特刊 目录 3 序言 3 中国 NSCLC 治疗指南 : 进展与争议 7 EGFR 突变 NSCLC 的诊断 : 从指南到现实 9 治疗鳞状细胞癌的不同疗法 drfoto3 / stock.adobe.com 12 用于治疗 EGFR 突变肺癌的最佳策略 17 免疫疗法临床应答的确定 15 ALK

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1 Springer-Verlag /17 memo inoncology 特刊 大会报告 肺癌全球大会文摘 中国临床肿瘤学会第 20 届年会报告, 2017 年 CSCO 大会, 厦门,2017 年 9 月 26 日 30 日 IMPRESSUM/PUBLISHER 媒体所有者和出版机构 :Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Prinz-Eugen-Straße 8 10, 1040 Vienna, Austria, Tel.: +43(0)1/ , Fax: +43(0)1/ , Internet: ature.com, Copyright: 2018 Springer-Verlag GmbH Austria. Springer Medizin is a Part of Springer Nature. 常务董事 :Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber, Dr. Heinrich Weinheimer. 医学文案与 Springer Healthcare Shanghai, Ying Ding 合作撰写 编辑管理 :Judith Moser, MD, Stefanie Wurm, PhD. 企业出版 :Elise Haidenthaller. 版面设计 :brandlgrafik. 出版地 :Vienna. 制作地 :Fulda. 印刷 :Druckerei Rindt GmbH & Co KG, Fulda, Germany; memo, magazine of european medical oncology 杂志编辑对本副刊不承担任何责任 本出版社不对在此提供信息的准确性 完整性或实用性, 或者任何观点意见承担任何法律责任或义务 本出版社 其代理商及雇员对因持有 出版 使用或依赖从本报告获得的信息而直接或间接造成的损失或破坏一律不承担任何责任 报告内容基于诚信提供, 但不附带任何暗示保证 本出版社不对提及的任何特定商品或服务作出认可或推荐 所有文章均经过同行评审, 并且未受到任何商业影响 本期内容仅针对美国 英国 澳大利亚和加拿大以外的医疗专业人士

2 特刊 目录 3 序言 3 中国 NSCLC 治疗指南 : 进展与争议 7 EGFR 突变 NSCLC 的诊断 : 从指南到现实 9 治疗鳞状细胞癌的不同疗法 drfoto3 / stock.adobe.com 12 用于治疗 EGFR 突变肺癌的最佳策略 17 免疫疗法临床应答的确定 15 ALK 突变阳性 NSCLC 患者治疗新见解 20 靶向疗法联合放疗用于治疗脑转移 编委会成员 : Alex A. Adjei, MD, PhD, FACP, Roswell Park, Cancer Institute, New York, USA Maria Rosario Garcia Campelo, MD, Lung Cancer and Thoracic Tumors, University Hospital Quirón A Coruña, La Coruña, Spain Federico Cappuzzo, MD, Medical Oncology Department, Ospedale Civile di Livorno, Livorno, Italy Wolfgang Hilbe, MD, Department of Oncology, Hematology and Palliative Care, Wilhelminenspital, Vienna, Austria Maximilian Hochmair, MD, 1. Interne Lungenabteilung, Otto-Wagner-Spital, Vienna, Austria Massimo Di Maio, MD, National Institute of Tumor Research and Therapy, Foundation G. Pascale, Napoli, Italy Filippo de Marinis, MD, PhD, Director of the Thoracic Oncology Division at the European Institute of Oncology (IEO), Milan, Italy Barbara Melosky, MD, FRCPC, University of British Columbia and British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada Nir Peled, MD, PhD, Pulmonologist & Medical Oncologist, Thoracic Cancer Unit, Petach Tiqwa, Israel Robert Pirker, MD, Medical University of Vienna, Vienna, Austria Martin Reck, MD, Lungen Clinic Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Matthias Scheffler, MD, Lung Cancer Group Cologne, Universitätsklinikum Köln, Cologne, Germany Riyaz Shah, PhD, FRCP, Kent Oncology Centre, Maidstone Hospital, Maidstone, UK Yu Shyr, PhD, Department of Biostatistics, Biomedical Informatics, Cancer Biology, and Health Policy, Nashville, TN, USA Masahiro Tsuboi, MD, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan Gustavo Werutsky, MD, Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG), Porto Alegre, Brazil Yi-Long Wu, MD, FACS, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou, PR China 本期 Lecture Board: Wang Jie, MD, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijinga Shun Lu, MD, Shanghai Chest Hospital, Jiao Tong University; Shanghai Lung Cancer Center, Shanghai, China You Lu, MD, Thorac Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University, Sichuan Yi-long Wu, MD, FACS, Guangdong, Lung Cancer Institute, Guangzhou Caicun Zhou, MD, PhD, Department of Oncology, Shanghai Pulmonary Hospital, Affiliated to Tongji University School of Medicine, Shanghai 由 Boehringer Ingelheim 提供非限制性赞助 2 4/2017 Springer-Verlag memo

3 特刊 序言 亲爱的同事们, 在全球对抗癌症的斗争中, 覆盖世界多个地区进行临床试验已成为习惯作法, 其最终目的在于以科学上尽可能快的效率为世界各地的患者提供优异的医药产品 从当地患者中获得安全性和疗效数据是包括中国在内的许多国家的监管要求 作为非政府组织, 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 每年召开一次学术会议, 为国内外肿瘤学研究专业人士提供科学交流平台 9 月 26 日至 30 日在厦门举行的第 20 届会议的主题为 传承创新, 携手同行 本次会议秉承 CSCO 的原则, 为临床肿瘤学领域的交流与合作提供了巨大机遇, 并重点关注中国患者 在亚洲进行的临床试验不仅对诸如 EGFR 或 ALK 酪氨酸激酶抑制剂等靶向疗法以及免疫疗法的开发做出了重大贡献, 并且 还极大地促进了细胞毒性药物的使用 尤其是在肺癌领域, 东亚在过去这些年中已发展成为癌症研究的重要据点 从胸部肿瘤学的角度来看, 去年 CSCO 会议的目的旨在介绍中国非小细胞肺癌治疗指南, 并鼓励该领域取得临床研究创新 来自国际性肿瘤学试验的大量临床数据导致了信息泛滥, 并且令从事个性化医疗和生物标志物研究的肿瘤学家压力倍增 这份 memo inoncology 报告提供了 年会上讨论的肺癌治疗相关主题的简要概述 报告涵盖了从中国 NSCLC 治疗指南到 EGFR 突变 NSCLC 的诊断和治疗 肺鳞状细胞癌的不同疗法 免疫治疗应答以及脑转移肺癌患者临床治疗等多个专题 总体而言, 会议上介绍的数据突出了所有这些领域中取得的进展 我们希望,CSCO NSCLC 指南的实施 进一步的药物开发和可靠生物标志物的鉴定将会在不久的将来使治愈对众多患者而言成为可行性目标 authors own 周彩存, 医学博士中国上海同济大学医学院附属上海市肺科医院肿瘤科主任 中国 NSCLC 治疗指南 : 进展与争议 肺癌 (LC) 是全球肿瘤死亡的首要诱因 每年有 180 万人被 诊断出患有 LC, 并且每年死亡人数达 160 万 非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的 LC 类型, 其占 LC 病例的 85% 鳞状细胞癌 (SqCC) 腺癌(AC) 和大细胞癌是 NSCLC 亚型 NSCLC 的 5 年生存率仅为 15% 左右, 并且目前近 70% 的 NSCLC 患者在诊断时已处于晚期 [1] 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 的 LC 指南以循证医学和精准医学为基础 但同时也应当考虑卫生资源的可获得性 中国是一个发展不均衡的国家, 而实施 LC 治疗指南应当考虑区域发展的不均衡 药物和治疗方法的可获得性以及癌症治疗的意义 因此, 对于每个临床问题, 中国指南均给出了癌症治疗的标准建议作为基本策 略, 并且针对具有药物可获得性低的地区制定了节约成本的治疗策略作为可选策略 2017 年 9 月 26 日至 30 日在厦门举行的 年会旨在介绍这些 NSCLC 治疗指南并讨论这些建议所带来的主要争议 memo Springer-Verlag 4/2017 3

4 特刊 IA-IB 期 NSCLC 指南的争议所在 : 采用立体定向消融放疗还是亚肺叶切除术? 对于适合手术的 IA-IB 期 NSCLC 患者,2017 CSCO 指南建议, 应当以采用微创技术进行的肺叶切除术加系统性纵隔淋巴结清扫术作为基本策略 (IIA) 另一项建议是参与对手术与立体定向消融放疗 (SABR) 进行比较的临床试验 (3 级证据 ) 对于不适合手术的 IA-IB 期 NSCLC 患者, 应当以体部立体定向放射治疗 (SBRT)/SABR 作为基本策略 (IIA), 并将采用光子 质子和碳离子放疗 ( RT) 等其他先进放疗技术进行的 SBRT/SABR 作为可选策略 (IIA)[2] SBRT 或 SABR 已成为不适合手术 NSCLC 患者的标准疗法 (SOC) 然而, 对于适合手术的早期 NSCLC 患者,SABR/SBRT 是否应该成为除 SOC( 即, 肺叶切除术和淋巴结清扫术 ) 之外的替代治疗选择仍存在争议 STARS 和 ROSEL 研究在可手术的早期 NSCLC 患者中对 SABR 与手术进行了比较 在 STARS 试验中需要通过活检或细胞学评价对 NSCLC 进行组织学确认, 但在 ROSEL 中没有要求 在 ROSEL 中招募了荷兰患者 此外, 如果患者出现新的或正在生长的肺部病灶, 且该病灶具有符合恶性疾病和对 18F- 氟代脱氧葡萄糖 (18F-FDG-PET) 的亲合力的放 射学特征, 则没有获得病理学确诊的患者也符合条件 以 1:1 的比例将这两项研究中的患者随机分配至接受 SABR 或手术 这两项研究总计招募了 58 名患者, 其中 36 名患者参与 STARS,22 名患者参与 ROSEL 接受 SABR 的试验组和经历手术的试验组的中位随访时间分别为 40.2 个月和 35.4 个月 SABR 组 3 年时的预计总生存率 (OS) 为 95%, 相比之下, 手术组则为 79%(P = 0.037), SABR 组和手术组在 3 年时的无复发生存率 (RFS) 分别为 86% 和 80%(p = 0.54) [3] 手术组中有 6 名患者死亡, 相比之下,SABR 组中仅有 1 名患者死亡 总体而言, 这些结果显示出在早期 NSCLC 患者中, 相比手术组,SABR 组具有更长的 OS 更优的 RFS 和更少的死亡人数 这些数据表明, 与手术相比,SABR 可能是早期 NSCLC 患者更好的选择 出人意料的是, 另一项大型研究 NCDB 得出了与这些结果相矛盾的结论 来自该研究的数据显示, 在未匹配分析 (30.9% 与 55.2%;p < 0.001) 以及在对协变量进行调整的分析 (31.0% 与 49.9%;p<0.001) 中,SABR 与手术相比 5 年生存率显著降低 在该研究中, 根据倾向性匹配患者中的 2 项亚组分析 ( 均为 p<0.05),sabr 组与手术组相比 OS 更差 [4] 在 IA-IB 期可手术 NSCLC 患者中, 手术仍是标准疗法,SABR 则作为可选疗法 在 IA-IB 期不可手术 NSCLC 患者中, 立体定向消融放疗是 LC 治疗的优选 疗法 IIIA-N2 期 NSCLC 指南的争议 1: 新辅助疗法加手术还是并行放化疗 IIIA 期 NSCLC 是一种异质性疾病 治疗策略根据肿瘤分期 (T) 是否存在淋巴结转移 (N) 以及肿瘤的可切除性而有所不同 ( 表 1) 关于 IIIA 期 NSCLC 的主要争议涉及新辅助疗法加手术能否替代并行放化疗, 以及在临床 IIIA-N2 期可手术患者进行手术之后是否需要术后 RT 在关于新辅助疗法是应当列入基本策略还是替代并行放化疗的各种研究中所持观点相互矛盾 在招募了 429 名 IIIA 期 NSCLC 患者的 INT0139 试验中, 所有患者均在接受采用并行放化疗的治疗后被随机分配至手术组或根治性 RT 组 研究显示, 在 IIIA-N2 期可手术 NSCLC 患者中, 与新辅助治疗加并行 RT 相比, 新辅助治疗加手术的无进展生存期 (PFS,12.8 与 10.5 个月 ;p = 0.017) 和 OS(33.6 与 21.7 个月 ;p = 0.002) 获得增加 [5] 与之相反, 其他研究显示 PFS 或者 OS 在新辅助治疗加手术与并行 RT 之间不存在差异 在招募了 579 名患者的 EO- RTC08941 研究中, 所有患者均在接受新辅助疗法 3 周后被随机分配至手术组或 RT 组, 并接受相关治疗 在手术组与 RT 组之间未观察到具有统计学意义的 OS(16.4 与 17.5 个月 ;p = 0.596) 和 表 1 IIIA-N2 期 NSCLC 不同亚型的不同治疗策略 IIIA-N2 分期类型新辅助手术辅助术后 RT 并行 RT 可手术单区 - 基本策略 x x x x 可手术单区 - 可选策略 x x x x 可手术多区 - 基本策略 x 可手术多区 - 可选策略 x x x x 可手术但无法切除 x 4 4/2017 Springer-Verlag memo

