2018糖尿病臨床照護指引

Transcription

1 2018 糖尿病臨床照護指引 DAROC Clinical Practice Guidelines for Diabetes Care 2018 糖尿病藥物的新進展 社團法人中華民國糖尿病學會編著 1

2 各類抗糖尿病藥物作用機轉 Factors that contribute to defective blood glucose control in T2DM Muscle Impaired glucose uptake, storage and metabolism Gut Disturbances of incretin function and the microbiome Pancreas Impaired insulin secretion and loss of β-cell mass Inappropriately raised glucagon secretion Adipose tissue Increased lipid storage, defective adipokine production, inflammation Brain Neurotransmitter dysfunction and abnormalities of circadian rhythm Kidney Increased glucose reabsorption Liver Excess glucose production and excess lipid storage Insulin GLP-1 receptor agonists Sulfonylureas Meglitinides Pramlintide Bromocriptine Metformin Metformin DPP-4 inhibitors Colesevelam α-glucosidase inhibitors Thiazolidinediones SGLT2 inhibitors Weight gain Weight neutral Lifestyle, diet and exercise Blood glucose Weight loss Tahrani AA, et al. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12:

3 藥物平均降低 HbA 1C 的效力 抗糖尿病藥物糖化血色素下降的平均值 (HbA 1C, %) 胰島素 Metformin Sulfonylurea Glinide 類 TZD α-glucosidase 抑制劑 GLP-1 類似物 DPP-4 抑制劑 SGLT-2 抑制劑

4 口服抗糖尿病藥物 4

5 健康生活型態的飲食和運動5 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

6 口服抗糖尿病藥的種類 Metformin 雙胍類 (Biguanide) 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 (AGI) Miglitol Acarbose 二肽基酶 -4 抑制劑 (DPP4i) Sitagliptin Saxagliptin Vildagliptin Linagliptin Alogliptin 促胰島素分泌劑 (Insulin Secretagogues) Thiazolidinedione (TZD) 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 (SGLT2i) 磺醯脲類 (SU) Gliclazide Glimepiride Glibenclamide Glipizide 非磺醯脲類 (Glinide) Nateglinide Repaglinide Mitiglinide Pioglitazone Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin

7 健康生活型態的飲食和運動7 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

8 口服抗糖尿病藥的治療建議與考量 雙胍類 (Biguanide) Metformin 病患合併肝 腎 心臟功能不全低血氧時 不建議使用 不會增加體重 單獨使用時, 較少發生低血糖 腎功能不全之劑量調整建議 腎絲球體過濾 (egfr) ml/min/1.73m 2 0 禁止使用 應減量使用 80 歲以上之第 2 型糖尿病患者, 若未曾使用過 metformin 不建議使用 可能有腸胃道的副作用 8

9 降血糖藥物與心血管疾病預後 UKPDS 34 試驗 (Metformin) 初診斷第 2 型過重的糖尿病患者 STOP-NIDDM 試驗 (Acarbose) 葡萄糖耐受不良的患者 (impaired glucose tolerance) 糖尿病相關試驗終點事件 死亡率 腦中風 心血管事件風險 -49% ( 相較於對照組 ) PROACTIVE 試驗 (Pioglitazone) 第 2 型糖尿病合併心血管疾病的患者 ACE 試驗 (Acarbose) 具有冠狀動脈心臟疾病且葡萄糖耐受不良的中國人 次要試驗終點風險 ( 死亡率 非致死性心肌梗塞 腦中風 ) -16% ( 相較於對照組 ) 無法減少主要不良心血管事件! 新生糖尿病 (New onset diabetes) ( 相較於對照組 ) 9

10 健康生活型態的飲食和運動10 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

11 口服抗糖尿病藥的治療建議與考量 促胰島素分泌劑 (Insulin Secretagogues) 磺醯脲類 (SU) Gliclazide Glimepiride Glibenclamide Glipizide 非磺醯脲類 (Glinide) Nateglinide Repaglinide Mitiglinide 療效 : 降低血糖的效果大致相似 可能的副作用 : 低血糖 體重增加 針對低血糖風險較高的族群 ( 例如 : 老年患者, 肝 腎功能不全或血糖波動較大的患者 ) 非磺醯脲類 考慮使用較短效的促胰島素分泌劑 ( 例如 : 非磺醯脲類 ) 主要用於降低餐後血糖波動 11

12 健康生活型態的飲食和運動12 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

13 口服抗糖尿病藥的治療建議與考量 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑 (AGI) Miglitol Acarbose 可降低餐後血糖波動 可能有腸胃道副作用 不會增加體重 單獨使用, 不會發生低血糖 低血糖時 C 6 H 12 O 6 建議使用單醣 ( 葡萄糖或牛奶 ) 治療 13

