量 (LLoQ) 時 TLC399 藥效明顯長於 Ozurdex 25

26 TLC399 臨床一 / 二期試驗無副作用結果顯示視力改善 / 穩定可長達 9 個月以上觀察期網膜厚度 (OCT) 降低, 且可持續達 9 個月以上觀察期美國臨床試驗二期進行中 26

36 DSP with 100 mm PL (30 µl)) (n=22) Day 0 7.5 Months Group B TLC399 single dose injection (0.

27 Randomization 臨床二期試驗 Single Dose Treatment Screening period (-14~-1 days) Treatment period (Day 0) Follow-up Period (12 months) Screening Day-14 to Day-1 (n=66) Group A Evaluation of safety & Efficacy TLC399 single dose injection (0.36 DSP with 100 mm PL (30 µl)) (n=22) Day Months Group B TLC399 single dose injection (0.6 mg DSP with 100 mm PL (50 µl)) (n=22) Week 2 1 Month 2 Months 3 Months 9 Months 12 Months Group C TLC399 single dose injection (0.6 mg DSP with 50 mm PL (50 µl)) (n=22) 4.5 Months 6 Months Interim Analysis (2018.H2) 27

28 TLC399 + Anti-VEGF Anti-VEGF antibody Conc. in vitreous ( g/ml) 約 30 天後 Anti-VEGF 藥效急速消退 Anti-VEGF antibody alone Anti-VEGF antibody/tlc 合併使用後在 112 天時仍能維持相當藥效 Days post ITV Anti-VEGF 合併 TLC399 使用後藥效可望由 1-2 個月延長至 4-6 個月 28

29 策略佈局老年黃斑部病變 (AMD) 糖尿病性黃斑部水腫 (DME) 美國有 175 萬名病患 1~3% 的糖尿病患美國有 1,640 萬名病患 2 視網膜靜脈阻塞 (RVO) 葡萄膜炎 1 National Eye Institute (NEI) 2 US National Library of Medicine National Institutes of Health 2016 年美國因眼疾病變而施打之針數為 278 萬針總市值約 53 億美元 29

30 TLC178

31 產品大綱產品內容微脂體包裹長春花鹼類抗癌藥物適應病症橫紋肌肉瘤 (RMS) 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 實體腫瘤橫紋肌肉瘤 (RMS) 開發階段臨床一 / 二期 ( 台灣 & 美國 ) 現有治療 (RMS) Vinorelbine (NCCN) (CTCL) Istodax/Romidepsin 法規途徑橫紋肌肉瘤 ( 罕見兒科疾病美國 ) 皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) ( 孤兒藥美國 ) 競爭優勢降低毒性減少施打次數皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 31

32 現有治療方式手術移除僅適用於不會對顏面功能或器官造成損傷之處將癌細胞完全移除的困難性頗高需佐以化療或放療來做為後續療程化學療法長春花鹼類藥物 (Vinorelbine, Vincristine) 現已被 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 列為橫紋肌肉瘤的化療標準療法放射療法與手術合併使用以提升癌細胞患處控制率 32

33 NCCN 規範長春花鹼類藥物被 NCCN 列為目前治療橫紋肌肉瘤的藥物 33

34 -PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript Vinorelbine 於橫紋肌肉瘤上之藥效 Response to Vinorelbine by Tumor Type Table II Soft Tissue Sarcoma CNS Tumor Neuroblastoma Total RMS Non-RMS Complete Response (2%) Partial Response (10%) Stable Disease (30%) Progressive Disease (58%) Total 名橫紋肌肉瘤病患中有 10 例皆達到 SD 及以上 Abbreviations: RMS, RMS; Non-RMS, non-rms Source: Phase II Evaluation of Intravenous Vinorelbine (Navelbine) in Recurrent or Refractory Pediatric Malignancies: A Children's Oncology Group Study Vinorelbine 藥物在橫紋肌肉瘤的療效上相當顯著 34