5 特刊 PFS(9 与 11.3 个月 ;p=0.605) 差异 [6] SAKK ESPATUE 和 GLCCG 研究报告了类似结果, 这表明新辅助疗法加手术与并行 RT 之间无显著差异 因此, 基于目前 IIIA-N2 期可手术 NSCLC 患者的治疗依据, 并行 RT 仍是基本策略 新辅助疗法用于治疗 IIIA- N2 期 NSCLC 患者需要进一步研究 IIIA-N2 期 NSCLC 指南的争议 2: 术后放疗 总生存率 1,0 0,8 0,6 0,4 0, 随访期 ( 月 ) 未放疗 术后放疗 p < 0,001 3 年 OS 5 年 OS 未 PORT 43,3 % 27,8% PORT 49,4 % 34,1 % 60 IIIA-N2 期 NSCLC 患者治疗中存在的另一争议在于是否应当应用术后放疗 (PORT) 三维适形放疗和调强放疗等精确 RT 技术已广泛应用于 LC 的治疗 该治疗策略减少了由心脏毒性引起的非癌症相关死亡 Corso 等人进行了回顾性病例对照研究, 该研究纳入 6,979 名 II-III-N2 期 NSCLC 患者 结果显示,PORT 组的 5 年 OS 率显著高于对照组 (34.1% 与 27.8%; p<0.001), 其中 PORT 组的 OS 率增加 6.3%[7]( 图 1) Urban 等人对来自 SEER 数据库的 4,773 名经历手术的 N2 患者的数据进行了分析, 根据分析结果,PORT 组中的死亡风险显著降低 (HR = 0.9;p = 0.026)[8] Mikell 等人和 Robison 等人报道了在 pn2 NSCLC 患者中 PORT 占优势的类似结果 [9, 10] 然而,Wisnivesky 等人报道,PORT 并不改善老年 ( 65 岁 )pn2 NSCLC 患者的生存率 (HR,1.1;p = 0.3)[11] 因此, 采用术后放疗进行治疗显示出对 III-N2 期 NSCLC 患者的疗效显著增加 然而, 尚不清楚 PORT 是否适合老年患者 因此, 需要进一步的研究 IV 期 EGFR 突变 NSCLC 指南 : 阿法替尼 (afatinib) 作为一线推荐疗法在 2017 CSCO 指南中, IV 期表皮生长 图 1: 采用和未采用 PORT 的 IIIA-N2 期患者的总生存率 因子受体 (EGFR) 突变 NSCLC 患者的标准一线策略包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 阿法替尼 吉非替尼 (gefitinib) 埃克替尼(icotinib) 和厄洛替尼 (erlotinib) 可选策略包括厄洛替尼或吉非替尼加化疗 铂类化疗或铂类化疗加 VEGF 抑制剂贝伐珠单抗 (bevacizumab)( 体力状态 [PS], 0-1;IIA) 在 IV 期 EGFR 突变 NSCLC 患者对一线 EGFR TKI 耐药后, 应当基于进展状态作出治疗决策 该指南建议, 对于局部进展继续采用 EGFR TKI 加局部疗法 (IIA), 而对于缓慢进展继续采用初始 EGFR TKI 疗法 (IIA) 作为基本策略 对于快速进展的患者, 应当进行 EGFR 突变检测 对于 EGFR T790M 阳性患者, 应考虑将奥希替尼 (osimertinib) 或铂类化疗作为基本策略 (I 级证据 ), 而在 T790M 阴性患者中则采用铂类化疗 (I 级证据 ) 对于一线 EGFR TKI 耐药后的 IV 期 EGFR 突变 NSCLC 患者, 应考虑参与基于耐药突变的临床试验作为可选策略 [12] ( 顺铂加吉西他滨 (gemcitabine)/ 多西他赛 (docetaxel)/ 紫杉醇 (paclitaxel)/ 长春瑞滨 (vinorelbine))(i 级证据 ) 或卡铂类化疗 ( 卡铂 (carboplatin) 加吉西他滨 / 多西他赛 / 紫杉醇 / 长春瑞滨 )(I 级证据 ) 可选策略为参与临床试验 对于不适合铂类治疗 PS 评分为 2 的患者而言, 单药化疗应当作为基本策略, 而最佳的支持治疗应当作为可选策略 [12] 对于 SqCC 患者的二线治疗而言, 单药化疗应当作为基本策略 (I 级证据 ), 阿法替尼则应当作为可选策略 (IB) 如之前所述,SqCC 是一种异质性疾病, 并且在治疗该实体瘤方面几乎没有任何进展, 特别是对于晚期 SqCC 而言 然而,2017 CSCO LC 指南更新了晚期 SqCC 的二线治疗建议 此次更新主要基于来自 LUX Lung 8(LL8) 试验的证据 LL8 在一线化疗后的晚期 SqCC 患者中对阿法替尼与厄洛替尼进行了比较 结果显示, 与厄洛替尼组 相比, 阿法替尼组中显示出改善的 用于晚期 SqCC 的指南 PFS( 中位数 2.6 个月 [95% CI, ] 与 1.9 个月 [ ];HR 0.81,95% CI 根据 2017 CSCO 指南, 应当基于 PS 评分和患者对铂类的耐受性选择 SqCC 患者的治疗策略 对于适合铂类治疗 PS , p = ) 和 OS( 中位数 7.9 个月 [95% CI, ] 与 6.8 个月 [ ];HR 0.81,95% CI ,p = 评分为 0-1 的患者的一线治疗而言, 基 ) [13]( 图 2) 因此,CSCO 本策略为铂类化疗, 包括顺铂类化疗 2017 还推荐阿法替尼作为晚期 SqCC 患 memo Springer-Verlag 4/2017 5

6 特刊 100 阿法替尼 厄洛替尼 100 阿法替尼 厄洛替尼 无进展生存率 (%) 阿法替尼 : 中位数 2.6 个月 (95 % CI ) 厄洛替尼 : 中位数 1.9 个月 (95 % CI ) HR 0,81 (95 % CI ) p=0,0103 总生存率 (%) 阿法替尼 : 中位数 7.9 个月 (95 % CI ) 厄洛替尼 : 中位数 6.8 个月 (95 % CI ) HR 0,81 (95 % CI ) p=0, 风险数 时间 ( 月 ) 风险数 时间 ( 月 ) 阿法替尼 厄洛替尼 阿法替尼 厄洛替尼 图 2: 晚期 SqCC 患者中阿法替尼与厄洛替尼相比的 PFS( 左 ) 和 OS( 右 ) 者的二线治疗 ( 请参阅第 9-11 页关于 SqCC 的更多信息 ) HER2 阳性 NSCLC 指南 : 阿法替尼作为国内推荐疗法 HER2 是在 NSCLC 中鉴定出的驱动基因, 其中国内 HER2 突变的发生率为约 1.92% [14] 然而, 尚没有用于 HER2 突变 NSCLC 的 SOC, 这为临床实践带来了难题 阿法替尼的活性在临床前 HER2 突变 LC 模型和 HER2 突变 NSCLC 患者的临床研究中得到证实 在 CSCO 2017 年会上, 介绍了阿法替尼在国内用于治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的研究设计 (NCT ), 该研究于 2016 年 3 月启动 [15] 参考文献 1 Goldstraw P et al., Non-small-cell lung cancer. Lancet 378: Fan Y et al., Guidelines for I-IIIa LC 3 Chang JY et al., Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol Jun;16(6): Yerokun BA et al., A national analysis of wedge resection versus stereotactic body radiation therapy for stage IA non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg Aug; 154 (2): e4. 5 Albain KS et al., Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet Aug 1; 374(9687): Jan P et al., Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Corso CD et al., Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non-small-cell lung cancer using the National Cancer Database. J Thorac Oncol Jan;10 (1): Urban D et al., Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol Jul; 8 (7): Mikell JL et al., Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol Mar;10(3): Robinson CG et al., Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: A review of the National Cancer Data Base. J Clin Oncol Mar 10; 33(8): Wisnivesky JP et al., Postoperative radiotherapy for elderly patients with stage III lung cancer. Cancer Sep 15;118 (18): Zhefeng L et al., Guidelines for advanced LC therapy 13 Soria JC et al., Afatinib versus erlotinib as second -line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015, 16 (8): Zhangzhou H et al., Mutational subtypes and prognosis of non-small-cell lung cancer harboring HER2 mutations. 15 Caicun Z et al., Afatinib in patients with advanced HER2 mutation-positive NSCLC previously treated with chemotherapy. CSCO /2017 Springer-Verlag memo

