WCLC 2017 特刊 目录 3 序言 3 外科手术有哪些新方法? 重新定义当前选择 6 特定人群和治疗条件下的 EGFR TKI 疗法 8 专访 : 我们正朝着更好地控制肺癌稳步迈进 9 进一步采取抗 EGFR 药物治疗 : 多线 11 免疫疗法 : 初露端倪的新型生物标志物与来自关键试验的消息

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1 Springer-Verlag /17 memo inoncology 特刊 WCLC 2017 大会报告 肺癌全球大会文摘 国际肺癌研究协会 (IASLC) 第十八届世界肺癌大会报告, 2017 年 10 月 15 日 -18 日, 日本横滨 IMPRESSUM/PUBLISHER 媒体所有者和出版机构 :Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Prinz-Eugen-Straße 8 10, 1040 Vienna, Austria, Tel.: +43(0)1/ , Fax: +43(0)1/ , Internet: Copyright: 2017 Springer-Verlag GmbH Austria. Springer Medizin is a Part of Springer Nature. 常务董事 :Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber, Dr. Heinrich Weinheimer. 医学文案作者 :Dr. Judith Moser. 企业出版 :Elise Haidenthaller. 版面设计 :Katharina Bruckner. 出版地 :Vienna. 制作地 :Fulda. 印刷 :Druckerei Rindt GmbH & Co KG, Fulda, Germany; memo, magazine of european medical oncology 杂志编辑对本副刊不承担任何责任 本出版社不对在此提供信息的准确性 完整性或实用性, 或者任何观点意见承担任何法律责任或义务 本出版社 其代理商及雇员对因持有 出版 使用或依赖从本报告获得的信息而直接或间接造成的损失或破坏一律不承担任何责任 报告内容基于诚信提供, 但不附带任何暗示保证 本出版社不对提及的任何特定商品或服务作出认可或推荐 所有文章均经过同行评审, 并且未受到任何商业影响 本期内容仅针对美国 英国 澳大利亚和加拿大以外的医疗专业人士

2 WCLC 2017 特刊 目录 3 序言 3 外科手术有哪些新方法? 重新定义当前选择 6 特定人群和治疗条件下的 EGFR TKI 疗法 8 专访 : 我们正朝着更好地控制肺癌稳步迈进 9 进一步采取抗 EGFR 药物治疗 : 多线 11 免疫疗法 : 初露端倪的新型生物标志物与来自关键试验的消息 14 以靶向方式治疗鳞状细胞癌 15 恶性间皮瘤 : 尼达尼布 (nintedanib) 和检查点抑制剂的相关近期数据 Dr. Judith Moser 17 化疗 : 新方法 新治疗条件 19 专访 : 肺癌筛查对生存的积极意义 编委会成员 : Alex A. Adjei, MD, PhD, FACP, Roswell Park, Cancer Institute, New York, USA Maria Rosario Garcia Campelo, MD, Lung Cancer and Thoracic Tumors, University Hospital Quirón A Coruña, La Coruña, Spain Federico Cappuzzo, MD, Medical Oncology Department, Ospedale Civile di Livorno, Livorno, Italy Wolfgang Hilbe, MD, Department of Oncology, Hematology and Palliative Care, Wilhelminenspital, Vienna, Austria Maximilian Hochmair, MD, 1. Interne Lungenabteilung, Otto-Wagner-Spital, Vienna, Austria Massimo Di Maio, MD, National Institute of Tumor Research and Therapy, Foundation G. Pascale, Napoli, Italy Filippo de Marinis, MD, PhD, Director of the Thoracic Oncology Division at the European Institute of Oncology (IEO), Milan, Italy Barbara Melosky, MD, FRCPC, University of British Columbia and British Columbia Cancer Agency, Vancouver, Canada Nir Peled, MD, PhD, Pulmonologist & Medical Oncologist, Thoracic Cancer Unit, Petach Tiqwa, Israel Robert Pirker, MD, Medical University of Vienna, Vienna, Austria Martin Reck, MD, Lungen Clinic Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Matthias Scheffler, MD, Lung Cancer Group Cologne, Universitätsklinikum Köln, Cologne, Germany Riyaz Shah, PhD, FRCP, Kent Oncology Centre, Maidstone Hospital, Maidstone, UK Yu Shyr, PhD, Department of Biostatistics, Biomedical Informatics, Cancer Biology, and Health Policy, Nashville, TN, USA Masahiro Tsuboi, MD, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan Gustavo Werutsky, MD, Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG), Porto Alegre, Brazil Yi-Long Wu, MD, FACS, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou, PR China 本期 Lecture Board: John Edwards, MB,ChB,PhD; Maximilian Hochmair, MD. 由 Boehringer Ingelheim 提供非限制性赞助 2 4/2017 Springer-Verlag memo

3 特刊 WCLC 2017 序言 亲爱的同事们, 纵观过去数十年, 非小细胞肺癌的治疗已经取得了巨大进步, 从而使及时跟进最新发展成为医生所面临的挑战 为了持续向参与肺癌治疗的医疗专业人员提供指导, 国际肺癌研究协会 (IASLC) 目前每年召开一次世界肺癌大会 (WCLC) 该大会有来自 100 多个国家的代表出席, 已成为肺癌和胸部恶性肿瘤领域的首要国际论坛 10 月 15 日至 18 日, 第 18 届 WCLC 在日本横滨召开 在本次会议上, 举行了 2000 多次口头演讲 小型口头演讲以及海报摘要演讲,400 多位知名发言人 分会主席和摘要讨论者与观众分享了他们的见解 在某种意义上, 大会选址可能反映了这样一个事实, 即大量成功改善患者结果的新近 肺癌研究在亚洲国家开展 在亚洲进行的临床试验不仅对诸如 EGFR 或 ALK 酪氨酸激酶抑制剂等靶向疗法以及免疫疗法的开发做出了重大贡献, 并且还极大地促进了细胞毒性药物的使用 尤其是在肺癌领域, 东亚在过去几年内已发展成为癌症研究的重要据点 WCLC 2017 期 memo inoncology 涵盖了从胸外科手术到靶向疗法 免疫疗法 化疗和间皮瘤治疗的多个主题 总体而言, 会议上提出的数据突出了随着新靶标 新生物标志物和应用既有干预措施的新型方法正在成为科学研究的重点, 在所有这些领域中正在取得稳步进展 当然, 肺癌筛查是另一大重要领域, 可以在很大程度上促进肺癌成为可控疾病 全国范围内的筛查项目目前正在各国开展, 并且随着这些项目的大规模实施可能为开放性问题提供答案 我们希望, 早期检测 进一步的药物开发以及创新组合和可靠生物标志物的鉴定将会在可预见的未来令治愈对 authors own 众多患者而言成为可行的目标 Fred R. Hirsch, 医学博士国际肺癌研究协会 CEO 美国科罗拉多州丹佛科罗拉多大学医学院教授 外科手术有哪些新方法? 重新定义当前选择 2005 年, 国际肺癌研究协会 (IASLC) 分期委员会提出了肺癌完全切除的定义, 其包括不确定切除的标准 [1] 不确定切除根据下表中详细列出的标准进行定义 该定义包括代表 IASLC 分期和预后因素委员会,Edwards 等人代表 IASLC 分期和预后因素委员会, 使用从第 8 版数据库获得的接受 NSCLC 手术的 14,712 名患者的数据, 对切缘状态进行了回顾性分析 [2] 可获得这些患者的完全切除状态和生存期数据 排除了 新辅助治疗病例 如果以下任何情况适用, 则将病例重新分配为 R ( 不确定 ) [R(un)]: + 检查出少于 3 个 N1 或 N2 结节 + 未进行肺叶特异性系统淋巴结清除 + N2 结节囊外侵袭 + 最高位淋巴结区阳性 ( 无法获取最高位结节状态 ) + 支气管切缘处原位癌 ( 目前 R1[i.s.]) + 胸腔冲洗液细胞学检查为阳性 ( 目前 R1 [cy+]) 高质量手术分期的重要性根据常规切除状态获得的生存期曲线表明 R0 与 R1 之间存在显著差异, 但 R1 与 R2 之间无显著差异 重新分配后,55.8 % 的病例 (n = 8,203) 变成 R(un) 病例 对于 R(un) 类别分配原因, 尽管存在合理数量的 仅最高区阳性 病例, 与系统淋巴结清除相比, 术中分期不太严谨, 且存在于绝大多数病例中 在最高区阳性的 pn2 病 memo Springer-Verlag 4/2017 3

4 WCLC 2017 特刊 表不确定切除的定义 (a) 切缘通过显微镜证实没有疾病, 但适用以下情况之一 : (b) 术中淋巴结评估不如系统淋巴结清除或肺叶特异性系统淋巴结清除严格 (c) 去除的最高位纵隔淋巴结为阳性 (d) 支气管边缘显示出原位癌 (e) 胸腔冲洗液细胞学检查为阳性 (R1 cy+) 段切除术与楔形切除术之间作出选择 如果进行肺段切除术, 区域淋巴途径则被去除, 这意味着即使对于浸润性肿瘤也可应用解剖性肺段切除术 然而, 非解剖楔形切除术应当仅限于非浸润性肿瘤, 因为肿瘤细胞可能存在于淋巴途径内 例中, 中位生存期比最高区阴性患者短 14 个月 (41.0 个月与 55.0 个月 ;HR,1.45;p < ) 根据 N0 病例中切除状态获得的生存期曲线分离, 但不显著 在结节阳性病例中,R(un) 患者的中位生存期比 R0 患者少 20 个月 (50.0 个月与 70.0 个月 ;HR,1.27;p < ) 但是, 在其他提出的 R(un) 类别中病例数量较少 作者得出结论认为,IASLC 提出的完全切除定义具有相关性 承认高质量手术分期结合分期调整, 为肿瘤提供最准确的分期分组, 以及提供各分期最有利的生存期数据十分重要 然而, 临床试验必须考虑手术的质量标准, 可以使用这些标准对临床试验进行系统评估 最佳分期数据还允许针对常规辅助疗法作出最适当的决策, 并准确解读辅助疗法临床试验中的生存期 R 域分委会将继续努力改进所提出的 R 状态描述符 肿瘤大小 cm 3.0 cm JCOG0804 II 期广泛楔形切除术 JCOG1211 II 期肺段切除术 图 1: 正在进行的探索亚肺叶切除的试验 如何处理筛选检测到的肺癌 日本东京国立癌症中心医院胸外科 Shun-ichi Watanabe 博士讨论了使用 CT 筛查对检测到的小肿瘤进行优化管理 [3] 据其报道, 第一系列成功的肺段切除术报道于 1973 年 [4], 但是比较肺叶切除术与亚肺叶切除术的唯一随机化对照试验结果明显支持肺叶切除术 [5], 因此令其在半个多世纪以来一直是标准手术疗法 然而, 今天, 使用 CT 筛查检测到许多小的亚实性肿瘤 Watanabe 博士强调, 理想的程序, 即观察 肺段切除术或肺叶切除术, 在当时就一些结节而言是有争议的 在日本, 根据肿瘤大小和 C/T 比, 即最大固结直径除以最大肿瘤直径, 选择手术类型 Watanabe 博士表示 : 根据 JCOG0201 试验,C/T 比 < 0.25 视为非浸润性 [6] 当进行亚肺叶切除时, 必须在肺 C/T 比 JCOG0802 III 期肺叶切除术与肺段切除术 标准程序肺叶切除术 即将获得的试验结果 Watanabe 博士指出, 在亚肺叶切除的情况下, 关注的重点涉及确保充分的切缘并排除具有胸膜浸润的肿瘤 手术边缘应当超过肿瘤直径, 当然这可能有困难, 尤其是在肺尖部 在胸膜浸润的情况下, 跳跃性转移是可能的 2009 年, 日本临床肿瘤学组 (JCOG) 启动了两项临床试验, 探索小型 ( 2 cm) 肺部肿瘤的不同手术疗法 ( 图 1) 单组 II 期 JCOG0804 研究考察了广泛楔形切除术, 并且 III 期 JCOG0802 试验比较了肺叶切除术与肺段切除术 两项研究的招募工作已经完成, 并且正在对患者进行随访 JCOG 正在进行另一项 III 期试验,JCOG1211, 考察在 T1c 肿瘤大小 > 2 cm(c/t 比 < 0.5) 的患者中进行肺段切除术 这项研究基于在直径 2 cm(c/t 比 < 0.25) 和 3 cm(c/t 比 <0.5) 的肿瘤患者中显示出良好预后的 JCOG0201 生存期结果而启动 [7] 五年总生存 (OS) 率分别为 97.1% 和 96.7% JCOG1211 已经完成招募 总体而言, 三项亚肺叶切除试验包含 1,836 例病例 如 Watanabe 博士所推断, 这些结果可能会改变现状 双侧纵隔淋巴结清扫术试验研究显示, 淋巴引流发生在左肺下叶至对侧纵隔淋巴结 [8] 迄今为止, 关于广泛纵隔切除生存期效果的 I 4 4/2017 Springer-Verlag memo