14 降血糖藥物與心血管疾病預後 UKPDS 34 試驗 (Metformin) 初診斷第 2 型過重的糖尿病患者 STOP-NIDDM 試驗 (Acarbose) 葡萄糖耐受不良的患者 (impaired glucose tolerance) 糖尿病相關試驗終點事件 死亡率 腦中風 心血管事件風險 -49% ( 相較於對照組 ) PROACTIVE 試驗 (Pioglitazone) 第 2 型糖尿病合併心血管疾病的患者 ACE 試驗 (Acarbose) 具有冠狀動脈心臟疾病且葡萄糖耐受不良的中國人 次要試驗終點風險 ( 死亡率 非致死性心肌梗塞 腦中風 ) -16% ( 相較於對照組 ) 無法減少主要不良心血管事件! 新生糖尿病 (New onset diabetes) ( 相較於對照組 ) 14

15 健康生活型態的飲食和運動15 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

16 口服抗糖尿病藥的治療建議與考量 Thiazolidinedione (TZD) Pioglitazone 肝功能不全 * 嚴重心臟衰竭 ** * 血清轉胺酶 (ALT) 超過正常值上限的 2.5 倍 不建議使用 **NYHA (New York Heart Association, 紐約心臟學會 ) 功能分類第 III 級和第 IV 級 可能的副作用 : 體液滯留水腫體重增加 Max. Pioglitazone 約需 6-12 週才達到最大療效 若與胰島素合併使用, 可能會增加的風險 : 水腫 鬱血性心衰竭 16

17 降血糖藥物與心血管疾病預後 UKPDS 34 試驗 (Metformin) 初診斷第 2 型過重的糖尿病患者 STOP-NIDDM 試驗 (Acarbose) 葡萄糖耐受不良的患者 (impaired glucose tolerance) 糖尿病相關試驗終點事件 死亡率 腦中風 心血管事件風險 -49% ( 相較於對照組 ) PROACTIVE 試驗 (Pioglitazone) 第 2 型糖尿病合併心血管疾病的患者 ACE 試驗 (Acarbose) 具有冠狀動脈心臟疾病且葡萄糖耐受不良的中國人 次要試驗終點風險 ( 死亡率 非致死性心肌梗塞 腦中風 ) -16% ( 相較於對照組 ) 無法減少主要不良心血管事件! 新生糖尿病 (New onset diabetes) ( 相較於對照組 ) 17

18 健康生活型態的飲食和運動18 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

19 口服抗糖尿病藥的建議與考量 二肽基酶 -4 抑制劑 (DPP4i) 目前於國內上市 : Sitagliptin Saxagliptin Vildagliptin Linagliptin Alogliptin 可能的副作用 : 鼻咽炎 泌尿道感染 研究顯示, 相對於其他的藥物治療 會增加急性胰臟炎絕對風險約 0.13% 不會增加體重 急性胰臟炎 單獨使用, 不會發生低血糖 肝腎功能不全的患者 : 除了 linagliptin 外, 其餘均需根據腎功能減少劑量 使用 vildagliptin 需注意肝功能的變化 心血管證據 : 可與雙胍類 磺醯脲類和 thiazolidinedione 合併使用, 不會增加心血管疾病的發生率 個別藥物對心臟衰竭風險的影響, 如 saxagliptin, 仍待後續研究釐清 19

20 Main Pharmacodynamic Properties of Dipeptidyl Peptidase (DPP)-4 Inhibitors Parameter Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Therapeutic dose 100 mg QD 50 mg BID 5 mg QD 25 mg QD 5 mg QD In vitro DPP-4 inhibition (nmol/l) IC 50 : 19 IC 50 : 62 IC 50 : 50 IC 50 : 24 IC 50 : 1 Effect on plasma DPP-4 activity (multiple oral doses) 80% Inhibition percentage over 24 hours 80% 70% 80% 80% at 100 mg qd at 50 mg bid at 5 mg qd at 25 mg bid at 5 mg qd Increasing fold Effect on active GLP-1 levels ~2x at 100 mg qd ~3x at 50 mg bid 1.5-3x at 2.5 mg qd 2-3x at 25 mg (single oral dose) 4x at 25 mg (single oral dose) Drugs 2011; 71 (11):

21 健康生活型態的飲食和運動21 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

22 口服抗糖尿病藥的建議與考量 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 (SGLT2i) Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin 較少發生低血糖 會增加泌尿道與生殖器感染的風險 使用後通常可降低體重與血壓 可減少糖尿病腎臟病惡化與因心臟衰竭住院的風險 22