7 特刊 EGFR 突变 NSCLC 的诊断 : 从指南到现实 在过去十年中, 对驱动非小细胞肺癌 (NSCLC) 中肿瘤发生 维持和进展的关键分子和细胞机制的日益了解促进了各种新药物靶点的发现和新治疗策略的开发 晚期 NSCLC 患者的标准疗法 (SOC) 正在从基于患者临床病理特征经验性选择疗法转向根据患者肿瘤的分子图谱使用生物标志物驱动的治疗 亚洲患者中最常见的突变是 EGFR 突变, 其出现在 60.5% 的肺腺癌 (AC) 患者中 因此, 有效准确地检测 EGFR 突变对于后续疗法的选择, 尤其是对于亚洲 NSCLC 患者而言十分重要 在 年会上, 关于 EGFR 突变 NSCLC 诊断的讨论主要集中在如何选择合适的 EGFR 突变检测方法 另一得到激烈讨论的主题是第三代 EGFR TKI 耐药机制方面的最新进展 对症下药 ARMS IHC NGS 组织活检还是液体活检? LC 的分子分型对于选择合适的治疗策略必不可少 精准肿瘤学是目前用于管理众多晚期 NSCLC 患者的循证 SOC 在携带 EGFR 异常情况的晚期 / 转移性肺 AC 患者中, 相比使用传统细胞毒性药物, 应用由吉非替尼 厄洛替尼和阿法替尼等口服 TKI 组成的姑息性靶向疗法始终有助于获得更有利的结果 然而, 选择合适的方法用于准确 快速 一致地检测 EGFR 突变或其他突变在 NSCLC 的治疗中越来越重要 基于专家共识制定的中国 NSCLC 治疗指南界定了用于常规检测的最低要求以及鉴定晚期 NSCLC 患者中 EGFR 突变的可选策略 [1] 在常用于检测 EGFR 突变的方法中,Sanger 测序是最为灵敏的方法, 其次是扩增受阻突变系统 (ARMS) 和新一代测序 (NGS) 根据 2017 CSCO 关于检测晚期非鳞状 NSCLC 分子亚型的指南,ARMS 应当用作在通过免疫组织化学 (IHC) 进行诊断的患者中检测 EGFR 突变的标准策略 只有当组织难以获取时, 血液样品才是 ARMS 检测的可选方案 然而, 这些建议与美国国家综合癌症网络 (NCCN) 关于 AC 的指南不同,NCCN 建议通过 NGS 进行分型, 以检测 EGFR 和 ALK 突变 对该差异的一种解释在于可能是由于不同地区间卫生资源的不均衡以及不同的诊断意义 关于中国食品药品监督管理局批准作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 二线治疗的第三代 EGFR TKI 奥希替尼, 中国指南建议, 应当使用 PCR-ARMS Cobas NGS 或 ddpcr 通过组织活检检测 T790M 突变 只有当组织样品难以获取时, 才应考虑通过 PCR- ARMS super-arms Cobas cdna- NGS 或 ddpcr 进行液体活检作为对一线 EGFR TKI 治疗耐药的晚期非鳞状 NSCLC 患者的标准策略 液体活检基于通过诸如 NGS 等高通量 DNA 测序检测从人体获得的血液 汗液 尿液和其他液体中的 DNA 片段 液体活检的主体是循环肿瘤 DNA( ctdna) 循环肿瘤细胞 (CTC) 和外来体 如 Reckamp KL 等人所报道 [2], 血浆中 EGFR T790M 和 L858R 突变以及 19 缺失的检测灵敏度分别为 93% 100% 和 87%, 特异性分别为 94% 100% 和 96%( 表 1) 这表明突变富集 NGS 测定适合于检测晚期 NSCLC 患者中的 EGFR 突变 同时,Thress KS 等人还报道, 可以通过 ctdna 液体活检在对 EGFR TKI 治疗耐 药的患者中检测 EGFR T790M 突变和 EGFR C797S 突变 [3] Sundaresan 等人指出通过 CTC ctdna CTC/ctDNA 进行的液体活检与组织活检 (74% 62% 和 69%) 在 T790M 突变检测方面具有高度一致性 [4] 因此,2017 CSCO 指南建议, 通过 ARMS 进行的组织活检应当作为由 IHC 诊断的晚期 NSCLC 患者分子分型的标准策略 尽管液体活检在出现 EGFR TKI 耐药后检测出 EGFR 突变或 EGFR T790M 方面展现出更高的灵敏度和特异性, 但 2017 CSCO 指南仅在组织活检不可用时才推荐液体活检作为可选方案 总结而言,CSCO 制定了中国 NSCLC 患者的诊断指南, 综合考虑各个方面, 而不仅仅是基于各项技术的灵敏度和特异性 奥希替尼耐药机制的新见解 关注 L792 突变选择性抑制 EGFR TKI 敏化和 EGFR T790M 耐药突变的第三代 EGFR TKI 奥希替尼已经改变了 EGFR 突变晚期 NSCLC 的二线 SOC III 期 FLAURA 研究关注奥希替尼在先前未经治疗的 EGFR 突变 ( 外显子 19 缺失或 L858R 突变 ) 晚期 NSCLC 患者中的疗效 FLAURA 的结果显示, 奥希替尼比第一代 EGFR TKI 的 PFS 更高 但是, 获得性耐药仍不可避免 EGFR C797S 突变被认为代表了对该药物最显著的耐药机制, 但还可能存在其他 EGFR 突变 在 年会上, 来自同济大学医学院的周彩存教授介绍了一份病例报告, 该报告报道了 Leu792 处的新型 EGFR 突变, 这可能代表了另一种抗奥希替尼的耐药机制 [6] 对当使用 memo Springer-Verlag 4/2017 7

8 特刊 第三代 TKI 奥希替尼作为二线治疗时发生进展的 IV 期肺 AC 患者进行了调查, 收集血浆样品和从胸腔积液获得的样品用于获得无细胞 DNA(cfDNA), 并通过 NGS 对 416 个癌症相关基因进行测序 结果显示, 除最常见的 T790M/ C797S 突变外,Leu792 也发生突变, 包括突变 L792F L792Y 和 L792H 深入的分析和结构预测表明了 C797S 突变在阻断奥希替尼与 EGFR 结合方面的作用 [7] T790M 突变率 国内研究数据第一代和第二代 EGFR TKI 可显著延长晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的 PFS 但是, 已经观察到耐药性 EGFR T790M 突变出现在 60% 对第一代和第二代 EGFR TKI 耐药的患者中 [8] 虽然 T790M 的相关数据主要从国外研究中获得, 但在 年会上, 介绍了一项专门针对中国患者的 T790M 突变率进行评估的大样本研究 [9] 该项研究在横跨中国北部 东部 中部和南部 32 个城市的 79 个中心进行 自 2017 年 3 月 31 日以来, 从经历 EGFR TKI 治疗后发生疾病进展 (PD) 的患者中共获得 2,693 份样品, 其中包括 1,427 份血液样品 (53%) 和 1,266 份组织样品 (47%) 在所有组织样品中, 81.7% 从组织活检中获得 在 91.8% 的样品中, 癌细胞的百分比超过 10% 组织和血液检查的 T790M 突变检出率分别为 62.8% 和 27.5%( 图 1) 组织检查结果显示, 在 T790M 突变患者中,39.3% 22% 0.7% 和 0.8% 的患者 分别同时具有 19 缺失 L858R 突变 罕见突变 ( 或外显子 19 缺失和 L858R 突变两者 ) 以及无其他 EGFR 突变 没有任何 EGFR 突变的患者仅在 7.2% 的病例中观察到 血液检查结果显示, 在 EGFR T790M 突变患者中,17.5% 9.7% 0.2% 和 0.1% 的患者分别具有 19 缺失 L858R 突变 罕见突变和无其他 EGFR 突变 没有任何 EGFR 突变的患者在 40.2% 的病例中观察到 亚组分析显示在年龄 性别 数量 方法或获得的组织部位方面没有差异 在肿瘤细胞分数 <10% 和 10% 的组织中,T790M 突变率分别为 50% 和 63.9% 这意味着, 即使在肿瘤细胞分数低于 10% 的活检中,T790M 突变检测也可用作诊断的标志物 因此, 中国吉林省长春肿瘤医院 表 1 NGS 测定在血浆 EGFR 突变检测中的表现 组织活检 肿瘤 / 正常基因组 DNA 突变发现 个性化标志物 抽血 无细胞 DNA 突变恢复 特征 样本类型 值,n % T790M 灵敏度 所有尿量, ml 72 % (34 of 47) 尿量, ml* 93 % (13 of14) 尿量,10-89 ml* 64 % (21 of 33) 血浆 93 % (38 of 41) 特异性 尿液 96 % (54 of 56) 血浆 94 % (60 of 64) L858R 灵敏度 所有尿量, ml 75 % (12 of 16) 所有尿量, ml* 80 % (4 of 5) 尿量,10-89 ml* 73 % (8 of 11) 血浆 100 % (17 of 17) 特异性 尿液 100 % (50 of 50) 血浆 100 % (48 of 48) 外显子 19 缺失灵敏度 所有尿量, ml 67 % (28 of 42) 尿量, ml* 83 % (10 of 12) 尿量,10-89 ml* 60 % (18 of 30) 血浆 87 % (34 of 39) 特异性 尿液 94 % (47 of 50) 血浆 96 % (47 of 49) Reckamp KL 等人 J Thorac Oncol (10): * 推荐尿量 90ml 8 4/2017 Springer-Verlag memo

9 特刊 7,2 % 1,7 % ET790M + 19 del T790M + L858R T790M + 无 EGFR T790M + 19 del + L858R T790M +19 del L858R 罕见突变 无 EGFR T790M 17,5 % 14,4 % 14 % 39,3 % T790M T790M 40,2 % 9,7 % 17,7 % 0,1 % 0,2 % T790M 0,8 % 0,7 % 22 % 1,6 % 13,1 % 图 1: 根据组织 ( 左 ) 或血液 ( 右 ) 检查获得的 T790M 突变率 的程颖教授指出, 通过组织检查获得的 T790M 突变发生率为 62.8%, 这与以往研究的结果类似 发现在血液检查中 T790M 检测灵敏度相对较低, 这表明未来将需要更加灵敏的方法 [8] 参考文献 1 Li Y et al., Molecular typing for LC 2 Reckamp KL et al., A highly sensitive and quantitative test platform for detection of NSCLC EGFR mutations in urine and plasma. J Thorac Oncol Oct; 11(10): Thress KS et al., Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med Jun; 21(6): Sundaresan TK et al., Detection of T790M, the acquired resistance EGFR mutation, by tumor biopsy versus noninvasive blood-based analyses. Clin Cancer Res Mar 1 ;22(5): Soria JC et al., Osimertinib in Untreated EGFR- Mutated Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Jan 11;378(2): doi: /NEJMoa Caicun Zhou et al., Development of precision medicine in advanced NSCLC 7 Chen K et al., Novel mutations on EGFR Leu792 potentially correlate to acquired resistance to osimertinib in advanced NSCLC. J Thorac Oncol Jun;12(6):e65-e68. 8 Camidge DR et al., Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol Aug;11(8): Cheng Y et al., T790M rate in Chinese advanced NSCLC after resistance to EGFR TKI 治疗鳞状细胞癌的不同疗法 鳞状细胞癌 (SqCC) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的组织病理学亚型之一, 并且占到 NSCLC 患者中的 20% 至 30% [1] 遗憾的是, 很少有研究探索 SqCC 患者的治疗选择, 并且 SqCC 治疗进展滞后于其他 NSCLC 组织病理学和 / 或分子亚型 [2] 在 年会上, 与 SqCC 相关的主要信息表明, 免疫疗法和靶向疗法没有带来令人满意的结果 此外, 还报道了阿法替尼用于治疗 SqCC 患者的最新进展 免疫疗法 可观的前景还是残酷的现实? CheckMate 017 试验对纳武单抗 (nivolumab) 和多西他赛作为 SqCC 患者的二线治疗进行了比较, 其中纳武单抗与多西他赛相比显示出改善的无进展生存期 (PFS,3.6 与 2.8 个月 ; 死亡或疾病进展的风险比 [HR],0.62; 95% 置信区间 [CI], ; p= ) 和总生存期 (OS;9.2 与 6.0 个 月 ;HR,0.59;95% CI, ;p = ) [3] OAK 试验对 atezolizumab 和多西他赛作为 SqCC 患者的二线或三线治疗进行了比较, 其中 atezolizumab 与多西他赛相比也显示出改善的 OS(8.9 与 7.7 个月 ;p = ) [4] 尽管这些 CheckMate 017 和 OAK 试验显示出免疫疗法作为 SqCC 患者二线治疗的可喜结果, 但是采用免疫疗法作为一线疗法进行治疗的 SqCC 患者的 memo Springer-Verlag 4/2017 9

