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1 Springer-Verlag 2016 SpringerMedizin.at/memo_inoncology 1/16 memo inoncology 特 刊 2015 年 ESMO 亚 洲 大 会 报 告 SpringerMedizin.at/memo_inoncology 非 小 细 胞 肺 癌 全 球 大 会 文 摘 2015 年 ESMO 亚 洲 大 会 报 告, 新 加 坡,2015 年 12 月 18 日 -21 日 IMPRESSUM/PUBLISHER Medieninhaber und Verleger: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Prinz-Eugen-Straße 8 10, 1040 Wien, Austria, Tel.: 01/ , Fax: 01/ , Internet: Eigentümer und Copyright: 2016 Springer-Verlag/Wien. Springer ist Teil von Springer Science + Business Media, springer.at. Leitung Professional Media: Dr. Alois Sillaber. Fachredaktion Medizin: Dr. Judith Moser. Corporate Publishing: Elise Haidenthaller. Layout: Katharina Bruckner. Erscheinungsort: Wien. Verlagsort: Wien. Herstellungsort: Wien. Druck: digitale druckwerkstatt, 1160 Wien; Die Herausgeber der memo, magazine of european medical oncology, übernehmen keine Verantwortung für diese Beilage. 本 出 版 社 不 对 在 此 提 供 信 息 的 准 确 性 完 整 性 或 实 用 性, 或 者 任 何 观 点 意 见 承 担 任 何 法 律 责 任 或 义 务 本 出 版 社 其 代 理 商 及 雇 员 对 因 持 有 出 版 使 用 或 依 赖 从 本 报 告 获 得 的 信 息 而 直 接 或 间 接 造 成 的 损 失 或 破 坏 一 律 不 承 担 任 何 责 任 报 告 内 容 基 于 诚 信 提 供, 但 不 附 带 任 何 暗 示 保 证 本 出 版 社 不 对 提 及 的 任 何 特 定 商 品 或 服 务 作 出 认 可 或 推 荐 所 有 文 章 均 经 过 同 行 评 审, 并 且 未 受 到 任 何 商 业 影 响 本 期 内 容 仅 针 对 美 国 英 国 澳 大 利 亚 和 加 拿 大 以 外 的 医 疗 专 业 人 士

2 ESMO ASIA 2015 特 刊 目 录 2 序 言 4 EGFR 突 变 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 : 扩 大 用 于 既 定 治 疗 方 案 的 数 据 池 7 使 用 EGFR TKI 疗 法 后 的 疾 病 进 展 : 在 埃 罗 替 尼 吉 非 替 尼 和 阿 法 替 尼 之 后 还 有 哪 些 手 段? 9 寡 转 移 疾 病 患 者 的 风 险 与 机 会 11 免 疫 疗 法 : 大 量 预 治 疗 之 后 令 人 瞩 目 的 抗 肿 瘤 活 性 14 专 访 : PD-L1 表 达 具 有 噩 梦 般 的 复 杂 性 16 免 疫 疗 法 : 毒 性 管 理 17 在 经 克 唑 替 尼 预 治 疗 和 未 经 过 克 唑 替 尼 治 疗 的 ALK 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 体 内 色 瑞 替 尼 的 颅 内 活 性 Judith Moser 编 委 会 成 员 : Alex A. Adjei, MD, PhD, FACP, Roswell Park, Cancer Institute, New York, USA Maria Rosario Garcia Campelo, MD, Lung Cancer and oracic Tumors, University Hospital Quirón A Coruña, La Coruña, Spain Federico Cappuzzo, MD, Medical Oncology Department, Ospedale Civile di Livorno, Livorno, Italy Wolfgang Hilbe, MD, Departement of Oncology, Hematology and Palliative Care, Wilhelminenspital, Vienna, Austria Maximilian Hochmair, MD, 1. Interne Lungenabteilung, Otto-Wagner-Spital, Vienna, Austria Massimo Di Maio, MD, National Institute of Tumor Research and erapy, Foundation G. Pascale, Napoli, Italy Filippo de Marinis, MD, PhD, Director of the oracic Oncology Division at the European Institute of Oncology (IEO), Milan, Italy Barbara Melosky, MD, FRCPC, University of British Columbia and British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada Nir Peled, MD, PhD, Pulmonologist & Medical Oncologist, oracic Cancer Unit, Petach Tiqwa, Israel Robert Pirker, MD, Medical University of Vienna, Vienna, Austria Martin Reck, MD, Lungen Clinic Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Matthias Sche er, MD, Lung Cancer Group Cologne, Universitätsklinikum Köln, Cologne, Germany Riyaz Shah, PhD, FRCP, Kent Oncology Centre, Maidstone Hospital, Maidstone, UK Yu Shyr, PhD, Department of Biostatistics, Biomedical Informatics, Cancer Biology, and Health Policy, Nashville, TN, USA Masahiro Tsuboi, MD, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan Gustavo Werutsky, MD, Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG), Porto Alegre, Brazil Yi-Long Wu, MD, FACS, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou, PR China 本 期 Lecture Board: Maximilan Hochmair MD, Robert Pirker MD, Martin Reck MD, Suresh Senan, MD, Frances Shepherd MD, 由 Boehringer Ingelheim 提 供 无 限 制 赞 助 2 1/2016 Springer-Verlag memo

3 特 刊 ESMO ASIA 2015 序 言 亲 爱 的 同 事 们, 我 在 肺 癌 治 疗 领 域 的 职 业 生 涯 开 始 之 初, 正 值 虚 无 主 义 盛 行 之 时, 而 针 对 晚 期 疾 病 的 标 准 方 法 还 是 由 各 种 最 佳 支 持 性 措 施 构 成 那 时 尚 没 有 任 何 受 益 大 于 毒 性 的 治 疗 方 法 化 学 疗 法 的 到 来 终 于 使 得 生 存 的 可 能 性 得 以 提 高 ; 此 外, 这 一 策 略 还 能 够 缓 解 症 状 和 改 善 患 者 的 生 存 质 量 自 此 以 后, 以 铂 类 为 基 础 的 化 学 疗 法 业 已 成 为 首 选 一 线 治 疗 方 案 在 至 少 十 年 里, 人 们 在 各 种 试 验 中 对 双 药 化 疗 进 行 了 比 较, 但 是 都 没 有 得 出 相 比 而 言 更 优 异 的 临 床 疗 效 最 值 得 注 意 的 是, 对 于 晚 期 疾 病 患 者 而 言, 治 愈 仍 然 遥 不 可 及 然 而, 我 们 必 须 清 楚, 所 有 这 些 试 验 都 是 在 对 驱 动 突 变 的 分 子 检 测 出 现 之 前 进 行 的 另 外, 基 于 组 织 学 亚 型 的 选 择 是 随 着 血 管 内 皮 生 长 因 子 (VEGF) 抑 制 剂 贝 伐 单 抗 的 引 入 才 产 生 的, 而 这 种 药 物 在 鳞 状 细 胞 癌 患 者 的 身 上 引 起 了 严 重 的 毒 性 反 应 针 对 先 前 进 行 的 培 美 曲 塞 试 验 的 复 检 显 示 该 化 学 疗 法 在 非 鳞 状 细 胞 疾 病 中 效 果 显 著, 而 培 美 曲 塞 在 鳞 状 细 胞 癌 患 者 亚 组 的 表 现 甚 至 劣 于 对 比 组 这 是 首 次 定 性 相 互 作 用 实 验, 与 描 述 不 同 疗 法 疗 效 程 度 的 定 量 相 互 作 用 形 成 对 照 今 天 看 来, 许 多 分 子 变 化 都 可 促 使 肺 癌 的 发 展 已 成 为 广 为 人 知 的 常 识 我 们 已 经 识 别 出 一 些 关 键 路 径, 而 靶 向 药 物 已 成 为 我 们 的 医 疗 手 段 中 不 可 或 缺 的 一 员 现 在, 患 者 可 以 期 望 通 过 一 线 化 疗 二 线 化 疗 和 三 线 分 子 靶 向 治 疗 而 在 生 存 期 方 面 获 益 对 于 带 有 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) 激 活 突 变 的 患 者, 首 选 一 线 治 疗 方 案 并 非 化 疗, 而 是 使 用 埃 罗 替 尼 吉 非 替 尼 或 阿 法 替 尼 进 行 的 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 疗 法 然 而, 耐 药 性 总 是 不 可 避 免 地 出 现, 原 因 经 常 是 由 于 出 现 T790M 突 变 研 究 已 经 发 现 针 对 这 一 现 象 的 对 策, 目 前 有 许 多 药 物 正 在 T790M 突 变 条 件 下 经 受 测 试, 结 果 表 现 出 良 好 的 前 景 尽 管 如 此, 既 定 的 可 施 药 分 子 靶 点 几 乎 仅 限 于 腺 癌, 而 且 往 往 局 限 于 终 生 非 吸 烟 者 所 患 癌 症 ; 而 对 于 鳞 状 细 胞 癌 患 者, 目 前 尚 缺 少 切 实 有 效 的 靶 向 疗 法 由 于 对 样 品 的 回 顾 性 分 析 已 经 不 再 适 宜, 因 此 要 求 科 学 界 挺 身 而 出 应 对 挑 战, 致 力 鉴 别 驱 动 突 变 和 耐 药 突 变 的 研 究 前 沿 免 疫 疗 法 代 表 着 一 种 激 动 人 心 的 新 选 择, 特 别 是 对 于 鳞 状 细 胞 癌 患 者 以 及 既 往 和 现 时 吸 烟 者 尤 为 如 此 在 CheckMate 017 试 验 中,PD-1 抑 制 剂 纳 武 单 抗 (nivolumab) 在 经 先 前 治 疗 的 晚 期 鳞 状 细 胞 肺 癌 患 者 群 体 中 显 示 出 与 PD-L1 表 达 无 关 的 具 有 临 床 意 义 和 统 计 显 著 性 的 总 生 存 期 获 益 在 另 一 PD-1 抑 制 剂 派 姆 单 抗 (pembrolizumab) 和 一 种 PD-L1 抑 制 剂 atezolizumab 的 试 验 中 有 报 告 相 似 的 结 果, 但 是 在 这 些 研 究 中, 疗 效 似 乎 仅 限 于 带 有 表 达 PD-L1 的 肿 瘤 的 患 者 这 些 新 检 查 点 抑 制 剂 被 证 实 有 效 privat 标 志 着 治 疗 格 局 中 巨 变 的 开 始 在 当 前, 免 疫 疗 法 正 在 前 线 治 疗 中, 甚 至 在 辅 助 治 疗 中 接 受 评 估, 并 以 提 高 治 愈 率 为 目 标 肺 癌 治 疗 领 域 在 过 去 十 年 中 取 得 的 发 展 使 我 们 有 充 分 的 理 由 感 到 乐 观 虚 无 主 义 已 烟 消 云 散, 取 而 代 之 的 是 巨 大 的 进 步 和 革 新 早 期 发 现 增 强 患 者 甄 选 以 及 分 子 靶 向 有 望 将 治 愈 的 希 望 转 变 成 为 众 多 患 者 的 现 实 选 择 Frances A. Shepherd, 医 学 博 士, 加 拿 大 皇 家 内 科 医 师 学 会 会 员, 现 任 玛 格 丽 特 公 主 癌 症 中 心 首 席 肺 癌 研 究 专 家, 兼 加 拿 大 多 伦 多 大 学 医 学 教 授 memo Springer-Verlag 1/2016 3