35 ies ssion no responses among the 9 patients with non- RMS STS that included six patients with sarcoma NOS, two with synovial sarcoma and one with primitive neuroepithelial tumor. Overall, the median number of courses received for all 20 patients in the STS stratum was 2 (range Vinorelbine 2 to 10). One of 2 patients 缺點 with : 毒性 medulloblastoma achieved a PR and completed all 10 courses of therapy. One of 4 patients with astrocytoma achieved a PR which was sustained over 3 courses of therapy. There were no responses among the 16 patients enrolled in the other CNS substratum. There were also no responses among the 8 patients with NB. 原文 : The major toxicity demonstrated in this study was hematological. Among the first 35 participants who received vinorelbine at a dose of mg/m 2, 25 experienced grade 3 or 4 neutropenia during the initial 2 courses of therapy (75%). Nine of these participants, including 5 with initial bone marrow involvement of disease, required delay in therapy and/ Source: Phase II Evaluation of Intravenous Vinorelbine (Navelbine) in Recurrent or Refractory Pediatric Malignancies: A Children's Oncology Group Study or dose modification (26%). The protocol was amended at that time to reduce the starting dose of vinorelbine to 30 mg/m 2. After this change, ten of the subsequent 15 participants developed grade 3 or 4 neutropenia (67%); however, none of these participants required a dose delay or modification. Anemia was the second most common toxicity among 譯文 participants : (20%). Grade 3 sensory neuropathy occurred in four patients (8%). No deaths occurred among participants while enrolled on the study. Therapy was administered through 此研究中所顯示的最主要的毒性出現於血液相關方面最初施打 33.75mg/m central venous access in all patients. No cases of extravasation necrosis were reported. Two 2 劑量的 patients 35 died 名病患中 of progressive, 有 25 disease 名病患在頭兩個療程中出現了第三或第四級的嗜中 within 30 days of terminating protocol therapy. 性白血球低下症 (Neutropenia) (75%) Vinca alkaloids are among the most active groups of agents for childhood cancer therapy (15). The major clinical problems with these alkaloids are dose-limiting neurotoxicity, especially peripheral and autonomic neuropathies, risk of extravasation necrosis, and limited 35

36 現有療法之不足 : 毒性過高 Standard adult dose range (mg/m 2 /wk) Pharmacokinetic behavior Plasma half-lives Vincristine Vinblastine Vindesine Vinorelbine TLC178 TTP Triphasic Triphasic Triphasic Triphasic α (min) < 5 < 5 < 5 < 5 β (min) γ (h) 劑量 / 施打次數腫瘤處藥量累積循環時間腫瘤處藥量累積 Clearance (L/h/kg) Clearance 腫瘤處藥量累積 Primary route Principal toxicity Hepatic metabolism and biliary elimination Neurotoxicity, Constipation, SIADH Hepatic metabolism and biliary elimination Neutropenia, alopecia, neurotoxicity, mucositis Hepatic metabolism and biliary elimination Neutropenia, alopecia, neurotoxicity Hepatic metabolism and biliary elimination Neutropenia, lower neurotoxicity, vomiting, constipation, mucositis Rowinsky E. The Vinca Alkaloids; Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. 不變毒性病患生活品質 36

37 TLC 178 產品優勢降低現有長春花鹼類抗癌藥物骨髓抑制 (myelosuppressive) 的副作用可累積較多藥量於新生血管及皮下享有孤兒藥的優勢 & 已取得之罕見兒科疾病認可在申請藥證時可申請罕見幼兒疾病優先審查券 ( 市場成交金額為 6700 萬 ~ 3 億 5000 萬美金 ) 可將適應症擴大至以下現有範圍外 : 非小細胞肺癌乳癌頭頸癌 37

38 血液相關 Prototype 臨床試驗毒性表現 Total (N = 22) Maximum CTC Grade I II III IV V Anemia 1 (4.5%) Leukopenia 3 (13.6%) Thrombocytopenia 1 (4.5%) Malaise 1 (4.5%) Syncope 1 (4.5%) Anorexia 2 (9.1%) Gastrointestinal Hemorrhage 1 (4.5%) Glossitis 1 (4.5%) Weight Loss 1 (4.5%) Ataxia 1 (4.5%) Rash 9 (40.9%) Acne 1 (4.5%) Skin Ulcer 1 (4.5%) Vs. 75% in Vinorelbine Vinorelbine 中常見的 Grade III 或 IV 血液毒性在 TLC178 中僅見一例 38

39 TLC178 vs. Vinorelbine 人體 PK 比較 TLC178 Vinorelbine* Ratio Dose (mg/m 2 ) C max (ng/ml) ± ± ± ± X AUC inf (h*ng/ml) ± ± ± ± X T 1/2 (h) 29.5± ± ± ± C L (L/h/kg) ± ± ± ± X V d (L/kg) ± ± ± ± X * Cancer Chemother Pharmacol Sep;54(3): Epub 2004 May

