走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有
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- 蟠筱 寿
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2 走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有
3 专 题 纳 米 药 物 : 明 日 黄 花 抑 或 方 兴 未 艾? 前 言 一 纳 米 药 物 概 述 来 源 发 展 历 程 二 纳 米 药 物 的 兴 起 纳 米 药 物 制 剂 类 型 纳 米 药 物 制 备 技 术 纳 米 药 物 的 优 势 纳 米 药 物 的 应 用 三 纳 米 药 物 现 状 已 上 市 的 纳 米 药 物 临 床 研 发 中 的 纳 米 药 物 四 纳 米 药 物 的 瓶 颈 稳 定 性 有 效 性 安 全 性 五 结 语 : 纳 米 药 物 的 未 来 下 一 期 (2014 年 10 月 刊 ) 预 告 : 合 成 生 物 学 的 发 展 现 状 及 未 来 展 望 自 2000 年 刚 刚 起 步 至 今, 短 短 十 多 年, 合 成 生 物 学 就 已 经 获 得 了 相 当 大 的 发 展, 已 然 成 为 了 一 个 旨 在 将 工 程 原 理 应 用 于 复 杂 生 物 系 统 的 充 满 活 力 的 研 究 学 科 下 一 期 生 命 奥 秘 的 专 题 深 入 分 析 了 合 成 生 物 学 的 发 展 历 程 发 展 现 状 发 展 潜 力 及 其 面 临 的 挑 战, 以 期 起 到 抛 砖 引 玉 的 作 用 热 点 减 重 手 术 的 术 式 选 择 难 题 百 态 鱼 儿 游 水 时 遵 循 不 变 的 斯 特 劳 哈 尔 数 蝴 蝶 是 如 何 轻 松 吸 蜜 的? 本 刊 文 章 主 要 由 国 外 网 站 文 章 编 译 而 成, 如 有 版 权 问 题, 请 版 权 所 有 人 与 本 刊 联 系 凡 本 刊 所 载 文 章, 版 权 归 作 者 本 人 和 本 刊 所 有, 如 需 转 载, 请 注 明 作 者 及 出 处 生 命 奥 秘 本 刊 提 供 的 任 何 信 息 都 不 能 作 为 医 疗 凭 证 和 依 据, 仅 供 科 研 参 考
4 专 题 Worthy Issues 纳 米 药 物 : 明 日 黄 花 抑 或 方 兴 未 艾? 特 约 编 辑 : 舍 人, 男, 医 学 博 士, 研 究 方 向 : 免 疫 学 前 言 早 在 1959 年 底,Richard Feynman 就 提 出 了 纳 米 手 术 和 纳 米 药 物 递 送 装 置 的 概 念 50 多 年 过 去 了, 纳 米 药 物 在 各 治 疗 领 域, 尤 其 是 在 抗 肿 瘤 药 物 抗 病 毒 药 物 激 素 药 物 抗 炎 药 物 和 生 物 大 分 子 药 物 等 治 疗 领 域 不 断 进 行 技 术 创 新 随 着 世 界 范 围 内 各 国 政 府 大 型 制 药 公 司 的 不 断 投 入, 以 及 新 技 术 新 辅 料 的 突 破, 纳 米 药 物 获 批 上 市 继 而 进 入 临 床 治 疗 已 屡 见 不 鲜 在 如 此 闪 耀 的 光 环 下, 尚 不 论 层 出 不 穷 的 新 技 术 新 方 法 从 实 验 台 到 临 床 的 距 离 如 此 遥 远, 即 便 在 已 经 上 市 的 纳 米 药 物 中, 鲜 有 令 人 振 奋 的 临 床 获 益, 这 与 纳 米 研 究 的 乐 观 和 繁 荣 相 去 甚 远 难 道 纳 米 药 物 各 种 被 追 捧 的 奇 效 只 是 一 个 美 好 的 乌 托 邦? 随 着 近 年 来 美 国 纳 米 领 域 研 究 基 金 的 萎 顿, 纳 米 药 物 似 乎 难 免 明 日 黄 花 之 运 ; 在 经 历 了 如 此 长 久 的 研 究 积 淀, 纳 米 药 物 似 乎 依 然 方 兴 未 艾, 正 待 厚 积 薄 发 喷 薄 欲 出 因 此, 我 们 不 得 不 停 下 来 回 顾 纳 米 药 物, 试 图 探 寻 纳 米 药 物 的 研 发 应 用 现 状, 理 性 地 勾 勒 出 纳 米 药 物 的 未 来 走 向 1
5 生 命 奥 秘 一 纳 米 药 物 概 述 1. 来 源 公 元 前 古 罗 马 人 把 氯 化 黄 金 混 入 融 化 的 玻 璃 中 制 成 红 色 的 玻 璃 这 些 无 意 为 之 的 纳 米 工 作 者 如 此 让 彩 绘 玻 璃 发 出 更 耀 眼 的 颜 色 回 溯 到 1959 年 底,Richard Feynman 在 美 国 物 理 学 会 年 会 上 做 了 一 场 著 名 的 讲 演, 首 次 提 出 纳 米 的 概 念 [1] 50 多 年 来, 随 着 世 界 范 围 的 各 国 政 府 大 型 制 药 公 司 的 不 断 投 入 和 新 技 术 新 辅 料 的 突 破, 纳 米 药 物 获 批 上 市 继 而 进 入 临 床 治 疗 已 屡 见 不 鲜 美 国 国 家 纳 米 技 术 计 划 (The US National Nanotechnology Initiative) 自 2000 年 起 步 至 今 已 走 过 了 十 多 年 的 历 程 了, 该 计 划 在 亚 微 观 科 学 领 域 耗 费 了 数 十 亿 美 金 研 究 经 费 我 国 的 国 家 中 长 期 科 学 和 技 术 发 展 规 划 纲 要 (2006~2020 年 ) 也 将 纳 米 研 究 列 入 重 大 科 学 研 究 计 划, 成 为 未 来 15 年 我 国 引 领 未 来 发 展, 实 现 重 点 跨 越 的 四 个 重 要 领 域 之 一 ( 其 余 三 个 分 别 是 蛋 白 质 研 究 量 子 调 控 研 究 以 及 发 育 和 生 殖 研 究 ), 其 中 纳 米 生 物 学 和 纳 米 医 药 占 很 大 比 例 纳 米 是 nanometre 的 译 名 nano 一 词 源 自 拉 丁 文, 意 思 是 矮 小 (dwarf), 它 是 一 个 长 度 单 位 把 1 米 的 东 西 分 成 10 亿 份 时, 每 一 份 长 度 就 是 1 纳 米 ; 换 言 之,1 纳 米 的 长 度 是 10 亿 分 之 一 米 细 胞 内 正 常 的 生 命 活 动 涉 及 的 物 质, 如 水 葡 萄 糖 抗 体 蛋 白 质 酶 及 受 体 等 均 是 纳 米 级 别 的 为 了 便 于 理 解 纳 米 尺 寸 和 对 应 物 的 概 念, 图 1 展 示 了 不 同 物 质 在 0.1 至 1 亿 纳 米 的 不 同 尺 寸 级 别 的 代 表 物 水 分 子 葡 萄 糖 抗 体 病 毒 细 菌 肿 瘤 细 胞 句 号 网 球 纳 米 尺 寸 (nm) 图 1 纳 米 尺 寸 至 肉 眼 可 见 尺 寸 物 体 大 小 代 表 物, 从 0.1 纳 米 到 1 亿 纳 米 图 片 来 源 :Ventola C L. (2012) The nanomedicine revolution: part 1: emerging concepts. Pharmacy and Therapeutics, 37(9): 当 纳 米 作 为 强 有 力 的 行 销 手 段 通 过 广 告 充 斥 在 我 们 的 生 活 中 时, 在 药 物 前 面 加 上 纳 米 似 乎 并 无 突 兀 之 处 然 而 仔 细 推 敲 便 可 发 现, 计 量 单 位 限 定 在 药 物 之 前 似 乎 是 首 次 从 无 分 米 药 物, 亦 无 微 米 药 物, 唯 独 纳 米 抢 占 了 头 彩 那 么 究 竟 什 么 才 是 纳 米 药 物 呢? 纳 米 药 物 经 典 的 概 念 是 在 表 面 活 性 剂 和 水 等 附 加 剂 2
6 存 在 下, 直 接 将 药 物 粉 碎 加 工 而 成 的 纳 米 微 粒, 以 达 到 提 高 药 物 的 溶 解 度 吸 收 和 或 靶 向 性 增 加 溶 出 度 提 高 生 物 利 用 度 的 目 的, 特 别 适 合 于 大 剂 量 的 难 溶 性 药 物 的 口 服 吸 收 和 注 射 给 药 按 照 欧 洲 科 学 基 金 会 (European Science Foundation, ESF) 的 定 义, 纳 米 药 物 以 提 高 生 活 质 量 为 最 终 目 标, 通 过 将 纳 米 尺 寸 的 工 具 应 用 于 疾 病 的 预 防 诊 断 和 治 疗 以 深 入 对 疾 病 的 病 理 生 理 的 理 解 该 定 义 至 少 包 括 了 以 下 三 个 方 面 的 应 用 : 首 先, 在 体 外 层 面 用 于 诊 断 传 感 器 和 手 术 工 具 ; 其 次, 在 细 胞 层 面 通 过 新 显 像 剂 和 监 察 技 术 优 化 诊 断 和 检 测 ; 最 后, 创 新 技 术 和 生 物 材 料 ( 有 时 与 细 胞 疗 法 结 合 ) 用 于 药 物 递 送 或 者 组 织 工 程, 促 进 组 织 修 复 大 多 数 病 人 需 要 通 过 许 多 不 同 途 径 的 给 药 方 式 ( 局 部 口 服 胃 肠 外 吸 入 及 植 入 手 术 等 ) 给 予 药 物 [2] 2. 发 展 历 程 1959 年 12 月 29 日, 物 理 学 家 Richard Phillips Feynman 在 美 国 物 理 学 会 年 会 上 作 出 著 名 的 演 讲 在 底 部 还 有 很 大 空 间 (There s Plenty of Room at the Bottom ), 提 出 一 些 纳 米 技 术 的 概 念 他 以 由 下 而 上 的 方 法 (bottom up) 出 发, 提 出 从 单 个 分 子 甚 至 原 子 开 始 进 行 组 装, 以 达 到 设 计 要 求 他 指 出, 至 少 在 他 看 来, 物 理 学 的 规 律 不 排 除 一 个 原 子 一 个 原 子 地 制 造 物 品 的 可 能 性, 并 预 言, 当 我 们 对 细 微 尺 寸 的 物 体 加 以 控 制 的 话, 将 极 大 地 扩 充 我 们 获 得 物 性 的 范 围 这 被 视 为 是 纳 米 技 术 概 念 的 灵 感 来 源 从 纳 米 药 物 的 概 念 提 出 至 今, 其 内 涵 范 围 逐 渐 为 医 药 工 作 者 所 接 受 纳 米 药 物 的 突 破 更 多 依 赖 其 载 体 技 术 的 发 展, 归 根 到 底 仍 然 是 纳 米 技 术 的 进 展 回 溯 纳 米 药 物 的 发 展 历 程, 从 1955 年 多 聚 体 药 物 报 道 以 来, 第 一 个 脂 质 体 药 物 输 送 系 统 两 性 霉 素 B 制 剂 (Ambisome) 于 1990 年 底 首 先 在 爱 尔 兰 获 批 上 市 销 售, 随 后 在 欧 洲 上 市 的 为 两 性 霉 素 B 的 小 单 层 脂 质 体 1995 年 广 为 人 知 的 阿 霉 素 脂 质 体 Doxil 是 由 美 国 Sequus 公 司 开 发 上 市 此 后, 纳 米 药 物 的 研 发 进 入 了 一 个 空 前 繁 荣 的 阶 段 [3], 表 1 和 图 2 展 示 了 纳 米 治 疗 领 域 发 展 历 程 中 的 里 程 碑 事 件 和 重 要 发 现 表 1 纳 米 技 术 发 展 历 史 的 里 程 碑 事 件 1974 年, 纳 米 科 技 一 词 的 定 义 由 东 京 理 科 大 学 (Tokyo University of Science) 的 Norio Taniguchi 教 授 提 出 1981 年, 扫 描 隧 道 显 微 镜 (scanning tunneling microscope, STM) 由 Gerd Binnig 和 Heinrich Rohrer 在 瑞 士 苏 黎 世 (Zurich) 的 IBM 实 验 室 发 明, 扫 描 隧 道 显 微 镜 的 发 明 被 广 泛 视 为 纳 米 元 年 在 八 十 年 代 初 期 有 两 个 不 同 的 实 验 室 从 事 量 子 的 开 发,Dr. Louis Brus 的 Bell 实 验 室 和 Drs Alexander Efros 以 及 A.I. Ekimov 在 前 苏 联 圣 彼 得 堡 的 Yoffe Institute 研 究 所 八 十 年 代, 纳 米 技 术 的 基 本 概 念 被 Dr. Eric Drexler 进 行 了 更 为 深 入 的 探 讨 他 所 提 倡 的 在 纳 米 尺 度 里 的 现 象 和 装 置, 通 过 演 讲 和 书 籍 的 方 式 得 到 了 广 泛 的 传 播 这 对 未 来 的 纳 米 材 料 和 纳 米 技 术 时 代 : 分 子 机 械 制 造 和 计 算 都 将 有 着 广 泛 的 意 义 1989 年,Don Eigler 博 士 发 现 利 用 他 的 扫 描 穿 隧 显 微 镜 (STM) 除 了 可 以 研 究 一 些 细 微 的 事 情, 还 可 以 利 用 它 像 一 副 镊 子 推 动 小 到 一 个 单 原 子 他 使 用 了 35 个 Xe 原 子 写 出 了 I-B-M, 彼 时 我 们 有 能 力 以 原 子 尺 度 的 精 确 度 来 定 位 每 一 个 单 一 的 原 子 接 下 表 3