4 ESMO ASIA 2015 特 刊 EGFR 突 变 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 : 扩 大 用 于 既 定 治 疗 方 案 的 数 据 池 LUX-Lung 3 和 6 的 亚 群 分 析 1.0 伴 有 激 活 的 表 皮 生 长 因 子 受 体 ( EGFR ) 突 变 的 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 代 表 了 肺 癌 的 一 个 确 定 的 分 子 亚 型, 该 亚 型 能 够 用 EGFR 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (TKI) 疗 法 进 行 靶 向 治 疗 埃 罗 替 尼 (erlotinib) 吉 非 替 尼 (gefitinib) 和 阿 法 替 尼 (afatinib) 都 已 被 批 准 作 为 EGFR 突 变 阳 性 NSCLC 的 一 线 治 疗 选 择 第 一 代 TKIs 埃 罗 替 尼 和 吉 非 替 尼 通 过 可 逆 抑 制 EGFR 来 发 挥 效 用, 而 第 二 代 TKI 阿 法 替 尼 则 通 过 不 可 逆 抑 制 更 广 泛 的 信 号 级 联 来 起 到 ErbB 家 族 阻 断 剂 的 作 用 在 一 线 治 疗 中 使 用 的 阿 法 替 尼, 其 疗 效 已 被 两 项 III 期 试 验 LUX-Lung 3 和 6 所 证 实, 这 些 试 验 一 致 显 示, 与 标 准 的 铂 类 双 药 化 疗 相 比, 使 用 阿 法 替 尼 实 现 了 优 异 的 无 进 展 生 存 期 (PFS)[1, 2] 在 具 有 缺 失 19 突 变 的 患 者 中, 总 生 存 期 (OS) 也 得 到 了 显 著 提 高 [3] 根 据 ESMO 亚 洲 大 会 上 介 绍 的 对 于 LUX-Lung 3 和 6 试 验 的 亚 群 分 析, OS 结 果 在 亚 裔 非 亚 裔 和 日 本 患 者 间 保 持 一 致 [4] 在 所 有 种 族 亚 群 中, 具 有 缺 失 19 突 变 的 患 者 身 上 均 得 到 10 至 15 个 月 的 显 著 OS 提 高 ( 表 ), 而 在 携 带 L858R 突 变 的 患 者 身 上, 治 疗 组 之 间 中 位 OS 无 显 著 差 异 同 样 地, 对 LUX-Lung 3 和 6 的 进 一 步 亚 群 分 析 确 定 了 阿 法 替 尼 治 疗 在 年 龄 65 岁 患 者 及 一 般 研 究 人 群 中 的 相 似 疗 效 [5] 在 LUX-Lung 3 中, 当 存 患 者 人 数 阿 法 替 尼 吉 非 替 尼 表 携 带 缺 失 19 的 患 者 中 按 种 族 划 分 的 OS 中 位 OS: 阿 法 替 尼 与 化 疗 ( 月 ) HR (95 % Cl) PFS 估 计 概 率 0.8 中 位 PFS ( 月 ) HR (95 % CI) p 值 p = % p = % 15 % 8 % 时 间 ( 月 ) 图 1: LUX-Lung 7 试 验 中 阿 法 替 尼 与 吉 非 替 尼 相 比 的 PFS 受 益 在 缺 失 19 突 变 时, 老 年 患 者 获 得 了 显 著 OS 提 高 ( 阿 法 替 尼 疗 法 和 化 学 疗 法 的 中 位 OS 分 别 为 41.5 月 与 14.3 月 ; 危 险 比 [HR] 为 0.39;p=0.0073) 对 于 LUX-Lung 6, 这 些 结 果 也 支 持 阿 法 替 尼 (34.1 月 与 21.1 月 ), 但 显 著 性 没 有 那 么 大 不 良 事 件 (AE) 分 布 与 整 体 人 群 相 若 基 于 这 些 结 果, 还 可 以 考 虑 将 阿 法 替 尼 用 于 患 有 晚 期 EGFR 突 变 阳 性 NSCLC 的 年 龄 65 岁 患 者 LUX-Lung 7: 阿 法 替 尼 与 吉 非 替 尼 作 为 一 线 用 药 的 对 比 迄 今 为 止, 一 直 缺 乏 为 临 床 决 策 制 定 提 供 指 导 的 一 线 TKI 直 接 比 较 全 球 性 的 随 机 化 IIB 期 LUX-Lung 7 试 验 在 患 有 IIIB/IV 期 肺 腺 癌 并 带 有 EGFR 突 p 值 非 亚 裔 33.6 vs ( ) 亚 裔 31.7 vs ( ) 日 本 裔 46.9 vs ( ) 阿 法 替 尼 (n = 160) 吉 非 替 尼 (n = 159) ( ) 变 ( 缺 失 19 及 / 或 L858R) 的 初 治 患 者 身 上 对 阿 法 替 尼 和 吉 非 替 尼 进 行 了 比 较 [6] 在 包 括 北 美 欧 洲 亚 洲 和 澳 大 利 亚 在 内 的 13 个 国 家 的 64 个 中 心 里, 参 与 者 们 被 随 机 分 配 施 用 每 日 一 次 40 mg 阿 法 替 尼 (n=160) 或 每 日 一 次 250 mg 吉 非 替 尼 (n=159) 在 研 究 者 认 为 适 宜 的 情 况 下, 允 许 进 行 进 展 后 的 继 续 治 疗 LUX-Lung 7 有 三 个 协 同 主 要 终 点 :PFS 至 治 疗 失 败 时 间 (TTF) 和 OS 在 ESMO 2015 年 亚 洲 大 会 上 对 该 项 试 验 的 初 步 分 析 作 了 报 告 对 于 关 键 主 要 终 点 PFS( 经 独 立 审 查 ), 结 果 显 著 支 持 阿 法 替 尼 ( 中 位 PFS 为 11.0 月, 相 比 于 10.9 月 ; HR 为 0.73;p = ; 图 1) 在 第 18 和 24 个 月, 两 个 治 疗 组 之 间 出 现 了 明 显 差 异 阿 法 替 尼 相 关 PFS 优 势 见 于 各 亚 群 中, 并 且 不 受 突 变 类 型 ( 缺 失 19 突 变 与 L858R 突 变 ) 或 其 他 因 素 的 影 响 关 于 第 二 协 同 主 要 终 点 TTF, 分 析 显 示 阿 法 替 尼 治 疗 的 患 者 趋 于 保 持 更 长 时 间 的 治 疗 ( 中 值 13.7 月, 相 比 于 11.5 月 ;HR 为 0.73; p=0.0073) 这 一 差 异 与 PFS 增 益 相 /2016 Springer-Verlag memo

5 特 刊 ESMO ASIA 2015 总 生 存 率 (%) 100 阿 法 替 尼 埃 罗 替 尼 80 阿 法 替 尼 : 中 位 7.9 月 (95 % Cl ) 埃 罗 替 尼 : 中 位 6.8 月 (95 % Cl ) HR 0.81 (95 % CI ), p = 时 间 ( 月 ) 图 2: LUX-Lung 8 试 验 中 阿 法 替 尼 与 埃 罗 替 尼 相 比 的 OS 提 高 一 致 OS 数 据 尚 不 成 熟, 但 有 望 于 2016 年 间 发 布 势 这 些 研 究 结 果 可 以 用 于 支 持 临 床 实 践 中 在 一 线 TKI 之 间 作 出 治 疗 决 策 为 7.9 月, 相 比 于 6.8 月 ;HR 为 0.81;p=0.0077; 图 2) 显 著 的 PFS 优 势 也 得 到 保 持, 中 位 数 结 果 为 2.6 月 和 1.9 月 (HR 为 0.81;p=0.0103) 分 子 畸 变 的 发 生 率 与 先 前 由 癌 症 基 因 组 图 谱 研 究 网 络 所 观 察 到 的 相 似 TP53 LRP1B MLL2 SVs SOX2 KLHL6 PIK3CA 和 MAP3K13 CNAs 是 最 频 繁 出 现 的 畸 变 阿 法 替 尼 相 关 受 益 见 于 所 有 临 床 亚 群 和 分 子 亚 群 未 发 现 遗 传 学 改 变 与 OS 或 PFS 之 间 存 在 预 测 性 联 系 这 些 数 据 支 持 将 阿 法 替 尼 作 为 肺 鳞 状 细 胞 癌 患 者 二 线 治 疗 中 的 首 选 TKI 阿 法 替 尼 的 生 物 标 志 物 研 究 发 现 LUX-Lung 7 中 的 反 应 及 耐 受 性 结 果 在 阿 法 替 尼 和 吉 非 替 尼 治 疗 组 之 间, 客 观 反 应 发 生 率 分 别 为 70 % 和 56 % (p = ) 并 且, 反 应 期 中 位 数 在 阿 法 替 尼 组 中 比 吉 非 替 尼 组 更 长 ( 分 别 为 10.1 月 与 8.4 月 ) 在 带 有 缺 失 19 突 变 的 患 者 中, 阿 法 替 尼 疗 法 在 PFS(HR 为 0.76) 反 应 率 (73 % 比 66 %) 和 肿 瘤 缩 小 方 面 提 供 了 显 著 受 益 然 而, 这 些 受 益 在 带 有 L858R 突 变 的 患 者 身 上 甚 至 更 加 突 出 (PFS: HR 为 0.71; 反 应 率 为 66 %, 相 比 于 42 %) 同 时, 试 验 结 果 还 证 实 了 这 些 药 物 的 副 作 用 在 总 体 上 可 控 制 AE 是 可 预 测 和 可 控 制 的, 并 且 在 发 生 率 和 严 重 度 方 面 未 偏 离 已 知 的 毒 性 分 布 尽 管 大 多 数 患 者 都 经 历 了 某 种 类 型 的 AE, 但 因 AE 而 导 致 的 停 药 率 在 两 个 治 疗 组 中 相 同 且 较 低, 均 为 6.3 % 在 阿 法 替 尼 组 中, 腹 泻 是 停 药 的 首 要 原 因, 其 次 是 疲 劳 和 毒 性 皮 疹 在 吉 非 替 尼 治 疗 组 中, 最 常 见 的 停 药 原 因 是 转 氨 酶 升 高 和 间 质 性 肺 病 总 体 而 言,LUX-Lung 7 证 实 了 在 EGFR 突 变 阳 性 NSCLC 的 治 疗 中, 阿 法 替 尼 产 生 的 不 可 逆 ErbB 阻 断 作 用 与 吉 非 替 尼 产 生 的 可 逆 EGFR 抑 制 作 用 相 比 更 具 优 LUX-Lung 8 更 新 LUX-Lung 7 在 一 线 条 件 下, 比 较 了 阿 法 替 尼 和 吉 非 替 尼 对 于 EGFR 阳 性 腺 癌 患 者 的 治 疗 效 果, 而 全 球 性 随 机 化 开 放 标 签 的 III 期 LUX-Lung 8 试 验 独 立 于 突 变 状 态, 将 阿 法 替 尼 与 埃 罗 替 尼 在 患 有 鳞 状 细 胞 癌 的 二 线 患 者 身 上 进 行 了 比 较 据 初 步 分 析, 阿 法 替 尼 相 比 于 埃 罗 替 尼, 在 PFS 和 OS 方 面 实 现 了 显 著 改 善 [7] 在 ESMO 亚 洲 大 会 上, 研 究 人 员 报 告 了 在 632 例 死 亡 后 的 初 步 OS 分 析, 以 及 更 新 的 PFS 结 果 和 探 索 性 肿 瘤 遗 传 学 研 究 结 果 [8] 与 埃 罗 替 尼 相 比, 阿 法 替 尼 的 OS 显 著 提 高 ( 中 位 数 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 外 显 子 19 缺 失 (n =) L858R (n =) 吉 非 替 尼 和 埃 罗 替 尼 单 药 治 疗 的 疗 效 可 通 过 皮 疹 的 早 期 发 展 情 况 予 以 预 测 为 确 定 这 一 关 系 是 否 也 适 用 于 阿 法 替 尼 治 疗,Bessho 等 对 在 2009 至 2015 年 间 接 受 阿 法 替 尼 单 药 治 疗 的 49 例 患 有 EGFR 突 变 NSCLC 的 连 续 患 者 进 行 了 回 顾 性 评 价 [9] 百 分 之 十 的 患 者 在 第 一 周 内 出 现 2 级 的 皮 疹 多 因 素 分 析 揭 示 出 随 着 2 级 的 早 期 皮 疹 出 现, 反 应 增 加 的 趋 势 (p=0.071) 研 究 暗 示 了 循 环 游 离 DNA (cfdna) 对 于 检 测 和 监 视 EGFR 突 变 的 作 用 Iwama 等 人 通 过 评 估 来 自 35 例 阿 法 替 尼 治 疗 患 者 的 肿 瘤 样 本 和 血 样, 提 供 了 阿 法 替 尼 的 前 瞻 性 数 据 ; 目 的 在 于 研 究 非 侵 入 性 液 体 活 检 治 疗 前 第 4 周 第 24 周 疾 病 进 展 后 图 3: 在 使 用 阿 法 替 尼 治 疗 前 治 疗 中 和 治 疗 后 cfdna 中 活 性 突 变 检 出 率 差 异 缺 失 L858R memo Springer-Verlag 1/2016 5