10 特刊 应答较差 Govindan R 等人 [5] 进行了一项 III 期研究, 对紫杉醇加卡铂联合易普利姆玛 (ipilimumab)(10 mg/ kg) 或安慰剂作为 SqCC 患者的一线治疗进行了比较 但是, 两个治疗组之间的 PFS(5.6 与 5.6 个月 ) 和 OS(13.4 与 12.4 个月 ;p = 0.25) 没有差异 因此, 在 年会上, 位于中国广州的广东省肺癌研究所 广东省人民医院以及广东省医学科学院的周清教授指出, 尽管免疫疗法在治疗各种癌症中起到关键作用, 但对于治疗 SqCC 患者疗效甚微 [6] 联合靶向疗法 : 多种药物, 但获益甚微根据 指南, 治疗 SqCC 患者的基本策略是铂类化疗 EGFR 阻断抗体作为晚期 SqCC 的一线治疗 SQUIRE 试验对重组人 IgG1 抗 EGFR 单克隆抗体 necitumumab 加化疗与单独化疗作为 SqCC 患者的一线治疗进行了比较 其中,necitumumab 加化疗和单独化疗的 OS 曲线几乎重叠 虽然 OS 的绝对差异很小 (11.5 与 9.9 个 月 ;HR,0.84;95 % CI, ;P = 0.01), 但这种 EGFR 阻断抗体被美国食品药品监督管理局批准为晚期 SqCC 患者的一线治疗 [7] 阿法替尼作为晚期 SqCC 的二线治疗 LUX-Lung 8 试验对阿法替尼与厄洛替尼作为晚期 SqCC 患者的二线治疗进行了比较 对于所有患者而言, 与厄洛替尼相比, 阿法替尼显示出更大改善的 PFS( 2.6 与 1.9 个月 ;HR, 0.81; 95% CI, ;p = ) 和 OS(7.9 与 6.8 个月 ;HR,0.81;95% CI, ;p = )[8] 在关注中国患者的更新亚组分析中, 与厄洛替尼相比, 阿法替尼提供了数值意义上更大的 PFS(2.79 与 2.76 个月 ;p = ) 和 OS(10.84 与 8.21 个月 ;p = )( 图 1)[9] 尽管在中国亚组中阿法替尼与厄洛替尼相比没有显著优势, 但中国 NSCLC 治疗指南的确推荐阿法替尼作为晚期 SqCC 的二线治疗 总而言之, 尽管与 SqCC 患者的 传统 标准疗法相比, 靶向疗法并未显示出作为一线或二线治疗的显著优效性, 但大多数组织和国家仍将靶向疗 法作为 SqCC 患者的推荐治疗选择 阿法替尼长期缓解者此外,LUX-Lung 8 试验报道了关于阿法替尼长期缓解者 (LTR; 采用 12 个月阿法替尼治疗 ) 的事后分析 其中,5% 的 SqCC 患者为 LTR, 中位 PFS 为 16.6 个月, 中位 OS 为 21.1 个月 还在 LTR 与其余阿法替尼治疗患者之间比较了通过新一代测序获得的患者基因表达谱 ErbB 异常在 LTR 中比在整体阿法替尼治疗患者中更常见 ( 图 2)[10] 使用 Veristrat 对患者血清蛋白进行质谱分析也显示, 就评级为 Veristrat- 良的患者而言,LTR 与整体阿法替尼治疗患者相比有所改善 (88% 与 62%) 对于接受后续治疗发生进展的所有患者, 其中在数据截止时,8/14 LTR 中止阿法替尼治疗并接受 1 次后线系统性治疗,6/14 LTR 维持阿法替尼治疗 ; 并且其中一名患者接受阿法替尼直到死亡 因此, 从这项关于阿法替尼 LTR 的事后分析得出结论, 化疗失败后, 这些 SqCC 患者中有 5% 的患者能够获得长期缓解 ErbB 家族突变或 Veristrat- 良状态的存在可以作为晚期 SqCC 患者对阿法替尼长期缓解的生物标志物 阿法替尼 (n = 36) 厄洛替尼 (n = 31) 中位数, 月 HR (95% CI) 0.69 ( ) p 值 阿法替尼 (n = 36) 厄洛替尼 (n = 31) 中位数, 月 HR (95% CI) 0.70 ( ) p 值 预计 OS 概率 预计 PFS 概率 风险数 时间 ( 月 ) 风险数 时间 ( 月 ) 阿法替尼 厄洛替尼 阿法替尼 厄洛替尼 图 1: 中国 SqCC 亚组中采用阿法替尼与采用厄洛替尼相比的预计总生存概率 ( 左 ) 和预计无进展生存概率 ( 右 ) 10 4/2017 Springer-Verlag memo

11 特刊 阿法替尼加西妥昔单抗 (cetuximab) 作为晚期 SqCC 的二线治疗联合阿法替尼的二线治疗方案未满足晚期 SqCC 患者的需求仍是临床需要解决的问题, 对于 EGFR-T790M 突变阴性肿瘤患者而言尤为如此 EGFR 抑制剂西妥昔单抗在临床前研究中已经显示出与阿法替尼的协同活性 [11] 在 年会上报告了阿法替尼加西妥昔单抗的 IB 期研究数据, 研究 1(S1;NCT ) 在对吉非替尼 / 厄洛替尼 (G/E) 耐药的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中进行, 研究 2(S2;NCT ) 在未经筛选的接受过大量预先治疗的晚期实体瘤患者 ( 包括 SqCC 患者 ) 中进行 在 S1 中, 这些对 G/E 耐药的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者采用阿法替尼 ( 每日一次 40 mg) 加西妥昔单抗 ( 每 2 周一次 500 mg/m2) 进行治疗 在 S2 中, 这些包括 SqCC 在内的晚期实体瘤患者采用阿法替尼 ( 每日一次 40 mg) 加西妥昔单抗 ( 每周一次 250 mg/m2) 进行治疗 在 S1 中, 疾病控制率 (DCR) 为 71%, 中位 PFS 为 4.7 个月, 由于治疗相关不良事件所导致的中止率为 13% 在 S2 中, 总体 DCR 为 55%, 但 SqCC 患者的 DCR 更高, 达到 75% SqCC 患者的中位 PFS 为 11.9 周, 治疗相关不良事件发生率与研究 S1 中观察到的类似, 占总患者人群的 12% [12] 从这些研究中得出的结 论认为, 阿法替尼加西妥昔单抗为对 G/E 耐药的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者 以及接受过大量预先治疗的 SqCC 患者 提供获益, 并且安全性可被接受 正在进行中的新型靶向疗法相关 研究 20 % 20 % 0 % 10 % 50 % 已经对用于 SqCC 患者的新型靶向疗法 进行了探究 ; 然而, 大多数研究并未 得到期望的结果 成纤维细胞生长因 子受体抑制剂 ( 多韦替尼 (dovitinib) ) 磷酸肌醇 3- 激酶抑制剂 (pictilisib) 血小板衍生生长因子受体抑 制剂 ( 莫特塞尼 (motesanib)) 和聚 ( 腺苷二磷酸核糖 ) 聚合酶抑制剂 (iniparib) 的相关研究均由于缺乏疗效或 不良事件而提前终止 S1400 研究是第 一项由政府 学术界和制药公司合作 进行的关注 SqCC 的研究, 其包括分别 针对驱动致癌基因阳性和阴性 SqCC 的 S1400B/C/D/E 和 S1400A/1 子研 2,3 % 4,6 % 6,8 % 6,8 % 81,1 % 长期缓解者 (n = 10) 所有阿法替尼治疗患者 (n = 132) 图 2: 长期缓解者 ( 左 ) 与所有阿法替尼治疗患者 ( 右 ) 之间 ErbB 家族变体突变的比较 ERbB WT EGFR ErbB2 ErbB3 ErbB4 究 ASCO 2017 年会上提供了来自 S1400B/C/D 的数据, 对 GDC-0032( 磷 酸肌醇 3- 激酶抑制剂 ) 帕博西尼 (palbociclib)( 细胞周期蛋白依赖性 激酶 4/6 抑制剂 ) 以及 AZD4547( 成纤 维细胞生长因子受体抑制剂 ) 与多西 他赛的疗效进行了比较 ; 但是, 这些 子研究由于缺乏疗效而提前终止 尽管目前的形势不利于将新型靶 向疗法用于 SqCC 患者, 但新潜在疗法 的相关研究仍在继续, 包括采用反义 寡核苷酸 (apatorsen) 和细胞周期阻 断剂 (abemaciclib) 进行的研究 周 清教授因此指出, 尽管对用于 SqCC 患 者的新疗法进行的大多数研究尚未成 功, 但该领域仍在向前迈进 [6] 参考文献 1 Hirsh V et al., New Developments in the Treatment of Advanced Squamous Cell Lung Cancer: Focus on Afatinib. Onco Targets Ther. 2017;10: Schumacher TN et al., Neoantigens in Cancer Immunotherapy. Science. 2015;348(6230): Brahmer J et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373: Rittermeyer A et al., Atezolizumab versus Docetaxel in Patients with Previously Treated Non Small-Cell Lung Cancer (OAK): a Phase 3, Open- Label, Multicentre Randomised Controlled Trial. The Lancet. 2017;389(10066); Govindan R et al., Phase III Trial of Ipilimumab Combined With Paclitaxel and Carboplatin in Ad- vanced Squamous Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(30): Zhou Q et al., Progression and Challenge of SqCC.. 7 Thatcher N et al., Necitumumab plus Gemcitabine and Cisplatin versus Gemcitabine and Cisplatin Alone as First-Line Therapy in Patients with Stage IV Squamous Non Small-Cell Lung Cancer (SQUIRE): an Open-Label, Randomised, Controlled Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2015;16(7): Soria JC et al., Afatinib versus Erlotinib as Second-Line Treatment of Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung (LUX-Lung 8): an Open-Label Randomised Controlled Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2015;16(8): Lu S et al., Afatinib versus Erlotinib for Second- Line Treatment of Chinese Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung: a Subgroup Analysis of the Phase III LUX-Lung 8 Trial. CSCO Lu S et al., Post-hoc Analysis of Afatinib Long- Term Responders in the Phase III LUX-Lung 8 Trial in Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Lung.. 11 Regales L et al., Dual Targeting of EGFR Can Overcome a Major Drug Resistance Mutation in Mouse Models of EGFR Mutant Lung Cancer. J Clin Invest. 2009;119(10): Charles J et al., The Story of Afatinib plus Cetuximab in the Treatment of Patients with NSCLC to Date.. memo Springer-Verlag 4/