5 特刊 WCLC 2017 级证据尚不可知, 并且双侧纵隔淋巴结清除在肺癌中的作用仍不清楚 因此, 随机化对照研究的目的在于分析双侧纵隔淋巴结清扫术 (BML) 对 NSCLC 患者生存期的影响 [9] 2010 年至 2013 年间,89 名 I 期至 IIIa 期 NSCLC 患者被随机分配至采用系统性淋巴结清除术 (SLND;n = 49) 或 BML(n = 40) 的标准肺切除 在 66.5 个月的平均随访期后,BML 组的 4 年生存率显著高于 SLND 组 (72.5 % 与 51 %;P = 0.039) 对肿瘤的不同肺叶位置进行单独比较, 结果显示对于位于右肺和位于左肺上叶的肿瘤, 两组之间的 4 年生存率和平均生存时间没有显著差异 然而, 对左肺下叶的分析表明,BML 队列的 4 年生存率显著提高 (90.9 % 与 25 %;p = 0.003; 图 2) 因此, 平均生存期明显更长 (1,923 天与 1,244 天 ;p=0.027) 这些发现表明, 对于位于左肺下叶的 NSCLC, 对侧纵隔淋巴结的去除可能与显著的生存获益相关 由于患者数量较少, 因此应当在更大规模的随机化对照研究中证实试验结果 最近发起了基于类似方案的大型国际试验, 其旨在验证这些发现 转移性 NSCLC 患者中的原发性肿瘤切除寡转移性 NSCLC 可代表一种惰性表型, 其可能从诸如手术或放疗等局部消融治疗中获益 Kang 等人在具有转移性 OS 和无进展生存期 (PFS) 的患者中评估了原发性肿瘤切除和积极的局部巩固疗法对 3 年 OS 和 PFS 的潜在影响 [10] 此外, 目的还包括评估转移性 NSCLC 患者的手术治疗结果以及鉴定预测 OS 和 PFS 的临床因素, 以便改善患者对手术的选择 以回顾性方式对具有 IV 期疾病和 3 个转移部位的连续治疗患者进行分析 如果肿瘤已知携带 EGFR 突变, 则 生存率 图 2: 接受采用双侧纵隔淋巴结清扫术 (BML) 或系统性淋巴结清除术 (SLND) 的标准肺切除患者的长期生存率 患者曾接受过标准一线系统性治疗 ( 即, 4 个周期的铂类双药化疗 ) 或批准的一线 EGFR TKI 治疗 3 个月 根据肺切除程度, 将患者分为两个亚组 : 意向治愈 (ITC; 去除全部或原发性肺病灶 ) 和意向活检 (ITB; 保留主要病灶, 仅通过微创方法进行诊断性活检 ) 主要终点为 3 年 OS 和 PFS 2000 年至 2015 年间, 招募了 115 名患者 分析显示, 与维持治疗或单独观察相比, 原发性肿瘤切除联合系统性治疗是可行的 可耐受的, 并且显著延长 OS 和 PFS ITC 和 ITB 的中位 OS 分别为未达到与 23 个月 (HR,0.38;p < ), 中位 PFS 分别为 36 个月与 10 个月 (HR,0.35;p < ) ITC 队列在 M1a M1b 和 M1c 亚组中出现了更长的 OS 和 PFS 对于在多变量 Cox 比例回归分析中评估的与 OS 和 PFS 相关的特征, 仅临床 M 期和治疗类型 (ITC 与 ITB) 被鉴定为显著因素 两组中均没有患者出现 4 级不良事件 (AE) 或因 AE 而死亡 作者指出, 这些结果是探索性的, 但值得进一步评估 有必要鉴定最有可能获益的患者亚组 低创手术的优势 在 I 期 NSCLC 老年患者中, 亚肺叶切除被证明是标准肺叶切除术的替代方法 时间 ( 天 ) [11] Laohathai 等人认为, 这种方法可能是优选的, 因为其降低了手术风险并更好地保留了肺功能 从 2003 年到 2016 年, 招募了 77 名接受 I 期 NSCLC 根治性切除的八旬老年患者 其中 53 例和 24 例分别接受肺叶切除和亚肺叶切除 两组在性别 吸烟史 体力状态和合并症方面没有差异, 但 COPD 除外, 其在亚肺叶切除治疗组中更为普遍 回顾性地收集了临床数据 OS 和无复发生存期 (RFS), 以及并发症率为结果 事实上, 两组之间的 OS 差异并不显著, 肺叶和亚肺叶切除的 5 年总生存率分别为 51 % 和 68 %(p = 0.354) 这也适用于 RFS( 复发率分别为 % 和 %;p = 0.623) 同时, 采用亚肺叶切除的并发症发生频率低于肺叶切除 (13 % 与 26 %) 肺炎和持续性肺漏气是肺叶切除组中的主要 AE 接受亚肺叶切除患者的住院时长 (LOS) 显著更短 (p = 0.011) VATS 与 OT SLND 组 BML 组 同样, 回顾性分析显示, 视频辅助胸腔镜手术 (VATS) 和开放式胸廓切开术 (OT) 在生存期结果方面相当, 同时表明了低创方法的 LOS 优势 [12] VATS 已成为治疗早期肺癌的推荐方 memo Springer-Verlag 4/2017 5

6 WCLC 2017 特刊 法, 但迄今为止, 尚无任何大型随机化临床试验正式将其与 OT 进行比较, 尽管英国的 VIOLET 研究即将完成 这项单个机构病例审查纳入了总计 235 名被诊断患有 I-III 期肺癌的患者, 这些病历患者在 2005 年至 2015 年间曾接受过 VATS 或 OT 在该组中,VATS 和 OT 分别在 101 名和 134 名患者中进行 诊断时的年龄 性别 烟草使用 肿瘤位置和肿瘤大小在各组 中类似 VATS 与 OT 的阳性切缘风险具有可比性 两种技术的 OS 和 RFS 相似 ( 分别为 p = 0.68 和 p = 0.23), 而接受 VATS 的患者的中位 LOS 显著缩短 (4 天与 6 天 ;p = 0.002) 无论诊断时的肿瘤分期如何, 均获得了这些有利的结果 参考文献 1 Rami-Porta R et al., Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005; 49(1): Edwards J et al., The IASLC Lung Cancer Staging Project: analysis of resection margin status and proposals for R status descriptors for nonsmall cell lung cancer. WCLC 2017, PL Watanabe S et al., What is the optimal management of screen-detected lung cancers? WCLC 2017, PL Jensik RJ et al., Segmental resection for lung cancer. A fifteen-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1973; 66: Ginsberg RJ, Rubinstein LV, Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: Suzuki K et al., A prospective radiological study of thin-section computed tomography to predict pathological noninvasiveness in peripheral clinical IA lung cancer (Japan Clinical Oncology Group 0201). J Thorac Oncol 2011; 6: Asamura H et al., Radiographically determined noninvasive adenocarcinoma of the lung: survival outcomes of Japan Clinical Oncology Group J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 146: Hata E et al., Rationale for extended lymphadenectomy for lung cancer. Theor Surg 1990; 5: Kuzdzal J et al., Randomised trial of systematic lymph node dissection versus bilateral mediastinal lymphadenectomy in patients with NSCLC the Cracow Study. WCLC 2017, OA Kang X et al., Primary tumor resection versus maintenance therapy of observation for patients with metastatic non-small cell lung cancer in combination with first-line systemic therapy. WCLC 2017, OA Laohathai S et al., Comparison between sublobar and lobar resection in octagenarians with pathologic stage I non-small cell lung cancer. WCLC 2017, P Shaheen S et al., Less is more video assisted thoracic surgery (VATS) vs. open thoracotomy in the management of resectable lung cancer. WCLC 2017, P 特定人群和治疗条件下的 EGFR TKI 疗法 第一代 EGFR TKI 厄洛替尼 (erlotinib) 和吉非替尼 (gefitinib) 以及第二代 EGFR TKI 阿法替尼 (afatinib) 已成为晚期 EGFR 突变阳性 NSCLC 的标准一线治疗选择 在 III 期研究中, 所有三种药物与化疗相比均改善了 PFS 和客观缓解率 (ORR)[1-4] 在 III 期 LUX-Lung 3 和 6 研究中, 阿法替尼相比化疗在具有 19 缺失的患者中诱导了 OS 延长 [5] 在 II 期 LUXLung 7 试验中, 与吉非替尼相比, 阿法替尼改善了 PFS ORR 和至治疗失败时间 [6] LUX-Lung 试验的事后分析 根据 LUXLung 3 和 6 试验的分析, 阿法替尼的耐受性指导剂量调整是减少治疗相关 AE 而不影响疗效的有效措施 [7] 其减小了阿法替尼暴露的患者间差异, 并降低了 AE 的发生率和严重程度, 而在具有和没有剂量减少的患者之间疗效结果相似 有效的血浆水平得以维持, 并且患者报告结果 (PRO) 未发生具有临床意义的改变 Schuler 等人在 LUX-Lung 3 6 和 7 研究中对阿法替尼长期缓解者 (LTR) 进行了事后分析 [8] 在这三项试验中, 分别有 10 % 10 % 和 12 % 的阿法替尼治疗患者是 LTR 这等同于 66 名个体的总人群 中位治疗持续时间分别为 50 个月 56 个月和 42 个月 除了 LTR 中女性和具有 19 缺失的患者具有更大比例之外, 基线患者特征与总研究人群基本一致 由于死亡人数很少, 中位 OS 无法估计 LTR 中的 ORR 在 71 % 至 89 % 的范围内, 高于 LUX-Lung 3 6 和 7 总人群 ( 图 1) 5 名患者 (8 %) 出现 CR 47 名患者 (71%) 出现 PR, 9 名患者 (14%) 出现 SD LTR 良好地耐受阿法替尼治疗 长期治疗与耐受性指导剂量调整或基线脑转移无关 而且, 其对于后续治疗没有不利影响, 这与总研究人群中的结果类似 同样,PRO 在第 24 周至第 160 周之间稳定 ; 其在阿 6 4/2017 Springer-Verlag memo