6 ESMO ASIA 2015 特 刊 PFS 概 率 处 于 风 险 人 数 EB E EB E 中 位 数 ( 月 ) HR 时 间 ( 月 ) 15 5 EB E (95 % CI: ) 图 4: 在 具 有 胸 腔 和 / 或 心 包 积 液 的 患 者 中, 使 用 埃 罗 替 尼 加 贝 伐 单 抗 相 比 单 独 使 用 埃 罗 替 尼 明 显 降 低 疾 病 进 展 和 死 亡 风 险 的 实 用 性 [10] 研 究 用 样 品 取 自 治 疗 前 治 疗 中 和 治 疗 后 治 疗 的 反 应 率 为 77.1 % 疾 病 控 制 率 实 现 88.6 %, 但 在 分 析 时 尚 未 达 到 中 位 PFS 在 阿 法 替 尼 给 药 前, cfdna 中 活 性 突 变 检 出 率 较 高, 使 用 蝎 型 探 针 扩 增 阻 滞 突 变 系 ( ScorpionARMS) 的 检 出 率 为 59.4 %, 数 字 聚 合 酶 链 反 应 的 检 出 率 为 81.3 %, 下 一 代 测 序 的 检 出 率 为 75.0 % 在 开 始 治 疗 之 后 直 到 第 四 周, cfdna 中 L858R 阳 性 等 位 基 因 的 浓 度 急 剧 下 降, 并 继 而 在 病 情 不 再 发 展 的 患 者 体 内 保 持 较 低 水 平 外 显 子 19 缺 失 阳 性 等 位 基 因 的 浓 度 情 况 也 是 如 此 总 体 而 言, 在 治 疗 前 和 进 展 后 的 3 3 cfdna 中 活 性 突 变 检 出 程 度 远 高 于 治 疗 期 间 ( 图 3) 因 此, 活 性 突 变 的 量 变 反 映 出 临 床 病 程 在 特 定 情 况 下 埃 罗 替 尼 联 合 贝 伐 单 抗 对 于 具 有 某 些 临 床 因 素 的 患 者, 抗 EGFR TKI 单 药 治 疗 可 能 不 够 充 分 一 种 改 善 治 疗 功 效 的 潜 在 策 略 是 联 合 使 用 抗 血 管 内 皮 生 长 因 子 剂 开 放 标 签 随 机 化 多 中 心 的 II 期 JO25567 试 验 证 明, 在 患 有 非 鳞 状 EGFR 突 变 阳 性 IIIB/IV 期 NSCLC 的 初 次 化 疗 患 者 身 上, 与 单 独 使 用 埃 罗 替 尼 相 比, 埃 罗 替 尼 加 贝 伐 单 抗 显 示 出 PFS 优 势 [11] 对 于 全 组 病 例, 埃 罗 替 尼 加 贝 伐 单 抗 与 埃 罗 替 尼 单 药 治 疗 的 中 位 PFS 分 别 为 16.0 月 和 9.7 月 (HR 为 0.54; p=0.0015) 在 ESMO 亚 洲 大 会 上 介 绍 的 JO25567 试 验 亚 群 分 析 显 示, 无 论 患 者 特 征 如 何, 埃 罗 替 尼 联 合 贝 伐 单 抗 都 会 产 生 一 致 的 受 益 [12] 与 此 同 时, 某 些 因 素 似 乎 与 单 药 治 疗 组 中 较 短 的 PFS 相 关 联, 对 于 基 线 胸 腔 和 / 或 心 包 积 液 (PCE) 患 者 情 况 尤 为 如 此 在 患 有 PCE 的 患 者 中, 接 受 单 一 埃 罗 替 尼 治 疗 病 人 的 中 位 PFC 仅 为 5.7 月, 相 比 之 下, 联 合 治 疗 组 的 这 一 数 据 为 15.4 月 (HR 为 0.45; 图 4) 而 在 无 PCE 的 患 者 中, 这 种 差 异 要 小 得 多 ( 埃 罗 替 尼 加 贝 伐 单 抗 疗 法 与 单 一 埃 罗 替 尼 疗 法 的 中 位 PFS 分 别 为 16.4 月 和 11.1 月 ;HR 为 0.62) 不 论 是 否 存 在 PCE, 在 联 合 治 疗 组 中 的 客 观 反 应 率 都 约 为 70 % 另 一 方 面, 在 单 药 治 疗 组 中, 具 有 PCE 的 患 者 的 反 应 率 (56 %) 低 于 无 PCE 患 者 (71 %) 基 线 PCE 的 进 展 在 单 药 治 疗 组 中 的 发 生 率 (30.6 %) 比 联 合 治 疗 组 (16.7%) 更 高, 这 表 明 添 加 贝 伐 单 抗 能 够 改 善 控 制 不 论 是 否 存 在 基 线 PCE, 都 没 有 观 察 到 新 的 安 全 性 信 号 参 考 文 献 1 Sequist LV et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: Wu YL et al., Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non small-cell lung can- cer harbouring EGFR mutations (LUX- Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: Yang JC et al., Afatinib versus cisplatinbased chemotherapy for EGFR-mutationpositive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: Wu YL et al., Overall survival with afatinib versus chemotherapy in patients with NSCLC harbouring common EGFR mutations: subgroup analyses by race/ ethnicity in LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6. ESMO Asia 2015, abstract 445P 5 Wu YL et al., Afatinib versus chemotherapy for EGFR mutation-positive NSCLC patients aged 65 years: subgroup analyses of LUX- Lung 3 and LUX-Lung 6. ESMO Asia 2015, abstract 446P 6 Park K et al., Afatinib versus gefitinib as firstline treatment for patients with advanced nonsmall cell lung cancer harbouring activating EGFR mutations: LUX-Lung 7. ESMO Asia 2015, abstract LBA2_PR 7 Soria J-C et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: Park K et al., Phase III trial of afatinib versus erlotinib in patients with squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): EGFR molecular aberrations and survival outcomes. ESMO Asia 2015, abstract 443P 9 Bessho A et al., Development of skin rash within the first week is a potential surrogate marker of effect in afatinib for EGFR mutant NSCLC: Okayama Lung Cancer Study Group experience. ESMO Asia 2015, abstract 453P 10 Iwama O et al., A multicentre prospective bi- omarker study in afatinib-treated patients with EGFR-mutation-positive non small-cell lung cancer. ESMO Asia 2015, abstract 484PD 11 Seto T et al., Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15(11): Hosomi Y et al., Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone as first-line treatment for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with activating EGFR mutation: JO25567 exploratory subgroup analysis. ESMO Asia 2015, abstract 420O 6 1/2016 Springer-Verlag memo

7 特 刊 ESMO ASIA 2015 使 用 EGFR TKI 疗 法 后 的 疾 病 进 展 : 在 埃 罗 替 尼 吉 非 替 尼 和 阿 法 替 尼 之 后 还 有 哪 些 手 段? 用 于 EGFR 突 变 阳 性 NSCLC 患 者 的 一 线 治 疗 方 案 包 括 第 一 代 可 逆 EGFR TKI 抑 制 剂 埃 罗 替 尼 和 吉 非 替 尼, 以 及 第 二 代 ErbB 家 族 阻 断 剂 阿 法 替 尼 这 些 药 物 能 够 引 起 强 烈 的 反 应, 但 获 得 性 耐 药 往 往 限 制 了 成 功 的 长 期 治 疗 在 大 多 数 患 者 中, 由 于 耐 药 性 而 最 终 仍 会 发 生 肿 瘤 进 展 MET 扩 增 3 % 小 细 胞 + MET 1 % 小 细 胞 + T790M 2 % MET + T790M 3 % 小 细 胞 1 % 未 知 18 % HER2 8 % T790M 60 % HER2 + T790M 4 % T790M: 头 号 罪 魁 祸 首 获 得 性 耐 药 的 最 常 见 机 制 是 在 EGFR 基 因 的 外 显 子 20 内 发 生 的 T790M 突 变 ( 图 1)[1] 当 出 现 这 种 突 变 时, 通 常 会 发 生 无 痛 缓 慢 肿 瘤 生 长 [2] 在 ESMO 亚 洲 大 会 的 一 场 研 讨 会 上, 来 自 美 国 波 士 顿 Dana Farber 癌 症 研 究 所 Lowe 胸 部 肿 瘤 中 心 的 Pasi A. Jänne 博 士 解 释 称 : 可 能 有 必 要 进 行 反 复 成 像 来 确 定 病 情 进 展 T790M 通 过 一 种 不 同 寻 常 的 耐 药 机 制 而 产 生 作 用, 在 此 过 程 中 它 会 改 变 EGFR 受 体 对 其 天 然 基 质 ATP 的 亲 和 力 尽 管 像 吉 非 替 尼 和 埃 罗 替 尼 这 类 药 物 作 为 竞 争 性 抑 制 剂, 在 结 合 位 点 处 排 挤 ATP 结 合, 但 是 在 这 种 突 变 的 存 在 下, 受 体 表 现 出 对 ATP 的 更 大 亲 和 力 发 表 于 2005 年 的 描 述 T790M 突 变 的 原 始 文 献 提 出, 需 要 开 发 共 价 EGFR 抑 制 剂, 以 作 为 压 倒 T790M 竞 争 优 势 的 潜 在 解 决 方 案 [3] 这 引 起 了 对 共 价 EGFR 抑 制 剂 的 评 估 两 项 随 机 化 III 期 临 床 试 验 在 已 对 吉 非 替 尼 和 埃 罗 替 尼 产 生 耐 药 性 的 病 人 身 上 对 阿 法 替 尼 和 达 克 米 替 尼 (dacomitinib) 开 展 了 评 价 研 究 [4, 5] 然 而 与 安 慰 剂 相 比, 它 们 在 反 应 率 PFS 和 OS 方 面 的 有 益 效 果 微 不 足 道,Jänne 博 士 称 其 他 类 型 的 畸 变 也 会 介 导 耐 药 性, 例 如 MET 扩 增 或 小 细 胞 转 化 小 细 胞 转 化 产 生 与 T790M 突 变 截 然 不 同 图 1: EGFR 突 变 阳 性 肿 瘤 中 获 得 性 耐 药 机 制 的 相 对 频 率 的 作 用, 会 引 起 快 速 进 展 这 些 肿 瘤 可 能 表 现 出 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) 的 外 观, 并 对 SCLC 治 疗 有 反 应 一 般 管 理 原 则 正 如 Jänne 博 士 所 解 释, 当 在 EGFR TKI 治 疗 中 出 现 病 情 进 展 时, 需 要 回 答 的 第 一 个 问 题 是 这 样 的 进 展 对 于 患 者 个 体 是 否 有 临 床 意 义 根 据 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准 (RECIST), 肿 瘤 生 长 并 不 总 是 意 味 着 需 要 改 变 策 略, 特 别 是 在 病 人 对 治 疗 耐 受 良 好 的 情 况 下 许 多 患 者 接 受 了 进 展 后 TKI 治 疗 根 据 ASPIRATION 试 验, 这 尤 其 适 用 于 经 历 较 长 PFS 较 好 的 反 应 并 且 机 体 表 现 状 态 较 好 的 患 者 [6] 受 到 关 注 的 一 个 方 面 是, 在 维 持 全 身 性 抗 EGFR 治 疗 的 同 时 使 用 局 部 疗 法, 例 如 针 对 脑 转 移 瘤 孤 立 性 肺 转 移 瘤 或 骨 转 移 瘤 进 行 立 体 定 向 放 疗 Jänne 博 士 指 出 : 如 果 患 者 仅 表 现 出 单 一 部 位 的 肿 瘤 生 长, 那 么 这 可 以 作 为 终 止 治 疗 之 外 的 一 种 替 代 方 案 Weickhardt 等 人 提 供 的 数 据 显 示, 这 样 的 联 合 方 法 具 有 潜 在 受 益, 特 别 是 对 于 以 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 转 移 作 为 第 一 进 展 部 位 的 患 者 [7] 但 是, 需 要 对 患 者 进 行 仔 细 选 择 治 疗 决 策 取 决 于 进 展 模 式 和 可 供 选 择 的 局 部 疗 法 最 后, 应 当 确 定 再 次 活 检 是 否 可 行, 以 及 是 否 考 虑 转 为 化 疗 在 转 为 化 疗 之 后 继 续 进 行 EGFR TKI 治 疗 的 做 法 曾 经 在 临 床 实 践 中 非 常 普 遍 然 而,IMPRESS 试 验 产 生 了 改 变 实 践 的 结 果 [8] 在 试 验 中, 与 单 用 化 疗 相 比, 伴 随 化 疗 继 续 施 用 吉 非 替 尼 并 没 有 在 PFS 或 反 应 方 面 提 供 任 何 受 益 一 种 透 入 大 脑 的 TKI: osimertinib 在 最 初 发 现 肿 瘤 的 同 一 位 置 或 相 似 位 置 处 经 常 观 察 到 肿 瘤 进 展 有 时 进 展 局 限 于 CNS, 并 伴 有 脑 转 移 瘤 或 软 脑 膜 病 变 的 出 现 Jänne 博 士 称 : 很 多 当 前 的 EGFR 抑 制 剂 难 以 渗 透 进 入 CNS, 这 在 临 床 实 践 中 造 成 了 问 题 对 于 这 个 问 题 的 一 个 例 外 是 第 三 代 EGFR TKI osimertinib ( AZD9291), 其 被 开 发 用 于 抑 制 T790M 突 变, 而 非 任 何 其 他 类 型 的 耐 药 机 制 这 种 药 物 可 以 有 效 地 透 入 CNS osimertinib 已 在 美 国 和 欧 洲 被 批 准 用 于 T790M 突 变 阳 性 NSCLC 的 memo Springer-Verlag 1/2016 7