7 生 命 奥 秘 续 上 表 1991 年, 在 NEC 工 作 的 Sumio Iijima 发 现 了 碳 纳 米 管 (Carbon Nanotube, CNT) 它 们 比 钢 的 密 度 小 五 倍, 却 有 着 比 钢 强 五 十 倍 的 强 度, 因 此 可 以 应 用 到 复 合 材 料 中, 如 汽 车 保 险 杠 同 时,CNT 在 医 学 如 药 物 输 送 中 也 有 应 用 1994 年, 英 国 纳 米 技 术 协 会 (Institute of Nanotechnology, IoN) 在 英 国 的 苏 格 兰 成 立, 它 是 致 力 于 向 世 界 的 纳 米 企 业 科 研 和 政 府 机 构 全 方 位 地 提 供 纳 米 技 术 各 类 活 动 信 息 的 专 业 组 织 八 十 年 代 末 期, 利 用 纳 米 技 术 的 消 费 产 品 于 90 年 代 末 开 始 出 现 在 市 场 这 些 消 费 产 品 包 括 化 妆 品 运 动 器 材 汽 车 蜡 纳 米 银 伤 口 敷 料 及 衣 服 等 表 格 来 源 : 维 基 百 科 聚 乙 二 醇 化 蛋 白 抗 肿 瘤 制 剂 获 批 进 入 临 床 应 用 19 世 纪 60 年 代 第 一 个 具 有 生 物 活 性 聚 合 物 出 现 并 进 行 临 床 评 价, 但 后 期 证 实 毒 性 过 大 聚 合 物 偶 联 药 物 报 道 Bangham 发 现 脂 质 体 首 次 报 道 脂 质 体 药 物 剂 型 Ringsdorf 首 次 描 述 聚 合 物 偶 联 药 物 聚 乳 酸 纳 米 粒 报 道 Maeda 发 现 EPR 效 应 首 个 聚 乙 二 醇 蛋 白 质 偶 联 药 物 上 市 (Adagen) 长 循 环 聚 乙 二 醇 化 脂 质 体 报 道 长 循 环 聚 乙 二 醇 化 纳 米 粒 报 道 控 释 型 聚 合 物 制 剂 首 次 报 道 白 蛋 白 纳 米 粒 首 次 报 道 白 蛋 白 载 药 纳 米 粒 首 次 报 道 聚 合 物 纳 米 粒 报 道 纳 米 胶 束 制 剂 首 次 获 批 (Cremophor, Sandimmune) 首 个 纳 米 控 释 剂 型 被 FDA 批 准 (Zoladex) 聚 合 物 纳 米 粒 进 入 临 床 试 验 Taxol 被 FDA 批 准 (Cremophor+paclitaxe) 纳 米 粒 可 以 通 过 血 脑 屏 障 的 特 性 报 道 第 一 个 脂 质 体 纳 米 剂 型 药 物 被 FDA 批 准 (Doxil,Abelcet) 图 2 纳 米 治 疗 领 域 发 展 历 程 中 的 重 要 发 现 (1955 年 至 1995 年 ) 图 片 来 源 :Petros R A, DeSimone J M. (2010) Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications. Nature Reviews Drug Discovery, 9(8):
8 二 纳 米 药 物 的 兴 起 1. 纳 米 药 物 制 剂 类 型 1.1 纳 米 粒 (nanoparticle) 纳 米 粒 是 用 适 宜 的 高 分 子 材 料 制 成 的 粒 径 通 常 在 1000 nm 以 下 的 固 态 胶 体 分 散 系 统 由 于 材 料 和 制 备 工 艺 的 差 异, 纳 米 粒 可 以 呈 现 不 同 的 形 态, 包 括 纳 米 球 (nanospheres) 纳 米 囊 ( n a n o c a p s u l e s ) 及 纳 米 胶 束 (nanomicelles) 等 纳 米 球 与 纳 米 囊 的 粒 径 通 常 在 10~100 nm 范 围 内 纳 米 粒 由 天 然 的 半 合 成 的 和 合 成 的 高 分 子 材 料 组 成 根 据 材 料 的 性 能, 不 同 的 纳 米 粒 适 合 于 不 同 的 给 药 途 径, 如 静 脉 注 射 的 靶 向 作 用 和 肌 肉 或 皮 下 注 射 的 缓 释 控 释 作 用 在 达 到 同 样 疗 效 的 前 提 下, 纳 米 粒 给 药 可 以 减 少 用 药 量, 从 而 减 轻 毒 副 作 用 ; 此 外, 纳 米 粒 给 药 还 能 够 提 高 药 物 稳 定 性, 便 于 储 存 纳 米 胶 束 又 称 聚 合 物 胶 束, 是 近 期 正 在 发 展 的 一 类 新 型 的 纳 米 载 体 纳 米 胶 束 通 过 有 目 的 地 合 成 水 溶 性 嵌 段 共 聚 物 或 接 枝 共 聚 物, 使 之 同 时 具 有 亲 水 性 基 团 和 亲 油 性 基 团, 在 水 中 溶 解 后 自 发 形 成 高 分 子 胶 束, 完 成 对 药 物 的 增 溶 和 包 裹 因 水 溶 性 嵌 段 共 聚 物 或 接 枝 共 聚 物 具 有 亲 水 性 外 壳 及 疏 水 性 内 核, 适 合 携 带 不 同 性 质 的 药 物, 亲 水 性 外 壳 还 具 备 隐 形 的 特 点, 所 以 可 以 防 止 药 物 被 过 早 地 清 除, 延 长 在 血 液 循 环 中 的 时 间 图 3 是 一 个 纳 米 粒 的 示 意 图, 通 过 对 纳 米 粒 的 各 种 加 工 和 修 饰, 可 以 控 制 其 内 部 药 物 种 类 和 载 量 表 面 修 饰 物 和 偶 联 抗 体, 从 而 实 现 靶 向 性 等 治 疗 或 造 影 用 途 负 荷 药 物 A 药 物 B 对 比 增 强 剂 生 物 表 面 改 造 聚 乙 二 醇 靶 向 基 团 图 3 纳 米 粒 示 意 图 递 送 药 物 载 量 和 载 体 表 面 修 饰 均 可 以 通 过 应 用 需 要 进 行 改 造 图 片 来 源 :Ventola C L. (2012) The nanomedicine revolution: part 1: emerging concepts. Pharmacy and Therapeutics, 37(9):
9 生 命 奥 秘 纳 米 脂 质 体 (nanoliposomes) 脂 质 体 (liposomes) 是 一 种 类 似 生 物 膜 结 构 的 双 分 子 层 囊 泡 20 世 纪 60 年 代, 脂 质 体 结 构 由 英 国 学 者 Bangham 等 首 次 报 道 1971 年, 英 国 科 学 家 Rymen 等 人 开 始 将 脂 质 体 作 为 药 物 载 体 至 此, 脂 质 体 在 药 学 领 域 得 到 了 迅 速 的 发 展 和 广 泛 的 应 用 根 据 脂 质 体 结 构 及 其 包 含 的 双 层 磷 脂 膜 的 层 数, 可 分 为 单 室 脂 质 体 多 室 脂 质 体 和 多 囊 脂 质 体 纳 米 脂 质 体 多 为 单 室 脂 质 体 单 室 脂 质 体 由 一 层 磷 脂 双 分 子 层 构 成, 粒 径 在 20 至 1000 nm 之 间, 其 在 稳 定 性 吸 收 和 体 内 分 布 等 方 面 具 有 纳 米 粒 子 的 特 殊 效 应, 可 以 携 载 亲 水 性 疏 水 性 及 两 亲 性 药 物, 直 接 输 送 至 靶 组 织 发 挥 药 效 作 用 固 体 脂 质 纳 米 粒 ( s o l i d l i p i d nanoparticle, SLN) 是 粒 径 在 10~100 nm 范 围 的 固 态 胶 体 颗 粒, 它 以 固 态 天 然 或 合 成 的 类 脂 为 载 体, 将 药 物 包 裹 或 夹 嵌 于 类 脂 核 中 制 成 固 体 胶 粒 给 药 系 统 SLN 性 质 稳 定, 制 备 简 便, 主 要 用 于, 达 到 靶 向 或 控 释 作 用, 也 可 用 于 口 服 给 药 一 般 认 为 泡 囊 (niosomes) 是 由 脂 质 体 发 展 而 来 的 脂 质 体 由 于 含 有 易 受 氧 化 的 磷 脂, 不 够 稳 定, 而 用 非 磷 脂 的 表 面 活 性 剂 代 替 磷 脂, 就 可 以 得 到 泡 囊 一 般 使 用 毒 性 小 的 非 离 子 型 的 表 面 活 性 剂, 制 备 方 法 与 脂 质 体 类 似 由 于 同 样 的 材 料 也 可 以 制 备 胶 束, 一 般 体 积 较 大 亲 水 段 较 长 而 疏 水 段 的 截 面 积 小 的, 可 制 得 泡 囊, 相 反 的 则 制 得 胶 束 制 备 泡 囊 的 非 离 子 型 表 面 活 性 剂 有 聚 甘 油 烷 醚 羰 基 二 烷 基 醚 冠 醚 及 脂 肪 酸 山 梨 坦 (Span) 等 1.3 纳 米 乳 (nanoemulsion) 纳 米 乳 通 常 是 粒 径 为 10~100 nm 的 乳 滴 分 散 在 另 一 种 液 体 中 形 成 的 胶 体 分 散 系 统, 呈 透 明 或 半 透 明, 是 由 油 相 水 相 乳 化 剂 和 助 乳 化 剂 形 成 的 透 明 液 体, 其 乳 滴 多 为 球 形, 大 小 比 较 均 匀, 经 热 压 灭 菌 或 离 心 处 理 也 不 会 使 之 分 层, 属 热 力 学 稳 定 系 统, 这 是 纳 米 乳 首 要 的 特 点, 其 次 才 是 粒 径 ( 尽 管 粒 径 一 般 小 于 100 nm) 纳 米 体 系 的 维 持 主 要 依 靠 表 面 活 性 剂 的 作 用 胶 束 的 疏 水 核 心 可 以 包 裹 药 物, 这 种 胶 束 有 时 也 称 为 纳 米 乳 ( 核 心 为 疏 水 的 液 态, 即 油 ) 或 纳 米 粒 ( 核 心 为 固 态 ) 文 献 中 对 胶 束 和 纳 米 乳 的 区 别 不 严 格, 也 有 学 者 认 为 它 们 根 本 没 有 严 格 的 区 别, 即 核 心 的 油 较 少 时 为 胶 束, 油 较 多 时 为 纳 米 乳 胶 束 的 亲 水 外 壳 也 可 以 包 封 亲 水 性 药 物, 但 包 封 的 量 相 对 较 低 早 在 20 世 纪 40 年 代,Schulman 就 开 始 对 纳 米 乳 进 行 系 统 研 究 了, 但 直 到 20 世 纪 90 年 代 才 有 药 用 纳 米 乳 的 商 品 面 世 [4] 1.4 修 饰 纳 米 载 体 修 饰 纳 米 载 体 主 要 包 括 磁 性 纳 米 载 体 长 循 环 纳 米 载 体 温 度 敏 感 纳 米 载 体 ph 敏 感 纳 米 载 体 以 及 免 疫 纳 米 载 体 磁 性 纳 米 载 体 ( m a g n e t i c n a n o - carriers) 是 将 磁 流 体 包 封 于 胶 束 纳 米 乳 纳 米 脂 质 体 纳 米 粒 或 胶 束 中 而 成, 具 有 较 好 的 磁 响 应 性, 由 体 外 磁 场 导 向 可 达 靶 区 ( 物 理 靶 向 ) 常 用 的 磁 流 体 为 超 细 粒 ( 粒 径 <10 nm) 的 三 氧 化 二 铁 四 氧 化 三 铁 或 铁 钴 合 金 商 品 磁 流 体 产 品 为 用 淀 粉 等 包 裹 的 超 细 粒 氧 化 铁 长 循 环 纳 米 载 体 (long-circulation nanocarriers) 由 胶 束 纳 米 脂 质 体 纳 米 粒 泡 囊 表 面 交 联 长 链 的 亲 水 化 合 物 ( 如 PEG Pluronics) 组 成, 这 些 载 体 的 修 饰 增 强 了 表 面 亲 水 性 和 空 间 位 阻, 可 避 免 吞 噬 细 胞 的 识 别 和 吞 噬, 延 长 在 血 液 循 环 中 的 时 间 温 度 敏 感 ( 又 称 热 敏 ) 纳 米 载 体 (thermal sensitive nano-carriers) 是 利 用 一 些 对 温 度 敏 感 的 材 料 在 温 度 变 化 下 改 变 理 化 性 能 的 特 点, 从 而 达 到 控 释 药 物 的 目 的 热 敏 材 料 不 同, 其 释 放 机 理 也 不 同 ph 敏 感 纳 米 载 体 (ph-sensitive nanocarriers) 可 在 体 内 某 特 定 酸 碱 度 时 结 构 发 生 改 变 从 而 加 速 释 药 目 前 该 药 多 用 于 口 服, 将 药 物 运 送 到 胃 肠 道 某 特 定 部 位 ( 如 小 肠 或 结 肠 )ph 环 境 下 释 药 免 疫 纳 米 载 体 (Immuno-nano-carriers) 是 将 载 药 胶 束 纳 米 乳 纳 米 粒 泡 囊 与 单 克 6