23 Renal Glucose Handling in Non-DM Subjects SGLT2 Glucose Collecting duct SGLT1 S1 segment of proximal tubule Distal S2/S3 segment of proximal tubule ~90% reabsorption ~10% reabsorption No glucose Chao EC, Henry RR. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9:

24 Pharmacological Properties of SGLT2 Inhibitors Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin Therapeutic dose (mg/day) Starting dose Administration QD With or without food QD With or without food QD Before the first meal of the day Peak plasma concentration (hours post-dose) Absorption (mean oral bioavailability) Metabolism 1.5 Within % ~ 78% ~ 65% Primarily glucuronidation, No active metabolite Elimination (half-life, hours) Hepatic:renal 44:56 [12.4] Hepatic:renal 22:78 [12.9] Hepatic:renal 67:33 [13.1]* Selectivity over SGLT1 Glucose excretion with higher dose (g/day) 1:5000 > 1:1400 > 1: ~ SGLT, sodium glucose cotransporter; QD, once daily.;*for the 300 mg dose Sha S, et al. Diab Obes Metab. 2015; 17:

25 Clinical Benefits of SGLT2 Inhibitors Kidney Increased glucose excretion Na + Increased sodium excretion Reduced fasting and postprandial glycemia Loss of energy calories Reduced sodium load 0.6 to ~1% HbA 1C reduction a,b Modest ~2 to 3 kg weight loss C Mild ~3 to 5 mmhg reduction in blood pressure d,e a. Wilding JP, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: ; b. Forst T, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: ; c. Valentine V. Clin Diabetes. 2012; 30: ; d. Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 15: ; e. Goring S, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16:

26 Primary 3-point MACE Outcome EMPA-REG CANVAS Patients with Event (%) Hazard ratio, 0.86 (95% CI, ) p=0.04 for superiority Placebo Empagliflozin Patients with Event (%) Hazard ratio, 0.86 (95% CI, ) p< for noninferiority p= for superiority Placebo Canagliflozin Month 0 No. of patients Placebo 4347 Canagliflozin Years since randomization Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373: ; 2. Bruce Neal et al. N Engl J Med Jun

27 Summary of CV Outcome Trial and Real-world Evidence of SGLT2i EMPA-REG 1 CANVAS program 2 DECLARE 3 CVD-Real 4 CVD-Real Nordic 5 Medication Empa Cana Dapa 41.8% Dapa 52.7% Cana 5.5% Empa 94% Dapa 1.3% Cana 4.7% Empa Study type RCT RCT RCT RWE RWE Patients 7,020 10,143 17, ,056 91,320 History of CVD, % Follow-up, year (6.0/2.5) Primary MACE Outcome, % CV Death, % * MI, % -13 * -15 * * Stroke, % 24 * -10 * -14 * All-Cause Mortality, % (no significant) CVD: -53 Non-CVD: Hospitalization for HF, % *No significant -39 CVD: -31 Non-CVD: Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373: ; 2. Bruce Neal et al. N Engl J Med Jun 12. doi: /NEJMoa ; 3. Itamar Raz et al. The 77th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, June 9-13, 2017; 1245-P; 4. Mikhail Kosiborod et al. Circulation July 11, 2017, Volume 136, Issue 2. doi: 5. Kåre I Birkeland et al. The 77th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, June 9-13, 2017; 1205-P 27

28 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 (SGLT-2 inhibitors) 目前美國食品藥物管理局核准之 SGLT-2 inhibitors 藥物有三項 Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin 於 2017 年 3 月取得台灣衛生福利部的藥品許可證 已於台灣臨床使用於第 2 型糖尿病的治療 使用方法 : 可單一或併用其他口服抗糖尿病藥物或胰島素 優點 : 較少發生低血糖 降低體重 降低血壓 療效 : HbA 1C 約可降低 0.7% 主要的副作用 : 增加泌尿道及生殖器感染的風險 28

29 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 (SGLT-2 inhibitors) 在 canagliflozin 的大型研究中, 觀察到以 canagliflozin 治療的患者 在 empagliflozin 的大型研究中 較高的 骨折風險 較高的 下肢截肢風險 Hazard Ratio: % CI : p=0.02 Hazard Ratio: % CI : p<0.001 並未觀察到 此類不良反應事件風險 上升的情況 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑是否會增加骨折與下肢截肢的風險, 仍待更進一步的研究 29