12 特刊 用于治疗 EGFR 突变肺癌的最佳策略 EGFR TKI 的出现改变了 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗标准 IPASS 是在中国 EGFR 突变 NSCLC 患者中对第一代 EGFR TKI 吉非替尼与铂类化疗进行比较的首个开放随机化研究 结果显示, 吉非替尼组的无病生存期 (DFS) 显著高于化疗组 因此,IPASS 为在晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中使用第一代 EGFR TKI 奠定了基础 [1] 在 2017 年 CSCO 年会上,EGFR 靶向治疗相关讨论主要集中于三个主题 第一, 用于晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线 二线和三线标准治疗策略以及可选治疗策略 ; 第二, 靶向疗法和放疗联合用于 EGFR 突变 NSCLC 患者 ; 第三, 关注中国 NSCLC 患者 EGFR 靶向治疗研究的相关最新数据和新颖见解 EGFR 突变阳性肺癌治疗的最佳策略 : 一线治疗在 CSCO 最近发表的肺癌 (LC) 治疗指南中, 第一代 EGFR TKI( 厄洛替尼或吉非替尼 ) 和第二代 EGFR TKI 阿法替尼被推荐为晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的标准一线治疗 [2] 根据 2017 年 CSCO 指南, 在中国, 阿法替尼改变了针对 IV 期 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗建议 来自 LUX-Lung(LL)3 6 和 7 试验的数据表明, 与第一代 EGFR TKI 治疗或化疗相比, 阿法替尼可延长患者的 PFS 和 OS, 并提高客观缓解率 (ORR)[3,4] 在 2017 年 CSCO 年会上介绍了针对中国患者的最新数据 LL6 对阿法替尼 (n = 217)40 mg/d 与 6 个周期的吉西他滨 / 顺铂 (G/C)(n = 110) 进行了比较 与 G/C 相比, 阿法替尼的 PFS 更长 ( 中 位数,11.0 与 5.6 个月 ;HR 0.30;p < ) 此外, 与 G/C 相比, 阿法替尼在 19 缺失患者中改善了 OS( 中位数,31.6 与 16.3 个月 ;HR,0.61;p = ) 在使用阿法替尼进行治疗的中国患者中未观察到非预期 AE [5] LL7 对阿法替尼与吉非替尼作为 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗进行了比较, 结果显示阿法替尼组的 PFS ORR 和至治疗失败的时间 (TTF) 显著高于吉非替尼组 深入分析表明, 无论 EGFR 突变类型如何, 阿法替尼与吉非替尼相比均显示出 OS 改善 (27.9 与 24.5 个月 ) 和 TTF 增加 (13.7 与 11.5 个月 ;p = 0.007) 安全性结果显示, 阿法替尼剂量减少降低了治疗相关 AE 的发生率和严重程度 [6,7] 因此, 作者得出结论认为, 就 PFS OS TTF 和安全性方面,EGFR 突变 NSCLC 患者能够从一线阿法替尼治疗中获益 此外,2017 年 CSCO 年会上还报告了 LL3 LL6 和 LL7 的长期生存率分析 根据这些分析,LL3 LL6 和 LL7 中的长期缓解者 (LTR; 阿法替尼治疗 3 年 ) 分别有 10% 10% 和 12% 相比之下,LL7 中使用吉非替尼的长期缓解者仅为 4 % 最后, 位于中国广州的广东省肺癌研究所 广东省人民医院以及广东省医学科学院的吴一龙教授指出, 阿法替尼 30mg 或 40mg 可能是中国 EGFR 突变 NSCLC 患者的最佳选择 [8] 对接受一线阿法替尼的患者进行的不同二线治疗的分析显示, 结果表明奥希替尼大有前景 : 总计 37 名停用阿法替尼的患者随后接受奥希替尼, 其中大部分在三线及以上治疗 对于这些患者, 在任何治疗线中, 奥希替尼的中位治疗时间长达 20.2 个月, 且在超过 4 年的中位随访期后仍未达到 OS( 图 1)[9] 因此, 这些发现支持, 一线阿法替尼治疗和随后包括奥希替尼在内的后续治疗可能是 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的可选策略 奥希替尼 从二线疗法上升为一线疗法? 奥希替尼是第三代 EGFR TKI 在 AURA AURAext AURA2 AURA3 AURA17 和 AURA18 研究中进行的检测显示, 对于对第一代和第二代 EGFR TKI 耐药的患者, 奥希替尼的 ORR 约为 60%-70%, PFS 为 个月 AURAext 和 AURA2 研究表明, 一旦患者对第一代 EGFR TKI 耐药, 则奥希替尼可能替代铂类化疗成为 EGFR T790M 阳性 NSCLC 患者的可选方案 [10] 然而, 应当注意,AURAext 和 AURA2 是单组研究, 因此缺乏证据表明奥希替尼可以替代化疗用作对第一代 EGFR TKI 耐药的患者的二线治疗 AURA3 是对奥希替尼与铂 - 培美曲塞 (pemetrexed) 作为先前接受过 EGFR TKI 治疗的 EGFR T790M 阳性晚期 NSCLC 患者的二线治疗进行比较的头对头研究 AURA3 证明, 与铂 - 培美曲塞组相比, 奥希替尼治疗组具有改善的 PFS(10.1 与 4.4 个月 ;HR, 0.3; p<0.001) [11] 因此,2017 年 NCCN 指南建议, 奥希替尼应作为 EGFR T790M 阳性晚期 NSCLC 患者二线治疗的标准疗法 (SOC) FLAURA 是对奥希替尼与第一代 TKI 作为 EGFR 突变 ( 即外显子 19 缺失或 L858R 突变 ) 晚期 NSCLC 患者的一线治疗进行比较的首个头对头研究 患者被随机分为两组, 分别用奥希替尼 ( 每日一次 80 mg) 或第一代 EGFR TKI( 每日一次吉非替尼 250 mg 或厄洛 12 4/2017 Springer-Verlag memo

13 特刊 替尼 150 mg) 进行治疗 主要终点是根据 RECIST 1.1 评估的疾病进展 与 SOC 组相比, 奥希替尼组的中位 PFS 明显更长 (18.9 与 10.2 个月 ;p < ) ( 图 2) 奥希替尼组的 ORR 稍高 (80% 与 76%;p = ), 且缓解的中位持续时间 (DoR) 也更高 (17.2 与 8.5 个月 ) 安全性特征分析表明, 与接受 SOC 的患者相比, 奥希替尼组中的患者出现更少的 AE 此外, 使用奥希替尼也降低了严重 AE( 等级 > 3) 的发生率 (34% 与 45%) OS 的中期分析结果 ( 数据成熟度,25%) 表明奥希替尼在优效性方面尚不具有正式的统计学意义, 但令人鼓舞的数据显示出存活获益的趋势 ( 死亡 HR, 0.63) [12] 如果选择奥希替尼作为一线治疗, 则还应考虑其他限制因素, 诸如 T790M 突变检测的限制, 奥希替尼耐药性的异质性机制以及第一代 第二代和第三代 EGFR TKI 间的交叉耐药性 因此, 中国台湾省台北市国立台湾大学医学院附设医院的杨志新教授指出, 是否指定第三代 EGFR TKI 奥希替尼作为一线治疗药物目前尚不确定, 因为其在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的功效尚未完全明确 [13] 用于中国患者的达克替尼 (dacomitinib) ARCHER 1050 在 2017 年 ASCO 年会上报告了 ARCHER 1050 试验的数据 该试验研究了另一种 EGFR 靶向药物达克替尼 ( 第二代 EGFR TKI) 在 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗中, 与第一代 EGFR TKI( 吉非替尼 ) 相比, 达克替尼的 PFS 更长 (14.7 与 9.2 个月 ;HR,0.59; P < ) 有趣的是, 在本研究招募的 452 名患者中,231 名为中国人 因此, 在 2017 年 CSCO 年会上重点介绍了这些患者的数据 ARCHER 1050 的主要入选标准是 预计 OS 概率 晚期 NSCLC 和存在一种 EGFR 突变 (19 缺失或 Leu858Arg 突变 ) 患者被随机 分为两组, 分别接受口服达克替尼 (45 mg/ 天,28 天为一周期 ) 或口服 吉非替尼 (250 mg/ 天,28 天为一周 期 ) 直至疾病进展或直至满足另一项 中止标准 主要终点是通过设盲独立 审查评估的 PFS 在中国患者的亚组分 析中, 达克替尼组的 PFS 显著高于吉非 替尼组 ( 根据设盲独立审查为 16 与 9.2 个月, 而根据研究者分析为 18.4 与 11.1 个月 ) 中国患者的 ORR 与总人群中 的 ORR 相似, 而达克替尼的 DoR 高于吉 非替尼 (15.6 与 8.3 个月 ) ARCHER 1050 的数据显示出达克 替尼作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的 一线治疗的有利结果 然而, 作者指 出, 虽然关于 PFS 的数据很有前景, 但 在 OS 方面是否会取得满意结果尚不清 楚 此外, 仍有一些其他重要问题尚 未得到解答 : 达克替尼对于 LC 患者中 CNS 转移的治疗效果如何? 作为广谱 TKI, 达克替尼的耐药机制是什么? 如 果患者对达克替尼产生耐药性, 是否 存在任何替代的治疗策略? 因此, 仍 需进行进一步研究来调查达克替尼作 为 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线疗法的疗 效 [14] 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 NE = 无法评价 25 th 中位数 75 th 59,3 NE NE 生存时间 ( 月 ) 阿法替尼 图 1: 最初接受阿法替尼且随后在任何线中接受奥希替尼的患者的探索性 OS 分析 EGFR 突变 NSCLC 患者的三线治 疗 ALTER0303 在 2017 CSCO 关于 LC 治疗的指南中, 晚 期 NSCLC 患者的一线和二线治疗定义 如下 : 取决于驱动致癌基因状态, 大多 数患者应接受 EGFR TKI 治疗 间变性 淋巴瘤激酶 (ALK)TKI 治疗或化疗作 为一线治疗 在对一线治疗 ( 阿法替 尼 ) 耐药的情况下, 患者应接受奥希替 尼或化疗作为二线治疗 越来越多的患 者有机会接受三线治疗和进一步的治 疗 然而, 迄今为止, 尚无 SOC 用于 NSCLC 的三线治疗条件 ALTER0303 试 验为二线治疗失败后如何治疗 NSCLC 患者提供了有用信息 调查安罗替尼 (anlotinib) 的 III 期研究 ALTER0303 是一项随机化双盲安 慰剂对照研究 安罗替尼是抑制 VEGFR PDGFR 和 FGFR 等的多靶点 TKI ALTER0303 的主要入选标准是先 前一线和二线治疗失败的晚期 NSCLC 患者 患者被随机分为安罗替尼组或 安慰剂组 主要终点分析显示, 接受 安罗替尼治疗患者的 OS 显著高于接受 安慰剂的患者 ( 9.6 与 6.3 个 月 ;HR,0.68;95% CI 0.54,0.87;p = ) 此外,ORR 和 DCR 分析显 示, 安罗替尼的结果更优 (ORR,9.18% memo Springer-Verlag 4/