10 隆 抗 体 连 接 而 得 到 的 它 们 可 经 单 克 隆 抗 体 导 向, 把 携 带 较 多 的 抗 癌 药 的 纳 米 载 体 转 运 至 靶 位, 再 由 体 内 酶 使 药 物 与 载 体 分 离 而 显 效 免 疫 纳 米 载 体 除 了 可 注 射 给 药 外, 也 可 通 过 口 服 获 得 较 高 的 滴 度 [4] 2. 纳 米 药 物 制 备 技 术 也 许 大 家 对 纳 米 的 尺 寸 有 相 关 认 识 后 会 认 为 纳 米 制 备 技 术 相 当 浅 显, 因 为 归 根 结 底 只 需 要 把 颗 粒 做 得 足 够 小, 达 到 纳 米 的 尺 寸, 就 能 发 挥 纳 米 的 特 性 当 然, 还 至 少 需 要 考 虑 颗 粒 均 一 度 等 问 题 纳 米 微 粒 制 剂 的 制 备 方 法 多 种 多 样, 制 备 时 应 根 据 主 药 与 辅 料 的 性 质, 选 取 合 适 的 溶 剂 恰 当 的 工 艺 条 件 及 适 宜 的 物 理 或 化 学 方 法 纳 米 粒 子 制 备 的 关 键 是 控 制 颗 粒 大 小 和 获 得 较 窄 的 粒 度 分 布 2.1 蒸 发 冷 凝 法 应 用 真 空 蒸 发 激 光 加 热 高 频 感 应 等 方 法 使 物 质 气 化 或 形 成 等 离 子 体, 然 后 骤 冷 使 之 凝 结 成 纳 米 粒 子 利 用 此 法 可 制 备 出 纯 度 高 颗 粒 分 散 性 好 粒 径 分 布 窄 而 小 的 纳 米 微 粒 2.2 物 理 粉 碎 法 物 理 粉 碎 法 是 通 过 机 械 方 法 分 散 粉 碎 药 物 粒 子 形 成 纳 米 微 粒 目 前 除 了 对 传 统 的 机 械 粉 碎 设 备 ( 如 振 动 球 磨 气 流 粉 碎 机 等 ) 进 行 改 进 外, 也 开 发 了 一 些 新 的 机 械 粉 碎 技 术, 如 高 压 均 质 法 - 气 穴 爆 破 法 和 超 临 界 流 体 - 液 膜 超 声 技 术 等 此 法 操 作 简 单 成 本 低, 不 足 之 处 在 于 易 引 入 杂 质 而 影 响 产 品 纯 度, 并 易 造 成 颗 粒 大 小 的 较 宽 分 布 2.3 沉 淀 法 此 法 包 括 直 接 沉 淀 法 均 匀 沉 淀 法 和 共 沉 淀 法 三 种 直 接 沉 淀 法 是 仅 用 沉 淀 操 作 从 溶 液 中 制 备 纳 米 微 粒 的 方 法 ; 均 匀 沉 淀 法 是 通 过 控 制 生 成 沉 淀 剂 的 速 度, 减 少 晶 粒 凝 聚, 制 备 纳 米 微 粒 ; 共 沉 淀 法 是 将 沉 淀 剂 加 入 混 合 的 金 属 盐 溶 液 中, 促 使 各 组 分 均 匀 混 合 沉 淀, 然 后 加 热 分 解 以 获 得 纳 米 微 粒 采 用 沉 淀 法 制 备 纳 米 微 粒 时, 沉 淀 剂 的 过 滤 洗 涤 及 溶 液 的 ph 值 浓 度 水 解 速 度 干 燥 方 式 和 热 处 理 等 因 素 都 会 影 响 粒 子 的 大 小 [5] 2.4 微 乳 液 法 微 乳 是 由 脂 质 相 表 面 活 性 剂 助 表 面 活 性 剂 和 水 所 组 成 的 透 明 澄 清 的 溶 液 水 表 面 活 性 剂 和 助 表 面 活 性 剂 的 混 合 物 加 热 到 与 脂 质 相 同 温 度, 温 度 高 于 脂 质 的 熔 点, 并 在 搅 拌 下 加 入 脂 质 熔 融 体 当 以 合 适 的 比 率 混 合 时, 在 温 和 搅 拌 下 就 可 以 获 得 透 明 的 热 力 学 稳 定 的 微 乳 体 系 微 乳 液 法 是 指 将 沉 淀 反 应 在 微 乳 状 溶 液 中 进 行, 经 过 一 定 的 处 理, 最 终 制 成 纳 米 微 粒 通 常 是 将 两 种 反 应 物 分 别 溶 解 在 组 成 完 全 相 同 的 两 份 微 乳 液 中, 在 一 定 条 件 下 混 合 两 种 反 应 物 且 通 过 物 质 交 换 而 彼 此 发 生 反 应, 再 经 过 超 速 离 心 使 纳 米 微 粉 与 微 乳 液 分 离, 然 后 再 用 有 机 溶 剂 除 去 附 着 在 纳 米 微 粒 表 面 的 油 和 表 面 活 性 剂, 经 干 燥 处 理 后, 即 可 得 到 纳 米 微 粒 的 固 体 样 品 [6] 3. 纳 米 药 物 的 优 势 纳 米 药 物 的 优 势 在 上 文 介 绍 其 制 剂 类 型 时 有 所 涉 及, 在 这 里 仅 做 概 括 性 的 论 述 首 先 是 尺 寸 方 面 的 优 势 纳 米 药 物 多 在 几 十 至 几 百 纳 米 之 间, 由 于 纳 米 微 粒 体 积 极 小, 水 溶 性 差 的 药 物 在 纳 米 载 体 中 的 溶 解 度 相 对 增 强, 克 服 无 法 通 过 常 规 方 法 形 成 制 剂 的 难 题, 7
11 生 命 奥 秘 同 时 减 少 使 用 具 有 较 高 毒 性 的 有 机 溶 剂, 提 高 药 物 的 耐 受 性 由 于 纳 米 药 物 体 积 小, 可 以 延 长 循 环 时 间, 使 得 半 衰 期 短 的 药 物 维 持 一 定 水 平, 减 少 患 者 服 药 次 数 研 究 表 明, 直 径 小 于 200 nm 的 药 物 相 对 于 大 尺 寸 的 同 种 药 物 具 有 更 长 的 循 环 时 间 [7] 其 次 是 形 状 上 的 优 势 纳 米 药 物 可 以 以 多 种 形 状 存 在, 包 括 球 状 半 球 状 管 状 圆 盘 状 及 锥 状 等, 而 且 还 可 以 是 中 空 的 多 孔 的 或 者 实 心 的 纳 米 药 物 在 形 状 上 的 特 点 有 利 于 其 发 挥 药 物 与 靶 点 的 相 互 作 用, 提 高 药 物 载 量 和 药 物 运 输 能 力 例 如 中 空 的 纳 米 粒 就 可 以 用 作 药 物 载 体 或 者 显 影 剂 的 载 体 第 三 是 表 面 积 的 优 势 纳 米 药 物 具 有 巨 大 比 表 面 积 ( 图 4), 随 着 粒 径 的 减 少, 表 面 积 呈 现 指 数 级 的 增 长 巨 大 的 比 表 面 积 有 利 于 提 高 药 物 的 溶 解 度 和 生 物 利 用 度 同 时 表 面 积 的 增 大 也 有 利 于 进 行 纳 米 药 物 表 面 的 修 饰, 经 特 殊 加 工 后 可 制 成 靶 向 定 位 系 统, 制 成 导 向 药 物 后 作 为 生 物 导 弹 达 到 靶 向 输 药 至 特 定 器 官 的 目 的 长 宽 高 为 1 cm 的 立 方 体 立 方 体 立 方 体 总 表 面 积 图 4 纳 米 材 料 的 表 面 积 随 着 粒 径 减 少 呈 现 指 数 级 增 长 模 拟 图 图 片 来 源 :Ventola C L. (2012) The nanomedicine revolution: part 1: emerging concepts. Pharmacy and Therapeutics, 37(9): 最 后 是 通 透 性 的 优 势 合 理 设 计 的 纳 米 药 物 容 易 穿 透 血 管 而 不 引 起 血 管 内 皮 损 伤, 纳 米 级 别 的 药 物 可 以 进 入 毛 细 血 管, 在 血 液 循 环 系 统 里 自 由 流 动 ; 还 可 穿 过 细 胞, 被 组 织 与 细 胞 以 胞 饮 的 方 式 吸 收, 这 在 一 定 程 度 上 可 以 改 变 膜 运 转 机 制, 增 加 药 物 对 生 物 膜 的 透 过 性, 从 而 有 利 于 药 物 透 皮 吸 收 及 细 胞 内 药 效 的 发 挥 纳 米 药 物 还 可 以 克 服 特 殊 生 物 屏 障, 如 血 脑 屏 障 血 眼 屏 障 及 细 胞 生 物 膜 屏 障 等 对 药 物 作 用 的 限 制, 纳 米 载 体 微 粒 可 穿 过 这 些 屏 障 部 位 进 行 治 疗 需 要 强 调 的 是, 纳 米 药 物 在 肿 瘤 组 织 中 具 有 高 通 透 性 和 滞 留 效 应 ( e n h a n c e d permeability and retention effect, EPR)( 图 5) 正 常 组 织 中 的 微 血 管 内 皮 间 隙 致 密 结 构 完 整, 大 分 子 和 脂 质 颗 粒 不 易 透 过 血 管 壁, 而 实 体 瘤 组 织 中 血 管 丰 富, 血 管 壁 间 隙 较 宽, 结 构 完 整 性 差, 淋 巴 回 流 缺 失, 易 造 成 大 分 子 类 物 质 和 脂 质 颗 粒 具 有 选 择 性 高 通 透 性 和 滞 留 性, 这 种 现 象 被 称 作 肿 瘤 组 织 的 高 通 透 性 和 滞 留 效 应, 简 称 EPR 效 应 此 种 增 加 药 物 的 治 疗 指 数 的 机 制 称 为 被 动 靶 向 EPR 效 8
12 应 促 进 了 大 分 子 类 物 质 在 肿 瘤 组 织 中 的 选 择 性 分 布, 可 以 增 加 药 效 并 减 少 系 统 副 作 用 通 过 精 细 设 计, 可 以 使 携 带 药 物 的 纳 米 微 粒 有 效 地 在 肿 瘤 组 织 内 积 聚, 而 不 会 分 布 到 其 它 健 康 组 织 这 是 普 通 小 分 子 化 合 物 望 尘 莫 及 的 细 胞 间 隙 正 常 肿 瘤 血 管 典 型 异 常 肿 瘤 血 管 细 胞 间 隙 血 管 孔 纳 米 粒 纳 米 粒 内 皮 细 胞 图 5 纳 米 药 物 高 通 透 性 和 滞 留 效 应 (EPR 效 应 ) 实 体 瘤 组 织 中 血 管 增 生 活 跃, 血 管 壁 间 隙 较 宽, 结 构 完 整 性 差 ( 右 侧 ), 造 成 大 分 子 类 物 质 和 脂 质 颗 粒 具 有 选 择 性 高 通 透 性 和 滞 留 性, 这 种 现 象 被 称 作 EPR 效 应 正 常 组 织 中 的 微 血 管 内 皮 间 隙 致 密 结 构 完 整 ( 左 侧 ), 大 分 子 和 脂 质 颗 粒 不 易 透 过 血 管 壁 例 如 12 nm 的 纳 米 粒 ( 灰 色 ) 可 以 自 由 通 过 血 管 内 皮 细 胞 间 隙 到 达 靶 器 官, 而 60~125 nm 的 纳 米 粒 ( 黑 色 ) 只 能 通 过 肿 瘤 细 胞 较 大 的 血 管 内 皮 细 胞 间 隙 到 达 肿 瘤 组 织 图 片 来 源 :Cheng C J, Saltzman W M. (2012) Nanomedicine: Downsizing tumour therapeutics. Nature Nanotechnology, 7(6): 纳 米 药 物 的 应 用 4.1 肿 瘤 疾 病 早 期 诊 断 纳 米 技 术 通 过 对 肿 瘤 标 志 物 的 筛 选, 以 及 对 多 种 分 子 信 号 和 生 物 标 志 物 进 行 检 测, 为 肿 瘤 的 早 期 诊 断 和 治 疗 提 供 了 新 的 思 路 和 方 法 目 前, 肿 瘤 纳 米 技 术 的 研 究 主 要 集 中 于 实 验 室 阶 段 的 诊 断 和 治 疗, 以 及 体 内 的 诊 断 和 成 像 在 纳 米 检 测 与 分 子 成 像 研 究 方 面, 研 究 人 员 在 纳 米 生 物 芯 片 实 时 分 析 单 个 生 物 化 学 分 9