8 ESMO ASIA 2015 特 刊 治 疗 在 由 Lee 等 人 进 行 的 试 验 中, 显 著 比 例 的 软 脑 膜 病 变 患 者 对 osimertinib 治 疗 产 生 反 应, 并 伴 随 着 明 显 的 临 床 改 善 [9] 在 脑 脊 液 中 获 得 了 EGFR 突 变 体 拷 贝 数 的 改 变 一 项 I 期 研 究 证 明,osimertinib 在 携 带 T790M 突 变 的 患 者 身 上 比 在 未 携 带 这 一 突 变 的 患 者 身 上 产 生 了 更 大 的 功 效 ;Kaplan-Meier 图 显 示 出 PFS 曲 线 在 这 两 个 群 体 之 间 出 现 了 即 时 分 离 ( 图 2)[10] AURA3 III 期 试 验 目 前 正 在 对 用 于 晚 期 或 转 移 性 T790M 突 变 阳 性 NSCLC 治 疗 的 osimertinib 与 以 铂 类 为 基 础 的 双 药 化 疗 进 行 比 较 测 试 BI 另 一 种 第 三 代 EGFR 突 变 体 特 异 性 药 物 是 BI , 它 对 包 括 T790M 在 内 的 突 变 EGFR 异 构 体 有 效, 而 不 会 对 野 生 型 EGFR 产 生 影 响 一 项 针 对 韩 国 患 者 进 行 的 开 放 标 签 的 多 中 心 I/II 期 试 验 评 价 了 BI 的 安 全 性 和 耐 受 性, 及 其 在 推 荐 II 期 剂 量 下 的 临 床 活 性 [11] Lee 等 人 发 表 了 在 曾 接 受 EGFR TKI 治 疗 的 76 名 T790M 阳 性 NSCLC 患 者 身 上 施 用 最 大 耐 受 剂 量 和 每 日 800 mg 推 荐 II 期 剂 量 的 研 究 成 果 [12] 在 能 够 通 过 独 立 评 估 来 评 价 反 应 的 69 名 病 人 中, 客 观 反 应 率 为 62 % 治 疗 早 期 即 观 察 到 反 应, 在 经 确 认 的 客 观 反 应 当 中, 有 84% 是 在 第 6 周 获 参 考 文 献 无 进 展 生 存 概 率 T790M 阴 性 月 T790M 阳 性 9 12 图 2: osimertinib 在 T790M 突 变 阳 性 患 者 中 比 在 T790M 突 变 阴 性 群 体 中 具 有 更 大 的 PFS 受 益 得 在 分 析 之 时 尚 未 达 到 反 应 期 中 位 数 无 论 研 究 开 始 前 的 最 后 治 疗 是 EGFR TKI 还 是 化 疗,ORR 都 相 似 在 91% 的 患 者 中 获 得 了 疾 病 控 制 最 常 见 的 治 疗 相 关 AE 包 括 轻 到 中 度 胃 肠 道 症 状 ( 例 如, 腹 泻 恶 心 ) 和 皮 肤 毒 性 ( 例 如, 皮 疹 瘙 痒 ) 在 每 日 800 mg 剂 量 下, 未 观 察 到 对 QTc 间 隔 或 葡 萄 糖 代 谢 的 明 显 影 响 ELUXA 项 目 将 在 多 种 EGFR 突 变 NSCLC 条 件 下 评 价 BI 的 有 效 性 和 安 全 性 目 前 在 II 期 ELUXA 1 试 验 中, 正 在 取 得 有 关 T790M 阳 性 患 者 的 研 究 成 果 进 一 步 的 第 三 代 EGFR TKI, 例 如 rocelitinib ASP8273 和 EGF816 等, 也 正 在 接 受 临 床 评 估 EGFR 抑 制 作 用 的 前 景 根 据 Jänne 博 士 的 看 法, 医 生 们 终 于 站 在 了 这 样 一 个 位 置, 可 以 开 始 回 答 如 何 以 最 佳 次 序 使 用 EGFR 抑 制 剂 的 问 题 即 使 考 虑 到 迄 今 为 止 仅 有 有 限 数 量 的 药 物 可 供 使 用, 但 对 于 是 以 第 一 代 或 第 二 代 EGFR 抑 制 剂 开 始 患 者 治 疗 并 继 而 采 用 第 三 代 抑 制 剂, 还 是 从 治 疗 一 开 始 就 使 用 第 三 代 抑 制 剂, 仍 然 存 在 选 择 Jänne 博 士 解 释 称 : 后 者 正 在 迅 速 成 为 一 种 更 令 人 感 兴 趣 的 选 择, 尽 管 还 需 要 更 多 数 据 来 确 定 这 是 不 是 一 种 合 适 的 方 案 来 自 用 osimertinib 进 行 的 I 期 临 床 试 验 的 初 始 数 据 表 明, 一 线 结 果 可 能 优 于 使 用 第 一 代 EGFR 抑 制 剂 所 能 预 期 的 结 果 [13] 该 项 研 究 包 含 EGFR TKI 初 治 个 体 群 组 ; 这 些 患 者 的 客 观 反 应 率 达 到 75 %, 而 他 们 的 中 位 PFS 截 止 分 析 时 尚 未 达 到 Jänne 博 士 强 调 : 虽 然 这 只 是 很 小 一 组 人 群, 但 结 果 的 确 令 人 鼓 舞 另 外, 正 在 进 行 中 的 对 1 Yu HA et al., Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: Sacher AG et al., Management of acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 2014; 120(15): Kobayashi S et al., EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005; 352(8): Miller VA et al., Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-smallcell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: Ellis PM et al., Dacomitinib compared with placebo in pretreated patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NCIC CTG BR.26): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(12): Park K et al., ASPIRATION: first-line erlotinib (E) until and beyond RECIST progression (PD) in Asian patients (pts) with EGFR mutationpositive (mut+) NSCLC. Ann Oncol 2014; 25(suppl_4): iv426-iv470 7 Weickhardt AJ et al., Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7(12): Soria JC et al., Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFRmutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): Lee DH et al., AACR-NCI-EORTC 2015, abstract PRO7 10 Jänne PA et al., AZD9291 in EGFR inhibitor- resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372(18): Park K et al., Updated safety and efficacy results from phase I/II study of HM61713 in patients (pts) with EGFR mutation positive nonsmall cell lung cancer (NSCLC) who failed previ- ous EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI). J Clin Oncol 2015; 33(suppl; abstr 8084) 12 Lee J-S et al., Clinical activity and safety of the EGFR mutant-specific inhibitor, BI (HM61713) in patients with T790M-positive NSCLC. ESMO Asia 2015, abstract 425PD 13 Ramalingam SS et al., IASLC /2016 Springer-Verlag memo

9 特 刊 ESMO ASIA 2015 osimertinib 与 吉 非 替 尼 或 埃 罗 替 尼 进 行 比 较 的 FLAURA 试 验 将 会 为 我 们 提 供 关 于 使 用 这 类 药 剂 作 为 初 始 治 疗 的 进 一 步 洞 察 正 如 Jänne 博 士 所 指 出, 长 期 成 功 终 将 需 要 联 合 疗 法 由 于 交 叉 毒 性, 联 合 用 药 研 究 对 于 较 早 开 发 的 EGFR 抑 制 剂 不 可 行, 但 这 样 的 研 究 可 以 对 这 些 新 药 进 行 目 前 有 多 项 联 合 试 验 正 在 进 行 当 中 常 用 策 略 包 括 MEK 与 MET 抑 制 联 合 治 疗, 以 及 免 疫 疗 法 联 合 治 疗 对 于 我 们 所 有 人 而 言, 机 遇 在 于 弄 清 应 当 使 用 哪 种 联 合 疗 法, 并 且 决 定 是 将 其 作 为 初 始 治 疗 方 案 第 一 代 药 物 之 后 的 选 择, 还 是 连 续 EGFR TKI 治 疗 失 败 后 的 首 选 疗 法, Jänne 博 士 总 结 道, 临 床 前 试 验 将 有 望 提 供 这 一 问 题 的 答 案 寡 转 移 疾 病 患 者 的 风 险 与 机 会 在 全 身 治 疗 不 断 进 步 的 背 景 下, 对 于 患 有 有 限 数 目 血 行 转 移 瘤 的 NSCLC 患 者 的 潜 在 治 愈 期 望 与 日 俱 增 Suresh Senan 博 士 (MRCP FRCR 就 职 于 荷 兰 阿 姆 斯 特 丹 VU 大 学 医 学 中 心 [1]) 解 释 称 : 大 多 数 研 究 将 寡 转 移 定 义 为 一 到 三 个 或 者 一 到 五 个 病 灶 [1] 根 据 临 床 情 况, 存 在 同 时 性 ( 在 原 发 性 肿 瘤 诊 断 时 检 出 的 ) 和 异 时 性 ( 在 对 原 发 性 肿 瘤 治 疗 后 出 现 的 ) 寡 转 移 瘤 如 Senan 博 士 所 指 出, 能 够 区 分 这 这 两 者 的 时 间 间 隔 不 是 标 准 化 的, 但 通 常 使 用 6-12 个 月 的 时 间 跨 度 术 语 寡 复 发 描 述 受 控 原 发 性 肿 瘤 条 件 下 的 寡 转 移 另 一 方 面, 寡 进 展 是 指 有 限 数 量 的 已 知 转 移 病 灶 的 进 展, 同 时 所 有 其 他 转 移 都 通 过 全 身 疗 法 得 到 控 制 预 后 因 素 的 识 别 切 除 疗 法 包 括 手 术 切 除 立 体 定 向 放 疗 和 射 频 消 融 但 是, 关 于 这 些 治 疗 普 遍 缺 乏 证 据, 并 且 可 能 由 于 包 括 选 择 偏 倚 或 恒 定 时 间 偏 倚 等 几 种 类 型 的 偏 倚 而 造 成 数 据 不 可 靠 Senan 博 士 报 告 称 : 对 转 移 瘤 进 行 积 极 治 疗 可 提 高 生 存 率 所 能 依 据 的 唯 一 高 度 可 信 证 表 寡 转 移 NSCLC 治 疗 后 的 风 险 分 层 低 风 险 : 异 时 性 转 移 瘤 (5 年 OS, 49 %) 中 风 险 : 同 时 性 转 移 瘤 且 无 病 症 (5 年 OS, 36%) 高 风 险 : 同 时 性 转 移 瘤 与 N1/N2 病 症 (5 年 OS, 14%) 据 是 在 脑 转 移 瘤 患 者 中 获 得 的 1990 年 公 布 的 一 项 试 验 表 明, 对 于 患 有 单 一 脑 病 灶 的 患 者, 在 全 脑 放 疗 (WBRT) 基 础 上 增 加 手 术 切 除 可 将 中 位 OS 提 高 15 至 40 周 [2] 根 据 另 外 一 项 研 究, 在 患 有 多 达 三 个 CNS 转 移 瘤 的 患 者 中, 在 WBRT 之 外 增 加 的 放 射 外 科 手 术 提 供 了 一 定 的 OS 受 益 (6.5 月 相 比 单 独 采 用 WBRT 的 4.9 月 )[3] 一 项 针 对 757 名 患 有 一 到 五 个 同 时 性 或 异 时 性 转 移 瘤 的 NSCLC 患 者 进 行 的 荟 萃 分 析 对 治 疗 之 后 获 得 良 好 预 后 的 影 响 因 素 进 行 了 研 究 [4] Senan 博 士 称 : 这 些 患 者 总 体 上 比 较 年 轻, 并 且 具 有 良 好 的 机 体 表 现 状 态 重 要 的 是, 在 排 除 了 转 移 病 变 之 后, 三 分 之 二 的 病 人 患 有 早 期 胸 内 病 变 (IA-IIB 期, 而 不 是 III 期 ) 因 此, 他 们 很 难 代 表 平 均 NSCLC 患 者 人 群 中 位 OS 有 利 地 为 26 个 月,5 年 OS 率 为 30 % 研 究 人 员 发 现 了 提 高 OS 的 以 下 预 测 因 子 : 异 时 性 转 移 瘤 与 同 时 性 转 移 瘤 (p < 0.001),N 分 期 (p = 0.002), 以 及 腺 癌 组 织 学 (p = 0.036) 通 过 递 归 分 区 分 析 定 义 了 三 个 风 险 组 ( 表 ) 辐 照 技 术 立 体 定 向 体 部 放 疗 (SBRT) 是 一 种 用 于 以 高 精 确 度 向 颅 外 目 标 递 送 高 剂 量 体 外 放 射 治 疗 的 技 术 利 用 SBRT 进 行 寡 转 移 癌 症 治 疗 的 最 大 患 者 群 体 包 括 来 自 丹 麦 的 321 名 癌 症 患 者 [5] 有 利 预 后 因 素 为 0-1 的 机 体 表 现 状 态 孤 立 性 转 移 瘤 < 30 mm 的 转 移 病 灶 直 径 异 时 性 转 移 瘤 以 及 SBRT 前 化 疗 当 存 在 四 种 或 更 多 种 不 利 因 素 时,SBRT 后 的 OS 大 幅 下 降 ( 图 ) 对 于 带 有 一 至 四 个 直 径 小 于 或 等 于 4cm 脑 部 病 灶 的 患 者, 立 体 定 向 放 射 外 科 手 术 (SRS) 是 一 种 公 认 的 治 疗 方 式 [6] 单 独 或 者 与 手 术 切 除 或 WBRT 联 合 运 用 SRS 可 以 对 脑 转 移 瘤 患 者 产 生 良 好 的 局 部 控 制 对 于 memo Springer-Verlag 1/2016 9