7 特刊 WCLC 2017 LL3 LL6 LL7 71 % (LTR) 56 % ( 总体 ) 78 % (LTR) 67 % ( 总体 ) 89 % (LTR) 70 % ( 总体 ) 图 1: LUX-Lung 3 6 和 7 试验中阿法替尼治疗的总人群和这些研究中长期缓解者 (LTR) 的缓解率 法替尼治疗约 3 年后与治疗开始时相比甚至略有改善 阿法替尼在大规模亚洲人群中的实际数据大型 IIIb 期开放研究目前正在 EGFR TKI 初治局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者构成的广泛亚洲人群中评估阿法替尼治疗 在 WCLC 上介绍了对在 5 个亚洲国家中招募的 479 名患者的数据进行的中期分析 [9] 三分之二的人群为化疗初治 30% 的患者先前接受过一线化疗,10% 的患者先前接受过 2 线化疗 在 86.0 % 的患者中发现了常见突变 (19 缺失和 L858R 突变 ) 差不多 20 % 的患者具有无症状脑转移 总队列中至症状进展的中位时间 (TTSP) 和 PFS 分别为 15.3 个月和 12.1 个月 TTSP 比 PFS 长 3 个月的事实表明, 阿法替尼治疗可在进展后继续进行, 从而反映了实际临床实践和治疗指南 TTSP 和 PFS 在具有常见和罕见 EGFR 突变的患者中以及在接受过和未接受先前化疗的患者中是鼓舞人心的 安全性数据与 LUX-Lung 3 6 和 7 研究的数据一致 然而, 剂量减少更少出现, 从而证实, 在现实实践中, 大多数阿法替尼相关 AE 是可控的并且极少导致治疗中止 在脑转移和罕见突变中的疗效同样, 在针对 165 名患者的回顾性韩国实际分析中, 与临床试验相比, 一线阿法替尼显示出相似甚至更好的 PFS 和 OS 结果 [10] 中位 PFS 为 19.1 个月, 中位 OS 尚未达到 在 12 个月和 24 个月时, 分别有 91.0% 和 70.7% 的患者存活 数据还显示了阿法替尼在治疗开始前具有脑转移的患者中的疗效 该队列构成了人群的近一半 (43.0 %) 在没有任何 CNS 照射的患者中,PFS 为 15.7 个月, 这与接受过伽玛刀手术患者的 PFS(15.6 个月 ) 类似 全脑放疗患者出现 11.5 个月的中位 PFS 总体而言,CNS 缓解率为 75.9 % 此外, 数据显示, 携带除 T790M 之外的罕见 EGFR 突变的肿瘤也对阿法替尼治疗产生反应 ( 图 2) 在这些患者中, 分析时尚未达到中位 PFS 与临床试验相比, 更多患者由于 AE 而需要减少剂量, 但这并不影响疗效结果 病例报告强调了阿法替尼在罕见突变中的活性 [11] Lorandi 等人描述了肺腺癌已广泛扩散到骨头和淋巴结的一名 39 岁女性患者的病例 测试表明外显子 20 的插入 虽然具有 19 缺失和 L858R 点突变的患者通常从 TKI 疗法 无进展生存率 (%) 缺失 自阿法替尼治疗开始以来的月数 图 2: 阿法替尼在具有常见和罕见 EGFR 突变患者中的活性 中获益, 但具有诸如外显子 20 插入突变的患者则不然 然而, 该患者在接受过铂类化疗后再接受阿法替尼治疗, 并要求采取替代治疗, 因为其不愿接受化疗维持 阿法替尼治疗开始后, 该患者达到了持久的部分缓解 潜在联合疗法 基于表明阿法替尼和抗 VEGF 抗体贝伐珠单抗 (bevacizumab) 具有协同效应的临床前数据 [12],Kuyama 等人在 19 名化疗初治晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中进行了评估阿法替尼加贝伐珠单抗作为一线治疗的 I 期临床试验 [13] 在两个剂量水平 (40 mg/ 天或 30 mg/ 天 ) 下测试阿法替尼 分析确定阿法替尼 30 mg/ 天和贝伐单抗 15 mg/kg 作为推荐方案 这种联合疗法耐受性良好, 并显示出临床活性 16 名可评估患者的 ORR 为 81.3 %, 并且所有患者均达到疾病控制 另一项 I 期试验在采用吉非替尼或 L858R 突变 其他罕见突变 新发 T790M 突变 memo Springer-Verlag 4/2017 7

8 WCLC 2017 特刊 厄洛替尼进行一线 EGFR TKI 治疗后发生进展的 EGFR 突变转移性 NSCLC 患者中评估了阿法替尼与卡铂 (carboplatin) 和培美曲塞 (pemetrexed) 的联合使用 [14] 阿法替尼 20 mg/d( 第 8 天至第 18 天 ) 和培美曲塞 500 mg /m2 加卡铂 AUC 5( 在每 21 天的第 1 天 ) 的联合给药表现出临床活性 中位 PFS 为 16.2 个月, 疾病控制率 (DCR) 为 100 % 达克替尼 (dacomitinib): 在 EGFR 突变亚型中的活性 随机化开放 III 期 ARCHER 1050 试验在一线治疗条件下测试了处于研究阶段的第二代 EGFR TKI 达克替尼 晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者接受达克替尼或吉非替尼 该试验中不允许存在脑转移 与吉非替尼相比, 达克替尼显示出显著改善的 PFS(14.7 个月与 9.2 个月 ;p < )[15] 对评估 EGFR 突变亚型治疗活性的 ARCHER 1050 研究的前瞻性亚组分析显示, 达克替尼在具有外显子 19 缺失和 L858R 突变的患者中有效 [16] 与吉非替尼相比,PFS 在两个患者人群中均延长 ( 外显子 19 缺失,16.5 个月与 9.2 个月 ;HR,055;p < ;L858R 突变,12.3 个月与 9.8 个月 ;HR,0.63 ;p = ) 虽然 ORR 在各种 EGFR TKI 治疗中具有可比性 ( 即, 所有队列均为约 70 %), 但是在两个遗传亚组中接受达克替尼的患者均达到显著更长的缓解持续时间 ( 外显子 19 缺失,15.6 个月与 8.3 个月 ;HR 0.454;p < ;L858R 突变,13.7 个月与 7.5 个月 ; HR,0.403;p < ) 参考文献 1 Rosell R et al., Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: Mok TS et al., Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: Wu YL et al., Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: Sequist LV et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: Yang JC-H et al., Afatinib versus cisplatinbased chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX- Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: Park K et al., Afatinib versus gefitinib as firstline treatment of patients with EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17: Hirsh V et al., Afatinib dose adjustment: effect on safety, efficacy and patient-reported outcomes in the LUX-Lung 3/6 trials in EGFRm+ NSCLC. WCLC 2017 P Schuler M et al., Analysis of long-term response to first-line afatinib in the LUX-Lung 3, 6 and 7 trials in advanced EGFRm+ NSCLC. WCLC 2017, P Wu Y-L et al., A phase IIIb open-label, singlearm study of afatinib in EGFR-TKI-naïve patients with EGFRm+ NSCLC: An interim analysis. WCLC 2017, P Kim Y et al., First-line afatinib for non-small cell lung cancer in real-world practice. WCLC 2017, P Lorandi V et al., A case of a patient harboring an EGFR insertion of exon 20 and long lasting clinical response to afatinib. WCLC 2017, P Ninomiya T et al., Afatinib prolongs survival compared with gefitinib in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model. Mol Cancer Ther 2013; 12(5): Kuyama S et al., A phase I trial of afatinib and bevacizumab in untreated patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations: OL- CSG1404. WCLC 2017, P Yamaguchi Ou et al., A phase I study evaluating the combination of afatinib, carboplatin and pemetrexed after failure of 1 st generation EGFR TKIs. WCLC 2017, P Mok TS et al., Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA9007) 16 Wu YL et al., First-line dacomitinib versus gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation subgroups. WCLC 2017, OA 专访 : Keunchil Park, 医学博士 ; 韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心创新癌症医学研究所血液 / 肿瘤科 我们正朝着更好地控制肺癌稳步迈进 今年 WCLC 的口号是 携手征服肺癌 那么需要何种类型的协作才能为肺癌患者提供最佳治疗? 在某种意义上, 协作是多学科团队合作的另一种表述, 但多学科这一术语并不一定局限于医生 它还包括护理 人员和其他人员, 诸如包括康复团队和患者权利倡导者在内的维持治疗队伍 同时, 这一概念的本质为在整体治疗计划中, 以患者为中心 团队成员合作, 为患者提供最优异 最先进的治疗 从临床角度来看, 您目前见证了哪些肺癌研究领域取得了最相关的进展? 特别是在肺癌领域, 治疗模式在过去的 15 年间发生了巨大变化 直到 2000 年新世纪的开端, 晚期肺癌患者的标准疗法一直是铂类化疗, 这一疗法的 8 4/2017 Springer-Verlag memo