13 生 命 奥 秘 子 纳 米 金 颗 粒 用 作 体 内 造 影 剂 检 测 特 定 癌 细 胞 的 标 志 物 纳 米 器 件 收 集 蛋 白 质 区 分 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 以 及 纳 米 磁 共 振 造 影 剂 铁 磁 性 纳 米 颗 粒 检 测 乳 腺 癌 和 前 列 腺 癌 相 关 的 淋 巴 结 的 紊 乱 等 方 面 开 展 了 大 量 的 研 究 工 作, 并 不 断 有 研 究 成 果 发 表 然 而 在 纳 米 检 测 与 分 子 成 像 研 究 方 面 仍 有 许 多 尚 待 解 决 的 科 学 问 题 : 一 是 急 需 建 立 纳 米 颗 粒 在 体 内 的 实 时 定 量 检 测 方 法 ; 二 是 需 要 建 立 新 的 数 学 模 型 用 以 实 现 纳 米 技 术 在 肿 瘤 诊 疗 中 的 应 用 ; 三 是 需 要 发 展 针 对 肿 瘤 早 期 诊 断 的 体 内 外 生 物 标 志 物 的 分 析 技 术 4.2 肿 瘤 的 治 疗 目 前 临 床 使 用 的 抗 肿 瘤 药 物 大 多 利 用 高 毒 性 药 物 杀 死 肿 瘤 细 胞, 由 于 传 统 化 疗 药 物 靶 向 性 不 好, 不 能 相 对 集 中 在 肿 瘤 所 在 的 位 置, 以 致 在 杀 死 肿 瘤 细 胞 的 同 时, 也 损 害 了 正 常 细 胞, 导 致 严 重 的 毒 副 作 用 因 此, 肿 瘤 治 疗 中 急 需 提 高 肿 瘤 治 疗 的 靶 向 选 择 性, 同 时 避 免 或 克 服 生 物 生 理 屏 障 与 传 统 分 子 药 物 相 比, 纳 米 药 物 具 有 极 大 的 优 势 一 方 面 在 保 证 药 效 的 前 提 下, 由 于 药 物 用 量 减 少, 减 轻 了 药 物 的 毒 副 作 用, 实 现 低 毒 性 另 一 方 面, 很 多 纳 米 药 物 可 以 制 成 缓 释 剂 型, 改 变 药 物 在 体 内 的 半 衰 期, 延 长 药 物 的 作 用 时 间 ; 也 可 以 制 成 靶 向 药 物, 纳 米 载 体 主 要 将 药 物 输 送 到 人 体 特 定 的 器 官, 减 少 了 药 物 毒 副 作 用 对 正 常 器 官 或 组 织 的 损 害 理 想 的 纳 米 药 物 载 体 应 具 备 以 下 性 质 : 较 低 的 毒 性 或 没 有 毒 性 较 高 的 载 药 量 较 高 的 包 封 率 适 宜 的 制 备 及 提 纯 方 法 载 体 材 料 生 物 可 降 解 合 适 的 粒 径 与 形 状, 可 隐 形, 避 免 被 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 摄 取 和 清 除, 具 有 较 长 的 体 内 循 环 时 间 等 4.3 感 染 性 疾 病 的 治 疗 利 用 纳 米 载 体 系 统 能 够 提 高 药 物 在 单 核 巨 噬 细 胞 内 的 活 性 纳 米 粒 子 可 以 作 为 细 胞 内 药 物 输 送 系 统, 用 于 细 胞 内 感 染 性 疾 病 的 治 疗 研 究 表 明, 纳 米 粒 子 包 裹 的 抗 生 素 比 游 离 的 抗 生 素 疗 效 要 高 出 数 倍 以 上 4.4 疫 苗 佐 剂 纳 米 粒 子 作 为 疫 苗 的 佐 剂, 可 以 使 抗 原 结 构 更 趋 稳 定, 在 机 体 内 能 引 起 比 常 规 佐 剂 更 加 强 烈 和 特 异 的 免 疫 反 应 由 于 纳 米 控 释 系 统 能 保 护 抗 原 并 能 促 进 派 伊 尔 氏 集 结 (peyer s patches, pp) 的 摄 取, 所 以 用 于 包 被 口 服 免 疫 制 剂 会 提 高 疫 苗 效 果 同 时, 口 服 疫 苗 利 用 纳 米 粒 子 包 被 后, 避 免 被 胃 酶 和 胃 酸 分 解, 可 以 更 多 地 为 肠 淋 巴 组 织 吸 收 而 且 由 于 纳 米 粒 高 度 的 分 散 性 和 巨 大 的 比 表 面 积, 能 够 增 加 疫 苗 与 胃 肠 道 壁 的 接 触, 从 而 增 加 吸 收 的 机 会, 提 高 疫 苗 的 生 物 利 用 度 ; 纳 米 粒 子 的 辅 助 作 用 还 表 现 在 持 久 地 缓 慢 地 释 放 被 包 裹 的 抗 原, 加 强 吸 收 作 用 和 机 体 免 疫 系 统 对 被 纳 米 粒 子 结 合 抗 原 的 免 疫 反 应 4.5 基 因 载 体 很 多 专 家 预 言 基 因 靶 向 治 疗 将 成 为 下 一 代 治 疗 药 物 的 中 坚 力 量 以 蛋 白 质 及 激 酶 为 靶 点 的 药 物 必 然 无 法 涵 盖 所 有 错 综 复 杂 的 疾 病, 而 小 核 酸 药 物 理 论 上 可 以 通 过 从 核 酸 水 平 发 挥 调 节 作 用 从 而 有 能 力 治 疗 任 何 疾 病 核 酸 药 物 一 个 最 大 的 瓶 颈 是 稳 定 性, 可 以 说 小 核 酸 药 物 几 乎 无 法 离 开 纳 米 技 术 而 存 在 纳 米 载 体 系 统 递 送 系 统 能 保 护 核 苷 酸, 防 止 降 解, 有 助 于 核 苷 酸 转 染 细 胞, 靶 向 输 送 等 作 用 综 上, 纳 米 技 术 有 望 在 癌 症 心 血 管 病 糖 尿 病 及 脊 髓 损 伤 等 的 药 物 治 疗 领 域 取 得 突 破 纳 米 技 术 将 对 生 物 医 学 研 究 中 产 生 新 的 变 革, 以 及 疾 病 的 预 防 检 测 早 期 诊 断 和 治 疗 提 供 新 的 方 法 和 药 物 10
14 为 了 及 时 收 集 生 命 科 学 最 新 资 讯 提 高 生 命 奥 秘 办 刊 质 量, 现 面 向 从 事 生 命 科 学 或 对 这 学 科 有 浓 厚 兴 趣 的 科 研 人 员 学 生 诚 聘 特 约 编 辑 ( 兼 职 ) 职 位 职 责 : 独 立 完 成 生 命 奥 秘 专 题 的 策 划 : 对 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 和 细 胞 生 物 学 等 学 科 的 发 展 以 及 生 物 医 学 领 域 相 关 技 术 ( 例 如 基 因 诊 断 技 术 干 细 胞 和 克 隆 技 术 生 物 芯 片 技 术 等 ) 的 应 用 进 行 翻 译 及 深 入 评 述 选 题 要 求 内 容 新 颖 评 述 精 辟 注 重 时 效 和 深 入 浅 出 尤 其 欢 迎 以 自 身 系 统 研 究 为 基 础 的 高 水 平 译 述 与 评 论, 结 合 所 从 事 的 科 研 工 作 提 出 自 己 的 见 解 今 后 设 想 或 前 瞻 性 展 望 要 求 : 1. 具 备 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 细 胞 生 物 学 等 生 命 科 学 学 科 背 景 ; 2. 具 备 良 好 的 生 命 科 学 前 沿 触 觉 ; 3. 具 备 较 高 的 外 文 文 献 翻 译 编 译 水 平 ; 4. 具 备 较 强 的 选 题 策 划 资 料 搜 集 组 织 能 力, 以 及 专 业 稿 件 撰 写 能 力 ; 5. 具 有 高 级 职 称 ; 或 者 拥 有 ( 正 在 攻 读 ) 该 领 域 的 最 高 学 位 有 意 者 请 将 个 人 简 历 发 送 至 editor@lifeomics.com 11
15 生 命 奥 秘 三 纳 米 药 物 现 状 纳 米 药 物 经 过 多 年 的 积 淀 后 已 然 向 世 界 递 交 了 第 一 份 答 卷 如 火 如 荼 的 新 药 研 发 中 纳 米 药 物 占 有 相 当 的 分 量 处 在 研 发 以 及 已 上 市 的 纳 米 药 物 大 致 可 以 分 为 三 类 : 第 一 类 就 是 已 被 监 管 机 构 批 准 的 那 些 上 市 药 物, 其 中 不 乏 重 磅 炸 弹, 即 年 销 售 额 在 10 亿 美 金 以 上 的 产 品 ; 第 二 类 则 大 多 发 祥 于 八 十 年 代 或 九 十 年 代, 这 些 药 物 基 本 上 仍 然 处 于 临 床 研 发 阶 段 ; 第 三 类 药 物 则 是 2000 年 之 后 的 新 兴 纳 米 技 术 催 生 出 的 一 系 列 纳 米 药 物, 这 些 药 物 大 部 分 仍 然 处 于 临 床 前 开 发 的 过 程, 是 否 能 进 入 临 床 研 发 阶 段 仍 然 是 一 个 未 知 数 [8] 1. 已 上 市 的 纳 米 药 物 表 2 汇 总 了 相 关 已 上 市 的 纳 米 药 物 的 基 本 信 息, 从 中 可 以 归 纳 出 大 部 分 上 市 纳 米 药 物 仍 然 是 以 早 先 的 经 典 药 物 为 原 型, 并 在 此 基 础 上 进 行 纳 米 技 术 的 加 工 和 改 造, 试 图 提 高 经 典 药 物 的 有 效 性 和 安 全 性 现 阶 段 纳 米 药 物 仍 以 肿 瘤 适 应 症 居 多 12
16 表 2 已 上 市 纳 米 药 物 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 生 产 商 Feridex (ferumoxide) Endorem (ferumoxide) Gastromark (ferumoxsil) Lumirem (ferumoxsil) Sinerem (ferumoxtran), same as Combidex Resovist Venofer Ferrlecit Cosmofer Rapamune (sirol 肌 肉 注 射 us) Emend (aprepitant) Tricor (fenofibrate) Megace ES (megestrol) Triglide (fenofibrate) Ambisome Abelcet Amphocil Doxil/Caelyx Daunoxome Myocet Mepact (mifamurtide) Visudyne Depocyt Depodur Superparamagnetic Iron Oxide imaging Nanoparticles (SPIONS) SPION dextran coating SPION dextran coating SPION silicone coating SPION silicone coating ultrasmall particles (USPION) SPIONs Iron Oxide Supplements iron oxide, sucrose iron oxide, sucrose iron oxide gluconate iron oxide, dextran Drug Nanocrystal Technologies NanoCrystal Elan NanoCrystal Elan NanoCrystal Elan NanoCrystal Elan IDD-P Skyepharma Liposomes and Lipidic Products liposomal amphotericin B lipidic