30 降血糖藥物與心血管疾病預後 EMPA-REG OUTCOME 試驗 (Empagliflozin) 第 2 型糖尿病合併心血管疾病的患者 CANVAS Program 試驗 (Canagliflozin) 第 2 型糖尿病合併有心血管高風險族群及已有心血管疾病的患者 主要不良心血管事件 ( 心因性死亡, 非致死性心肌梗塞, 非致死性腦中風 ) 心因性死亡 心衰竭住院率 主要不良心血管事件 ( 心因性死亡, 非致死性心肌梗塞, 非致死性腦中風 ) 心衰竭住院率 相較於對照組降低的風險 (%) 相較於對照組降低的風險 (%)

31 健保署新規定 (1) 原則上第二型糖尿病治療應優先使用 metformin, 或考慮早期開始使用胰島素 除有過敏 禁忌症 不能耐受或仍無法理想控制血糖的情形下, 可使用其他類口服降血糖藥物 全民健保糖尿病藥物給付項目及支付標準 (2) TZD 製劑 DPP-4 抑制劑 SGLT-2 抑制劑 以及含該 3 類成分之複方製劑, 限用於已接受過最大耐受劑量的 metformin 仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病病人, 且 SGLT-2 抑制劑與 DPP-4 抑制劑及其複方製劑宜兩種擇一種使用 (3) 第二型糖尿病病人倘於使用三種口服降血糖藥物治療仍無法理想控制血糖者, 宜考慮給予胰島素治療 (4) 特約醫療院所應加強衛教第二型糖尿病病人, 鼓勵健康生活型態的飲食和運動, 如控制肥胖 限制熱量攝取等措施 (5) 第二型糖尿病病人使用之口服降血糖藥物成分, 以最多四種 ( 含四種 ) 為限

32 口服抗糖尿病藥 : 臨床建議 (I) 臨床建議證據等級臨床建議強度華人資料 第 2 型糖尿病患者, 若無 contraindication, 建議以 metformin 作為首選藥物 中 中等建議 無 當患者有肝 腎或心臟功能不全時, 不建議使用 metformin, 以減少乳酸中毒的可能性 低 中等建議 有 * 腎絲球體過濾率 (egfr) 小於 30 ml/min/1.73m 2 時, 禁用 metformin; 腎絲球體過濾率 (egfr) 介於 30~45 ml/min/1.73m 2 時,metformin 應減量使用 低 中等建議 有 * 80 歲以上的第 2 型糖尿病患者, 若以前未曾使用過 metformin, 不建議以 metformin 治療 低 中等建議 有 * 使用 thiazolidinedione, 可能會出現體液滯留 水腫和體重增加的現象, 也可能會增加鬱血性心臟衰竭的風險 高 中等建議 無 *Hung SC, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3:

33 口服抗糖尿病藥 : 臨床建議 (II) 臨床建議證據等級臨床建議強度華人資料 患者肝功能不全 ( 血清轉胺酶 [ALT] 超過正常值上限的 2.5 倍 ), 或心臟衰竭的嚴重度符合紐約心臟學會 (New York Heart Association, NYHA) 功能分類第 III 級和第 IV 級時 不建議使用 thiazolidinedione 中 強烈建議 無 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑可減少糖尿病腎臟病惡化與因心臟衰竭住院的風險 中 強烈建議 無 及早合併使用較低劑量的多種口服抗糖尿病藥物, 比起使用高劑量的單一口服抗糖尿病藥物, 更能有效控制血糖, 且較不會增加藥物的副作用 中 強烈建議 無 33

34 使用口服抗糖尿病藥物注意事項 (I) 不建議合併使用 : 磺醯脲類與非磺醯脲類之促胰島素分泌劑 某些國家 * 不建議合併使用 : 胰島素與 thiazolidinedione * 如 : 加拿大 不建議使用 : Thiazolidinedione 於嚴重心臟衰竭 ** 和急性心臟衰竭的患者 ** NYHA 功能分類第 III 級和第 IV 級 不建議使用 : 二肽基酶 -4 抑制劑和類升糖素肽 -1 受體促效劑於 18 歲以下的患者和孕婦 其安全性和有效性尚未確定 34

35 使用口服抗糖尿病藥物注意事項 (II) 複方口服抗糖尿病藥物 : 使用時需注意複方藥物間彼此的交互作用 類升糖素肽 -1 受體促效劑 單獨使用類升糖素肽 -1 受體促效劑時, 不會發生低血糖 合併使用類升糖素肽 -1 受體促效劑和促胰島素分泌劑, 則需注意發生低血糖的風險 35

36 第 2 型糖尿病的 注射藥物 36

37 健康生活型態的飲食和運動37 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

38 類升糖素肽 -1 受體促效劑的使用 類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP1-RA) 的作用 促進胰島素的釋出 抑制升糖素的分泌 降低血糖 減緩胃的排空 : 減少餐後血糖的上升 減少飢餓感 增加飽足感 減重效果 短效型 GLP1-RA 製劑 如 exenatide, 作用時間短, 需一日注射二次 腎功能不全患者建議需調整劑量 長效型 GLP1-RA 製劑 Liraglutide, exenatide 的長效懸液注射劑 Bydureon 及 dulaglutide 腎功能不全患者 : 使用 liraglutide 無需調整劑量 使用 dulaglutide 須謹慎使用 38