9 特刊 WCLC 2017 截至 2017 年, 报告估计采用正确靶向 您如何评价韩国和日本的肺癌筛查和 药物治疗的 EGFR 突变患者具有 3 年或 预防现状? 更长时间的中位生存期 这是在过去 10 到 15 年中取得的卓越进展 同时, 这是一个相当重要的考察领域 当 具有其他主要致癌基因驱动癌症, 即 然, 一些亚洲国家资源有限, 但幸运 ALK 阳性肿瘤的患者也在生存期方面获 的是, 日本 韩国和一些其他亚洲国 得了巨大改善 新一代靶向激酶抑制 家正在进行全国范围的筛查项目 至 authors own 剂允许在先前药物治疗失败后进行二线或三线救助治疗, 目前正在按此实施 总体而言, 我们正朝着更好地控 少韩国人群中的一些亚组能够接受全国范围的低剂量螺旋 CT 筛查项目 我们对此激动不已, 并且鉴于其在全国 Keunchil Park, 医学博士韩国首尔成均馆大学医学院三星医疗中心创新癌症医学研究所血液 / 肿瘤科 制该疾病稳步迈进 当然, 肺癌目前尚不可治愈, 但至少在一些患者亚组中, 我们可以将其转变成慢性疾病 范围内开展, 我们期望从该筛查项目中得到一些答案 如果该筛查项目能够提供获益, 这将代表肺癌管理的又 疗效十分有限, 从而导致中位生存期 除靶向药物之外, 由于检查点抑 一重大进步 在 10 个月内 中位生存期甚至从未达 制剂的引入近来肺癌治疗出现了另一 到一年 然而, 随着分子靶向药物, 重大进展 其中, 新药物也正处在不 尤其是 EGFR TKI 的引入, 晚期 NSCLC 断评估之中 我们正生活在一个新工 的管理已经完全改变, 至少在具有致 具层出不穷的时代, 并且我们期望为 癌基因驱动肿瘤的患者中已经改变 患者带来更多的获益 进一步采取抗 EGFR 药物治疗 : 多线 先前 EGFR TKI 疗法后的奥希替尼 (osimertinib) 治疗获得性耐药通常伴随着一线 EGFR TKI 疗法, 而门控 T790M 突变是最常见的机制 第三代不可逆 EGFR TKI 奥希替尼已被许可用于治疗已证实其肿瘤携带这种突变的患者 Tan 等人提供的回顾性数据显示出多线奥希替尼在 52 名患者中的活性, 这 52 名患者在新加坡参与了早期使用项目 [1] 在先前 EGFR TKI 治疗期间发生进展后, 从第二治疗线至第九治疗线 ( 中位数, 三线 ) 给予奥希替尼 53 % 的患者在治疗开始时具有脑转移 独立评估的 ORR 为 46%, 中位缓解持续时间为 8.7 个月 完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 分别达到 7.7 % 和 38.5 % 疾病稳定发生率为 40.4 % 中位 PFS 为 10.3 个月 ;OS 数据在分析时尚不成熟 奥希替尼显示出超过二线治疗的疗效, 并且与是否存在 CNS 转移无关 CNS 控制相关数据已知奥希替尼具有 CNS 活性, 这已经由 WCLC 上介绍的分析所证实 Zhu 等人在 10 名有症状性脑部病灶的患者中评估了第一代 TKI 疗法后奥希替尼 80 mg 的疗效 [2] 2 名患者在 CNS 中达到 PR, 7 名获得疾病稳定 (SD) 同样, 二线奥希替尼疗法在参与开放的多国实际 ASTRIS 治疗研究且具有可测 量基线脑转移的韩国患者中显示出显著的 CNS 控制 [3] 在可对缓解进行评估的 16 名患者构成的治疗组中, 颅内 ORR 为 81.3%, 并且所有患者均达到 PR 中位颅内缓解持续时间尚未达到 无论放射史如何, 奥希替尼均显示出临床 CNS 疗效 单组 II 期 TREM 试验在至少一种 EGFR TKI 治疗后发生进展的 T790M 阳性和 T790M 阴性患者中评估了奥希替尼的活性 [4] 纳入了 34 名脑转移患者 结果表明, 奥希替尼在 CNS 疾病患者中的疗效与在无 CNS 疾病患者中相似, 而 T790M 阴性患者的获益似乎显著更低 总体而言,75 % 的患者出现疾病控制, 但这一比例在 T790M 阳性队列中明显高于 T790M 阴性组 (88 memo Springer-Verlag 4/2017 9

10 WCLC 2017 特刊 中位 PFS(95 % CI) T790M 阳性 :10.1 个月 ( ) T790M 阴性 :2.0 个月 ( ) P < 个月 PFS 概率 图 1: 脑转移患者中的奥希替尼 : 根据 T790M 突变状态的无进展生存期 % 与 38 %) 这两个队列中的 PFS 分别为 10.1 个月和 2.0 个月 (P<0.001; 图 1), 而脑转移患者与无脑转移患者之间没有显著的 PFS 差异 (7.2 个月与 9.7 个月 ;P = 0.300) 阿法替尼治疗后 T790M 突变的发生率 在对厄洛替尼和吉非替尼一线治疗产生获得性耐药的患者中,T790M 突变显示出 49 % 至 69 % 的发生率 [5-7] 然而, 缺乏阿法替尼耐药机制的相关数据, 尤其是在高加索患者中 现有证据表明,T790M 突变的发生也是阿法替尼耐药的主要机制, 其发生率为 48 % 至 68 % [7, 8] 在其单中心回顾性分析中,Hochmair 等人评估了在阿法替尼治疗期间发生进展的患者中 EGFR T790M 突变的发生率, 以及该组患者对奥希替尼的应答 [9] 在 AURA3 研究中, 奥希替尼在第一代或第二代 EGFR TKI 疗法失败后作为二线治疗显示出有利结果, 但是仅 7% 入组该试验的患者曾接受过一线阿法替尼 [10] 同时, 在处方出具先阿法替尼随后奥希替尼用药顺序的患者中, 新出现的数据显示出有利的临床结果 根据对 LUX-Lung 3 6 和 7 试验的回顾性分析, 阿法替尼治疗失败后奥希替尼治疗的中位持续 月 T790M 阳性 T790M 阴性 时间为 20.2 个月, 并且中位 OS 尚未达到 [11] 一致的突变率与优异的缓解 该分析纳入了 48 名在采用阿法替尼治疗初始达到 3 个月的疾病控制后发生进展的患者 在 75 % 的患者中, 阿法替尼用于一线治疗条件, 而 19 % 和 6 % 的患者分别接受 TKI 作为二线或三线药物 测试显示,56 %(n = 27) 的患者发生了 EGFR T790M 突变, 这与可从先前分析获得的发生率 [7, 8], 以及厄洛替尼或吉非替尼治疗期间发展的患者中的 T790M 突变率一致 [5-7] 在 34 名患者中进行额外的组织重新活检, 以确认液体活检结果, 得到两次测试之间的一致率为 91 % T790M 突变的出现似乎与基线特征或诸如对阿法替尼的缓解持续时间等其他参数不相关 对于在二线或三线接受阿法替尼治疗的患者,T790M 突变何时出现尚不清楚, 因为测试仅在阿法替尼治疗失败后进行 在发生 T790M 突变的 27 名患者中, 采用奥希替尼治疗得到高达 81% 的 ORR, 其中 22% 的患者达到 CR( 图 2) 在分析时对奥希替尼的应答持续时间相关数据尚不成熟 11 名 (41%) 患者正在进行奥希替尼治疗 采用阿法替尼和奥希替尼序贯治疗的中位时间为 对奥希替尼的耐药机制 基于 III 期 FLAURA 试验, 奥希替尼是用于转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 一线治疗的新兴治疗标准 [12] 然而, 对奥希替尼的获得性耐药代表了一种挑战, 甚至形势更为严峻, 因为迄今为止其尚未得到系统地表征 了解对第三代 EGFR TKI 的耐药机制对于未来开发新一代 EGFR TKI 以及药物联合使用而言至关重要 因此,Puri 等人回顾性分析了 51 名转移性 NSCLC 和 T790M 突变患者的基因组谱, 以鉴定对奥希替尼耐药的潜在机制 [13] 在 51 名患者中,35 名曾接受过奥希替尼治疗 ; 如所预期的, 这些患者显示出 OS 显著长于未接受过奥希替尼的 16 名患者构成的治疗组 (25.8 个月与 4.34 个月 ;p = 0.019) 根据对奥希替尼治疗期间产生疾病进展的 10 名患者的基因组谱分析, 诸如 C797S 或 C797G 突变 EGFR T790M 丢失和 EGFR 扩增等 EGFR 依赖性机制最为常见 (80%) 此外,EGFR 非依赖性机制发生率为 60% 这些包括 HER2 和 4 % 11 % 4 % 59 % 22 % CR, 完全缓解 ; PR, 部分缓解 ;SD, 疾病稳定 ;PD, 疾病进展 ;NE, 无法评价 CR PR SD PD NE 图 2: 采用阿法替尼治疗初始达到 3 个月的疾病控制后发生 T790M 突变的患者对奥希替尼的应答 10 4/2017 Springer-Verlag memo

11 特刊 WCLC 2017 MET 扩增 辅助途径 ( 例如,MAPK/ ERK 途径 ) 激活, 以及其他机制 ( 例如,RET NCOA4 融合 MYC 扩增 ) 每名患者在基因组测试时均显示出多种耐药机制 T790M 丢失并不表示重新致敏 Oxnard 等人也侧重描述对奥希替尼的耐药机制 [14] 科学家们出于验证目的使用来自 AURA 试验的血浆对患者进行肿瘤和血浆基因型分型, 这些患者在对先前 EGFR TKI 治疗产生获得性耐药后接受单药奥希替尼治疗 T790M 阳性 NSCLC 在奥希替尼治疗期间发生进展的 33 名患者中,11 名保留 T790M,22 名丢失 T790M 仅在保留 T790M 突变的患者中检测到被视作奥希替尼耐药性肿瘤特征的 EGFR C797S 突变 在丢失 T790M 的患者中, 出现了竞争性耐药机制, 包括组织学转化成 SCLC MET 扩增或 PIK3CA 突变 T790M 丢失的患者显示出对奥希替尼的早期耐药性 ; 其中, 至治疗失败的中位时间为 6.9 个月 相比之下, 之后在治疗过程中经常观察到由于 C797S 突变引起的耐药性 同时, 从基线血浆基因型分型中难以预测 T790M 突变丢失 T790M 丢失患者的相对 T790M 等位基因分数仅略低于保留 T790M 的患者 作者得出结论认为,T790M 丢失 并不表示对第一代 EGFR TKI 治疗的重新致敏, 但通常意味着竞争性耐药突变的过度生长 需要留意的罕见遗传耐药机制的范围包括 KRAS 突变 RET 融合和 EGFR 融合 在进展时重新测试 T790M 可能有助于阐明耐药性生物学 作者建议, 在早期耐药的情况下考虑奥希替尼联合替代途径抑制剂 ( 例如,MET 抑制剂 ) 的试验 ; 对于具有后期耐药性的患者, 由于可能怀疑保留 EGFR 依赖的耐药性, 对奥希替尼加额外 EGFR 抑制剂进行研究可能是合适的 参考文献 1 Tan WL et al., Clinical outcomes of patients with EGFR T790M+ NSCLC on osimertinib. WCLC 2017, P Zhu L et al., The feasibility of osimertinib treatment on brain metastases in NSCLC patients after 1st generation EGFR-TKI resistance: a preliminary study. WCLC 2017, P Kim JH et al., Efficacy of osimertinib for CNS metastases in advanced NSCLC: data from a Korea single center in ASTRIS, a real world treatment study. WCLC 2017, P Zwicky Eide IJ et al., Osimertinib in relapsed EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with brain metastases: results from the TREM- Study. WCLC 2017, P Yu HA et al., Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: Sequist LV et al., Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26 7 Yang JC-H et al., Osimertinib in pretreated T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: AURA study phase II extension component. J Clin Oncol 2017; 35: Wu SG et al., The mechanism of acquired resistance to irreversible EGFR tyrosine kinase inhibitor-afatinib in lung adenocarcinoma patients. Oncotarget 2016; 7: Hochmair MJ et al., Prevalence of EGFR T790M mutation in NSCLC patients after afatinib failure, and subsequent response to osimertinib. WCLC 2017, P Mok TS et al., Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376: Sequist LV et al., Subsequent therapies postafatinib among patients with EGFR mutation-positive NSCLC in LUX-Lung (LL) 3, 6 and 7. ESMO 2017 Congress, abstract 1349P 12 Ramalingam SS et al., Osimertinib vs. standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment in patients with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. ESMO 2017 Congress, abstract LBA2_PR 13 Puri S et al., Genomic profiling of EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer to evaluate the mechanisms of resistance to osimertinib. WCLC 2017, MA Oxnard GR et al., Osimertinib resistance mediated by loss of EGFR T790M is associated with early resistance and competing resistance mechanisms. WCLC 2017, OA 免疫疗法 : 初露端倪的新型生物标志物与来自关键试验的消息 SCLC 中肿瘤突变负荷是否相关? 复发性小细胞肺癌 (SCLC) 患者仅具有有限的治疗选择 CheckMate 032 试验在接受过至少一种先前铂类化疗方案的 SCLC 患者的 PD-L1 未选择队列中评估了伴或不伴抗 CTLA-4 抗体易普利 姆玛 (ipilimumab) 的抗 PD-1 抗体纳武单抗 (nivolumab) 在该条件下, 单独采用纳武单抗和联合治疗均显示出令人印象深刻的活性 :2 年 OS 率分别为 26% 和 14%[1] 无论 PD-L1 状态如何, 均会产生应答 由于 SCLC 患者中 PD-L1 表达并不 常见, 因此在这种肿瘤类型的免疫治疗中需要改进的生物标志物 对前线纳武单抗与化疗进行比较的随机化 III 期 CheckMate 026 试验发现肿瘤突变负荷 (TMB) 是使用纳武单抗的预测性生物标志物 [2] 因此,Antonia 等人对 CheckMate 032 试验数据进行了探索性 memo Springer-Verlag 4/