10 ESMO ASIA 2015 特 刊 总 生 存 率 (%) 图 : 不 利 预 后 因 素 数 目 对 应 的 SBRT 后 生 存 率 WBRT 的 作 用 目 前 存 在 争 议 来 自 在 264 名 患 者 中 进 行 的 三 项 III 期 试 验 的 汇 总 分 析 表 明, 在 50 岁 或 更 年 轻 患 者 中, 可 以 忽 略 WBRT 而 不 产 生 任 何 有 害 影 响 [7] 对 于 这 组 人 群, 单 独 进 行 SRS 治 疗 就 已 足 够 类 似 地, 对 于 场 外 脑 转 移 瘤 ( 远 处 脑 功 能 衰 竭 ) 也 存 在 年 龄 效 应 : 年 轻 患 者 接 受 单 独 SRS 治 疗 未 遭 遇 场 外 脑 复 发 风 险 增 加, 而 添 加 WBRT 则 降 低 了 50 岁 以 上 患 者 的 风 险 部 分 争 议 在 于, 是 否 有 必 要 对 老 年 人 脑 部 进 行 辐 照, Senan 博 士 称, 我 们 很 多 人 采 取 的 办 法 是 让 这 些 病 人 每 三 个 月 做 一 次 MRI 复 查, 并 在 后 来 出 现 转 移 瘤 时 对 其 进 行 治 疗 带 有 EGFR 或 ALK 畸 变 的 患 者 考 虑 到 丰 富 的 新 治 疗 选 择, 一 个 需 要 从 SBRT 起 年 数 回 答 的 问 题 是, 消 融 性 放 疗 是 否 能 补 充 靶 向 药 物 和 免 疫 疗 法 在 经 TKI 治 疗 的 患 者 中, 在 检 出 无 症 状 转 移 性 脑 部 病 灶 后, 显 然 并 不 是 迫 切 需 要 辐 照 治 疗 Senan 博 士 解 释 称 : 我 们 可 以 等 待 全 身 治 疗 开 始 发 挥 作 用 一 旦 病 情 进 展 来 临, 有 合 理 的 机 会 实 现 局 部 控 制 在 一 项 全 球 性 II 期 试 验 中, 对 患 有 ALK 重 排 的 克 唑 替 尼 难 治 性 NSCLC 及 基 线 CNS 转 移 瘤 ( 可 测 量 或 不 可 测 量 ) 且 之 前 未 接 受 过 放 疗 的 患 者 施 以 艾 乐 替 尼, 这 些 患 者 表 现 出 57 % 的 完 全 CNS 反 应 率 [8] 带 有 可 测 量 基 线 病 灶 的 患 者 获 得 了 57 % 的 CNS ORR 根 据 2014 年 起 的 ESMO 指 南, 可 以 利 用 局 部 治 疗 ( 例 如 外 科 手 术 或 放 疗 ) 切 除 靶 向 治 疗 期 间 出 现 的 寡 转 移 进 展, 同 时 继 续 或 重 新 开 始 TKI 治 疗 [6] 在 开 始 局 部 治 疗 之 前, 推 荐 对 疾 病 程 度 进 行 全 面 评 估, 包 括 CNS 造 影 目 前, 我 们 倾 向 于 对 没 有 高 症 状 负 荷 的 病 人 施 加 全 身 治 疗, Senan 博 士 报 告 称, 如 果 他 们 的 病 情 发 生 进 展, 则 按 需 使 用 立 体 定 向 放 疗 在 继 续 进 行 全 身 治 疗 的 同 时, 限 于 对 疑 似 引 起 患 者 症 状 的 特 定 病 灶 实 施 的 局 部 治 疗 可 以 作 为 一 种 选 择 放 射 加 免 疫 疗 法 : 增 强 局 部 免 疫 系 统 由 于 放 射 疗 法 已 被 证 明 既 有 免 疫 调 节 作 用 又 有 免 疫 抑 制 作 用, 因 此 在 免 疫 疗 法 的 背 景 下 出 现 了 另 一 个 挑 战 辐 照 诱 使 肿 瘤 细 胞 凋 亡, 释 放 肿 瘤 抗 原, 并 且 使 钙 网 蛋 白 和 HMGB-1 等 免 疫 原 性 细 胞 死 亡 受 体 表 达, 还 会 引 起 MHC-1 等 免 疫 原 性 细 胞 表 面 标 志 物 上 调 [9] 免 疫 细 胞 寻 靶 和 抗 原 提 呈 得 到 改 善 另 一 方 面,PDL1 表 达 也 有 增 加, 并 且 皮 肤 中 的 朗 格 汉 斯 细 胞 游 移 到 淋 巴 部 位, 从 而 导 致 调 节 性 T 细 胞 的 上 调 [10] 放 射 疗 法 引 人 注 意 的 特 殊 性 质 之 一 在 于 异 位 效 应 这 一 相 对 少 见 的 现 象 这 一 术 语 是 指 远 离 受 辐 照 肿 瘤 部 位 的 未 受 辐 照 的 转 移 病 灶 出 现 的 消 退 这 些 反 应 据 信 是 免 疫 介 导 的 [11] 有 关 于 此 的 想 法 是, 将 放 疗 与 免 疫 疗 法 相 结 合 可 能 会 增 大 异 位 效 应, Senan 博 士 指 出 [12] 因 此 可 以 尝 试 参 考 文 献 1 Palma DA et al., The oligometastatic state separating truth from wishful thinking. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11(9): Patchell RA et al., A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. New Engl J Med 1990; 322(8): Andrews DW et al., Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metas- tases: phase III results of the RTOG 9508 ran- domised trial. Lancet 2004; 363(9422): Ashworth AB et al., An individual patient data meta-analysis of outcomes and prognostic factors after treatment of oligometastatic nonsmall-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2014; 15(5): Fode MM & Høyer M, Survival and prognostic factors in 321 patients treated with stereotactic body radiotherapy for oligo-metastases. Radiother Oncol 2015; 114(2): Besse B et al., 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non small-cell lung cancer first-line/ second and further lines of treatment in advanced disease. Ann Oncol 2014; 25(8): Sahgal A et al., Phase 3 trials of stereotactic radiosurgery with or without whole-brain radiation therapy for one to four brain metastases: individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 91(4): Ou S-H et al., Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2015; Nov 23. pii: JCO [Epub ahead of print] 9 Daly ME et al., Clinical trials integrating immunotherapy and radiation for non small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2015; 10(12): Zitvogel L & Kroemer G, Subversion of anticancer immunosurveillance by radiotherapy. Nat Immunol 2015; 16(10): Grimaldi AM et al., Abscopal effects of radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after ipilimumab immunotherapy. Oncoimmunology 2014; 3: e Postow MA et al., Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma. N Engl J Med 2012; 366(10): /2016 Springer-Verlag memo

11 特 刊 ESMO ASIA 2015 开 始 这 种 治 疗, 而 反 应 率 预 计 会 得 到 增 大 但 是, 诸 如 最 优 顺 序 和 放 射 剂 量 等 一 些 问 题 仍 不 明 确 当 前 困 境 迄 今 为 止, 仍 十 分 缺 乏 放 射 治 疗 与 新 药 的 次 序 和 联 用 的 安 全 性 数 据 由 于 很 多 药 物 正 快 速 得 到 批 准, 因 此 这 个 问 题 变 得 格 外 有 意 义 Senan 博 士 强 调 称 : 我 们 现 在 对 放 射 技 术 的 选 择 更 加 谨 慎 当 发 生 并 发 症 时, 比 如 接 受 TKI 治 疗 的 患 者 出 现 肠 穿 孔, 真 正 的 原 因 将 难 以 确 定 另 外, 有 时 在 跨 学 科 团 队 中 可 能 会 出 现 相 互 矛 盾 的 建 议 肺 科 医 生 可 能 要 求 患 者 继 续 进 行 全 身 治 疗, 而 放 射 肿 瘤 科 医 生 却 可 能 会 让 这 些 患 者 停 止 全 身 治 疗 直 到 放 疗 结 束 总 而 言 之, 由 于 高 质 量 的 证 据 仍 有 待 产 生, 在 使 用 多 模 式 手 段 时 需 要 小 心 谨 慎 Senan 博 士 总 结 称 : 在 潜 在 受 益 与 意 外 发 病 和 死 亡 风 险 之 间 必 须 作 出 平 衡 来 源 : Educational Session: Optimal therapy for earlier stages of NSCLC, 21st December, 2015 免 疫 疗 法 : 大 量 预 治 疗 之 后 令 人 瞩 目 的 抗 肿 瘤 活 性 抗 PD-1 抗 体 派 姆 单 抗 ( pembrolizumab ) 和 纳 武 单 抗 (nivolumab) 已 被 证 明 对 肺 癌 具 有 活 性 派 姆 单 抗 是 一 种 抗 PD-1 的 高 亲 和 力 人 源 化 单 克 隆 IgG4κ 抗 体, 其 能 够 阻 止 带 有 PD-L1 和 PDL2 的 受 体 发 生 相 互 作 用 KEYNOTE-001 试 验 证 明, 派 姆 单 抗 对 晚 期 NSCLC 具 有 显 著 的 抗 肿 瘤 活 性, 其 在 PD-L1 肿 瘤 比 例 评 分 ( TPS ) 方 面 的 结 果 得 到 提 高, 达 50% [1] TPS 反 映 了 PD-L1 在 肿 瘤 上 的 表 达 50% 的 界 限 是 利 用 来 自 KEYNOTE-001 的 独 立 训 练 和 验 证 数 据 集 确 定 的 派 姆 单 抗 已 在 美 国 被 批 准 用 于 特 定 晚 期 PD-L1 阳 性 NSCLC 患 者 的 治 疗, 这 些 患 者 在 进 行 了 含 铂 化 疗 和 针 对 EGFR 或 ALK 基 因 组 畸 变 的 适 当 TKI 治 疗 后 发 生 了 病 情 进 展 KEYNOTE-010 随 机 化 II/III 期 试 验 KEYNOTE-010 提 供 了 一 些 补 充 数 据, 这 项 试 验 中 包 括 了 患 有 PD-L1 阳 性 晚 期 NSCLC 并 且 在 至 少 一 线 化 疗 后 发 生 疾 病 进 展 的 患 者 [2] 试 验 中 对 两 个 剂 量 的 派 姆 单 抗 ( 每 3 周 2 mg/kg, 或 每 3 周 10 mg/kg, 持 续 24 个 月 ) 与 多 西 他 赛 ( 每 3 周 75 mg/m 2, 根 据 当 地 指 南 ) 进 行 了 比 较 所 选 患 者 必 须 为 PDL1 阳 性 TPS 1 % 是 入 选 标 准 之 一, 并 且 PD-L1 状 态 是 一 个 分 层 因 素 ( 例 如,TPS 50 % 与 1 %-49 %) 分 别 针 对 TPS 50 % 组 和 TPS 1 % 组 评 价 了 以 下 终 点 :PFS 和 OS( 协 同 主 要 ) 客 观 反 应 率 (ORR) 反 应 持 续 时 间 以 及 安 全 性 ( 次 要 ) 筛 查 的 病 人 有 2699 人, 其 中 1475 人 是 TPS 1 % 的 PD-L1 阳 性 患 者 最 初, 档 案 活 检 和 新 组 织 样 本 都 可 以 用 于 肿 瘤 分 析, 但 是 在 一 项 修 订 后, 除 非 认 为 活 检 的 风 险 过 高, 否 则 必 须 使 用 新 的 肿 瘤 样 本 总 体 上, 基 于 档 案 样 本,1034 名 随 机 化 患 者 中 有 456 人 参 于 了 试 验 每 组 中 大 约 20% 的 病 人 患 有 鳞 状 细 胞 癌 在 使 用 2mg/kg 派 姆 单 抗 10mg/kg 派 姆 单 抗 和 多 西 他 赛 进 行 治 疗 的 患 者 中, 分 别 有 8 % 9 % 和 8 % 被 发 现 EGFR 突 变 分 析 显 示, 在 各 治 疗 组 中, 大 约 有 40 % 和 60 % 的 患 者 分 别 分 布 在 PD-L1 TPS 50 % 和 TPS 为 1 % 49 % 的 范 围 内 有 20% 至 30% 的 患 者 接 受 研 究 治 疗 作 为 三 线 或 更 晚 线 治 疗 TPS 1% 患 者 的 结 果 改 善 在 TPS 50 % 的 人 群 中, 与 多 西 他 赛 化 疗 相 比, 两 种 剂 量 的 派 姆 单 抗 治 疗 都 产 生 了 非 常 显 著 的 OS 受 益 ( 剂 量 为 2mg/kg 和 10mg/kg,HR 分 别 为 0.54 和 0.50;p 值 分 别 为 p= 和 p<0.0001) 由 派 姆 单 抗 获 得 的 中 位 生 存 率 比 多 西 他 赛 高 将 近 一 倍 TPS 1 % 组 的 结 果 特 别 令 人 关 注, 因 为 其 代 表 了 大 多 数 患 者 这 两 种 派 姆 单 抗 剂 量 再 一 次 显 示 出 相 似 的 活 性 ( 图 ), 而 与 多 西 他 赛 相 比 死 亡 风 险 分 别 降 低 了 29 % 和 39 %(p 值 分 别 为 p= 和 p<0.0001) OS 受 益 在 早 期 就 显 现 出 来 所 有 亚 群 ( 即, 性 别 年 龄 ECOG 机 能 状 态 肿 瘤 取 样 [ 档 案 样 本 与 新 样 本 ] 组 织 学 EGFR 状 态 ) 都 从 派 姆 单 抗 治 疗 中 受 益 派 姆 单 抗 的 memo Springer-Verlag 1/