39 Composition of GLP1-RAs GLP-1 analogues C-16 fatty acid Liraglutide 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Glu Phe Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Albiglutide 2 Val 97% amino acid homology to human GLP-1 Native human GLP-1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Glu Phe Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly C-18 fatty di-acid Ser Val Ser Spacer Glu Phe His Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Semaglutide 3 Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Dulaglutide 4 Ser Val Ser 94% amino acid homology to human GLP-1 Lys Glu Ala Ala Gln Gly Glu 97% amino acid homology to human GLP-1 Leu Tyr Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg His Glu Ser Lys Ser Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ala Gln Gly Glu Leu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Tyr Ser Val Ser rh-albumin His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Glu Lys Phe Ala Ala Gln Glu Glu Leu Tyr Ser Ser Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Glu Lys Ala Ala Gln Glu Glu Leu Tyr Ser His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser IgG 90% amino acid homology to human GLP-1 GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; IgG, immunoglobulin G; rh, recombinant human 1. Victoza SmPC. July 2016; 2. Bush MA et al. Diabetes Obes Metab 2009;11: ; 3. Kapitza C et al. J Clin Pharmacol 2015;55: ; 4. Kuritzky L et al. Postgrad Med 2014;126:60 72

40 Composition of GLP1-RAs Exendin-4-based peptides Exenatide BID 1,2 Lixisenatide 3,4 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Phe Leu Arg Val Ala ~50% amino acid homology to human GLP-1 Exenatide QW 1,2 Glu Glu Glu Met Gln Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ala Lys Ser Ser Gly Ser Gly Glu Phe Native human GLP-1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ser Val Ser Leu Phe His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Arg Val Ala Glu Met Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Lys Lys Lys Glu Ser Glu Pro Pro Gln Ala Lys Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Lys Lys Exenatide molecules in a biodegradable polylactide-co-glycolide polymer matrix ~50% amino acid homology to human GLP-1 BID, twice daily; GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; QW, once weekly 1. De Young MB et al. Diab Technol Ther 2011;13: ; 2. Fineman M et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65 74; 3. Christensen M et al. IDrugs 212: ; 4. Brown DX et al. Drug Des Devel Ther 2014;8:25 38

41 GLP-1 analogues: structures and pharmacokinetics Short acting Lixisenatide Exenatide Native GLP-1 H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S E A P P S K K K K K K H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S E A P P S K H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G Long acting G G R R G G R T F T G E Aib H S D V S S V Y L E G Q A A K L W A I F E E T S D V S F T G E A H S Y L E G Q A A K R V L W A I F E E Semaglutide 18-carbon fatty acid Liraglutide 16-carbon fatty acid DPP-4 H A E G T F T S D GLP-1 V S S Q G E L Y A A K E F I A W L V R G R G Albiglutide Dulaglutide Exenatide-LAR Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012;8:

42 類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP1-RA) Pharmacokinetics Structure Size Short-acting Long-acting Exendin-4-based GLP-1-based Small Large Exenatide BID Exenatide QW Exenatide BID Liraglutide Exenatide BID Albiglutide GLP-1 RA Lixisenatide Liraglutide Albiglutide Semaglutide Dulaglutide Exenatide QW Lixisenatide Albiglutide Semaglutide Dulaglutide Exenatide QW Liraglutide Lixisenatide Semaglutide Dulaglutide Effect Gastric emptying X FPG Antibodies Penetration in the brain Effect on body weight PPG HbA 1C Effect on appetite

43 GLP-1: effects on the gastrointestinal, cardiac and central nervous systems GLP-1 Neuroprotection (animal studies) Learning and memory function (animal studies) Satiety (animal studies) Food take Gastric emptying and acid secretion Protection and improved function Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20: Flint et al. J Clin Invest 1998;101: Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38: During et al. Nat Med 2003;9: Perry et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302: Perry et al. J. Neurosci Res 2003;72: Bose et al. Diabetes 2005;54: Kavianipour et al. Peptides 2003;24: Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1: Nikolaidis, Mankad et al. Circulation 2004;109: Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:

44 類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP1-RA) 特點 使用方式與建議劑量 副作用 腎功能不全患者的使用與劑量調整 第一個類升糖素肽 -1 受體的促效劑 半衰期為 2.4 小時 Exenatide 以筆針, 每天皮下注射 5 μg 或 10 μg 二次 噁心 嘔吐 腹脹 腹瀉 頭暈和頭痛 可能發生急性胰臟炎 重度腎功能不全 (CCr< 30 ml/min): 不建議使用 晚期腎臟疾病的病人 : 不建議使用 中度腎功能不全的病人 (CCr ml/min) 謹慎使用 半衰期為 13 小時 以筆針皮下注射, 由每天 0.6 mg 開始 再依血糖控制狀況調整至每天 1.2 mg 或 1.8 mg 一天任何時間每日投予一次 建議睡前投予減低副作用 與 exenatide 類似, 但大部份會隨著時間減緩 無需調整劑量 Liraglutide 44

45 類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP1-RA) Exenatide 長效懸液注射劑 長效型 Dulaglutide 使用方式與建議劑量 須在注射前將藥粉與溶劑混合至針筒內 每 7 天皮下注射 2 mg 一次 濃度建議起始劑量為 0.75 mg, 每週一次 劑量可增加為 1.5 mg, 每週一次, 以達到更佳的血糖控制 最大的建議劑量是 1.5 mg, 每週一次 注意事項 17.1% 的接受治療者, 注射部位會有 公分結節, 約會維持 4-8 週 皮下注射後, 於 24 至 72 小時達到最高血中濃度 腎功能不全患者的使用與劑量調整 需謹慎使用 45

46 類升糖素肽 -1 受體促效劑 (GLP1-RA) 較少低血糖 體重減輕 降低大小血管併發症風險 基礎胰島素治療後,HbA 1C 仍未達標時, 類升糖素肽 -1 受體的促效劑可考慮作為第二針注射藥物 根據心血管疾病的預後研究 (cardiovascular outcome trials, CVOTs): liraglutide (LEADER) 及 semaglutide (SUSTAIN-6) 基礎胰島素合併類升糖素肽 -1 治療 : 較少發生低血糖, 並且體重會減少 但是病人忍受度較差 降低心血管併發症之風險 減少糖尿病腎病變的發生 健保規範 2016 年 8 月 1 日起,liraglutide 可與基礎胰島素併用 2018 年 4 月 1 日起,dulaglutide 可與基礎胰島素併用

47 降血糖藥物與心血管疾病預後 LEADER 試驗 (Liraglutide) 第 2 型糖尿病合併有心血管高風險族群及已有心血管疾病的患者 SUSTAIN-6 試驗 (Semaglutide) 第 2 型糖尿病合併有心血管高風險族群及已有心血管疾病的患者 主要不良心血管事件風險 ( 心因性死亡, 非致死性心肌梗塞, 非致死性腦中風 ) 主要不良心血管事件風險 ( 心因性死亡, 非致死性心肌梗塞, 非致死性腦中風 ) -13% ( 相較於對照組 ) -26% ( 相較於對照組 ) 47

48 健保新規定 Liraglutide ( 如 Victoza) (101/10/1 105/8/1) 支付規範 1. 限用於已接受過最大耐受劑量的 metformin 及 / 或 sulfonylurea 類藥物仍無法理想控制血糖之第二類型糖尿病患者 2. 當患者已接受口服降血糖藥物, 及 / 或基礎胰島素治療仍未達理想血糖控制時, 與口服降血糖藥物及 / 或基礎胰島素併用 3. 本藥品不得與 DPP-4 抑制劑 SGLT-2 抑制劑併用 備註 : 劃線部分為新修訂規定

49 健康生活型態的飲食和運動49 第 2 型糖尿病人高血糖的處理流程圖 糖化血色素 < 8.5% 糖化血色素 8.5% 使用一種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 使用兩種抗糖尿病藥 合併高血糖症狀 初診斷建議首選 :Metformin 建議先以 Insulin 治療 建議 Metformin + 建議先以 Insulin 治療 效果 : 佳 以下不同機轉的抗糖尿病 低血糖 : 低 體重 : 稍下降 副作用 : 腸胃道 / 乳酸血症 若單一治療未達控制目標時, 加上以下不同機轉的抗糖尿病藥 SU/Glinide AGI TZD DPP4i SGLT2i GLP1-RA Basal insulin 效果 : 佳低血糖 : 中體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 缺 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 稍下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 中立 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 增加副作用 : 水腫 心衰竭 骨折 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 無影響副作用 : 少見心血管實證 : 中立 效果 : 中等低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 泌尿道感染 脫水 骨折 效果 : 佳低血糖 : 低體重 : 下降副作用 : 腸胃道心血管實證 : 部份有 效果 : 最佳低血糖 : 高體重 : 增加副作用 : 低血糖心血管實證 : 中立 心血管實證 : 有 心血管實證 : 有 未達控制目標再加上另一種不同機轉的抗糖尿病藥 ( SU 和 Glinide 不建議合併,DPP4i 和 GLP1-RA 不建議合併 ) 未達控制目標建議照會專科或強化注射型藥物治療