12 WCLC 2017 特刊 TMB 分析, 目的在于评估这种观察是否适用于 SCLC[3] TMB 可评估组纳入了 211 名患者, 其中 133 名和 78 名患者分别接受单药纳武单抗和纳武单抗加易普利姆玛 TMB 由全外显子组测序确定, 并计算作为肿瘤中错义突变的总数 在分析中, 基于 TMB 三分位数将患者分为三个亚组 TMB 可评估患者代表了总人群, 其中在两个治疗组中具有可比性的 PFS 和 OS 结果 ORR, (%) n TMB 可评估 低 TMB 中 TMB 高 TMB 纳武单抗 纳武单抗 + 易普利姆玛 图 1: CheckMate 032: 根据肿瘤突变负荷的缓解率 高 TMB 下改善的活性根据各 TMB 亚组的 ORR 分析, 在低 中 高 TMB 组中观察到纳武单抗治疗的 ORR 增量提高, 范围为 4.8% 到 21.3% ( 图 1) 另一方面, 纳武单抗和易普利姆玛的联合使用在中低 TMB 队列中得到类似的缓解率, 而高 TMB 组表现出令人印象深刻的 46.2 % 的 ORR 类似地, 对于 PFS 也有不同获益, 其中高 TMB 队列采用两种治疗均出现了相当长的无进展间隔 1 年时, 纳武单抗和联合治疗的 PFS 率分别为 21.2 % 和 30.0 % 与此相反, 低 TMB 和中 TMB 患者显示出个位数范围的 PFS 率 OS 分析显示, 纳武单抗单药治疗时 TMB 升高则生存率增加 ; 在本研究中, 对于具有低 中 高 TMB 的患者,1 年 OS 率分别为 22.1 % 26.0 % 和 35.2 % 相比之下, 同时接受纳武单抗和易普利姆玛治疗的患者在具有高 TMB 时 (1 年 OS 率 62.4 %) 相比低 TMB 或中 TMB( 分别为 23.4 % 和 19.6 %) 明显表现更好 总体而言, 在 NSCLC 条件下,SCLC 患者根据其肿瘤突变负荷对免疫治疗表现出不同的应答 在高 TMB 患者中, 纳武单抗单药治疗和纳武单抗加易普利姆玛治疗均产生改善的结果, 但联合治疗的结果明显更加稳健 进行 TMB 截止值的优化和 TMB 的前瞻性研究是必要的 正如作者所总结的,TMB 可能是与所有肺癌相关 的预测性生物标志物 OAK: 根据 Teff 基因表达的分析 在 II 期 POPLAR 研究中, 已经证实作为预存免疫性标志物的 T 效应物 (Teff) 基因标签的高表达与用抗 PD-L1 抗体 atezolizumab 治疗的患者的生存率改善相关 [4] 因此, 进行了对 III 期 OAK 研究的回顾性探索分析, 以评估 Teff 基因表达与该试验中使用 atezolizumab 达到的临床获益之间的关系 [5] OAK 试验中纳入的患者在二线或二线以上治疗条件下接受 atezolizumab 或多西他赛 (docetaxel) 初步分析显示, 与多西他赛相比, 使用 atezolizumab 获得显著改善的中位 OS( 13.8 与 9.6 个月 ;HR,0.73;p = ), 但仅在高 PD-L1 表达的患者中观察到使用 atezolizumab 带来的 PFS 获益 [6] 在初始 OAK 人群中,753 名患者具有足以评估 Teff 基因表达的肿瘤组织 表 OAK 研究中由 PD-L1 IHC 和 Teff 基因标签界定的亚组中使用 atezolizumab 达到的无进展生存期 HR PD-L1 IHC TC 1/2/3 或 IC1/2/3 Teff 标签 中位数 标志物的人群发生率 55 % 51 % HR (95 % CI) HR (95 % CI) 生物标志物可评估人群 (n = 753) TC, 肿瘤细胞 ;IC, 免疫细胞 出于该分析目的, 通过三种基因 (PDL1 CXCL9 IFNG) 的 mrna 表达定义 Teff 标签 根据免疫组织化学 (IHC),Teff 基因标签与 PDL1 表达之间存在部分重叠, 但同时,Teff 基因标签在 PDL1 阴性人群范围内确定了独特的患者子集 更高准确度的 PFS 预测 本研究的结果表明 Teff 基因标签相比 PD-L1 表达是更敏感的 PFS 生物标志物 评估了三种不同的 Teff 基因表达水平 分析显示, 更高的表达水平与 atezolizumab 介导的 PFS 获益之间存在显著联系 具有高 Teff 基因表达 ( 50%) 患者的 PFS HR 为 0.73, 而低表达 (< 50 %) 患者的 PFS HR 为 1.30 与根据 IHC 的 PD-L1 状态相比,Teff 标签以两种生物标志物具有可比性的人群发生率鉴定出使用 atezolizumab 治疗出现显著 PFS 获益的大量患者 ( 表 ) 对于 OS 来 0.93 (0.76, 1.15) 0.73 (0.58, 0.91) 0.94 (0.81, 1.10) 12 4/2017 Springer-Verlag memo

13 特刊 WCLC 2017 说,atezolizumab 介导的获益类似于在整个生物标志物可评估人群中观察到的获益, 尽管 Teff 标签也在所有表达截止值处富集了改善的结果 这些发现表明, 预存免疫性可能是确定免疫治疗药物在肺癌患者中疗效的重要生物学方面 正在进行的研究旨在进一步验证 Teff 基因标签作为免疫疗法疗效的潜在预测性生物标志物在一线 NSCLC 治疗中的作用 PACIFIC 研究 : 功能和生活质量 OS, (%) % 54.8 % 时间 ( 月 ) 图 2: KEYNOTE-024 试验中更新的总生存率结果 事件,n HR (95 % CI) 派姆单抗 ( ) 化疗 96 p = % 34.5 % 中位数 (95 % CI) 30.0 个月 (18.3 个月 -NR) 14.2 个月 (9.8 个月 个月 ) 双盲安慰剂对照的国际化 III 期 PACIFIC 试验在根治性铂类并行放化疗后没有进展的 III 期 局部晚期 不可切除 NSCLC 患者中对 10 mg/kg 抗 PD-L1 抗体 durvalumab 每 2 周一次持续长达 12 个月 (n= 476) 与安慰剂 (n = 237) 进行比较 未根据 PD-L1 表达状态选择患者 中期 PFS 分析显示, 与安慰剂相比, 使用 durvalumab 产生显著更优的结果 ( 中位 PFS,16.8 与 5.6 个月 ;HR,0.52 ;p <0.0001)[7] 在 WCLC 上,Hui 等人介绍了患者报告结果 (PRO), 这是 PACIFIC 研究预先设定的次要终点 [8] 使用 EORTC QLQ-C30 v3 问卷及其肺癌模块 QLQ- LC13 评估症状 身体功能和总体健康状态 / 生活质量 据此, 在整个研究中, 使用 durvalumab 和安慰剂的关键症状评分以及功能和总体健康状态均保持稳定 组间在相对于基线的变化方面无显著差异 在第 48 周, 对于吞咽困难和脱发在每组中均观察相对于基线的临床相关改善, 这表明与所有患者接受的并行放化疗相关的毒性缓解 在项目改善的可能性方面, 使用 durvalumab 发生食欲减退改善的可能性更大, 而在功能或其他症状方面, 而在机能或其他症状方面不存在改善率的组间差异 对于至功能和症状恶化的时间, 分析显示使用 durvalumab 和安慰剂就大多数项目而言无差异 仅至 其他疼痛 恶化的时间在使用 durvalumab 时时间更长 (HR,0.72) 然而, 这种差异并未反映在任何额外 疼痛 项目中 总体而言, 这项分析显示在放化疗后增加使用 12 个月的 durvalumab 并不损害局部晚期不可切除 NSCLC 患者的生活质量 除了来自 PACIFIC 的积极疗效与安全性数据之外, 这些发现进一步支持了 durvalumab 在早期治疗条件下的临床意义 一线派姆单抗 (pembrolizumab) :KEYNOTE-024 的更新情况 Brahmer 等人介绍了国际随机化开放 III 期 KEYNOTE-024 试验的更新分析, 该试验在 305 名未经治疗的表达 PD-L1 的 IV 期 NSCLC 患者 ( 肿瘤比例分数 [TPS] 50 %) 中对派姆单抗与铂类化疗进行比较 [9] 初步分析显示, 在 PFS(HR,0.50) 和 OS(HR,0.60) 方面, 派姆单抗相对于化疗具有显著优效性, 但当时派姆单抗组中尚未达到中位 OS [10] 在 25.2 个月的中位随访期后, 更新的 OS 分析显示出派姆单抗的显著获益, 具有令人瞩目的 30.0 个月的中位生存结果 ( 化疗组为 14.2 个月 ;HR,0.63 ;p = 0.002; 图 2) 派姆单抗组和化疗组患者的 24 个月 OS 率分别为 51.5% 和 34.5% 尽管化疗组中接受抗 PD-1 治疗的显著有效交叉率达到了 63%, 但仍保持了这种改善 派姆单抗和化疗的 ORR 分别为 45.5 % 与 29.8 %(p = ) 交叉到使用派姆单抗的患者出现 20.7% 的 ORR 在所有接受派姆单抗治疗的患者中, 尚未达到中位缓解持续时间 ( 化疗组为 7.1 个月 ) 在 7.9 个月的中位暴露时间 ( 大于化疗组两倍中位暴露时间 ) 后, 派姆单抗继续显示出有利的安全性特征 作者得出结论认为, 派姆单抗仍然是 NSCLC 和高 PD-L1 表达 (TPS 50 %) 患者一线治疗的治疗标准 使用纳武单抗治疗脑转移患者一项意大利扩展使用项目提供了在对照临床试验之外在 IIIB/IV 期非鳞状 NSCLC 和 CNS 转移患者中评估每 2 周一次 3 mg/kg 纳武单抗持续最多 24 个月的机会 [11] 具有脑部病灶的患者符合资格, 前提是其在入选前至少 2 周没有神经系统症状, 并且无需进行系统性皮质类固醇治疗, 或者正在接受 10 mg/ 天的稳定或减量泼尼松 (prednisone) 或泼尼松等同物 在 153 个中心参与研究的 1,588 名患者的总人群中,409 名 (26 %) 患者具有无症状和受控的脑转移 29 % 的患者在基线时 memo Springer-Verlag 4/