14 特刊 与 0.7%;p < ;DCR,80.95% 与 37.06%;p < ) 所有 AE 均可预测, 包括疲劳 高血压 皮肤毒 中位 PFS, 月 (95 % CI) 奥希替尼 18.9 (15.2, 21.4) SOC 10.2 (9.6, 11.1) 性 TSH 升高和高甘油三酯血症 因此, 中国上海交通大学附属上海市胸科医院的韩宝惠教授指出, 需要更大样本量的进一步研究来深入评 无进展生存概率 HR = 0.46 (95 % CI ) p < 估安罗替尼的安全性 然而, 考虑到目前的数据, 安罗替尼有望成为三线 20 条件下的标准 NSCLC 疗法 [15] EGFR TKI 耐药后的治疗策略精准医学改变了 LC 患者的治疗格局 然而, 基于包括 IPASS First- SIGNAL WJTOG3405 NEJ002 OPTIMAL ENSURE LL3 和 LL6 在内的先前研究报道, 接受 EGFR TKI 的 EGFR 突变患者的 PFS 为 8-14 个月 这意味着采用 EGFR TKI 治疗后获得性耐药终将发生 那么产生 EGFR TKI 耐药性后应采取何种最佳治疗策略? Mok TS 等人指出, 在对一线 EGFR TKI 耐药的 T790M 突变阳性患者中, 与铂类化疗相比, 采用奥希替尼治疗的 PFS ORR 和 DCR 显著增加 根据进展类型,T790M 阴性的患者应采取不同的治疗 ASPIRATION 试验纳入了对一线 EGFR TKI 耐药后进展缓慢的患者 继续使用厄洛替尼治疗延长了 PFS, 而未发生新的 AE[16] 然而, 招募了进展快速患者的 IMPRESS 表明长期吉非替尼治疗并未提供获益 [17] 联合使用 EGFR TKI 的局部治疗在治疗对一线 EGFR TKI 治疗耐药的患者中也发挥了核心作用 Weickhardt AJ 等人报道, 用局部疗法加 EGFR TKI 治疗的患者的 PFS 为 10 至 13.8 个月 除了最常见的突变 ( 即发生率为 61% 的 T790M 突变 ) 之外,Piotrowska 等人介绍了用于其他相对罕见耐药机制的额外策略, 诸如用于 SCLC 转化 (3%) 的依托泊苷 (etoposide)/ 铂 风险数 奥希替尼 SOC ( EP) 方案和用于未知耐药机制 (21%) 的化疗或免疫疗法 [18] 因此, 作者得出结论认 为,T790M 突变患者应接受奥希替 尼, 但如果患者出现 SCLC 转化, 则应 采用 EP 策略 然而, 对于耐药机制未 获识别的患者尚无明确的治疗策略, 需要进一步的研究 [19] EGFR 突变肺癌的靶向疗法和放疗 放疗 (RT) 和并行放化疗经常用于 I-III 期 NSCLC 在 2017 年 CSCO 年会上报告 了放疗和靶向疗法联合使用的结果 RTOG0617 研究比较了并行放化疗 联合或不联合靶向治疗在 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者中的结果 该试验显示, 联合没有带来 OS 获益 正在进行中的 研究比较了 RT 联合 EGFR TKI 与单独使 用 RT 在局部晚期 (LA) EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效 虽然体外数据 显示有利于 EGFR TKI 联合 RT 的喜人结 果 [20], 但在 LA EGFR 突变 NSCLC 患者 中对 RT 联合 EGFR TKI 与单独使用 RT 进 行比较的 Alliance 和 RTOG 1210 临床试验却带来了不确定性结果 随机分配后的时间 ( 月 ) 图 2: 与使用第一代 EGFR TKI( 吉非替尼或厄洛替尼 ) 相比, 使用奥希替尼作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗的 PFS 相比之下,RT 联合 EGFR TKI 作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线和二 线治疗却观察到有前景的结果 Helena A 等人报道, 对于一线 EGFR TKI 耐药的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患 者, 该联合疗法的 PFS 和 OS 分别为 10 和 41 个月, 这是二线条件下令人鼓舞的 结果 Magnuson WJ 等人报道的另一 项回顾性研究显示, 分别使用立体定 向放射外科手术 (SRS) 和全脑放疗 (WBRT) 治疗并随后接受 EGFR TKI 作 为一线治疗的患者的 OS 结果分别为 46 和 30 个月 因此, 作者得出结论认为, 在未 经筛选的 NSCLC 患者中,EGFR 靶向疗 法联合 RT 并未改善临床结果 EGFR 靶 向疗法联合 RT 在 LA 致癌基因阳性 NSCLC 患者中的疗效尚不清楚, 因此 需要进一步研究 RT 在晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效似乎很有前景, 但需进行确认, 因而需要进一步前瞻 性研究 [21] 机制不同, 剂量选择不同 国 内第三代 EGFR TKI 开发的经验教 训 第三代 EGFR TKI 奥希替尼的首项临床 前试验于 2011 年启动 仅 5 年后, 在 2016 年 8 月, 奥希替尼就被中国食品药 14 4/2017 Springer-Verlag memo

15 特刊 品监督管理总局 (CFDA) 批准在中国 每天两次, 而一旦患者出现部分缓解 该使用 300 mg 的 avitinib 剂量 [22] 进行临床实践 这与获批可能需要 7.5 (PR) 则增加剂量 最终结果显示, 年以上的其他新药大相径庭 在 2017 所有剂量组之间的安全性无差异, 这 年 CSCO 年会上, 吴一龙教授谈到了国 与先前显示 AE 频率随剂量递增而增加 内另一种第三代 EGFR TKI avitinib 开发 的观察结果不同 在 300mg 的剂量下观 的经验教训 察到最高 ORR(52%), 这也表明对 评估 avitinib 的 I 期研究是一项开放 avitinib 而言有良好的药代动力学特 的剂量递增研究 初始剂量为 50 mg, 征 因此, 这些数据表明,2 期研究应 参考文献 1 Mok TS et al., Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med Sep 3;361(10): Yang N et al., Upgrade of osimertinib to first line treatment? 3. Yang JC et al., Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol Jul;16(7): Park K et al., Afatinib versus gefitinib as firstline treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol May;17(5): Xu CR et al., Afatinib vs cisplatin/gemcitabine for the first-line treatment of Chinese patients with advanced EGFR-mutation positive (EGFRm+) NSCLC: subgroup analysis of the LUX-Lung 6 trial. 6. Zhang L et al., Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation positive (EGFRm+) NSCLC: updated OS data from LUX-Lung 7. 7 Zhang L et al., Afatinib vs gefitinib for the firstline treatment of EGFR-mutation positive (EGFRm+) NSCLC (LUX-Lung 7): time to treatment failure and impact of afatinib dose adjustment. 8 Wu YL et al., Long-term response to first-line afatinib in patients with advanced EGFR mutationpositive (EGFRm+) NSCLC: analysis of LUX-Lung (LL) 3, 6 and 7. 9 Sequist L et al., Subsequent therapies postafatinib among patients with EGFR mutation positive NSCLC in LUX-Lung (LL) 3, 6, Goss G et al., Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, singlearm, phase 2 study. Lancet Oncol Dec;17(12): Mok TS et al., Osimertinib or platinumpemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med Feb 16;376(7): Soria JC et al., Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non small-cell lung cancer. N Engl J Med Jan 11;378(2): doi: /NEJMoa Yang JC et al., Optimal strategy for treatment of EGFR mutation positive lung cancer Choice and Sequence. 14 Zhou Q et al., Dacomitinib vs gefitinib for firstline (1L) treatment of advanced EGFR+ non-smallcell lung cancer (NSCLC) in Chinese patients (ARCHER 1050). 15 Han B et al., Third-line treatment: A randomized, double-blind, placebo controlled phase III ALTER-0303 study Efficacy and safety of anlotinib treatment in patients with refractory advanced NSCLC. 16 Park K et al., First-line erlotinib therapy until and beyond response evaluation criteria in solid tumors progression in Asian patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer: the ASPIRATION study. JAMA Oncol Mar;2(3): Soria JC et al., Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFRmutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol Aug;16(8): Piotrowska Z et al., Treatment of EGFRmutant lung cancers after progression in patients receiving first-line EGFR tyrosine kinase inhibitors: a review. JAMA Oncol Jul 1;2(7): Zhao J et al., Treatment strategy after resistance in driver oncogene positive NCLCL. CSCO Baumann M et al., Selective inhibition of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase by BIBX1382BS and the improvement of growth delay, but not local control, after fractionated irradiation in human FaDu squamous cell carcinoma in the nude mouse. Int J Radiat Biol Jul;79(7): Fu X et al., Radiotherapy and target medicine for LC. 22 Wu YL et al., Lessons learned from developing the 3rd Generation EGFR inhibitors in China. ALK 突变阳性 NSCLC 患者治疗新见解 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是一种融合致癌基因, 且 NSCLC 患者中 ALK 突变的发生率在不同种族间类似 在 2017 年 CSCO 年会上, 治疗 ALK 突变阳性 NSCLC 患者的主要进展与针对一线和二线治疗的新建议, 以及对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生耐药前后管理患者的最佳策略有关 会议还报道了伴随 EGFR-ALK 突变患者的管理策略 ALK 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗 CSCO 推荐使用克唑替尼 (crizotinib) 作为 ALK 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗 然而, 最近发表的 J-ALEX 和 ALEX 研究对艾乐替尼 (alectinib) 与克唑替尼作为这些患者的一线治疗进行了比较, 结果显示, 与克唑替尼相 比, 艾乐替尼获得改善的无进展生存期 [1] 因此,NCCN 的 NSCLC 指南推荐使用艾乐替尼作为 ALK 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗 [2] 基于 J-ALEX 和 ALEX 试验的结果, 中国北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任王洁教授指出, 虽然艾乐替尼已被证实比克唑替尼更加有效, 但目前正在进行中的关于其他 ALK 抑制剂的 III 期研究 memo Springer-Verlag 4/

16 特刊 克唑替尼耐药性 艾乐替尼 色瑞替尼耐药性 劳拉替尼耐药性 布加替尼耐药性 ( 即使用布加替尼 (brigatinib) 的 ALTA-1L 试验, 使用劳拉替尼 (lorlatinib) 的 CROWN 试验和使用 ensartinib 的 exalt3 试验 ) 仍使用克唑替尼作为对 照组的一线治疗 因此, 使用克唑替尼 作为对照一线治疗的这种设置目前是否 适当存在疑问 [3] ALK 突变阳性 NSCLC 的二线治 疗 : 新的突破? (a) 扩增 / 突变 (b) 旁路轨迹 (c) 其他 RTK2 RTK2 P P P P RTK1 P P P P P P P RTK1 TKI P TKI STAT ERK PI3K ALK 融合基因扩增 L1196M G1269A I1171T/N/S G1202R V1180L F1174C/V G1202R G1202del D1203N + F1174C C1156Y + L1198F (G1202R) E1210K + S1206C E1210K + D1203N 图 1: 对第二代和第三代 ALK TKI 耐药的三种主要机制的图解 获得性耐药是 ALK TKI 在临床实践中作 为一线治疗的主要限制 约有 30% 使用 克唑替尼治疗的难治性肿瘤在 ALK 激酶 结构域 ( 包括 G1269A L1196M C11 56Y L1152R S1206Y 1151Tins G1 202R 和 F1174L) 中显示出具有耐药突 STAT ERK 变 [4] 劳拉替尼是第三代 ALK TKI, 在 临床前研究中显示对大多数耐药突变 有效 [5] 虽然这些数据很有前景, 但 仍需在对一线治疗耐药的 ALK 突变阳性 NSCLC 患者中进行临床研究加以证 实 PI3K EGFR ckit 与 SCF IGF1R cmet 基因扩增 MEK 突变 Src 活化 cmet 扩增 P-gp 介导的药物导出 P-gp 介导的药物导出 Lin JJ 等人, Cancer Discov Feb;7(2): doi: / CD Epub 2017 年 1 月 25 日 TKI ALK TKI 耐药机制 : 研究和结果 几项研究正在探索克唑替尼耐药机制, 而对第二代和第三代 ALK TKI 的此类研 究甚少 然而, 在 2017 年 CSCO 年会 上, 王教授指出, 对第二代和第三代 ALK TKI 耐药似乎主要存在三种机制 : (i) 扩增 / 突变, 诸如对艾乐替尼耐药 的 G1202R 对色瑞替尼 (ceritinib) 耐 药的 F1174C/V 对劳拉替尼耐药的 C1156Y+L1198F 以及对布加替尼耐药的 G1202R;(ii) 旁路激活, 诸如对艾乐替尼耐药的 cmet 基因扩增和对色瑞替尼耐药的 MEK 突变 ; 以及 (iii) 其他机制, 诸如 P-gp 介导的药物导出 ( 图 1) 因此, 王教授认为, 诸如与 EGFR TKI 联合等治疗策略可能有利于防止旁路激活产生的耐药性, 阻断通过 EGFR 旁路途径产生的耐药 ALK 阳性 NSCLC 的异质性诊断和治疗在 NSCLC 患者中已经观察到伴随突变, 其中 EGFR-ALK 伴随突变的发生率约为 0.1% [6] Lou 等人 [7] 报道, 与化疗 克唑替尼或血管内皮生长因子受体 TKI 相比, 使用 EGFR TKI 对 EGFR-ALK 突变 NSCLC 患者进行一线治疗提供了更好的结果 然而,Lo Russo G 等人进行的研究 [8] 报道认为, 对于同时出现 EML4-ALK 重排和 EGFR 突变的 NSCLC 患者,ALK TKI 相比 EGFR TKI 提供了更高比率的完全 / 部分缓解 (51.3% 与 43.4%) 作者指出,Lou 等人 [7] 和 Lo Russo G 等人 [8] 之间的差异可能是由于伴随 ALK/EGFR 突变的异质性模式 [9] 参考文献 1 Peters S et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(9): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non Small Cell Lung Cancer; version 7, Jie W et al., Treatment Strategy for Advanced ALK-Positive NSCLC.. 4 Gainor JF et al., Emerging Paradigms in the Development of Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Lung Cancer. J Clin Oncol. 2013;31: Zou HY et al., PF , an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015;28(1): Ulivi P et al., Nonsquamous, Non Small-Cell Lung Cancer Patients Who Carry a Double Mutation of EGFR, EML4-ALK or KRAS: Frequency, Clinical-Pathological Characteristics, and Response to Therapy. Clin Lung Cancer. 2016;17(5): Lou NN et al., Clinical Outcomes of Advanced Non Small-Cell Lung Cancer Patients with EGFR Mutation, ALK Rearrangement and EGFR/ALK Co-Alterations. Oncotarget. 2016;7(40): Lo Russo G et al., Concomitant EML4-ALK Rearrangement and EGFR Mutation in Non Small Cell Lung Cancer Patients: a Literature Review of 100 Cases. Oncotarget. 2017;8(35): Cai W et al., Intratumoral Heterogeneity of ALK-Rearranged and ALK/EGFR Coaltered Lung Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(32): /2017 Springer-Verlag memo