amphotericin B lipidic amphotericin B PEGylated liposomal doxorubicin liposomal daunorubicin liposomal doxorubicin muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine (MTP-PE) liposome/lipidic verteporfrin liposomal (nonconcentric vesicles) cytarabine liposomal morphine 肝 脏 造 影 剂 肝 脏 造 影 剂 胃 肠 道 造 影 剂 胃 肠 道 造 影 剂 淋 巴 结 造 影 剂 肝 脏 小 病 灶 显 影 贫 血 贫 血 贫 血 免 疫 抑 制 止 吐 高 胆 固 醇 血 症 厌 食 症 高 胆 固 醇 血 症 真 菌 感 染 真 菌 感 染 真 菌 感 染 肿 瘤 肿 瘤 - 进 展 期 HIV 相 关 Kaposis 肉 瘤 肿 瘤 - 乳 腺 癌 肿 瘤 - 骨 肉 瘤 ; 欧 盟 授 予 孤 儿 药 年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性 - 光 动 能 疗 法 肿 瘤 疼 痛 口 服 口 服 输 液 口 服 口 服 或 口 服 口 服 口 服 鞘 内 注 射 给 药 Bayer Healthcare Pharmaceuticals AMAG Pharmaceuticals/Guerbet SA AMAG Pharmaceuticals AMAG Pharmaceuticals Guerbet withdrew MAA for Sinerem in 2007 AMAG Pharmaceuticals (phase III) Bayer Healthcare Pharmaceuticals Fresenius Sanofi -Aventis GRY-Pharma Pfi zer/wyeth Merck Abbott Par Pharm. Co sciele Pharma Inc. Astellas Pharma/Gilead Sigma-Tau Pharmaceutical various manufacturers Johnson & Johnson/schering-Plough Gilead sciences Inc. Cephalon IDM Pharma SAS Novartis Pacira Pharmaceuticals EKR Therapeutics Inc. 接 下 表 13
17 生 命 奥 秘 续 上 表 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 生 产 商 Zinostatin stimalmer Oncaspar Polymer Therapeutics Polymer Protein Conjugates styrene maleic anhydrideneocarzinostatin (SMANCS) PEG-asparaginase 肿 瘤 - 原 发 性 肝 细 胞 癌 肿 瘤 - 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 肝 动 脉 局 部 输 注 静 脉 / 肌 肉 注 射 Yamanouchi Japan Peg-intron Pegasys Neulasta Adagen Somavert Mircera Cimzia (certolizumab pegol) Macugen Copaxone Renagel Welchol PEG-interferon alpha 2b PEG-interferon alpha 2a PEG-hrGCSF PEG-adenosine deaminase PEG-HGH antagonist PEG-EPO (polyethylene glycol-epoetin beta) PEG-anti-TNF Fab Polymer Aptamer Conjugate PEG-aptamer (apatanib) Polymeric Drugs Glu, Ala, Tyr copolymer phosphate binding polymer cholesterol binding polymer Nanoparticle 丙 型 肝 炎 丙 型 肝 炎 化 疗 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 重 度 联 合 免 疫 缺 陷 病 肢 端 肥 大 症 慢 性 肾 病 合 并 贫 血 风 湿 性 关 节 炎 克 罗 恩 病 黄 斑 变 性 多 发 性 硬 化 肾 衰 竭 末 期 2 型 糖 尿 病 皮 下 注 射 皮 下 注 射 皮 下 注 射 肌 肉 注 射 皮 下 注 射 / 皮 下 注 射 皮 下 注 射 玻 璃 体 腔 内 注 射 皮 下 注 射 口 服 口 服 Enzon Schering-Plough Roche Amgen Enzon Pfizer Roche UCB OSI-Eyetech Teva Genzyme (Daiichi licensed) Genzyme Abraxane albumin-paclitaxel nanoparticles 肿 瘤 - 乳 腺 癌 Abraxis (Celgene) 表 格 来 源 :Duncan R, Gaspar R. (2011) Nanomedicine(s) under the microscope. Molecular pharmaceutics, 8(6):
18 1.1 两 性 霉 素 B 纳 米 制 剂 两 性 霉 素 B 纳 米 制 剂 Ambisome 可 以 算 是 纳 米 药 物 史 上 的 一 个 先 锋, 它 首 次 将 脂 质 体 药 物 输 送 系 统 转 化 至 临 床 应 用 Ambisome 于 1990 年 底 首 先 在 爱 尔 兰 得 到 批 准 上 市, 接 下 来 在 欧 洲 上 市, 其 基 本 构 成 为 两 性 霉 素 B 及 氢 化 大 豆 磷 脂 酰 胆 碱 二 硬 脂 酸 磷 脂 酰 甘 油 胆 固 醇 组 成 的 小 单 层 脂 质 体 紧 随 其 后, 两 性 霉 素 B 胶 体 分 散 体 Amphocil 于 1994 年 在 欧 洲 上 市, 其 基 本 构 成 为 两 性 霉 素 B 和 胆 甾 醇 硫 酸 酯 组 成 的 圆 板 状 胶 体 分 散 体 两 性 霉 素 B 脂 复 合 物 Abelcet 于 1995 年 初 在 欧 洲 上 市, 其 主 要 组 成 为 两 性 霉 素 B 和 二 肉 豆 蔻 酸 磷 脂 酰 胆 碱 二 肉 豆 蔻 酸 磷 脂 酰 甘 油 组 成 的 带 状 双 层 膜 结 构 的 复 合 物 所 有 这 些 制 剂 都 可 以 有 效 地 降 低 游 离 两 性 霉 素 B 在 治 疗 过 程 中 对 真 菌 感 染 患 者 造 成 的 急 性 肾 毒 性 相 对 于 游 离 的 药 物, 脂 质 体 制 剂 主 要 聚 集 于 网 状 内 皮 系 统, 可 以 很 大 程 度 地 降 低 肾 脏 的 摄 取, 从 而 降 低 肾 毒 性, 提 高 用 药 浓 度, 这 样 医 生 可 以 给 予 患 者 较 早 先 更 大 的 药 物 剂 量, 提 高 治 疗 作 用 1.2 Doxil 在 1995 年 广 为 人 知 的 阿 霉 素 脂 质 体 Doxil 由 美 国 Sequus 公 司 开 发 上 市 的, 后 几 经 易 手 此 药 物 最 终 被 强 生 公 司 收 购 阿 霉 素 脂 质 体 是 目 前 研 究 最 广 泛 的 抗 肿 瘤 药 物 脂 质 体 制 剂 [9] 传 统 的 阿 霉 素 制 剂 具 有 广 谱 抗 肿 瘤 作 用, 但 是 其 疗 效 受 不 良 反 应 的 限 制, 不 良 反 应 包 括 严 重 的 心 脏 毒 性 骨 髓 抑 制 口 腔 炎 粘 膜 炎 恶 心 呕 吐 和 脱 发 等 阿 霉 素 脂 质 体 主 要 用 于 治 疗 复 发 性 卵 巢 癌 和 人 体 免 疫 缺 乏 病 毒 (HIV) 引 起 的 卡 巴 氏 肉 瘤 将 阿 霉 素 包 裹 于 PEG 化 的 脂 质 体, 脂 质 体 的 组 成 中 含 有 亲 水 性 聚 合 物, 这 样 可 以 阻 止 血 浆 蛋 白 吸 附 以 及 随 之 而 来 的 调 理 作 用 ; 反 之 血 浆 蛋 白 很 快 粘 附 于 脂 质 体 的 表 面 上, 激 发 起 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 对 脂 质 体 从 血 循 环 中 的 快 速 清 除 PEG 修 饰 的 脂 质 体 可 以 广 泛 地 阻 止 调 理 作 用, 延 长 血 循 环 时 间, 因 此 脂 质 体 可 以 有 效 地 到 达 病 灶 部 位, 同 时 通 过 EPR 效 应 增 加 药 物 的 疗 效 由 于 PEG 修 饰 对 脂 质 体 具 有 稳 定 化 作 用,Doxil 可 在 体 内 循 环 数 日, 从 而 提 高 了 阿 霉 素 的 抗 肿 瘤 活 性, 又 由 于 降 低 心 脏 的 药 物 分 布 的 同 时 降 低 了 阿 霉 素 的 心 脏 毒 性, 显 著 地 提 高 了 患 者 的 耐 受 能 力 1.3 DaunoXome 柔 红 霉 素 脂 质 体 D a u n o X o m e 由 美 国 NeXstar 制 药 公 司 率 先 研 发, 于 1996 年 得 到 FDA 的 批 准 在 美 国 上 市 柔 红 霉 素 的 作 用 机 制 与 阿 霉 素 类 似, 为 蒽 环 类 抗 肿 瘤 药 物, 用 于 人 体 免 疫 缺 陷 病 毒 引 起 的 卡 氏 肉 瘤 的 治 疗 DaunoXome 采 用 主 动 载 药 法 -ph 梯 度 法 将 柔 红 霉 素 包 装 于 二 硬 脂 酰 卵 磷 脂 和 胆 固 醇 组 成 的 普 通 单 层 脂 质 体 内, 粒 径 50~60nm, 由 于 体 内 分 布 改 变, 所 以 没 有 明 显 的 心 脏 毒 性 脂 质 体 化 的 柔 红 霉 素 其 循 环 半 衰 期 比 脂 质 体 化 的 阿 霉 素 小, 对 AIDS 相 关 的 卡 氏 肉 瘤 其 抗 癌 效 果 的 总 体 反 应 率 为 55% 1.4 Abraxane 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇 纳 米 粒 注 射 混 悬 液 Abraxane 由 美 国 FDA 于 2005 年 批 准 上 市, 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 联 合 化 疗 失 败 后 或 辅 助 化 疗 6 个 月 内 复 发 的 乳 腺 癌 Abraxane 不 含 有 毒 溶 媒, 用 药 剂 量 比 紫 杉 醇 大, 故 可 增 强 抗 肿 瘤 作 用 此 外, 白 蛋 白 是 正 常 向 细 胞 输 注 营 养 的 蛋 白 质, 研 究 显 示 它 在 快 速 生 长 的 肿 瘤 中 积 蓄 因 此, 白 蛋 白 结 合 的 紫 杉 醇 可 定 向 释 放 至 肿 瘤 细 胞, 提 高 药 物 的 疗 效 本 品 由 美 国 生 命 科 学 American Bioscience 公 司 开 发,2013 年 另 一 项 全 球 多 中 心 的 临 床 试 验 证 实 其 联 合 吉 西 他 滨 治 疗 晚 期 胰 腺 癌 显 示 出 确 切 疗 效, 显 著 延 长 患 者 生 存 时 间 [10] 1.5 TriCor 在 心 血 管 药 物 领 域,2004 年 FDA 批 准 雅 培 公 司 (Abbott Laboratories) 的 非 诺 贝 特 采 用 纳 米 技 术 的 新 剂 型 TriCor 上 市, 特 征 是 无 进 食 服 用 的 限 制 在 TriCor 上 市 前, 为 达 到 最 佳 吸 收 效 果, 非 诺 贝 特 必 须 与 食 物 同 服, 否 则 会 影 响 其 吸 收, 非 诺 贝 特 与 食 物 同 服 与 单 独 服 用 时 的 体 内 吸 收 率 相 差 约 35% 在 新 剂 型 中 采 用 的 纳 米 技 术 使 药 物 在 胃 肠 道 内 溶 解 得 更 快 15