14 WCLC 2017 特刊 接受类固醇治疗, 并且 18 % 的患者接受伴随放疗 在该组中纳武单抗治疗的疗效和安全性似乎与在整体队列和 CheckMate 057 试验人群中观察到的类似 [12] ORR 和 DCR 分别为 17 % 和 40 % 4 名患者 (1%) 发生 CR,64 名患者 (16%) 发生 PR, 并且 96 名患者 (23%) 发生 SD CNS 转移患者的中位 OS 为 8.6 个月, 而所有患者的中位 OS 为 11.3 个月 在 1 年时,CNS 转移患者和总体队列中分别有 43% 和 48% 的患者存活 CNS 队列和总人群的中位 PFS 均为 3.0 个月 1 年 PFS 率分别为 20 % 和 22 % 这些结果表明,CNS 转移患者可获益于使用纳武单抗的免疫疗法 参考文献 1 Hellmann MD et al., Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in advanced small-cell lung cancer (SCLC): First report of a randomized expansion cohort from CheckMate 032. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8503) 2 Carbone DP et al., First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 376: Antonia SJ et al., Impact of tumor mutation burden on the efficacy of nivolumab or nivolumab + ipilimumab in small cell lung cancer: an exploratory analysis of Checkmate 032. WCLC 2017, OA 07.03a 4 Fehrenbacher L et al., Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10030): Kowanetz M et al., Pre-existing immunity measured by Teff gene expression in tumor tissue is associated with atezolizumab efficacy in NSCLC. WCLC 2017, MA Rittmeyer A et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated nonsmall-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389(10066): Antonia SJ et al., Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 Sep 8. doi: /NEJ- Moa [Epub ahead of print] 8 Hui R et al., Patient-reported outcomes with durvalumab after chemoradiation in locally advanced, unresectable NSCLC: data from PA- CIFIC. WCLC 2017, PL Brahmer JR et al., Updated analysis of KEY- NOTE-024: pembrolizumab versus platinumbased chemotherapy for advanced NSCLC with PD-L1 TPS 50%. WCLC 2017, OA Reck M et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: Crinò L et al., Italian nivolumab expanded access programme (EAP): data from patients with advanced non-squamous NSCLC and brain metastasis. WCLC 2017, P Borghaei H et al., Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 以靶向方式治疗鳞状细胞癌 阿法替尼的潜在获益在具有鳞状细胞癌 (SCC) 组织学亚型的 NSCLC 患者中不对 EGFR 突变状态进行常规检查, 这是由于 EGFR 突变在这些肿瘤患者中的发生率较低并且对第一代 EGFR TKI 治疗的临床应答较差 Taniguchi 等人回顾性分析了 441 名连续就诊的患者, 其中对 23 名患者评估了 EGFR 突变状态, 以探究具有敏感性 EGFR 突变的 SCC 的临床特征, 并选择阿法替尼治疗的最佳适应症 [1] 5 名患者检测出敏感性 EGFR 突变 ( 外显子 19 缺失和 L858R 突变 ) 阳性 这 5 名患者均为女性且从未吸烟 其中四名患者肺功能正常, 并且只有一名 患者有基础肺气肿 / 纤维化 四名患者接受 TKI 治疗 ; 分别向其中两名患者给予吉非替尼和阿法替尼 虽然吉非替尼未引起任何临床缓解, 但阿法替尼治疗的患者反应良好, 达到部分缓解 在分析时, 阿法替尼治疗的患者仍存活, 而吉非替尼治疗的患者已经死亡 作者在结论中指出,SCC 患者可获益于阿法替尼治疗 使用基线特征的患者选择可能有助于鉴定出对阿法替尼更加敏感的人群 ErbB 突变状态计数对参加 LUX-Lung 8 试验的患者进行遗传分析, 目的在于根据突变状态确定 ErbB 家族突变的频率和患者结果 [2] LUX-Lung 8 在 SCC 患者中比较了二线阿法替尼和厄洛替尼, 显示阿法替尼治疗组具有显著获益 [3] 对于 PFS 2 个月的患者, 回顾性地筛选并富集了组织样品, 以反映对 EGFR TKI 的一系列反应性 肿瘤遗传分析子集由 245 名患者组成, 其中 132 名患者接受阿法替尼 此队列代表了整个 LUX-Lung 8 人群 ; 阿法替尼的 PFS 和 OS 均优于厄洛替尼 分析显示,53 名患者 (21.6 %) 至少具有一个 ErbB 家族突变 在野生型和 ErbB 突变阳性队列中, 与厄洛替尼相比, 阿法替尼带来更优的 PFS( 图 ) 和 OS, 但这种效应在突变组中更加明 14 4/2017 Springer-Verlag memo

15 特刊 WCLC 中位 PFS 阿法替尼 中位 PFS 厄洛替尼 HR (95 % CI) 相互作用的 p 值 外获益的肺部 SCC 患者 ErbB 突变, 0.8 不存在突变 ( ) 存在突变 ( ) 尤其是 HER2 突变, 作为阿法替尼的预测性标志物的作用需要进一步评估 预计 PFS 概率 阿法替尼 : 不存在 ErbB 家族突变阿法替尼 : 存在 ErbB 家族突变厄洛替尼 : 不存在 ErbB 家族突变厄洛替尼 : 存在 ErbB 家族突变 正在进行的阿法替尼加派姆单抗试验 时间 ( 月 ) 图 : 根据 ErbB 家族突变状态, 在 LUX-Lung 8 中使用阿法替尼与埃罗替尼获得的无进展生存期 显 另一方面, 对于厄洛替尼来说, 根据 ErbB 突变状态 PFS 和 OS 无差异 驱动, 因为在具有 HER3 HER4, 尤其 使用阿法替尼在 ErbB 突变阳性组中达 是 HER2 突变的患者中观察到最大获 到的 OS 为 10.6 个月, 而在野生型人群 益 ErbB 扩增或 EGFR 表达与临床结果 中为 8.1 个月 之间无明显相关性 作者得出结论认 阿法替尼相比厄洛替尼在 ErbB 突 为, 下一代测序可能有助于鉴定出可 变患者中的突出获益似乎并非由 EGFR 从阿法替尼或厄洛替尼治疗中获得额 临床前证据表明,EGFR 突变 NSCLC 中的 EGFR 信号可调节 PD-L1 的免疫微环境和肿瘤表达 [4,5] 基于以下假设, 即同时抑制 EGFR 和 PD-1 途径代表了治疗肺部 SCC 的合理且具有前景的方法, 目前正在测试阿法替尼与抗 PD-1 抗体派姆单抗的联合, 以改善缓解并延迟耐药性的发生 [6] 2017 年 10 月, 开始在美国 西班牙 法国 韩国和土耳其为名为 LUX-Lung IO/KEYNOTE 497 的开放单组 II 期临床试验 (NCT ) 招募患者 客观缓解定义为主要终点 目标人群包含 50 至 60 名患者 参考文献 1 Taniguchi Y et al., The clinical features of squamous cell lung carcinoma with sensitive EGFR mutations. WCLC 2017, P Goss GD et al., Impact of ERBB mutations on clinical outcomes in afatinib- or erlotinib-treated patients with SqCC of the Lung. WCLC 2017, P Soria J-C et al., Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: Chen N et al., Upregulation of PD-L1 by EGFR activation mediates the immune escape in EGFRdriven NSCLC: implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutation. J Thorac Oncol 2015; 10: Akbay EA et al., Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors. Cancer Discov 2013; 3: Riess AJ et al., Afatinib in combination with pembrolizumab in patients with stage IIIB/IV squamous cell carcinoma of the lung. WCLC 2017, P 恶性间皮瘤 : 尼达尼布 (nintedanib) 和检查点抑制剂的相关近期数据 恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性肿瘤, 如果不进行治疗, 则中位生存期为 7-9 个月 [1] 不可切除 MPM 患者的前线标准治疗包括使用顺铂 (cisplatin) 和培美曲塞的联合双重疗法, 该疗法产生约 1 年的中位 OS LUME-Meso 试验的生物标志物分析在随机化双盲安慰剂对照的 II/III 期 LUME-Meso 试验中, 已经在 MPM 患者中成功测试了血管激酶抑制剂尼达尼布 在研究的 II 期部分中,87 名不可切 除上皮样或双相 MPM 的化疗初治患者接受尼达尼布加培美曲塞 / 顺铂或安慰剂加化疗 在本研究中, 在化疗基础上添加使用尼达尼布使 PFS 出现具有临床意义的改善 (9.4 与 5.7 个月 ;HR,0.54;p = 0.010), 且 OS 有改善的趋势 (18.3 与 14.2 个 memo Springer-Verlag 4/