17 特刊 免疫疗法临床应答的确定 在过去 13 年中, 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗发生了翻天覆地的变化 两种新治疗方法 ( 靶向治疗和免疫疗法 ) 的出现推翻了之前医生和患者对 NSCLC 治疗标准的看法 然而, 并非所有 NSCLC 的驱动致癌基因均得到了鉴别 仍有大量具有未知驱动致癌基因突变的患者无法从目前可用的靶向疗法中获益 此外, 对这些靶向疗法的获得性耐药无一例外会发生 免疫疗法的开发基于免疫系统的三大重要特征 : 特异性 适应性和记忆性 免疫疗法的概念以通过调节免疫微环境或破坏免疫耐受来消除癌细胞为基础, 这与其他常规治疗概念不同 免疫疗法已被用于治疗各种癌症, 并且已表现出可显著延长实体瘤患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存率 (OS) 在 2017 年 CSCO 年会上,NSCLC 免疫疗法的主题主要集中于 :1 一线和二线免疫疗法;2 确定免疫疗法应答 ;3 选择合适的生物标志物 ; 以及 4 使用免疫疗法的持续时间 晚期 NSCLC 的免疫疗法现状 : 一线和二线治疗 CheckMate 017 和 CheckMate 057 试验对纳武单抗免疫疗法和多西他赛作为一线化疗失败的晚期 NSCLC 患者的二线治疗进行了比较 在这些研究中, 与多西他赛相比, 纳武单抗改善了客观缓解率 (ORR: 20% 与 9%) 和 OS( 个月与 个月 ;CheckMate 017: 风险比 [HR], 0.62;CheckMate 057:HR,0.75) 此外, 免疫疗法的安全性结果也更占优势 (3-4 级不良事件 :8%-10% 与 54% -56%) 随后的 Keynote 010 和 OAK 研究验证了这些免疫疗法的获益, 分别将派姆单抗 (pembrolizumab) 和 atezolizumab 与多西他赛在晚期 NSCLC 患者的治疗中进行了比较, 结果具有可比性 ( 即, 使用免疫疗法获得改善的 ORR 和 OS; 表 1)[1] 免疫疗法作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗也显示出疗效提高 KEYNOTE-024 对单一免疫药物派姆单抗与铂类化疗作为 PD-L1 50%, EGFR/ALK 突变阴性晚期 NSCLC 的一线 治疗进行了比较 其中, 使用派姆单抗治疗患者的 PFS 改善 (10.3 与 6 个月 ;HR,0.50;95% CI, ;p <0.001), 预计使用派姆单抗的患者在第 6 个月时的存活率为 80.2%( 95% CI,72.9%-85.7%), 而使用化疗则为 72.4%(95% CI,64.5%-78.9%) 两组均未达到中位 OS, 但使用派姆单抗相对于化疗的 OS 显著改善 ( 死亡 HR,0.60;95% CI, ;p = 0.005)[2] 与单独使用化疗相比, 免疫疗法联合化疗也表现出患者获益增加 KEYNOTE-021 队列 G 对派姆单抗加化疗与单独使用化疗作为 EGFR/ALK 突变阴性晚期 NSCLC 患者的一线治疗进行了比较 联合治疗相对于单独化疗提供了改善的 PFS( 19.0 与 8.9 个月 ;HR,0.54;95% CI, ;P =0.0067) 和 OS( 未达到与 20.9 个月 ;HR 0.59,95% CI, ;p = )[3] 派姆单抗加化疗达到 19 个月的 PFS, 这尤为鼓舞人心, 因为该 PFS 高于 ECOG 4599 研究中血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗加化疗的 PFS(PFS,12.5 个月 ), 而贝伐珠单 表 1 免疫疗法作为晚期 NSCLC 患者二线治疗的主要结果 研究 纳武单抗 (PD-1) 派姆单抗 (PD-1) Atezilizumab (PD-L1) CheckMate 017 CheckMate 057 Keynote 010 OAK 纳武单抗多西他赛纳武单抗多西他赛 Pembro 2 Pembro 10 多西他赛 Atezolizumab 多西他赛 ORR 20 % 9 % 20 % 9 % 18 % 18 % 9 % 14 % 13 % OS ( 月 ) HR 年 OS 42 % 24 % 51 % 39 % 43.2 % 52.3 % 34.6 % 55 % 41 % PFS ( 月 ) HR G3-4AEs 8 % 56 % 10 % 54 % 13 % 16 % 35 % 15 % 43 % memo Springer-Verlag 4/

18 特刊 抗加化疗已在美国成为晚期 NSCLC 的一线疗法 [4] 事实上, 在 2017 年 CSCO 年会上, 中国上海交通大学附属上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心的陆舜教授指出, 从 KEYNOTE-021 队列 G 的数据来看, 派姆单抗加化疗已显示出相比贝伐珠单抗加化疗具有优效性 但是, 当前结果均基于 II 期研究 如果 KEYNOTE-189 III 期研究提供相似结果, 则派姆单抗加化疗可能由此取代贝伐珠单抗加化疗成为晚期 NSCLC 的一线疗法 [5] 联合使用不同免疫药物作为晚期 NSCLC 患者的一线治疗的研究也获得了有前景的结果 CheckMate 012 对纳武单抗联合易普利姆玛与纳武单抗单药作为 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者的一线治疗进行了比较 在总患者人群中, 与单独使用纳武单抗相比, 联合治疗的 ORR 更高 (43% 与 23%) 此外, 对于联合治疗,PD-L1 50% 患者的 ORR 极大地提高到了 92% 安全性结果显示, 与单独使用纳武单抗相比, 联合治疗的任何级别不良事件的发生率均略高, 但目前的结果仍可接受 [6] 因此, 陆教授得出结论认为, 抗 PD-L1/PD-1 疗法应被考虑作为晚期 NSCLC 患者的二线治疗 仍需进一步研究来确定免疫疗法是否能成为这些患者的一线治疗 [5] 确定免疫疗法应答 :EGFR 突变和肿瘤突变负荷虽然免疫疗法在晚期 NSCLC 患者治疗中的疗效已得到证明, 但这些患者中仅有一部分从抗 PD-L1/PD-1 疗法中获益 Gainor JF 等人 [7] 指出,EGFR 野生型或重度吸烟者可能获益于 PD-L/PD-1 抑制剂, 而 EGFR 突变患者或从未 / 轻度吸烟者则不行 CheckMate 057 和 Keynote 010 试验获得了类似结果 [8] 为了确定 EGFR 野生型和 EGFR 突变患者的治疗效果为何不同,Gainor JF 等人 [7] 分析了同时存在的 PD-L1 表达和 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 在该研究中, 仅 4.3% 的患者显示同时存在的高 PD-L1 表达 (PD-L1+;50%) 和高水平 CD8+ TIL(TIL+) Teng MW 等人 [9] 报道, 肿瘤微环境可影响抗 PD-L1/PD-1 治疗的效果,I 型 (TIL+/PD-L1+) 肿瘤患者最有可能获 益于抗 PD-L1/PD-1 单药疗法 他们还提出, 较小比例的 EGFR 突变 NSCLC 患者同时存在 TIL+/PD-L1+, 这可能是在全患者组中观察到免疫疗法预后不良的原因 [10] 如前所述, 肿瘤突变负荷 (TMB) 也可能是对治疗产生应答的一个因素 [11] Gibbons DL 等人 [12] 对当前吸烟者与终身不吸烟者之间的 TMB 进行了比较, 当前吸烟者的 TMB 显著更高 ( 图 1) Rizvi NA 等人 [13] 随后报道, 高 TMB 的 NSCLC 患者可比低 TMB 的患者获得更长的存活期 因此, 他们提出,TIL+/PD-L1+ 患者的比例较小意味着 EGFR 突变肿瘤通常对免疫疗法不敏感 此外, 吸烟者亚组中的高 TMB 表明吸烟者相对于不吸烟者对免疫疗法更加敏感 PD-L1: 良好的生物标志物? PD-L1 表达长期以来在临床试验中被用作预后因素或分层因素 然而, 新近证据表明,PD-L1 可能不是最佳的生物标志物 CheckMate 012 显示, 与 PD-L1 < 1% AD: 终生不吸烟者 AD: 当前不再吸烟 > 15 年 AD: 当前吸烟者 鳞状 突变 /Mb 图 1: 当前吸烟者与终生不吸烟者相比, 肺腺癌和鳞状细胞癌的肿瘤突变负荷 密度 18 4/2017 Springer-Verlag memo

19 特刊 的患者相比,PD-L1 1% 患者的 ORR 提高 2 倍至 3 倍 然而,KEYNOTE-010 显示, 相比多西他赛, 仅 PD-L1 50% 的患者使用派姆单抗会具有更大的 OS 当选择 1% 的 PD-L1 作为阈值时, 使用派姆单抗的 PD-L1 1% 亚组未观察到 PFS 获益 在 CheckMate 026 试验中也观察到类似结果, 这再次表明, 当选择 1% 的 PD-L1 作为阈值时, 患者可能不会从免疫疗法中获益 因此, 在 2017 年 CSCO 年会上, 来自美国丹佛科罗拉多大学的 Fred Hirsch 教授表示, 肺癌患者治疗指南应将 50% 的 PD-L1 表达作为阈值 然而, 这些结果均来自 II 期研究, 因此仍需 III 期研究进行证实 [14] 在 CheckMate 026 的探索性分析中,TMB 的进一步分子特征也被认为是生物标志物, 这将患者分为可能从 免疫疗法获益的群体与不从免疫疗法获益的群体 在 CheckMate 026 的亚组分析中, 与化疗相比, 纳武单抗在高 TMB 患者中获得的中位 PFS 明显更高 ( 9.7 与 5.8 个月 ) 当使用 TMB 和 PD-L1 表达的组合作为分层因素时, 对于接受纳武单抗治疗的患者来说, 与低 TMB 或 PD-L1 < 50% 的患者相比, 高 TMB 和 PD-L1 50% 的患者显示出 PFS 改善 由此,Hirsch 教授指出,TMB 可能代表了选择可获益于免疫疗法的 NSCLC 患者的替代生物标志物 然而, 仍需进一步研究将 PD-L1 表达与 TMB 和 / 或其他生物标志物的组合作为分层决定因素, 以指导临床医生选择 NSCLC 患者的适当疗法 免疫疗法的持续时间 : 连续治疗与治疗中止 CheckMate 153 试验在晚期 NSCLC 患者中对连续纳武单抗与 1 年固定治疗时间的纳武单抗进行了比较 连续治疗组中患者的 PFS( 未达到与 10.3 个月 ) 和 6 个月 PFS 率 (80% 与 69%) 均较高 与 1 年固定治疗时间的纳武单抗相比, 除 PFS 改善之外, 连续治疗组患者也得到改善的完全 / 部分缓解 ( 未达到与 10.6 个月 ;HR,0.45;95% CI, ) 和疾病稳定 ( 未达到与 9.6 个月 ;HR,0.44;95% CI, ) 因此, 正如陆教授所指出, 连续治疗比仅一年的治疗提供改善的结果 但是, 连续治疗是否优于 2 年治疗还有待观察 [5] 参考文献 1 Horn L et al., Nivolumab versus Docetaxel in Previously Treated Patients with Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes from Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol. 2017;35(35): Reck M et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1 Positive Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375: Borghaei H et al., Updated Results from KEYNOTE-021 Cohort G: a Randomized, Phase 2 Study of Pemetrexed and Carboplatin (PC) with or without Pembrolizumab (pembro) as First-Line Therapy for Advanced Nonsquamous NSCLC. Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v /annonc/mdx440 4 Tyagi P et al., Bevacizumab, When Added to Paclitaxel/Carboplatin, Prolongs Survival in Previously Untreated Patients with Advanced Non Small-Cell Lung Cancer: Preliminary Results from the ECOG 4599 Trial. Clin Lung Cancer. 2005;6(5): Lu S et al., Progression of Immunotherapy for LC. 6 Hellman MD et al., Nivolumab plus Ipilimumab as First-Line Treatment for Advanced Non Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 012): Results of an Open-Label, Phase 1, Multicohort Study. The Lancet Oncol. 2017;18(1): Gainor JF et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non Small Cell Lung Cancer: a Retrospective Analysis. Clin Cancer Res. 2016;22(18): Lee CK et al., Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non Small Cell Lung Cancer a Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2017;12(2): Teng MW et al., Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration and PD-L1. Cancer Res. 2015;75(11): Gainor JF et al., The Role of Immunotherapy in Oncogene Driven Lung Cancer.. 11 Alexandrov LB et al., Signatures of Mutational Processes in Human Cancer. Nature. 2013;500(7463): Gibbons DL et al., Smoking, p53 Mutation, and Lung Cancer. Mol Cancer Res. 2014;12(1): Rizvi NA et al., Cancer Immunology. Mutational Landscape Determines Sensitivity to PD-1 Blockade in Non Small-Cell Lung Cancer. Science. 2015;348(6230): Hirsch FR et al., PD-L1 vs Tumor Mutation Burden and Other Immune Markers. CSCO memo Springer-Verlag 4/