19 生 命 奥 秘 速 彻 底, 易 于 吸 收, 方 便 患 者 服 用, 提 高 患 者 依 从 性, 同 时 在 价 格 上 也 没 有 大 幅 提 升 有 研 究 表 明 TriCor 的 有 效 性 和 安 全 性 均 优 于 传 统 非 诺 贝 特 制 剂 SkyePharma 公 司 推 出 非 诺 贝 特 的 另 一 个 纳 米 制 剂 产 品 Triglide, 它 直 接 与 采 用 同 一 技 术 的 雅 培 公 司 的 TriCor 竞 争 2. 临 床 研 发 中 的 纳 米 药 物 表 3 中 汇 总 了 处 于 研 发 状 态 的 纳 米 药 物 ( 截 止 到 2013 年 2 月 ) [11] 相 对 于 早 先 上 市 的 纳 米 药 物 而 言, 仍 然 在 研 发 当 中 尤 其 是 进 入 临 床 研 发 阶 段 后 期 的 纳 米 药 物 大 多 在 制 剂 工 艺 上 更 上 一 层 楼 纵 观 整 个 处 在 临 床 研 发 过 程 中 的 纳 米 药 物, 大 致 可 以 归 为 以 下 几 个 类 别 资 讯 频 道 16
20 表 3 临 床 研 发 中 的 纳 米 药 物 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 临 床 研 发 阶 段 生 产 商 Nano-Cancer CPSI-2364; Semapimod (guanylhydrazone) Paxceed (paclitaxel) Theralux (thymectacin) Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles iron oxide nanoparticles Drug Nanocrystal Technologies nanocrystals nanocrystals, micellar NanoCrystal Elan Liposomes and Lipidic Products 肿 瘤 - 胶 质 母 细 胞 瘤 TNF-a 抑 制 剂 (also IL-1, IL-6 and nitric oxide) 关 节 炎 肿 瘤 脑 内 局 部 phase II phase II phase III phase II Magforce Nanotechnologies AG Cytokine Pharmasciences Inc. Angiotech Kiadis Pharma ONCO TCS LipoPlatin CPX-351 (combination therapy) CPX-1 (combination therapy) Sarcodoxome SLIT cisplatin LEP-ETU (Neolipid technology) LE-DT (Neolipid technology) L-Annamycin ThermoDox LiPlaCis (Liplasome technology) Atragen ADI-PEG 20 Uricase-PEG 20 Hemospan MP4OX CDP 791 ARC1779 vincristine sulfate cisplatin both cytarabine and daunorubicin both irinotecan HCl andfl oxuridine doxorubicin cisplatin paclitaxel docetaxel annamycin temperature sensitive liposomal doxorubicin + local radio frequency ablation liposomes designed for PLA 2 degradation containing a platinate t-retinoic acid Polymer Therapeutics Polymer Protein Conjugates PEG-arginine deaminase PEG-uricase PEG-hemoglobin PEG-anti VEGFR-2 Fab Polymer Aptamer Conjugates PEG-anti platelet-binding function of von Willebrand Factor 肿 瘤 - 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 肿 瘤 - 非 小 细 胞 肺 癌, 胰 腺 癌 肿 瘤 -AML 肿 瘤 - 结 直 肠 癌 肿 瘤 - 软 组 织 肉 瘤 肿 瘤 - 肺 癌 cancer 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 -ALL/AML 肿 瘤 - 肝 细 胞 癌 肿 瘤 肿 瘤 -AML 前 期, 晚 期 肾 癌 肿 瘤 - 肝 细 胞 癌, 黑 色 素 瘤 肿 瘤 溶 解 综 合 征 术 后 供 氧 和 创 伤 肿 瘤 - 非 小 细 胞 肺 癌 血 栓 性 微 血 管 病 雾 化 吸 入 phase II/III phase II/III phase II phase II phase I/II phase II phase I phase I phase I/II phase III phase I stopped 因 毒 性 反 应 停 止 phase II phase I/II phase I phase I/II phase II phase II Inex/Enzon Regulon Inc. Celator Pharmaceuticals Celator Pharmaceuticals GP Pharma Transave NeoPharm Inc. NeoPharm Inc. Callisto Pharmaceuticals Inc. Celsion LiPlasome Pharma Aronex Phoenix Pharmalogics-Polaris Group EnzymeRx-Polaris Group Sangart UCB Pharma Archemix 接 下 表 17
21 生 命 奥 秘 续 上 表 商 品 名 技 术 适 应 症 给 药 途 径 临 床 研 发 阶 段 生 产 商 E10030 PEG-anti-PDGF aptamer combination with Lucentis 黄 斑 变 性 局 部 注 射 phase II Ophthotech AMG 223 VivaGel CT-2103; Xyotax; Opaxio Prolindac PEG-SN38 NKTR-118 NKTR-102 NKTR-105 Polymeric Drugs phosphate binding polymer lysine-based dendrimer Polymeric Drug Conjugates poly glutamic acid (PGA) paclitaxel HPMA-copolymer-DACH platinate multiarm PEG-camptothecan derivative PEG-naloxone PEG-irinoteca n PEG-docetaxel 慢 性 肾 病 透 析 患 者 高 磷 酸 盐 血 症 杀 菌 肿 瘤 肿 瘤 - 黑 色 素 瘤, 卵 巢 癌 肿 瘤 阿 片 类 药 物 引 发 的 便 秘 肿 瘤 - 转 移 性 乳 腺 癌 肿 瘤 口 服 局 部 口 服 phase II phase II/III phase III, phase III phase II phase II phase II phase II phase I Amgen StarPharma Cell Therapeutics Inc. Access Pharmaceuticals Enzon Inc. Nektar Nektar Nektar XMT-1001 (Fleximer technology) SP1049C Biotransport NK 105 (NanoCarrier technology) NK-6004, Nanoplatin (NanoCarrier technology) NC-4016 (NanoCarrier technology) IT-101 (Cyclosert technology assembled into a nanoparticle) CALAA 01 (Cyclosert technology assembled into a nanoparticle) ABI-008 (nab technology) ABI-009 (nab technology) ABI-011 (nab-5404) Aurimune (CYT-6091) Auroshell BA-003 (Transdrug) NPI polyacetal-camptothecin conjugate Micelles doxorubicin block copolymer micelle paclitaxel block copolymer micelle cisplatin block copolymer micelle oxaliplatin block copolymer micelle Nanoparticles polymer-conjugated cyclodextrin-camptothecin polymer-conjugated cyclodextrin-sirna albumin nanoparticles containing docetaxel albumin nanoparticles containing rapamycin albumin nanoparticles PEGylated colloidal gold bound TNF gold coated silica polyisohexylcyano-acrylate nanoparticles containing doxorubicin Others silver nanocrystals 肿 瘤 肿 瘤 - 胃 食 管 交 界 癌, 结 直 肠 癌 肿 瘤 - 胃 癌 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 - 激 素 难 治 性 前 列 腺 癌 肿 瘤 -mtor 抑 制 剂 肿 瘤 肿 瘤 肿 瘤 - 难 治 性 头 颈 部 肿 瘤 肿 瘤 - 肝 细 胞 癌 特 异 性 皮 炎 动 脉 注 射 局 部 phase I phase I/II phase II phase I/II phase I phase I phase I phase II phase I phase II phase I phase I phase II 因 毒 性 反 应 停 止 phase II Mersana (phase I/II) Supratek Pharma Inc. NanoCarrier Co.-Nippon Kayaku Co NanoCarrier Co.-TOUDAI TLO Ltd./ NanoCarrier Co. TOUDAI TLO Ltd./ Cerulean Pharma Inc. Calando Pharmaceuticals Abraxis Biosciences/Celgene Abraxis Biosciences/Celgene Abraxis Biosciences/Celgene Cytimmune Therapeutics Nanospectra Biosciences BioAlliance Nucryst Pharmaceuticals Corp 图 表 来 源 :Duncan R, Gaspar R. (2011) Nanomedicine (s) under the microscope. Molecular pharmaceutics, 8(6):