16 WCLC 2017 特刊 表 Tremelimumab 加 durvalumab 在恶性间皮瘤患者 (ITT 人群 ) 中的抗肿瘤活性 肿瘤缓解患者 (n = 40) ir-orr, % (95 % CI) 27.5 ( ) - ir-cr, % 0 - ir-pr, % ir-sd, % ir-pd, % 35.0 ir-dcr, % (95 % CI) 65.0 ( ) ir-or 的中位持续时间, 月 未达到 疾病控制的中位持续时间, 月 (95 % CI) 14.1 ( ) 月 ;HR,0.77;p = 0.319)[2] 疗效在具有上皮样组织学亚型的患者中最为显著 Nowak 等人在上皮样人群中进行了探索性生物标志物分析, 包括 58 种血管生成因子的血浆水平 间皮素基因中的 SNP VEGFR1 和 VEGFR3 以及微血管密度 [3] 对 OS 和 PFS 进行预测性和预后分析 然而, 尽管分析受小样本量的限制, 但是在调整错误发现率后这些生物标志物均未显示出与治疗获益具有明显关联 对 OS 和 PFS 均具有预测作用的唯一标志物为血浆内皮糖蛋白, 其水平越高表明添加尼达尼布的获益越小 VEGF-D 似乎对 OS 具有一定预测价值, 但这并不适用于 PFS 对于 SNP, 有信号表明两种 VEGFR3 多态性可预测使用尼达尼布的获益较 小 这些发现将在研究的 III 期部分中进行进一步评估 LUME-Meso 试验的验证性 III 期部分正在全球约 140 个中心招募患有未切除上皮样 MPM 的患者 [4] 正在对尼达尼布加培美曲塞 / 顺铂加后续尼达尼布维持治疗与安慰剂加化疗加后续安慰剂维持治疗进行比较 PFS 为主要终点 免疫治疗方法 Goto 等人评估了检查点抑制剂纳武单抗在二线或三线治疗条件下的使用 [5] 对铂类与培美曲塞联合疗法有耐药性或不耐受的 34 名晚期或转移性 MPM 患者参加了 MERIT 试验 总人群中的 ORR 为 29.4 % 所有组织学亚型的患者 均对治疗发生应答 : 上皮样 肉瘤样和双相组织学亚型的 ORR 分别为 25.9 % 66.7 % 和 25.0 % DCR 达到 67.6 % 中位 PFS 为 6.1 个月 ; 在 6 个月时, 一半的患者仍然无进展 在分析时, 尚未达到中位 OS, 其中 6 个月的 OS 率为 85.3 % 毒性特征证明是可控的 11.8 % 的患者发生 3/4 级 AE, 而 5.9 % 的患者发生需要中止治疗的 AE NIBIT-MESO-1 试验在对一线化疗不起反应或在一线化疗后复发或者拒绝接受一线化疗的 40 名间皮瘤患者中考察了抗 CTLA-4 抗体 tremelimumab 与抗 PDL1 抗体 durvalumab 的联合使用 [6] 该研究满足了其定义为免疫相关 (ir) ORR 的主要目的 在 ITT 人群中,ir- ORR 为 27.5 %, 另有 37.5 % 的患者达到 ir-sd( 表 ) 这转换为 65.0% 的 ir- DCR 分析时尚未达到 ir-or 的中位持续时间, 而疾病控制的中位持续时间为 14.1 个月 75 % 的患者出现任何级别的免疫相关 AE; 在 17.5 % 的患者中观察到 3/4 级 AE 治疗相关的 AE 通常是可控且可逆的 作者得出结论认为,tremelimumab 和 durvalumab 的联合使用具有活性, 且恶性间皮瘤患者中显示出良好的安全性特征 有必要进行进一步探索 参考文献 1 Hiddinga BI et al., Mesothelioma treatment: Are we on target? A review. J Adv Res 2015; 6: Nowak AK et al., Mature overall survival (OS) results from the LUME-Meso study of nintedanib (N) + pemetrexed/cisplatin (PEM/CIS) vs placebo (P) + PEM/CIS in chemo-naïve patients (pts) with malignant pleural mesothelioma (MPM). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8506) 3 Nowak AK et al., Nintedanib + pemetrexed/ cisplatin in malignant pleural mesothelioma: phase II biomarker data from the LUME-Meso study. WCLC 2017, MA Tsao AS et al., LUME-Meso phase II/III study: nintedanib + pemetrexed/cisplatin in chemotherapy-naïve patients with malignant pleural mesothelioma. WCLC 2017, P Goto Y et al., A phase II study of nivolumab: a multicenter, open-label, single arm study in malignant pleural mesothelioma (MPM); MERIT. WCLC 2017, MA Calabrò L et al., Tremelimumab plus durvalumab in first- or second-line mesothelioma patients: final analysis of the NIBIT-MESO-1 study. WCLC 2017, MA /2017 Springer-Verlag memo

17 特刊 WCLC 2017 化疗 : 新方法 新治疗条件 SCAT: 使用 BRCA1 定制辅助化疗现有指南推荐, 在有淋巴结受累的完全切除 NSCLC 患者 (II-IIIA 期 ) 中进行术后铂类化疗 [1] 然而, 生存结果仍然有限, 且依从性低于其他肿瘤的辅助疗法 不同化疗方案之间并无直接比较 对参与 DNA 修复的基因表达进行的分析可用于使最佳化疗药物和时间表的选择个体化 [2] 其中,BRCA1 基因具有重要意义, 因为其在同源重组途径中起作用, 并作为对顺铂和抗微管药物产生应答的差异调节剂 BRCA1 基因具有预后和预测相关性 ; 低水平表明低风险和顺铂敏感性, 而高水平表明高风险和顺铂耐药性, 这意味着患者对紫杉烷类化疗敏感 随机化 SCAT 试验测试 BRCA1 指导的治疗方法, 该试验包括切除 NSCLC R0 pn1/pn2 的患者 [3] 对照组接受多西他赛加顺铂, 而随机分配到试验组 的患者根据 BRCA1 表达水平进行治疗 低 BRCA1 表达的患者接受吉西他滨 (gemcitabine)/ 顺铂, 中等水平的患者接受顺铂 / 多西他赛, 而高水平的患者接受单独多西他赛 每 21 天给药四个周期 术后 8 周内开始化疗 符合方案治疗人群包含对照组 102 名患者和试验组 354 名患者 OS 为主要终点 多西他赛单药用于高表达患者中疗效充分低水平的 BRCA1 表达与女性 从不吸烟状态 腺癌组织学亚型和纵隔淋巴结受累显著相关 另一方面, 更高的水平与男性 鳞状组织学亚型以及目前或过去吸烟状态相关 基于初步分析, 根据 BRCA1 水平对辅助化疗进行定制并未导致试验组与对照组之间产生显著的 OS 差异 (82.4 与 69.3 个月 ;HR,0.946) 两组中的 5 年存活率均超过 50 %( 分别为 56 % 和 54 %) 试验组的中位 OS 变化不明显, 范围为 个月 相比之 下, 在对照队列中接受治疗的患者在表达高 BRCA1 水平时表现最差 (OS,40.1 个月 ), 而中高水平患者的结果明显改善 ( 分别为未达到和 82.4 个月 ) 在多变量 Cox 分析中, 发现 BRCA1 水平在对照组中具有预后作用 当根据 BRCA1 亚组在两个治疗组之间进行分析时, 与顺铂 / 多西他赛相比, 低表达水平的患者显示获益于顺铂 / 吉西他滨 (74 与 40.1 个月 ;HR,0.622; 图 ) 然而, 对于 BRCA1 高表达组, 试验方案与对照方案之间无差异, 即单独使用多西他赛达到的存活率与多西他赛 / 顺铂队列中的 OS 结果相似 试验组中未使用顺铂组对计划治疗的依从性显著改善 未使用顺铂治疗的患者显示出更低的非癌相关死亡率的趋势 总体而言, 作者得出结论认为, 在高 BRCA1 表达水平的患者中可评估不含铂组分的紫杉烷类辅助治疗 其中, 应该有可能避免短期和长期的铂毒性 中位生存期 : 顺铂 / 吉西他滨 :74 个月 (59 89) 顺铂 / 多西他赛 :40.1 个月 (25 78) 中位生存期 : 多西他赛 :80.2 个月 (68 145) 顺铂 / 多西他赛 :NA 概率 0.4 概率 HR, (p = 0.005) 0.2 HR, (p = 0.436) 生存期 ( 月 ) 生存期 ( 月 ) 低 BRCA1 水平 高 BRCA1 水平 图 : SCAT 试验 : 根据治疗组间 BRCA1 亚组的无进展生存期分析 memo Springer-Verlag 4/

18 WCLC 2017 特刊 表 ABOUND.2L+ 试验中白蛋白结合型紫杉醇加 durvalumab 治疗的缓解结果 缓解结果, n (%) 白蛋白结合型紫杉醇 + durvalumab (n = 79) 白蛋白结合型紫杉醇 + durvalumab( 非鳞状 ) (n = 55) 白蛋白结合型紫杉醇 + durvalumab( 鳞状 ) (n = 23) 总体缓解 21 (26.6) 13 (23.6) 8 (34.8) - 完全缓解 1 (1.3) 1 (1.8) 0 - 部分缓解 20 (25.3) 12 (21.8) 8 (34.8) 疾病稳定 35 (44.3) 26 (47.3) 9 (39.1) 疾病控制率 ( 疾病稳定 ) 56 (70.9) 39 (70.9) 17 (73.9) 疾病进展 11 (13.9) 10 (18.2) 1 (4.3) 缓解数据待定 12 (15.2) 6 (10.9) 5 (21.7) 白蛋白结合型紫杉醇 (nabpaclitaxel) 出人意料的良好二线活性在晚期 NSCLC 的二线治疗条件下需要有效且可耐受的化疗选择 随机化开放多中心 II 期 ABOUND.2L+ 试验在已接受一次铂类化疗但未接受先前紫杉烷类治疗的 161 名晚期非鳞状 NSCLC 患者中比较了单药白蛋白结合型紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇加口服阿扎胞苷 (azacitidine)(cc-486)[4] 80 名患者在 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受 100 mg/m2 剂量的白蛋白结合型紫杉醇单药治疗, 而 80 名患者联合使用白蛋白结合型紫杉醇 ( 在 21 天周期的第 8 和 15 天 ) 和 CC-486( 在 21 天周期的第 1 至 14 天口服 200mg) 进行治疗 该研究没有达到其主要终点, 因为白蛋白结合型紫杉醇加 CC-486 并未证明在 PFS 方面的优效性 对照组患者表现良好, 出人意料, 与试验组相比, 甚至出现更好的 PFS(4.2 个月与 3.2 个月 ;HR,1.3) OS(13.6 与 8.1 个月 ;HR,1.5) 和 ORR(15.0 % 与 13.6 %) 也是如此 定义为 CR PR 和 SD 组合的疾病控制率分别为 67.5 % 和 65.4 % 根据生活质量分析, 白蛋白结合型紫杉醇使呼吸系统症状 症状负荷指数和总体生活质量评分结果得以改善 两种方案均耐受良好 两组中 3 级不良事件 (AE) 均保持在个位数范 围内 在招募所有患者后, 建议研究者停止 CC-486 治疗 虽然联合治疗没有带来任何附加获益, 但是单药白蛋白结合型紫杉醇有望成为治疗晚期非鳞状 NSCLC 的二线药物 正在进行中试验的结果将进一步提供对白蛋白结合型紫杉醇在该治疗条件下作用的见解 免疫疗法加化疗在 2016 年 3 月的 ABOUND.2L+ 试验中设立了第三治疗组, 目的在于研究在白蛋白结合型紫杉醇的基础上添加使用抗 PD-L1 抗体 durvalumab[5] 79 名晚期非鳞状或鳞状 NSCLC 患者在 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2, 并在 21 天周期的第 15 天接受 durvalumab 1,125 mg 约三分之一的患者显示出鳞状组织学亚型 与 ABOUND.2L+ 试验中的另外两组相同, 允许先前接受一种铂类化疗, 虽然不允许先前接受紫杉烷, 但患者在入选试验前可接受过免疫检查点抑制剂治疗 11.4% 的人群属于这种情况 PFS 定义为主要终点 紫杉醇加 durvalumab 的联合治疗达到 4.5 个月的中位 PFS 尚未达到中位 OS 有些出乎意料的是, 与检查点抑制剂初治组相比, 在招募前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者出现更优的 PFS(6.9 与 4.4 个月 ), 但由于经预先治疗的患者人数较少, 因此必须慎重考虑这些结果 此外, 具有鳞状组织学亚型的患者比具有非鳞状组织学亚型的患者达到更长的 PFS(5.9 与 4.2 个月 ) 总人群中的 ORR 为 26.6 %( 表 ), 相比二线治疗条件下其他治疗所达到的结果更具优势 再次, 亚组分析显示鳞状 NSCLC 患者中的结果比非鳞状肿瘤患者中的结果相对更好 (34.8 % 与 23.6 %) 总体而言, 试验产生了值得称赞的 70.9 % 的 DCR 毒性证明是可预测的, 其中周围感觉神经病变 呼吸困难 中性粒细胞减少和贫血是最常见的 AE 未发生发热性中性粒细胞减少 作者得出结论认为, 白蛋白结合型紫杉醇和 durvalumab 的联合在晚期 NSCLC 患者的二线或三线治疗中表现出具有可控毒性的抗肿瘤活性 这些数据进一步支持使用白蛋白结合型紫杉醇作为 NSCLC 患者中免疫检查点抑制剂的化疗搭配 使用白蛋白结合型紫杉醇治疗鳞状细胞癌由于鳞状细胞肺癌的治疗选择仍然有限, 因此 Paik 等人介绍的 II 期试验目前正在未经治疗的 IV 期鳞状 NSCLC 患者中测试白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨 WCLC 上介绍的发现显示, 与铂类方案相比, 白蛋白结合型紫杉醇加吉 18 4/2017 Springer-Verlag memo