50 糖尿病藥物治療 : 胰島素 臨床建議證據等級臨床建議強度華人資料 新診斷的第 2 型糖尿病人, 具有明顯的症狀, 且 / 或 HbA 1C 10%, 且 / 或血糖 300mg/dL, 可以考慮胰島素起始治療 低 中等 無 若單一非胰島素藥物在使用最大忍受劑量三個月後, HbA 1C 仍無法達標, 建議加上第二種口服藥, 類升糖素肽 -1 受體的促效劑或基礎胰島素 高 中等 無 第 2 型糖尿病人的血糖無法達標時, 不應該延遲胰島素治療 中 中等 無 長期控制不好或是已經有動脈硬化心血管疾病之第 2 型糖尿病人, 應該考慮使用可以降低心血管風險以及死亡率的 liraglutide 中 中等 無 50

51 糖尿病藥物治療 : 胰島素 起始胰島素時機 基礎胰島素劑量 新診斷的第 2 型糖尿病人, 如血糖太高, 且同時合併有症狀, 如 : 體重減輕 全身倦怠等, 可先考慮使用胰島素以迅速矯正病人的高血糖與臨床症狀 合併口服抗糖尿病藥與基礎胰島素治療, 是臨床常見的起始注射做法 可由 U/kg/day 開始? 基礎胰島素的功效 : 主要為抑制肝糖輸出, 因而降低空腹血糖 ; 但對於餐後血糖的控制則不佳, 往往需要藉助口服抗糖尿病藥的效果 HbA 1C 未達標 當合併口服抗糖尿病藥與基礎胰島素治療, HbA 1C 仍未達標 當使用二次注射治療, HbA1c 仍未達標 考慮加上速效或短效的餐前胰島素治療, 或類升糖素肽 -1 (glucagon-likepeptide-1, GLP-1) 或轉換成二次餐前的預混胰島素 將基礎胰島素加上速效或短效的最大餐餐前胰島素治療轉換成 basal-bolus 注射治療 或二次餐前的預混胰島素轉換成三次餐前的預混胰島素 51

52 糖尿病藥物治療 : 胰島素 開始使用胰島素後, 以下藥物的使用建議 : Metformin Insulin secretagogues Thiazolidinedione Thiazolidinedione 或 SGLT2 inhibitors 可以繼續使用 在開始使用 1 次以上餐前短 / 速效胰島素或預混型胰島素時, 就建議停用 建議減藥或停藥, 以避免水腫及體重上升 使用高劑量胰島素時, 若合併使用 thiazolidinedione 或 鈉 - 葡萄糖共同輸送器 -2 抑制劑 (SGLT2 inhibitors) 可能會改善血糖而需要調降胰島素的劑量 52

53 各種胰島素製劑作用時間 (I) 胰島素種類 起始作用最大作用持續作用 速效胰島素 Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisine 5-15 分 分 3-5 小時 短效胰島素 Regular insulin 分 2-3 小時 5-8 小時 中效胰島素 NPH insulin 2-4 小時 4-10 小時 小時 53

54 各種胰島素製劑作用時間 (II) 長效胰島素 胰島素種類起始作用最大作用持續作用 Insulin glargine (U-100) Insulin detemir (U-100) Insulin glargine (U-300) 0-6 小時無明顯高峰 小時 Insulin degludec (U-100) 2-4 小時 1-3 小時 小時 ( 胰島素濃度達到穩定狀態至少需要 5 天 ) 0-1 小時 小時 ( 胰島素濃度達到穩定狀態至少需要 3-4 天 ) 預混型胰島素 70/30 human insulin 分 2-8 小時 70/30 aspart insulin 50/50 aspart insulin 75/25 lispro insulin 分 1-4 小時 小時 50/50 lispro insulin 54

55 Gla-U300 is a New Long-acting Basal Insulin with a More Even and Prolonged PK/PD Profile vs. Gla-U100 More even and prolonged PK/PD profile Insulin concentration, µu/ml Gla-U100 Gla-U Insulin Glargine- U100 Insulin Glargine- U300 Randomized, crossover study 30 participants received once-daily subcutaneous administration for 8 days. Direct comparison between 0.4 units/kg of each treatment. PK and PD assessments performed over 36 h. Glucose infusion rate (GIR), mg/kg/min 3 2 Gla-U100 1 Gla-U Blood glucose, mg/dl Gla-U Gla-U Time, h Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014; 16:873-6; Becker RHA et al. Diabetes Care Aug 22 pii: DC_ [Epub ahead of print] 55