40 Vinorelbine 施打頻率 Vinorelbine 療程 D1 D8 D15 WK 1 WK 2 Rest Week WK 4 70% of the patients came from other states of US, therefore, long dosing interval is beneficial for patients Dr. Conley MD Anderson 70% 的病患來自於美國的其他州, 因此, 如果能拉長施打頻率的話, 對病患將會是一大福音 MD Anderson 每年治療約 75 名橫紋肌肉瘤病患, 全美一年新增病患為 350 名 TLC178 療程 D1 WK 1 WK 2 WK 3 WK 4 40

41 TLC178 vs. Vinorelbine 藥效 Tumor Volumn (mm 3 ) Saline Free VNB L-VNB Mean Tumor Growth Days after tumor inoculation Time of drug injection (iv 5 mg/kg,q3dx4) TLC178 相較於 Vinorelbine 更能有效抑制腫瘤生長 41

42 臨床試驗設計 & 法規途徑第一階段 : 3+3 劑量累增試驗 (~ 54 名病患 ) 皮膚 T 細胞淋巴瘤 ( 孤兒藥 ) 0/3 DLT 3 patients 1/3 DLT 2/3 DLT MTD Stage 2: 15 名淋巴瘤病患樞紐試驗 ODD NDA ( 優先審核 ) CTCL Escalate Dose Add 1~3 patients at the same dose De-escalate Dose 橫紋肌肉瘤 ( 罕見兒科疾病 ) 1/6 DLT 2/4, 2/5 or 2/6 DLT MTD 樞紐試驗 ODD NDA ( 優先審核 ) PMS Escalate Dose De-escalate Dose 罕見幼兒疾病優先審查券 42

43 罕見幼兒疾病優先審查券成交紀錄 43

44 策略方針

45 新配方新藥 TLC520 TLC388 新藥 505(b)1 2-5 年 1-5 年 8-15 年年法規途徑藥物探索非臨床試驗臨床試驗開發時間總和新配方新藥 505(b)2 <1-3 年 <1-2 年 2-5 年 4-10 年 TLC599 TLC399 TLC178 TLC590 相對較短的開發期包裹藥物之安全性已知臨床上有明確之對照目標可彌補現有療法之不足 45

46 篩選 & 臨床機制與策略快速篩選機制 Physicochemical evaluation 癌症 - TLC388 (Ph2, HCC) Proprietary Screening studies in vivo PK study confirmation 一年一 IND CPoC 癌症 -TLC388 (Ph 2, HCC) - TLC178 (Ph1/2, RMS) 眼疾 -TLC399 (Ph2, RVO) 疼痛管理 -TLC590 (local anesthesia) -TLC599 (Ph3, OA) planned 前期探索性臨床試驗疼痛管理 -TLC599 (Ph2, OA) 46

47 產品開發策略市場醫生 & 醫療院所法規臨床使用方式非臨床試驗設計 & 資料臨床試驗設計依循領先者所開創的模式以省卻所費之資源, 並可加快上市時程配方改良延長藥物作用時間改善藥效降低副作用 ( 例 : 成癮性等 ) TLC 核心價值 & 競爭力現有療法市場缺口病人需求 47

近程目標許可 TLC178 罕見兒科疾病 ( 橫紋肌肉瘤 ) ( 美 ) 申請案

48 近程目標許可 TLC178 罕見兒科疾病 ( 橫紋肌肉瘤 ) ( 美 ) 申請案 NBCD 藥證申請 (2017.1H) TLC178 孤兒藥 (2017.1H) TLC590 臨床試驗申請 (IND) 臨床進展 TLC388 肝癌合併門靜脈癌栓臨床二期 (2017) TLC178 臨床一 / 二期 (2017) TLC388 新適應症臨床二期 (2017.1H) TLC599 臨床二期試驗結果 (2018.1H) TLC399 臨床二期中期試驗結果 (2018.2H) TLC590 臨床一 / 二期 (2018) 48

49 Thank You

Taiwan Liposome Company, Ltd.

Taiwan Liposome Company, Ltd. 2015 年 Q4 投資展望說明會總經理葉志鴻台灣微脂體 (TLC 4152) Safe Harbor Statement This presentation contains forward-looking statements regarding future events and the future performance of Taiwan Liposome Company that