12 ESMO ASIA 2015 特 刊 这 一 优 势 还 在 两 个 TPS 组 中 ( 50 % 组 与 1 % 49 % 组 ) 有 所 体 现, 并 与 治 疗 决 策 相 关 分 析 还 显 示, 在 PFS 方 面, 派 姆 单 抗 治 疗 在 全 部 两 个 TPS 组 中 都 有 显 著 程 度 的 优 势 对 于 TPS 50 % 试 验 组, 与 多 西 他 赛 相 比, 两 种 派 姆 单 抗 剂 量 的 HR 均 为 0.59(p 值 分 别 为 p= 和 p <0.0001) 对 于 TPS 1 % 试 验 组,HR 分 别 为 0.88 和 0.79 (p 值 分 别 为 p=0.07 和 p =0.004) 反 应 率 在 TPS 50% 试 验 组 ( 两 种 剂 量 派 姆 单 抗 的 反 应 率 分 别 为 30% 和 29%, 与 其 相 比 多 西 他 赛 的 反 应 率 为 8%; 两 项 比 较 的 p 值 均 为 p< ) 和 TPS 1% 试 验 组 ( 两 种 剂 量 派 姆 单 抗 的 反 应 率 均 为 18 %, 与 其 相 比 多 西 他 赛 的 反 应 率 为 9%; 两 项 比 较 的 p 值 分 别 为 p= 和 p=0.0002) 中 都 有 非 常 显 著 的 提 高 此 外, 不 论 哪 个 TPS 试 验 组, 相 比 多 西 他 赛, 使 用 两 种 派 姆 单 抗 剂 量 进 行 治 疗 时, 所 获 得 的 反 应 持 续 时 间 也 明 显 延 长 派 姆 单 抗 : 护 理 新 标 准 派 姆 单 抗 治 疗 的 耐 受 性 好, 高 级 别 毒 性 反 应 发 生 率 明 显 低 于 多 西 他 赛 在 使 用 派 姆 单 抗 的 患 者 中 因 AE 而 中 止 治 疗 的 人 数 大 约 是 使 用 多 西 他 赛 患 者 的 一 半 免 疫 相 关 事 件 的 最 高 发 生 率 为 8 % 主 要 的 免 疫 介 导 性 AE 为 甲 状 腺 功 能 减 退 和 甲 状 腺 功 能 亢 进, 并 且 此 类 AE 大 多 级 别 较 低 使 用 两 种 派 姆 单 抗 剂 量 治 疗 的 患 者 中 有 2 % 至 3 % 的 人 患 上 肺 炎, 虽 然 这 种 AE 也 在 多 西 他 赛 治 疗 组 中 出 现, 但 发 生 频 度 较 低 同 样 地, 在 大 多 数 病 例 中, 肺 炎 为 低 级 别 总 体 而 言, 从 KEYNOTE-010 获 得 的 数 据 验 证 了 PD-L1 阳 性 选 择 在 晚 期 NSCLC 中 的 使 用 这 些 数 据 支 持 目 前 在 美 国 获 准 用 于 晚 期 NSCLC 患 者 的 派 姆 单 抗 治 疗 方 案, 即 每 3 周 2 mg/kg 此 外, 这 些 研 究 结 果 还 支 持 将 派 姆 单 抗 作 为 一 个 新 的 护 理 标 准, 用 于 在 铂 基 化 疗 中 出 现 疾 病 进 展 的 晚 期 总 生 存 率, % 中 位 数 (95% Cl), 月 治 疗 1 年 后 生 存 率 HR a (95 % Cl) 时 间 ( 月 ) 图 : 在 TPS 1% 人 群 中 两 种 剂 量 的 派 姆 单 抗 与 多 西 他 赛 的 总 生 存 率 对 比 (KEYNOTE-010) NSCLC 患 者 治 疗 组 纳 武 单 抗 (Nivolumab) 在 非 鳞 状 NSCLC 中 的 应 用 : CheckMate 057 完 全 人 源 IgG4 PD-1 免 疫 检 查 点 抑 制 性 抗 体 纳 武 单 抗 已 在 美 国 获 得 批 准, 用 于 对 在 以 铂 类 为 基 础 的 双 药 化 疗 治 疗 中 或 治 疗 后 以 及 抗 EGFR 或 抗 ALK TKI 治 疗 后 出 现 疾 病 进 展 的 转 移 性 NSCLC 患 者 进 行 治 疗 在 欧 洲, 该 药 物 的 批 准 使 用 范 围 扩 大 到 在 既 往 化 疗 期 间 或 之 后 出 现 疾 病 进 展 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 鳞 状 细 胞 NSCLC 患 者 随 机 化 III 期 试 验 CheckMate 057 在 经 预 先 治 疗 的 晚 期 非 鳞 状 细 胞 NSCLC 患 者 患 者 中 ( 不 考 虑 PD-L1 状 态 ) 对 比 研 究 了 纳 武 单 抗 与 多 西 他 赛 多 西 他 赛 充 当 对 比 参 照 是 因 为 它 是 这 种 条 件 下 的 标 准 二 线 治 疗 药 物 在 这 种 治 疗 下, 可 以 预 期 产 生 9.0 % 至 14.5 % 的 反 应 率, 以 及 8.0 至 10.4 月 的 中 位 OS 在 CheckMate 057 中, 患 者 被 随 机 分 配 进 行 每 2 周 3 mg/kg 纳 武 单 抗 治 疗 或 者 每 3 周 75 mg/m 2 多 西 他 赛 治 疗 试 验 过 程 中 允 许 既 往 维 持 治 疗, 也 允 许 患 有 已 知 EGFR 突 变 或 ALK 易 位 的 患 者 接 受 既 往 TKI 治 疗 主 要 终 点 为 OS, 次 要 终 点 包 括 ORR PFS 安 全 性 根 据 PD-L1 表 达 的 功 效, 以 派 姆 单 抗 2 mg/kg 10.4 ( ) 43.2 % 0.71 ( ) 派 姆 单 抗 10 mg/kg 12.7 ( ) 52.3 % 0.61 ( ) < 多 西 他 赛 8.5 ( ) 34.6 % P 2 vs 10 mg/kg: HR 1.17, 95 % CI 及 患 者 报 告 结 果 有 大 约 80% 的 患 者 能 够 提 供 肿 瘤 组 织 用 于 PD-L1 表 达 分 析, 而 其 中 一 半 左 右 的 肿 瘤 组 织 显 示 为 PD-L1 阳 性 在 ESMO 亚 洲 大 会 上 展 示 了 CheckMate 057 试 验 的 18 个 月 分 析, 连 同 亚 群 分 析 和 患 者 报 告 结 果 PD-L1 状 态 与 受 益 之 间 的 相 关 性 根 据 初 步 分 析, 纳 武 单 抗 能 够 显 著 提 高 OS( 使 用 纳 武 单 抗 与 多 西 他 赛 的 OS 分 别 为 12.2 月 和 9.4 月 ; p= ), 这 使 得 死 亡 风 险 下 降 28 %[3] 尽 管 两 种 治 疗 药 物 的 Kaplan- Meier 曲 线 在 开 始 时 出 现 交 叉, 但 分 析 清 楚 地 表 明 免 疫 疗 法 在 长 期 会 产 生 一 致 的 受 益 [4] 在 第 18 个 月, 两 种 药 物 的 OS 率 分 别 为 39 % 和 23 % 此 外, 初 步 分 析 证 明 纳 武 单 抗 在 ORR(19 % 与 12 %;p=0.0246) 和 反 应 持 续 时 间 (17.2 与 5.6 月 ) 方 面 的 改 善 作 用 在 几 乎 所 有 亚 群 中 还 观 察 到 对 纳 武 单 抗 的 优 异 反 应, 这 一 受 益 在 既 往 吸 烟 者 和 现 时 吸 烟 者 人 群 中 尤 为 突 出 (ORR:22 % 与 11 %) 相 反, 在 带 有 阳 性 EGFR 突 变 状 态 的 患 者 人 群 中, 纳 武 单 抗 的 ORR 略 低 于 多 西 他 赛 (11 % 与 16 %) 一 项 探 索 性 分 析 确 定 了 在 PD-L1 表 达 状 态 与 纳 武 单 抗 功 效 之 间 存 在 潜 在 相 关 性 实 际 上, 尽 管 两 个 治 疗 组 12 1/2016 Springer-Verlag memo