56 Insulin degludec Rationally designed, beyond sequence modification Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin A1 S S A21 G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N Y C N B1 S S S F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C DesB30 insulin S DesB30 G E R G F F Y T P K T O NH L-γ-Glu Glutamic acid spacer O HO O Hexadecandioyl Fatty diacid side chain N H O OH Jonassen et al. Pharm Res 2012; 29:

57 Electron Microscopic Visualisation of Soluble IDeg Multihexamers NPH crystals 1 IDeg froms soluble multihexamers 3 IGlar U100 precipitates as crystals 2 IDeg, insulin degludec; IGlar U100, insulin glargine U100; NPH, neutral protamine Hagedorn 1. Seested et al. Diabetes 2012;61 (Suppl. 1):A250; 2. Insulin glargine image data on file; 3. Seested et al. Diabetes 2016;65 (Suppl. 1):A236 57

58 Pharmacological characteristics of IDeg Twice as long half-life of IDeg compared with IGalr U100 Flat time-action profile in T1D at steady state Half-life (hours) 0.4 U/kg IDeg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg IGlar U U/kg 0.8 U/kg GIR (mg/kg/min) Mean half-life Time (hours) Serum IDeg concentration Proportion of Day 6 level (%) IDeg concentration reaches clinical steady state in 2-3 day 120 T1D Days since first dose Proportion of Day 4 level (%) 120 T2D Days since first dose Day-to-day variability (coefficient of variation %) Variability in glucose-lowering effect over 24 hours at steady state IDeg variability is four-fold lower than IGlar U100 Area under the GIR curve (time interval, hours) IDeg IGlar U100 GIR, glucose infusion rate; IDeg, insulin degludec; IGlar U100, insulin glargine U100; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; 11: ; Heise et al. Diabetes 2012; 61 (Suppl. 1):A259; Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:

59 Stable IDeg dihexamers can be co-formulated with insulin aspart IDeg with insulin aspart (IDegAsp) IDeg, insulin degludec 59

60 降血糖藥物與糖尿病腎臟疾病 大型前瞻性研究 EMPA-REG OUTCOME Trial Empagliflozin LEADER Trial Liraglutide CANVAS Trial Canagliflozin SUSTAIN-6 Trial Semaglutide 證實 SGLT2 抑制劑 GLP-1 Receptor Agonist DPP4 抑制劑 直接對腎臟作用 ( 非經由血糖控制 ) 減少 CKD 的發生和惡化

61 抗糖尿病藥依據 egfr 調整劑量之建議 藥物 egfr < 60 ml/min/1.73m 2 建議劑量調整 藥物 egfr < 60 ml/min/1.73m 2 建議劑量調整 Biguanide Biguanide Metformin Sulfonylureas Sulfonylureas Glipizide Glimepiride Glyburide Thiazolidinediones Pioglitazone egfr > < 30 不需調整劑量 建議減量使用 不建議服用 腎功能不好時, 容易有低血糖, 建議謹慎使用 不需調整劑量, 注意心臟衰竭和骨折 GLP-1 GLP1-RAs Exenatide Liraglutide Lixisenatide egfr < 30 謹慎使用 不建議服用 不需調整劑量 egfr < 30 及腎病末期患者, 臨床報告有限 < 15 不調整劑量 不調整劑量, 注意副作用及腎功能臨床報告有限 不建議服用 α Glucosidase α Glucosidase inhibitors inhibitors Acarbose Miglitol < 25 避免服用 Albiglutide Dulaglutide 不需調整劑量 不需調整劑量

62 抗糖尿病藥依據 egfr 調整劑量之建議 藥物 egfr < 60 ml/min/1.73m 2 建議劑量調整 藥物 egfr < 60 ml/min/1.73m 2 建議劑量調整 Biguanide DPP-4 inhibitors Sitagliptin egfr > < 30 不需調整劑量 每日 50mg 每日 25mg GLP-1 SGLT-2 RAs inhibitors Canagliflozin egfr < 45 不需調整劑量 每日 100mg 不建議服用 Saxagliptin > 不需調整劑量 每日 2.5mg Dapagliflozin 60 不需調整劑量 < 60 不建議服用 Linagliptin Alogliptin` 不需調整劑量 > 60 不需調整劑量 Empagliflozin 45 不需調整劑量 < 45 不建議服用 每日 12.5mg < 30 每日 6.25mg Long acting insulin Vildagliptin 50 < 50 不需調整劑量 每日 50mg Short acting insulin Premixed insulin 腎功能不好時, 容易有低血糖, 建議謹慎使用

63 謝謝聆聽 63