22 第 一 类 属 于 新 瓶 装 旧 酒, 这 类 药 物 以 CPX-351 为 代 表, 与 早 期 DOXIL 不 同, 这 些 药 物 采 用 新 一 代 的 纳 米 技 术 对 经 典 的 化 疗 药 物 进 行 纳 米 工 艺 的 包 装 第 二 类 则 在 新 瓶 上 加 入 了 主 动 靶 向 的 要 素, 这 类 药 物 以 BIND-014 为 代 表, 在 纳 米 脂 质 体 包 装 时 引 入 靶 向 前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原 PSMA(prostate-specific membrane antigen) 第 三 类 对 瓶 和 酒 都 进 行 了 革 命 性 的 突 破, 将 治 疗 药 物 的 内 涵 扩 大 至 核 酸, 利 用 基 因 干 扰 和 沉 默 的 机 制, 并 且 与 新 兴 纳 米 技 术 相 结 合 在 这 一 领 域 中,Alnylam 的 一 系 列 处 在 临 床 研 发 中 的 产 品 成 为 sirna 治 疗 与 纳 米 技 术 结 合 的 最 佳 典 范 以 下 将 分 别 对 上 述 三 类 颇 具 有 代 表 性 的 研 发 中 的 纳 米 药 物 进 行 阐 述 2.1 CPX-351 CPX-351 是 Celator 制 药 研 发 最 快 的 产 品, 也 体 现 出 该 公 司 的 定 位 : 肿 瘤 治 疗 领 域 该 公 司 致 力 于 研 究 复 方 化 疗 药 中 药 物 的 不 同 比 例, 以 使 其 发 挥 不 同 联 合 治 疗 效 果 在 这 个 靶 向 药 物 被 吹 嘘 得 神 乎 其 神 的 年 代 里, 能 心 无 旁 骛 地 从 老 药 中 深 入 挖 掘 和 提 高 治 疗 潜 能 的 心 态 的 确 值 得 钦 佩 Celator 制 药 利 用 其 研 发 平 台 CombiPlex 将 多 种 药 物 按 照 特 定 比 例 包 装 于 纳 米 脂 质 体 中, 使 其 治 疗 效 果 达 到 最 大 化 这 些 药 物 都 是 相 应 治 疗 领 域 耳 熟 能 详 的 药 物 C P X ( 图 6 ) 按 照 5 : 1 摩 尔 比 将 阿 糖 胞 苷 ( c y t a r a b i n e ) 和 柔 红 霉 素 (daunorubicin) 混 合, 继 而 通 过 纳 米 脂 质 体 包 装, 适 应 症 是 急 性 髓 细 胞 白 血 病 (AML) 由 于 白 血 病 细 胞 可 以 优 先 摄 取 脂 质 体 后 在 骨 髓 中 积 聚,CPX- 351 可 以 最 大 限 度 地 发 挥 抗 肿 瘤 的 协 同 作 用 脂 质 体 载 体 柔 红 霉 素 阿 糖 胞 苷 英 文 ; 中 文 DSPC: 二 硬 脂 酰 L-α- 磷 脂 酰 胆 碱 DSPG: 二 硬 脂 酰 L-α- 磷 脂 酰 -DL- 甘 油 Chol: 胆 固 醇 图 6 CPX-351 示 意 图 图 片 来 源 :Johnstone et al, American Society of Cancer Research (AACR) Annual Meeting (2010), Abstract #
23 生 命 奥 秘 CPX-351 Ⅰ 期 临 床 研 究 中 纳 入 了 43 例 复 发 或 难 治 性 AML 患 者,9 例 得 到 了 完 全 缓 解 (CR),1 例 患 者 得 到 除 血 小 板 指 标 的 完 全 缓 解 (CRi);3 例 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 患 者 1 例 得 到 了 CR 毒 副 作 用 与 包 装 的 两 个 药 物 相 一 致,3 级 4 级 毒 性 反 应 主 要 为 白 细 胞 减 少 心 脏 肝 脏 及 肾 脏 毒 性 [12] AML 仍 是 老 年 ( 60 岁 ) 人 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一, 年 龄 是 影 响 AML 预 后 的 一 个 重 要 因 素 老 年 AML 一 般 以 60 岁 为 界 限, 其 预 后 还 与 个 体 差 异 密 切 相 关, 如 一 般 情 况 较 差 合 并 症 多 多 有 血 液 病 史 预 后 不 良 核 型 多 及 原 发 耐 药 率 高 等 CPX- 351 Ⅱ 期 临 床 试 验 则 分 成 两 个 试 验 来 进 行, 纳 入 60 至 65 岁 的 初 治 AML 患 者 的 204 研 究 和 纳 入 18 至 65 岁 的 复 发 型 AML 患 者 的 205 研 究 两 个 研 究 分 别 纳 入 126 例 和 125 例 患 者, 按 照 2:1 比 例 将 患 者 随 机 分 入 CPX-351 治 疗 组 和 对 照 组 204 研 究 中 对 照 组 患 者 使 用 7+3 CYT+DNR 方 案, 而 205 研 究 中 对 照 组 患 者 由 研 究 者 决 定 适 合 的 治 疗 方 案 在 204 研 究 中,CPX-351 治 疗 组 CR 率 为 48.8%, 与 对 照 组 相 同,CRi 率 17.9%, 远 高 于 对 照 组 ; 中 位 生 存 期 14.7 月 在 205 研 究 中,CPX-351 治 疗 组 CR 率 为 37%,CRi 率 12.4%, 中 位 生 存 期 8.5 月, 均 高 于 对 照 组 美 中 不 足 的 是, 在 毒 副 反 应 方 面, 治 疗 组 高 于 对 照 组, 由 此 也 可 见 纳 米 药 物 在 其 实 际 应 用 中 对 于 降 低 毒 性 作 用 的 表 现 并 没 有 大 家 期 待 的 那 么 优 越 现 在 CPX- 351 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 正 在 美 国 和 加 拿 大 进 行, 预 计 2014 年 底 会 有 初 步 结 果 [13], 让 我 们 拭 目 以 待 除 CPX-351 以 外,Celator 制 药 仍 有 其 它 药 物 处 在 研 发 过 程 中, 这 些 药 物 分 别 为 CPX-1 和 CPA-571 CPX-1 正 处 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段, 该 药 为 伊 立 替 康 (irinotecan) 和 氟 尿 苷 (floxuridine) 的 复 方, 适 应 症 为 结 直 肠 癌 ; 而 CPX-571 仍 然 处 在 临 床 前 研 究 阶 段, 为 伊 立 替 康 (irinotecan) 和 顺 铂 (Cisplatin) 的 复 方 2.2 CRLX101 C R L X 由 C e r u l e a n 制 药 开 发 访 问 C e r u l e a n 制 药 的 网 页, 就 能 看 到 在 公 司 logo 里 面 还 有 一 行 小 字 leadership in nanopharmaceuticals 纳 米 制 药 领 导 者 CRLX101 是 喜 树 碱 (camptothecin) 通 过 将 一 个 甘 氨 酸 连 接 子 共 价 连 接 在 一 个 β- 环 糊 精 - 聚 乙 二 醇 聚 合 物 上 而 形 成 的 在 合 适 的 条 件 下, 一 些 聚 合 物 链 上 的 喜 树 碱 可 以 滑 到 其 它 链 上 环 糊 精 基 团 的 疏 水 核 心 里, 最 后 形 成 直 径 在 20~50nm 的 纳 米 微 粒 喜 树 碱 是 通 过 酯 键 和 甘 氨 酸 连 接 子 结 合 的 这 种 结 构 在 血 液 ph7 的 环 境 下 是 稳 定 的, 当 进 入 肿 瘤 组 织 的 酸 性 环 境 中 (ph5 或 6), 酯 键 会 水 解 释 放 出 游 离 的 喜 树 碱 余 下 的 共 聚 物 会 通 过 尿 液 排 出 体 外 喜 树 碱 是 拓 扑 异 构 酶 I 的 抑 制 剂, 但 这 种 分 子 在 血 液 中 的 溶 解 性 差, 副 作 用 大, 而 且 结 构 中 含 有 一 个 内 酯 环, 容 易 开 环 而 造 成 药 物 失 活 CRLX101 通 过 纳 米 微 粒 可 以 把 喜 树 碱 运 送 到 肿 瘤 细 胞 内 后 续 的 研 究 又 证 实 其 对 于 乏 氧 诱 导 因 子 -1α(hypoxia-inducible factor- 1α, HIF-1α) 具 有 抑 制 作 用 CRLX101 Ⅰ/Ⅱa 期 临 床 试 验 纳 入 了 62 名 晚 期 实 体 瘤 患 者, 最 大 耐 受 剂 量 (maximum tolerated dose, MTD) 为 15 mg/m2, 采 用 双 周 给 药 方 案 3/4 级 毒 副 反 应 为 中 性 粒 细 胞 减 少 和 疲 乏 根 据 RECIST 评 价 疗 效, 在 MTD 治 疗 剂 量 的 患 者 中,28 例 患 者 达 到 了 疾 病 稳 定 (SD) 其 中, 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 中, 11 例 患 者 达 到 SD, 中 位 无 病 生 存 期 为 4.4 个 月 [14] 在 Ⅰ/Ⅱa 期 临 床 试 验 中, 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 疗 效 并 没 有 让 Cerulean 制 药 一 直 笑 到 最 后 在 纳 入 157 名 患 者 的 Ⅱb 期 研 究 中 与 对 照 组 安 慰 剂 相 比,CRLX101 治 疗 组 并 未 达 到 主 要 终 点, 中 途 折 戟, 然 而 在 单 药 治 疗 卵 巢 癌 的 Ⅱ 期 研 究 中 达 到 主 要 终 点, 该 研 究 仍 然 没 有 完 全 结 束 野 心 勃 勃 的 Cerulean 制 药 同 时 开 展 20
24 了 CRLX101 与 Avastin 联 合 治 疗 卵 巢 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验, 胃 癌 和 肾 癌 的 项 目 也 在 紧 锣 密 鼓 地 实 施 中 Cerulean 制 药 的 另 一 个 药 物 CRLX301 是 多 西 他 赛 (Docetaxel) 的 纳 米 粒 预 计 在 2014 年 末 启 动 Ⅰ 期 临 床 试 验 2.3 EZN-2208(PEG-SN38) E Z N , 也 叫 做 P E G - S N 3 8, 由 Enzon 制 药 开 发 Enzon 制 药 在 聚 乙 二 醇 化 修 饰 药 物 上 非 常 有 造 诣, 其 干 扰 素 产 品 和 多 个 大 型 药 企, 如 默 克 辉 瑞 等 有 紧 密 合 作 EZN-2208, 即 PEG-SN38 同 样 是 基 于 聚 乙 二 醇 修 饰 产 生 的 纳 米 药 物 SN38 与 刚 刚 介 绍 的 CRLX101 很 类 似, 为 7- 乙 基 -10- 羟 基 喜 树 碱, 为 伊 立 替 康 (CPT-11) 的 活 性 衍 生 物, 它 能 够 抑 制 拓 扑 异 构 酶 I 研 究 表 明 SN38 的 活 性 是 伊 立 替 康 的 倍, 但 其 溶 解 性 差, 从 而 限 制 了 自 身 的 临 床 应 用 聚 乙 二 醇 化 修 饰 的 纳 米 剂 型 则 解 决 了 这 个 问 题 EZN-2208 Ⅰ 期 临 床 试 验 纳 入 了 41 名 晚 期 实 体 瘤 患 者, 主 要 毒 副 反 应 为 恶 心 呕 吐 腹 泻 疲 乏 和 中 性 粒 细 胞 减 少 根 据 RECIST 评 价 疗 效,19 例 患 者 达 到 了 疾 病 稳 定 (SD) 其 中,12 例 患 者 为 结 直 肠 癌, 