13 特 刊 ESMO ASIA 2015 表 1 CheckMate 057: 根 据 肿 瘤 PD-L1 表 达 对 纳 武 单 抗 与 多 西 他 赛 的 反 应 PPD-L1 表 达 水 平,% ORR,% 在 PD-L1 阴 性 亚 群 中 显 示 出 相 似 的 生 存 率, 但 是 当 患 者 为 PD-L1 阳 性 时, 接 受 纳 武 单 抗 治 疗 比 接 受 多 西 他 赛 治 疗 表 现 出 更 好 的 效 果 此 外, 在 PD- L1 表 达 状 态 与 ORR 之 间 存 在 相 关 性, 再 一 次 对 PD-L1 阳 性 肿 瘤 患 者 显 示 出 优 势 ( 表 1) 另 一 方 面, 反 应 持 续 时 间 未 受 到 PD-L1 状 态 的 影 响 CheckMate 057 中 的 患 者 报 告 结 果 通 过 使 用 涵 盖 最 重 要 肺 癌 相 关 症 状 ( 例 如, 疲 劳 呼 吸 困 难 疼 痛 咳 血 咳 嗽 厌 食 等 ) 的 预 先 规 定 肺 癌 症 状 量 表 调 查 问 卷, 研 究 人 员 对 症 状 负 担 进 行 了 评 价 预 定 次 要 终 点 是 第 12 周 的 症 状 改 善 率 结 局 显 示, 两 个 治 疗 组 之 间 的 结 果 相 似, 但 纳 武 单 抗 疗 法 似 乎 更 优, 并 且 能 使 症 状 随 时 间 推 移 保 持 稳 定 在 耐 受 性 方 面, 分 析 显 示 施 用 纳 武 单 抗 导 致 的 AE 远 少 于 对 比 组 这 一 优 势 对 于 3/4 级 治 疗 相 关 AE 严 重 AE 和 导 致 治 疗 中 止 的 AE 尤 为 显 著 中 位 反 应 持 续 时 间, 月 纳 武 单 抗 多 西 他 赛 纳 武 单 抗 多 西 他 赛 < < < 不 可 量 化 然 而, 在 一 些 患 者 身 上 出 现 了 特 定 的 免 疫 相 关 毒 性 反 应, 这 些 毒 性 反 应 在 所 有 抗 PD-1 和 抗 PD-L1 抗 体 的 使 用 过 程 中 都 曾 被 描 述 过 总 而 言 之, 相 比 之 下 纳 武 单 抗 的 安 全 特 性 优 于 多 西 他 赛, 并 与 以 往 的 研 究 相 一 致 作 者 得 出 的 结 论 是, 在 CheckMate 057 中, 纳 武 单 抗 继 续 在 经 预 先 治 疗 的 晚 期 非 鳞 状 NSCLC 患 者 中 表 现 出 比 多 西 他 赛 更 优 的 OS 受 益 幅 度 在 PD-L1 表 达 者 中 比 在 非 表 达 者 中 更 大, 尽 管 在 这 两 组 人 群 中 都 存 在 一 定 的 临 床 受 益 durvalumab 联 合 tremelimumab 利 用 抗 CTLA-4 抗 体 和 抗 PD-1 抗 体 的 双 重 免 疫 检 查 点 阻 断 是 治 疗 黑 色 素 瘤 的 一 种 既 定 选 择 这 两 种 方 法 通 过 不 同 但 互 补 的 机 制 来 增 强 T 细 胞 的 抗 肿 瘤 活 性 该 策 略 的 显 著 效 果 包 括 特 别 明 显 的 反 应 程 度, 这 已 知 关 联 于 改 善 的 长 期 受 益 在 CheckMate 012 试 验 中 已 经 获 得 了 易 普 利 姆 玛 (ipilimumab) 加 纳 武 单 抗 在 抗 肺 癌 活 性 方 面 的 前 景 ; 在 该 项 试 验 中, 晚 期 NSCLC 患 者 在 一 线 条 件 下 接 受 这 两 种 抗 体 的 治 疗 [5] 这 种 联 合 用 药 产 生 了 深 而 持 久 的 反 应 可 能 有 用 的 另 一 对 药 物 是 抗 PD- L1 抗 体 durvalumab 和 抗 CTLA-4 抗 体 tremelimumab 一 项 非 随 机 开 放 标 签 Ib 期 剂 量 递 增 和 剂 量 扩 大 试 验 评 价 了 这 种 组 合 在 晚 期 NSCLC 患 者 身 上 的 安 全 性 和 抗 肿 瘤 活 性 [6] 试 验 中 对 多 种 剂 量 组 合 进 行 了 测 试 :durvalumab 施 用 剂 量 为 每 2 周 或 每 4 周 一 剂, 总 共 分 别 为 26 或 13 剂, 每 剂 药 量 为 3 mg/kg 10 mg/kg 15 mg/kg 或 20 mg/kg; 而 tremelimumab 的 施 用 剂 量 为 每 4 周 一 剂, 共 6 剂, 之 后 每 12 周 3 剂, 每 剂 药 量 为 1 mg/kg 3 mg/kg 或 10 mg/kg 这 些 治 疗 持 续 1 年 或 直 到 出 现 疾 病 进 展 通 过 免 疫 组 织 化 学 法 对 PD-L1 表 达 进 行 了 评 估 从 2015 年 6 月 1 日 起, 在 美 国 五 个 中 心 已 有 102 名 患 者 接 受 剂 量 递 增 期 治 疗 其 中 大 部 分 患 者 患 有 非 鳞 状 细 胞 癌, 并 且 多 数 为 既 往 吸 烟 者 或 现 时 吸 烟 者 这 些 患 者 中 超 过 一 半 的 人 已 经 接 受 过 二 线 或 三 线 治 疗 持 久 反 应 在 整 个 研 究 人 群 中 3/4 级 AE 率 为 42 % 免 疫 相 关 AE 同 预 期 一 致, 其 中 最 常 出 现 的 是 胃 肠 道 毒 性 在 32 % 的 患 者 中 观 察 到 腹 泻, 并 有 11 % 的 患 者 出 现 等 级 3 的 症 状 皮 疹 和 搔 痒 也 有 出 现, 但 局 限 于 1 级 和 2 级 增 加 的 tremelimumab 剂 量 降 低 了 治 疗 的 耐 受 性 例 如, 肺 炎 在 1 mg/kg 的 剂 量 下 未 曾 出 现, 但 是 在 3 mg/kg 和 10 参 考 文 献 1 Soria J-C et al., Efficacy and safety of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) for patients (Pts) with previously treated advanced non small-cell lung cancer (NSCLC) enrolled in KEYNOTE-001. ECC 2015, abstract 33LBA 2 Herbst RS et al., KEYNOTE-010: Phase 2/3 study of pembrolizumab (MK-3475) vs docetaxel for PD-L1 positive NSCLC after platinum-based therapy. ESMO Asia 2015, abstract LBA3_PR 3 Paz-Ares L et al., Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non squamous cell (non-sq) non small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33; 2015 (suppl; abstr LBA109) 4 Horn L et al., Phase 3, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab vs docetaxel in advanced non squamous (non-sq) non smallcell lung cancer (NSCLC): subgroup analyses and patient-reported outcomes (PROs). ESMO Asia 2015, abstract 417O 5 Rizvi NA et al., Safety and efficacy of firstline nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) and ipilimumab in non small-cell lung cancer (NSCLC). 16th World Conference on Lung Cancer, 2015, abstract Rizvi NA et al., Phase 1b study of the safety and antitumour activity of durvalumab (MEDI4736) plus tremelimumab in advanced NSCLC. ESMO Asia 2015, abstract 418O 7 Rizvi NA et al., Safety and clinical activity of MEDI4736, an anti-programmed cell-death-ligand 1 (PD-L1) antibody, in patients with non small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8032) memo Springer-Verlag 1/

14 ESMO ASIA 2015 特 刊 mg/kg 的 剂 量 下 则 表 现 出 相 当 高 的 发 生 率 发 生 在 tremelimumab 1 mg/kg 人 群 中 的 大 多 数 AE 都 可 以 使 用 标 准 治 疗 指 南 予 以 管 理 和 逆 转 幸 运 的 是, 1 mg/kg 的 tremelimumab 剂 量 就 足 以 实 现 显 著 的 抗 肿 瘤 活 性 在 施 用 1 mg/kg tremelimumab 的 群 体 中, 总 人 群 的 ORR 为 28 %, 二 线 患 者 的 ORR 为 44 % 对 该 药 物 的 反 应 与 PD-L1 表 达 无 关, 因 此 即 便 患 者 未 表 现 出 任 何 PD-L1 表 达, 也 会 发 生 反 应 至 数 据 截 止 时 已 有 66 % 的 患 者 获 得 持 续 反 应, 这 显 示 出 该 治 疗 活 性 的 持 久 性 与 2015 年 ASCO 大 会 上 展 示 的 通 过 单 独 使 用 durvalumab 获 得 的 单 药 治 表 2 研 究 durvalumab 加 trmelimumab 疗 法 在 NSCLC 和 其 他 适 应 症 中 应 用 的 开 放 并 有 患 者 入 组 的 III 期 试 验 ARCTIC: 三 线 及 更 晚 线 NSCLC (NCT ) KESTREL: 一 线 SCCHN (NCT ) MYSTIC: 一 线 NSCLC (NCT ) NEPTUNE: 一 线 NSCLC (NCT ) EAGLE: 二 线 SCCHN (NCT ) DANUBE: 一 线 转 移 性 膀 胱 癌 (NCT ) SCCHN: 头 颈 部 鳞 状 细 胞 癌 疗 数 据 相 比 [7], durvalumab 加 tremelimumab 联 合 疗 法 产 生 了 显 著 提 高 的 ORR 每 4 周 20 mg/kg 的 durvalumab 与 每 4 周 1 mg/kg 的 tremelimumab 的 联 合 治 疗 方 案 被 选 中 用 于 在 III 期 条 件 下 进 行 评 价 该 联 合 疗 法 在 NSCLC 及 其 他 适 应 症 中 的 多 项 III 期 试 验 已 经 开 放 并 有 患 者 入 组 ( 表 2) 专 访 :Martin Reck 博 士, 就 职 于 德 国 Grosshansdorf 肺 病 诊 所 胸 腔 肿 瘤 科 PD-L1 表 达 如 噩 梦 般 复 杂 Martin Reck 博 士, 就 职 于 德 国 Grosshansdorf 肺 病 诊 所 胸 腔 肿 瘤 科 免 疫 疗 法 在 未 经 筛 选 的 病 人 中 能 产 生 有 利 作 用 然 而, 生 物 标 志 物 的 使 用 是 非 常 值 得 欢 迎 的 这 样 做 的 理 由 之 一 是 出 于 遏 制 医 疗 系 统 中 资 金 紧 张 的 考 虑, 通 过 这 样 的 措 施 让 医 生 们 能 够 排 除 不 大 可 能 从 治 疗 中 受 益 的 患 者 那 么 我 们 目 前 在 生 物 标 志 物 发 展 方 面 处 于 什 么 地 位 呢? privat 在 免 疫 疗 法 中 有 两 个 问 题 紧 密 关 联 于 生 物 标 志 物 这 一 主 题 首 先, 所 有 试 图 定 义 生 物 标 志 物 的 尝 试 都 主 要 集 中 在 作 为 疗 效 标 志 的 反 应 性 上 但 是 我 们 必 须 认 识 到, 免 疫 疗 法 并 不 是 靶 向 疗 法, 而 且 在 这 种 治 疗 中 并 不 一 定 能 够 观 察 到 快 速 的 肿 瘤 缩 小 一 种 免 疫 疗 法 的 疗 效 是 由 持 久 的 肿 瘤 稳 定 所 定 义 的 我 们 不 得 不 对 反 应 率 在 此 是 否 为 合 适 的 终 点 提 出 质 疑 第 二 个 问 题 是 确 定 在 免 疫 疗 法 中 开 发 生 物 标 志 物 的 必 要 性 对 此 有 两 种 选 择 : 一 种 是 生 物 标 志 物 能 够 识 别 出 从 特 定 治 疗 中 受 益 的 患 者, 另 一 种 是 生 物 标 志 物 能 够 排 除 不 大 可 能 受 益 的 患 者 这 是 需 要 加 以 确 定 的 一 个 问 题 当 前 我 们 对 这 两 种 策 略 都 在 进 行 探 索 目 前 有 哪 些 证 据 可 供 使 用? 基 于 来 自 CheckMate 试 验 的 分 析, 可 以 说 患 者 年 龄 和 机 体 表 现 状 态 对 于 抗 PD-1 抗 体 的 功 效 都 没 有 任 何 影 响 在 肿 瘤 组 织 学 方 面 情 况 也 是 如 此 我 们 在 鳞 状 上 皮 瘤 和 非 鳞 状 上 皮 瘤 患 者 身 上 都 观 察 到 对 于 抗 PD-1 抗 体 和 抗 PD- L1 抗 体 的 持 久 反 应 一 个 有 趣 的 影 响 因 素 是 吸 烟 CheckMate 试 验 揭 示 了 在 吸 烟 者 或 既 往 吸 烟 者 群 体 中 存 在 很 高 的 反 应 率 [1, 2] 这 一 信 号 在 其 他 抗 PD-1/PD-L1 药 物 中 也 有 发 现 ; 对 于 派 姆 单 抗, 在 PFS 和 OS 方 面 也 出 现 了 增 大 的 受 益 [3] 众 所 周 知, 吸 烟 会 在 肺 组 织 中 导 致 慢 性 炎 症 反 应 此 外, 吸 烟 者 身 上 肺 癌 的 突 变 多 达 不 吸 烟 者 的 10 倍 高 突 变 负 荷 对 肿 瘤 的 免 疫 原 性 产 生 作 用, 并 且 可 能 与 免 疫 疗 法 的 疗 效 相 关 来 自 Rizvi 的 数 据 证 实 了 在 接 受 过 预 治 疗 的 NSCLC 患 者 中 突 变 负 荷 与 派 姆 单 抗 治 疗 功 效 之 间 存 在 一 种 有 趣 的 关 联 [4] 这 种 关 联 适 用 于 反 应 率 和 PFS 一 种 与 这 些 终 点 相 关 的 分 子 吸 烟 标 签 被 发 展 出 来 或 许 将 来 炎 症 标 签 也 将 具 有 相 关 性 关 于 抗 PDL1 14 1/2016 Springer-Verlag memo