19 特刊 WCLC 2017 西他滨具有前景光明的疗效并且耐受良好 [6] 共招募 21 名患者并采用两种给药方案之一进行治疗 ORR 定义为试验的主要目的 在分析时,ORR 为 58 %, 其中缓解持续时间为 7.5 个月 PFS 为 6.1 个月, 并且 OS 为 13.9 个月 相比之下, 已经成为标准一线药物近 20 年的铂类化疗药物引起 30 %-40 % 的 ORR, 中位 PFS 为 个月, 并且中位 OS 为 个月 [7-9] AE 以疲劳 水肿 周围神经病变和恶心为主, 其中大部分为 1 级 严重 AE 包括白细胞减少 腹泻和肺部感染 试验正在逐步进行, 重点在于 PD-L1 阴性患者 包含奈达铂 (nedaplatin) 的辅助性双重化疗奈达铂是日本开发的一种顺铂衍生物 前瞻性多机构 II 期研究在 34 名经过根治性手术 ( 包括肺叶切除术和淋巴结清除术 ) 的 IBC-IIIA 期 NSCLC 患者中评估了多西他赛与奈达铂的联合化疗在辅助治疗中的可行性 [10] 在 4 个周期的第 1 天, 分别以 60 mg/m2 和 80 mg/ m2 给予多西他赛和奈达铂 可行性 ( 即完成 4 个周期的患者比例 ) 定义为主要终点, 而毒性和无复发生存期 (RFS) 为次要终点 结果表明, 使用多西他赛加奈达 铂的辅助化疗对完全切除 NSCLC 患者是可行且可耐受的 总体而言,76.5 % 的患者完成了所有 4 个周期 分析时尚未达到中位 RFS, 而 5 年 RFS 率为 65.8 % 血液和非血液 AE 的发生率低于在 ANITA 试验中测试的顺铂加长春瑞滨 (vinorelbine) 的联合化疗 [11] 参考文献 1 Postmus PE et al., Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv1- iv21 2 Karachaliou N et al., Using genetics to predict patient response to platinum-based chemotherapy, Exp Rev Prec Med Drug Develop 2017; 2(1): Massuti B et al., SCAT phase 3 trial: adjuvant CT based on BRCA1 levels in NSCLC N+ resected patients. Final survival results. A Spanish Lung Cancer Group trial. WCLC 2017, PL Morgensztern D et al., nab-paclitaxel ± CC-486 as second-line treatment of advanced NSCLC: results from the ABOUND.2L+ study. WCLC 2017, MA Govindan R et al., nab-paclitaxel + durvalumab as second- or third-line treatment ad advanced NSCLC: results from ABOUND.2L+. WCLC 2017, MA Paik PK et al., A phase II trial of albumin-bound paclitaxel and gemcitabine in patients with untreated stage IV squamous cell lung cancers. WCLC 2017, P Scagliotti GV et al., Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26(21): Socinski MA et al., Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol 2012; 30(17): Thatcher N et al., Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(7): Teramoto K et al., A phase II study of adjuvant chemotherapy with docetaxel plus nedaplatin for completely resected non-small-cell lung cancer. WCLC 2017, P Douillard JY et al., Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7(9): 专访 :Fred R. Hirsch, 医学博士 ; 国际肺癌研究协会 CEO; 美国科罗拉多州丹佛科罗拉多大学医学院教授 肺癌筛查对生存的积极意义 在 11 月的肺癌宣传月 (LCAM) 期间, memo inoncology 杂志相关负责人与国际肺癌研究协会 (IASLC)CEO 以及美国丹佛科罗拉多大学医学院教授 Fred Hirsch 博士进行了对话 肺癌宣传月联盟 (LCAMC) 是由 20 多个全球性非营利组织构成的团体, 由 IASLC 领导, 致力于改善胸部癌症患者的结局 为什么肺癌筛查只能在一小部分符合资格的高危个体中实施? 美国预防服务工作组建议使用低剂量 CT 扫描对年龄在 55 岁至 80 岁之间, 有 30 包 / 年吸烟史且正在吸烟或在过去 15 年内戒烟的患者进行肺癌筛查 医疗补助和医疗服务中心 (CMS) 同样支持这些指南 此项建议的基础是随机化全国肺部筛查试验 (NLST) 研究, 该研究对低剂量 CT 筛查与常规胸部 X 射 memo Springer-Verlag 4/

20 WCLC 2017 特刊 线筛查进行了比较, 结果显示与 X 射线扫描相比,CT 扫描的肺癌死亡率降低了 20 % 但是, 这些筛查指南在美国的实施非常缓慢 原因可能是多方面的 ; 一个主要原因是公众和医护人员缺乏对该指南的了解 另一个原因可能是 CT 扫描会出现较高的假阳性率 ( 大多数 CT 检测到的结节并非恶性, 而一些个体必须进行进一步的诊断检查才能发现其结节是良性的 ) 考虑到假阳性率, 医生可能会谨慎使用低剂量 CT 扫描 在许多其他国家, 尚无筛查指南, 因为这些国家在等待基于其他研究的更多科学证据 无论在哪个国家, 我们都需要鼓励制定和实施全面的指南, 以便在治疗最有效的早期阶段能够检测出肺癌 教导医生了解实施指南的巨大影响并教导公众了解令其有资格进行筛查的风险因素至关重要 如果成功实施, 我们能够显著降低全球范围内的肺癌死亡率 如何教导社区医生了解在最近几年中迅速相继出现的现代治疗选择的范围? Fred R. Hirsch, 医学博士国际肺癌研究协会 CEO 美国科罗拉多州丹佛科罗拉多大学医学院教授 近年来, 精准医学和免疫疗法等全新治疗方法取得了巨大成功 通过对肿瘤细胞进行研究, 科学家正在鉴定促进肿瘤生长的特定异常情况 有了这些知识, 医生也正在开发针对异常情况的独特精准治疗 我们同样见证了令人兴奋的药物的开发, 这些药物激活患者的免疫系统, 以更好地识别和攻击癌细胞 在这些疗法仍持续出现的同时, 临床试验的结果也非常具有前景 令人遗憾的是, 这些成果往往局 authors own 限于科研界繁荣昌盛的特定国家和学术中心 至关重要的是, 我们要与世界各地的医生分享最新进展, 并为他们提供能够施于患者的最新科学知识 您认为建立临床肺癌试验在哪些方面存在障碍? 我们在建立更多临床试验中面临的最大挑战之一是缺乏患者参与 事实上, 在美国只有 3 % 到 5 % 的肺癌患者参与了临床试验 很多时候, 患者及其医生都不知晓潜在的试验 或是因为他们不了解存在这些试验, 或是因为他们没有跟上最新适用研究的进度 有些患者在接受过其他治疗后才了解到临床试验选择, 而这些治疗在很多情况下使他们失去了在未来参与试验的资格 另一个主要障碍是全球范围内肺癌领域缺乏足够的经费和研究 尽管 32% 的癌症死亡归咎于肺癌, 但肺癌领域仅收到 10% 的癌症研究经费 经费缺口导致临床研究者启动的临床试验过少 20 4/2017 Springer-Verlag memo

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22 WCLC 2017 特刊 22 4/2017 Springer-Verlag memo

23 Springer-Verlag /18 memo inoncology SPECIAL ISSUE Congress Report ASCO 2018 Forthcoming Special Issue This special issue will be offering a synopsis from the ASCO 2018 that will be held in Chicago, in June of next year. The report promises to make for stimulating reading, as the ASCO Congress itself draws on the input from a A GLOBAL CONGRESS DIGEST ON LUNG CANCER number of partner organizations, representing a multidisciplinary approach Report from the ASCO 2018 Congress, Chicago, June 1 st 5 th, 2018 to cancer treatment and care. Again, lung cancer will be at the heart of this special issue. IMPRESSUM/PUBLISHER Media owner and publisher: Springer-Verlag GmbH, Professional Media, Prinz-Eugen-Straße 8 10, 1040 Vienna, Austria, Tel.: +43(0)1/ , Fax: +43(0)1/ , Internet: Copyright: 2018 Springer-Verlag GmbH Austria. Springer Medizin is a Part of Springer Nature. Managing Directors: Joachim Krieger, Dr. Alois Sillaber, Dr. Heinrich Weinheimer. Medical Writer: Dr. Judith Moser. Corporate Publishing: Elise Haidenthaller. Layout: Katharina Bruckner. Published in: Vienna. Produced in: Fulda. Printer: Druckerei Rindt GmbH & Co KG, Fulda, Germany; The editors of memo, magazine of european medical oncology assume no responsibility for this supplement. The Publisher does not assume any legal liability or responsibility for the accuracy, completeness, or usefulness of the information supplied herein, nor for any opinion expressed. The Publisher, its agent, and employees will not be liable for any loss or damage arising directly or indirectly from possession, publication, use of, or reliance on information obtained from this report. It is provided in good faith without express of implied warranty. Reference to any specific commercial product or service does not imply endorsement or recommendation by the Publisher. All articles are peer-reviewed and protected from any commercial influence. This issue is intended only for healthcare professionals outside the US, the UK, Australia and Canada. ASCO 2018 Annual Meeting CHICAGO, 1 5 JUNE inoncology.com For additional expert information on oncology topics, why not explore memo inoncology ( an educational webpage sponsored by Boehringer Ingelheim. Not only will you always find the latest issue of the memo inoncology Special Issue series here, you will in future also be able to look up previous issues by congress and year. In addition, this webpage aims to offer a number of further educational materials specifically chosen to complement each issue as it is published.

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