20 特刊 靶向疗法联合放疗用于治疗脑转移 肺腺癌常常转移到脑部, 且脑转移患者的预后较差 在相当一部分原发性肺腺癌和脑转移患者, 特别是亚洲患者中发生 EGFR 基因突变 据 2017 年 CSCO 年会上的报告, 这些脑转移患者中 EGFR 突变的发生率在中国台湾约为 44%, 在日本约为 63%, 远高于美国或欧洲 (0%-2%)[1] 在 2017 年 CSCO 年会上, 这些脑转移治疗的主要进展集中于驱动致癌基因阳性靶向治疗 ( 伴有或不伴有放疗 ) 的功效, 以及放疗与 EGFR/ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在驱动致癌基因阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的最佳用药顺序 驱动致癌基因阳性 NSCLC 中脑转移的靶向治疗第一代 EGFR/ALK TKI 在伴有脑转移的驱动致癌基因阳性 NSCLC 患者中显示出改善的无进展生存期 (PFS) Kim JE 等人 [2] 进行了一项纳入伴有无症状 脑转移的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的研究 患者接受每日一次的吉非替尼 (250mg) 或厄洛替尼 (150mg) 作为一线治疗 结果显示, 在 23 名患者中,16 名达到部分缓解 (PR),3 名达到稳定疾病 (SD),4 名疾病进展 中位 PFS 和总生存期 (OS) 分别为 7.1 和 18.8 个月 [2] PROFILE 1005 和 1007 研究回顾性地分析了 ALK 和 ROS1 抑制剂克唑替尼在伴有先前未经治疗的无症状脑转移的晚期 ALK 重排 NSCLC 患者中的疗效 结果显示, 在 12 周时的全身疾病控制率 (DCR) 为 63%, 颅内 DCR 为 56%, 中位颅内进展时间 (TTP) 为 7 个月 重要的是, 在开始克唑替尼治疗后新发生疾病进展的患者中有 20% 被诊断患有脑转移 因此, 第一代 TKI( 包括 EGFR TKI 和 ALK TKI) 对于治疗伴有脑转移的驱动致癌基因阳性 NSCLC 患者是有效的 然而, 只达到相对较短的 PFS OS 和 TTP 延长, 以及相对较低的 DCR [3] 此外, 在 ALK TKI 治疗后 仍有较高比例的患者发生脑转移, 这一结果并不令人鼓舞 中枢神经系统对奥希替尼的应答奥希替尼和艾乐替尼的出现为治疗伴有脑转移的驱动致癌基因阳性 NSCLC 患者提供了新选择 AURA3 试验是对比奥希替尼与铂 - 培美曲塞在中枢神经系统 (CNS) 转移患者中疗效的首个比较性证据试验 与化疗相比, 奥希替尼改善了客观缓解率 (70% 与 31%), 且奥希替尼组的 PFS 显著改善 (10.1 与 4.4 个月 ; 针对亚洲或非亚洲种族做出调整后风险比 [HR],0.30;95% CI, ;p < 0.001) 奥希替尼的 PFS HR 优于进行分析的所有预先设定的亚组, 包括 CNS 转移患者 ( 中位 PFS,8.5 与 4.2 个月 ;HR,0.32;95% CI,0.21 至 0.49)[4] 与第一代 EGFR TKI 的数据相比,FLAURA 试验随后显示, 在伴有脑转移的 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治 100 HR (95 % CI): 0.47 ( ) p = ( 分层对数秩检验 ) 100 HR 0.40 (95 % CI ) p < 艾乐替尼 (n = 58) 克唑替尼 (n = 29) PFS (%) 中位数 25.9 个月 95 % CI 17.5 NE PFS (%) NR (9.2 NR) 20 艾乐替尼 (n = 14) 克唑替尼 (n = 29) 中位数 10.3 个月 95 % CI 个月 ( ) 天 风险数 时间 ( 月 ) 风险数 时间 ( 月 ) 艾乐替尼 克唑替尼 阿法替尼 克唑替尼 图 1: 在 J-ALEX( 左 ) 和 ALEX( 右 ) 研究中, 艾乐替尼与克唑替尼治疗在基线时伴有 CNS 转移的 ALK 突变阳性 NSCLC 患者获得的无进展生存率 20 4/2017 Springer-Verlag memo

21 特刊 疗中, 奥希替尼的中位 PFS 与第一代 EGFR TKI 相比有所改善 (15.2 与 9.6 个月 ;HR 0.47;95% CI, ;p <0.001)[5] 最近发表的 J-ALEX 和 ALEX 研究对艾乐替尼与克唑替尼作为 ALK 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗的疗效进行了比较 据报道, 艾乐替尼显示出血脑屏障渗透性的改善 因此, 与克唑替尼相比, 艾乐替尼治疗为伴有 CNS 转移的 NSCLC 患者提供了改善的 PFS(J- ALEX:25.9 与 10.3 个月,P = ; ALEX: 未达到与 7.4 个月,p < ) ( 图 1) 此外, 与克唑替尼组相比, 艾乐替尼组显示较低的 12 个月累积 CNS 转移发生率 (16.0% 与 58.3%)[6] 对抗脑转移的策略 前期放射外科手术与放疗与酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂已证实对脑转移发生率的疗效, 并且在脑转移 NSCLC 患者中可延长 PFS 此外, 全脑放疗 (WBRT) 和立体定向放射外科手术 (SRS) 已被用于治疗脑转移 NSCLC 患者 WBRT 被认为是体积较大肿瘤或具有超过三个病灶的患者的标准治疗方法 常见的副作用包括认知损害和执行功能改变等神经认知功能障碍 SRS 适用于预后较好的患者, 且根据 Shultz DB 等人 [7] 的报道, 多疗程 SRS 和在初始 SRS 后推迟用于远端脑转移的 WBRT 似乎是安全和有效的方法 为了进一步延长患者生存期, 联合 SRS WBRT 和靶向疗法似乎是有效的 Magnuson WJ 等人 [8] 进行了回顾性研究, 比较这些治疗对伴有颅内进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效 :SRS 随后 EGFR TKI;WBRT 随后 EGFR TKI; 以及 EGFR TKI 随后 SRS 或 WBRT 研究结果显示, 这些 SRS(n = 100) WBRT( n=120) 和 EGFR TKI(n = 131) 队列的中位 OS 分别为 和 25 个月 (p < 0.001) 前期使用 SRS 提供了最佳 OS, 并对 WBRT 显示出较低的潜在神经认知后遗症 最后, 作者还指出, 虽然前期 SRS 似乎是最佳选择, 但在靶向疗法的时代仍存 在若干不确定性 因此, 需要进行前瞻性 III 期研究 [1] 国内管理驱动致癌基因阳性 NSCLC 中的中枢神经系统转移的最佳策略 Yang JJ 等人 [9] 在中国进行了 3 期研究, 对 EGFR TKI 埃克替尼与全脑照射 (WBI) 在驱动致癌基因阳性 NSCLC 和脑转移患者中的疗效进行了比较 结果显示, 使用埃克替尼的中位颅内 PFS 与 WBI 相比有所改善 (10 与 4.8 个月 ;p = 0.014), 且在埃克替尼组中高于 3 级不良事件的发生率与 WBI 组相比较低 (8% 与 38%)[9] 因此, 作者认为, 在中国,EGFR TKI 应该是伴有脑转移的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的治疗选择 参考文献 1 Lu Y et al., Management of CNS Metastasis in Patients with Driver Oncogene Positive NSCLC. 2 Kim JE et al., Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors as a First-Line Therapy for Never-Smokers with Adenocarcinoma of the Lung Having Asymptomatic Synchronous Brain Metastasis. Lung Cancer Sep;65(3): Costa DB et al., Clinical Experience With Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol Jun 10;33(17): Mok TS et al., Osimertinib or Platinum Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med Feb 16;376(7): Soria JC et al., Osimertinib in Untreated EGFR- Mutated Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Jan 11;378(2): doi: /NEJMoa Peters S et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Aug 31;377(9): Shultz DB et al., Repeat Courses of Stereotactic Radiosurgery (SRS), Deferring Whole-Brain Irradiation, for New Brain Metastases after Initial SRS. Int J Radiat Oncol Biol Phys Aug 1;92(5): Magnuson WJ et al., Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non Small-Cell Lung Cancer: a Retrospective Multi- Institutional Analysis. J Clin Oncol Apr 1;35(10): Yang JJ et al., Icotinib versus Whole-Brain Irradiation in Patients with EGFR-Mutant Non Small- Cell Lung Cancer and Multiple Brain Metastases (BRAIN): a Multicentre, Phase 3, Open-Label, Parallel, Randomised Controlled Trial. Lancet Respir Med Sep;5(9): memo Springer-Verlag 4/

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23 Forthcoming Special Issue This special issue will be offering a synopsis from the ASCO 2018 that will be held in Chicago, in June of next year. The report promises to make for stimulating reading, as the ASCO Congress itself draws on the input from a number of partner organizations, representing a multidisciplinary approach to cancer treatment and care. Again, lung cancer will be at the heart of this special issue. ASCO 2018 Annual Meeting CHICAGO, 1 5 JUNE inoncology.com For additional expert information on oncology topics, why not explore memo inoncology ( an educational webpage sponsored by Boehringer Ingelheim. Not only will you always find the latest issue of the memo inoncology Special Issue series here, you will in future also be able to look up previous issues by congress and year. In addition, this webpage aims to offer a number of further educational materials specifically chosen to complement each issue as it is published. Springer-Verlag 4/2017