15 特 刊 ESMO ASIA 2015 表 围 绕 开 发 PD-L1 表 达 作 为 生 物 标 志 物 所 面 临 的 挑 战 生 物 学 技 术 : 测 定 后 勤 : 组 织 肿 瘤 间 异 质 性 和 肿 瘤 内 异 质 性 可 诱 导 的 和 动 态 的 (IFN, 治 疗 后 ) 细 胞 类 型 ( 免 疫 细 胞 与 肿 瘤 细 胞 及 二 者 兼 具 ) 位 置 ( 细 胞 膜 与 细 胞 质 ) 抗 体 durvalumab 获 得 的 有 趣 数 据 暗 示, 存 在 一 类 受 炎 症 驱 动 并 且 对 免 疫 疗 法 高 度 敏 感 的 肿 瘤 [5] 但 令 人 失 望 的 是, 目 前 尚 未 发 现 有 基 于 血 液 的 标 志 物 对 抗 PD-1/PD-L1 抗 体 具 有 任 何 预 测 能 力 我 们 对 于 具 有 低 突 变 负 荷 的 肿 瘤 了 解 多 少 ; 比 如 那 些 带 有 活 动 EGFR 突 变 的 肿 瘤? 这 些 数 据 是 有 限 的 和 探 索 性 的 但 是, 从 CheckMate 057 试 验 中 已 经 得 出 一 些 信 号 在 具 有 阳 性 EGFR 突 变 状 态 的 患 者 群 组 中, 纳 武 单 抗 的 疗 效 似 乎 比 多 西 他 赛 略 逊 一 筹 [6, 7] 对 于 其 他 抗 PD-1/PD-L1 抗 体, 例 如 atezolizumab [8, 9] 和 派 姆 单 抗 [10, 11] 等, 也 观 察 到 了 类 似 的 信 号 在 很 长 一 段 时 间 里,PD-L1 表 达 都 是 生 物 标 志 物 研 究 的 主 要 焦 点 那 么 您 如 何 评 价 这 种 标 志 物 的 相 关 性 呢? PD-L1 表 达 与 其 他 任 何 分 子 标 志 物 都 无 关 在 所 有 抗 PD-1/PD-L1 抗 体 中, 都 发 现 了 PD-L1 表 达 状 态 与 反 应 之 间 以 及 与 PFS 和 OS 之 间 的 明 确 相 表 位 稳 定 性 分 布 ( 零 散 与 弥 漫 ) 不 同 抗 体 和 平 台 不 同 表 达 阈 值 观 察 者 间 可 读 性 关 性, 甚 至 在 一 线 条 件 下 情 况 也 是 如 此 但 是 我 们 必 须 认 识 到,PD-L1 阴 性 患 者 的 1 年 总 体 生 存 率 可 达 70 % PD-L1 并 不 是 一 种 容 易 驾 驭 的 标 志 物 事 实 上, 它 具 有 噩 梦 般 的 复 杂 性, 在 生 物 学 测 定 和 后 勤 方 面 存 在 许 多 问 题 ( 表 ) 在 实 践 中, 采 用 不 同 的 测 定 来 进 行 测 量, 再 加 上 对 PD- L1 阳 性 的 不 同 定 义, 对 PD-L1 进 行 评 价 这 件 事 变 得 异 常 复 杂 目 前, 至 少 有 四 种 不 同 检 测 方 法 都 在 使 用 中 如 果 我 们 要 在 临 床 上 运 用 免 疫 疗 法, 那 目 前 的 方 法 是 非 常 不 实 用 的 毫 无 疑 问, 迫 切 需 要 进 一 步 发 展 和 协 调 PD-L1 评 价 一 项 正 在 由 药 品 生 产 商 提 供 检 测 系 统 的 企 业 科 学 界 以 及 监 管 部 分 联 合 开 展 的 全 球 倡 议 力 图 为 PD-L1 表 达 的 使 用 提 供 切 实 可 行 的 指 导 那 么 其 他 标 志 物 又 如 何 呢? 对 于 PD-L2, 已 经 证 实 其 与 PD-L1 表 达 高 度 一 致, 并 且 在 针 对 PD-L1 作 出 调 整 后, 其 与 抗 PD-1 抗 体 的 反 应 之 间 存 在 关 联 [12] 在 NSCLC 的 内 皮 和 基 质 细 胞 中,PDL2 在 肿 瘤 中 高 度 表 达, 组 织 取 样 与 治 疗 的 间 隔 ( 存 档 材 料 与 新 鲜 材 料 ) 原 发 性 疾 病 与 转 移 性 疾 病 一 些 情 况 不 适 于 获 取 任 何 组 织 某 些 活 检 方 法 产 生 的 组 织 质 量 差 / 数 量 少 但 是 在 正 常 组 织 中 的 表 达 水 平 则 极 低 此 外,CD8+ 细 胞 向 肿 瘤 侵 袭 边 缘 的 浸 润 也 很 令 人 感 兴 趣 肿 瘤 对 于 抗 PD-1/PD-L1 抗 体 的 反 应 被 证 明 与 预 先 存 在 的 D8+ 细 胞 的 密 度 相 关 [13] 除 了 EGFR 突 变, 未 来 还 有 哪 些 分 子 靶 标 会 受 到 重 视? 有 关 新 的 靶 向 治 疗, 例 如 关 于 BRAF 抑 制 剂 的 数 据 即 将 出 现 在 我 们 的 肺 癌 患 者 中, 有 2 % 至 3 % 的 人 发 生 BRAF 突 变 在 这 一 领 域, 我 们 已 经 看 到 了 一 些 非 常 有 趣 的 数 据 目 前 一 项 关 于 MEK 抑 制 剂 和 BRAF 抑 制 剂 联 合 疗 法 的 试 验 正 在 针 对 带 有 BRAF 突 变 的 患 者 进 行 我 相 信 靶 向 治 疗 选 择 将 能 够 适 用 于 这 一 患 者 群 体 另 一 个 可 施 药 的 标 靶 是 RET 易 位 在 我 看 来, 推 动 未 来 的 主 要 不 是 对 分 子 靶 标 的 识 别, 而 是 对 一 线 靶 向 治 疗 后 耐 药 性 机 制 的 识 别, 以 及 难 治 性 三 线 情 况 下 适 当 治 疗 方 法 的 开 发 我 们 正 处 于 一 个 可 以 讨 论 整 体 治 疗 过 程 的 阶 段 我 们 还 无 法 治 愈 病 人, 但 可 以 为 他 们 提 供 长 时 间 无 病 症 参 考 文 献 1 Reckamp K et al., WCLC 2015, abstract Paz-Ares L et al., Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-sq) non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015; 33(suppl; abstr LBA109) 3 Hellmann MD, WCLC Rizvi NA et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 block- ade in non-small-cell lung cancer. Science 2015; 348(6230): Higgs B et al., High tumoral IFNγ mrna, PD-L1 protein, and combined IFNγ mrna/pd-l1 protein expression associates with response to durvalumab (anti-pd-l1) monotherapy in NSCLC patients. Ann Oncol 2015; 26(suppl 6): abstract 15LBA 6 Gettinger S et al., CMSTO Hellmann MD, ESMO 2014, abstract Horn L et al., WCLC 2013, abstract Soria J et al., Clinical activity, safety and biomarkers of PD-L1 blockade in non-small-cell lung cancer (NSCLC): additional analyses from a clinical study of the engineered antibody MPDL3280A (anti-pd-l1). ECC 2013, abstract Hellmann et al., Efficacy of pembrolizumab in key subgroups of patients with advanced NSCLC. J Thorac Oncol 2015; 10(suppl 2): MINI Garon E et al., Antitumor activity of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients (pts) with advanced non-small-cell lung carcinoma (NSCLC). ESMO 2014, abstract LBA43 12 Yearley J et al., PD-L1 expression in human tumors: relevance to anti-pd-1 therapy in cancer. ECC 2015, abstract 18LBA 13 Tumeh PC et al., D-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014; 515(7528): memo Springer-Verlag 1/

16 ESMO ASIA 2015 特 刊 或 病 症 稳 定 的 生 存 期 各 种 疗 法 的 顺 序 将 变 得 非 常 重 要, 这 还 将 会 关 系 到 是 否 有 可 能 在 疾 病 进 展 后 为 患 者 提 供 另 一 种 活 性 药 物 这 在 EGFR 突 变 患 者 中 已 经 成 为 现 实 ; 在 疾 病 进 展 后, 可 以 使 用 第 三 代 药 物 来 继 续 治 疗 未 来, 可 能 还 会 出 现 第 四 代 或 第 五 代 TKI 供 选 择 使 用 从 实 际 角 度 来 看, 目 前 肺 癌 患 者 治 疗 中 面 临 的 最 大 挑 战 是 什 么? 最 大 挑 战 之 一 是 药 物 开 发 的 动 态 现 在, 我 们 有 大 量 的 新 药 可 供 使 用, 而 治 疗 也 变 得 非 常 复 杂 但 是, 最 大 的 挑 战 是 得 到 肿 瘤 组 织 在 肺 癌 患 者 中, 有 时 极 难 为 全 部 所 需 的 分 子 分 析 或 翻 译 分 析 制 备 足 够 的 材 料 我 们 能 否 开 发 出 仅 需 少 量 组 织 就 能 发 挥 作 用 的 分 子 检 测 这 一 问 题 很 快 将 会 变 得 至 关 重 要 另 一 个 挑 战 当 然 是 新 药 的 药 物 经 济 学 影 响 免 疫 治 疗 剂 是 极 其 昂 贵 的 医 疗 保 健 体 系 是 否 能 让 所 有 患 者 获 得 这 些 药 物, 还 需 我 们 拭 目 以 待 免 疫 疗 法 : 毒 性 管 理 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 的 毒 性 从 根 本 上 源 于 它 们 是 以 一 种 生 理 学 方 式 促 进 T 细 胞 活 性 免 疫 系 统 的 放 大 导 致 自 体 免 疫 性 疾 病, Ross Soo 解 释 称 (Ross Soo 身 为 医 学 博 士,FRACP, 就 职 于 新 加 坡 国 立 大 学 癌 症 研 究 所 ) 常 见 不 良 事 件 (AE) 包 括 疲 劳 厌 食 和 关 节 痛 表 示 免 疫 相 关 不 良 事 件 (irae) 的 英 文 术 语 通 常 以 -itis 或 - opathy 结 尾 CTLA-4 抑 制 剂 PD- 1/PD-L1 抑 制 剂 及 其 联 合 用 药 可 能 引 起 发 烧 寒 战 和 嗜 睡 [1] 皮 疹 往 往 是 斑 状 丘 疹 型, 而 肠 胃 道 事 件 包 括 腹 泻 和 结 肠 炎 并 伴 有 溃 疡 还 可 能 发 生 肝 功 能 检 测 指 标 升 高 潜 在 的 内 分 泌 并 发 症 包 括 垂 体 炎 甲 状 腺 炎 和 肾 上 腺 功 能 不 全 罕 见 情 况 下 可 观 察 到 神 经 病 变 肾 炎 肺 炎 格 林 - 巴 利 综 合 征 肉 样 瘤 和 重 症 肌 无 力 根 据 所 使 用 免 疫 治 疗 剂 的 作 用 机 制, 具 体 AE 略 有 变 化 PD-1/ PD-L1 药 物 的 耐 受 性 提 高 对 于 接 受 CTLA-4 抑 制 剂 治 疗 的 患 者,irAE 可 能 在 数 天 或 数 月 内 发 生, 或 者 甚 至 在 治 疗 中 止 后 仍 有 可 能 发 生 轻 度 irae 持 续 性 轻 到 中 度 irae 症 状 恶 化, 或 者 严 重 / 威 胁 生 命 图 : AE 管 理 的 总 体 原 则, 这 就 是 为 什 么 应 当 在 这 些 病 人 治 疗 停 止 后 仍 继 续 对 其 进 行 随 访 的 原 因 与 CTLA-4 治 疗 相 关 的 早 期 AE 包 括 搔 痒 和 皮 疹, 而 垂 体 炎 和 肝 毒 性 属 于 晚 期 毒 性 Soo 博 士 解 释 称 : 当 这 些 药 物 与 其 他 药 剂 联 用 时,AE 的 风 险 自 然 而 然 会 增 加 一 个 覆 盖 22 项 试 验 涉 及 1200 名 患 者 的 荟 萃 分 析 对 使 用 CTLA-4 抑 制 剂 治 疗 的 全 级 别 irae 和 级 别 3 的 irae 的 发 生 率 进 行 了 评 估, 得 出 结 果 分 别 为 72 % 和 25 % [2] 与 抗 CTLA- 4 治 疗 相 比, PD- 1/PD-L1 抑 制 剂 疗 法 引 起 irae 的 可 能 性 一 般 较 小 此 外, 在 临 床 研 究 中, 对 症 治 疗 暂 停 治 疗 泼 尼 松 龙 1 mg/kg/d 高 剂 量 类 固 醇 若 无 反 应, 添 加 免 疫 抑 制 剂 永 久 中 止 治 疗 当 < 1 级 时 恢 复 治 疗 当 < 1 级 时 恢 复 治 疗 抗 PD-1 抗 体 经 常 显 示 出 远 高 于 其 化 疗 对 照 药 的 耐 受 性 在 CheckMate 017 试 验 中, 使 用 多 西 他 赛 的 任 何 治 疗 相 关 AE 发 生 率 为 86 %, 而 在 使 用 纳 武 单 抗 的 情 况 下 这 一 数 据 仅 为 58 % 关 于 3/4 级 事 件, 其 发 生 率 分 别 为 55 % 和 7 %[3] 在 调 查 相 同 药 物 在 具 有 不 同 组 织 学 的 患 者 中 的 作 用 的 CheckMate 057 研 究 中, 也 得 出 了 相 似 的 数 字 [4] 值 得 注 意 的 是,PD-1 抑 制 剂 治 疗 极 少 出 现 ( 发 热 性 ) 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少, 并 且 其 在 非 血 液 毒 性 方 面 ( 如 疲 劳 恶 心 周 围 神 经 病 变 ) 也 有 显 著 优 势 纳 武 单 抗 的 AE 倾 向 于 16 1/2016 Springer-Verlag memo