并 且 他 们 在 前 期 的 治 疗 中 均 使 用 过 伊 立 替 康 中 位 SD 持 续 的 时 间 为 107 天 [15,16] 然 而 EZN-2208 在 结 直 肠 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 表 现 让 人 扼 腕 Ⅰ 期 临 床 试 验 的 结 果 引 导 研 发 人 员 认 为 EZN-2208 能 够 恢 复 患 者 对 伊 立 替 康 的 耐 药, 在 设 计 上 选 择 晚 期 结 肠 癌 KRAS 突 变 型 患 者 使 用 EZN-2208 单 药 治 疗, 而 KRAS 野 生 型 患 者 随 机 分 入 EZN-2208 加 cetuximab 治 疗 组 和 伊 立 替 康 加 c e t u x i m a b 对 照 组 KRAS 突 变 型 患 者 使 用 EZN-2208 单 药 治 疗 有 效 率 为 0%, 中 位 无 病 生 存 期 为 1.8 月 ;KRAS 野 生 型 患 者 进 行 EZN-2208 加 cetuximab 治 疗 有 效 率 为 10.7%, 中 位 无 病 生 存 期 为 4.9 月 ; KRAS 野 生 型 患 者 进 行 伊 立 替 康 加 cetuximab 治 疗 有 效 率 为 14.3%, 中 位 无 病 生 存 期 为 3.7 月 尽 管 入 组 的 患 者 大 多 在 以 前 的 治 疗 中 都 使 用 过 伊 立 替 康, 但 比 例 在 各 组 平 衡 得 比 较 好 在 联 合 cetuximab 治 疗 的 两 组 中, 从 最 终 的 数 据 来 看,EZN-2208 的 毒 副 作 用 居 然 还 会 大 于 伊 立 替 康, 但 二 者 的 治 疗 作 用 没 有 统 计 学 差 异 单 药 治 疗 组 已 然 成 为 了 一 个 笑 话, 有 效 率 0% [17] 文 章 在 讨 论 中 对 此 含 糊 其 辞, 让 我 们 不 禁 要 问 : 强 大 的 EPR 效 应 和 卓 越 的 安 全 性 在 这 个 试 验 里 去 哪 儿 了? 好 在 东 方 不 亮 西 方 亮,EZN-2208 在 乳 腺 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 中 表 现 不 俗 在 这 项 纳 入 了 164 例 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 试 验 中, 所 有 患 者 都 接 受 EZN-2208 单 药 治 疗, 通 过 病 人 入 组 前 的 治 疗 分 为 直 接 受 过 蒽 环 类 和 紫 杉 烷 类 治 疗 AT 组 和 接 受 过 蒽 环 类 和 紫 杉 烷 类 以 及 卡 培 他 滨 治 疗 ATX 组, 缓 解 率 分 别 为 25% 和 11%, 临 床 获 益 率 为 43% 和 29%; 在 临 床 治 疗 上 颇 为 棘 手 的 三 阴 性 乳 腺 癌 亚 组 分 析, 有 效 率 为 23%, 临 床 获 益 率 为 32% 铂 类 难 治 型 患 者 的 临 床 获 益 改 善 极 为 有 限, 仅 为 18% 主 要 毒 副 作 用 为 腹 泻 白 细 胞 减 少 症 和 中 性 粒 细 胞 减 少 症 [18] 同 时 EZN-2208 在 儿 童 神 经 母 细 胞 瘤 中 也 完 成 了 Ⅰ 期 临 床 试 验 2012 年 5 月 7 日, Enzon 制 药 和 浙 江 海 正 药 业 宣 布 签 署 一 项 长 期 战 略 性 研 究 开 发 和 上 市 合 作 协 议 该 协 议 允 许 海 正 药 业 使 用 Enzon 的 PEG 偶 联 技 术 (PEGylation linker technology) 来 研 发 治 疗 药 物 同 时, 协 议 还 授 权 海 正 药 业 在 中 国 开 发 和 销 售 EZN-2208 然 而 在 此 之 后,EZN 似 乎 被 Enzon 制 药 搁 置 了, 未 见 其 继 续 开 展 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 迹 象, 而 中 国 合 作 伙 伴 浙 江 海 正 药 业 终 于 在 2014 年 3 月 向 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心 提 交 了 临 床 试 验 的 申 请 2.4 ThermoDox ThermoDox 是 Celsion 生 物 技 术 公 司 唯 一 的 研 发 药 物 ThermoDox 为 热 敏 脂 质 体 包 裹 阿 霉 素, 其 基 本 原 理 是 通 过 特 殊 的 脂 质 体 运 输 21
25 生 命 奥 秘 药 物 阿 霉 素 在 正 常 温 度 下, 药 物 不 会 释 放, 因 此 理 论 上 不 会 损 害 任 何 人 体 器 官 ; 只 有 在 通 过 射 频 消 融 技 术 (Radio Frequency Ablation, RFA) 导 致 肝 脏 温 度 升 高 一 段 时 间 后, 药 物 才 会 开 始 释 放, 杀 灭 肿 瘤 细 胞 肝 细 胞 癌 治 疗 有 一 种 疗 法 为 RFA, 它 可 以 代 替 手 术 切 除, 特 别 适 用 于 一 些 不 能 手 术 的 晚 期 患 者 但 RFA 有 个 缺 点, 不 能 用 于 病 灶 太 大 的 肿 瘤, 否 则 复 发 率 很 高 因 为 RFA 会 使 肿 瘤 及 周 边 的 温 度 上 升, 所 以 Celsion 开 发 热 敏 脂 质 体, 用 其 包 裹 阿 霉 素, 从 而 可 以 选 择 性 地 在 肝 脏 升 温 部 位 释 放, 成 为 当 时 名 噪 一 时 的 ThermoDox 2008 年 2 月 29 日,Celsion 在 IHPBA 会 议 上 公 布 I 期 临 床 结 果 :9 例 原 发 性 肝 细 胞 癌 (HCC)+ 和 15 例 转 移 性 肝 癌 (MLC),24 例 患 者 中 位 肿 瘤 大 小 为 3.7 cm, 在 射 频 消 融 术 15 min 前 输 注 ThermoDox, 然 后 进 行 30 min 的 射 频 消 融 术 其 中,20 例 患 者 未 发 现 局 部 肿 瘤 进 展 迹 象,3 例 患 者 在 治 疗 后 第 28 天 发 现 局 部 进 展,1 例 患 者 在 治 疗 后 第 9 个 月 发 现 局 部 进 展 3/4 级 毒 性 ( 中 性 粒 细 胞 减 少 症 ) 呈 剂 量 依 赖 性 [19] ThermoDox 一 度 被 外 界 看 作 抗 癌 神 药,Celsion 也 备 受 监 管 部 门 的 青 睐,FDA 曾 对 其 进 行 特 许 评 估, 支 持 ThermoDox 尽 快 展 开 III 期 临 床 研 究 Celsion 公 司 在 完 成 这 项 24 例 患 者 的 I 期 临 床 试 验 后, 可 能 忽 略 了 当 初 设 计 该 药 的 初 衷 是 将 其 定 位 为 射 频 消 融 术 辅 助 用 药, 在 没 有 开 展 其 它 试 验 的 情 况 下 直 接 进 入 原 发 性 肝 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 (HEAT 研 究 ) 2013 年 1 月,Celsion 宣 布 ThermoDox 的 Ⅲ 期 临 床 HEAT 研 究 失 败 最 终 结 果 显 示 ThermoDox 居 然 连 无 病 生 存 期 的 主 要 目 标 都 没 有 达 到, 自 然 在 总 生 存 获 益 上 也 没 有 任 何 提 高 令 人 叹 息 的 是, 浙 江 海 正 药 业 在 ThermoDox 临 床 试 验 揭 盲 前 盲 目 注 资 500 万 美 元 与 Celsion 公 司 合 作, 导 致 颗 粒 无 收 尽 管 其 某 些 亚 组 分 析 结 果 可 能 提 示 有 一 定 程 度 的 提 高, 但 是 神 药 走 下 了 神 坛,ThermoDox 在 原 发 性 肝 癌 的 治 疗 上 大 势 已 去 现 在, Celsion 公 司 仍 然 致 力 于 挖 掘 ThermoDox 的 治 疗 潜 能, 目 前 正 在 进 行 乳 腺 癌 和 结 直 肠 癌 上 的 Ⅱ 期 研 究 2.5 SP1049C S P C 在 S u p r a t e k 制 药 研 发 药 物 中 走 在 最 前, 算 是 该 公 司 最 寄 予 厚 望 的 产 品 S P C 将 阿 霉 素 载 入 到 普 朗 尼 克 (Pluronic)L61 和 F127 的 混 合 纳 米 胶 束 中, 纳 米 胶 束 装 载 药 物 要 比 空 白 药 物 在 肿 瘤 中 的 富 集 程 度 大, 并 且 可 以 延 长 阿 霉 素 在 肿 瘤 细 胞 中 的 停 留 时 间 近 年 来 研 究 发 现, 聚 合 物 纳 米 材 料 通 过 成 为 生 物 反 应 调 节 剂 可 以 实 现 多 种 惰 性 载 体 的 功 能 这 类 材 料 的 代 表 之 一 是 普 朗 尼 克 嵌 段 共 聚 物 普 朗 尼 克 能 将 自 身 纳 入 细 胞 膜, 并 进 入 细 胞 中 影 响 各 种 细 胞 功 能, 如 线 粒 体 呼 吸 ATP 的 合 成 药 物 转 运 蛋 白 活 性 细 胞 凋 亡 信 号 转 导 和 基 因 表 达 此 外, 它 能 提 高 药 物 通 过 血 脑 和 肠 道 屏 障 的 能 力, 并 且 引 起 其 在 体 内 外 的 基 因 表 达 和 转 录 激 活 总 之, 普 朗 尼 克 具 有 广 谱 生 物 反 应 修 改 活 性, 并 因 此 在 新 兴 的 纳 米 领 域 占 有 一 席 之 地 普 朗 尼 克 嵌 段 共 聚 物 是 由 亲 水 的 聚 氧 乙 烯 和 疏 水 的 聚 氧 丙 烯 排 列 成 A-B-A 形 式 的 三 嵌 段 共 聚 物, 即 PEO-PPO- PEO( 聚 氧 乙 烯 聚 氧 丙 烯 聚 氧 乙 烯 ) 形 式 SP1049C Ⅰ 期 临 床 试 验 纳 入 了 26 名 晚 期 实 体 瘤 患 者, 它 的 主 要 毒 副 反 应 为 白 细 胞 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 和 口 腔 炎 药 代 动 力 学 分 析 揭 示 阿 霉 素 清 除 时 间 较 传 统 剂 型 的 阿 霉 素 延 长 根 据 RECIST 标 准, 共 21 例 患 者 可 以 评 价 疗 效, 无 完 全 缓 解 和 部 分 缓 解 ;14 例 患 者 疾 病 有 一 定 进 展 ; 其 余 患 者 均 为 疾 病 稳 定 [20] SP1049C 在 食 管 癌 和 胃 食 管 交 界 性 癌 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 表 现 较 为 出 众, 尽 管 样 本 量 只 有 21 例 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 说 服 力 稍 有 欠 缺, 但 对 于 末 线 患 者, 单 药 治 疗 有 9 例 患 者 达 到 部 分 缓 解, 再 加 上 疾 病 稳 定 的 患 者, 总 的 临 床 获 益 率 高 达 89%, 中 位 生 存 期 达 10 月 [21], 这 样 的 结 果 已 然 令 人 叹 为 观 止 了 SP1049C Ⅲ 期 临 床 22
26 试 验 正 在 与 FDA 进 行 沟 通, 适 应 症 与 Ⅱ 期 相 同 S u p r a t e k 制 药 的 其 它 药 物, 如 S P C S P C S P C SP1012C 及 SP1060C-O 仍 然 处 于 临 床 前 研 发 阶 段, 它 们 都 是 针 对 晚 期 肿 瘤 适 应 症 的 抗 肿 瘤 药 物 2.6 ADI-PEG 20 ADI-PEG20 是 一 个 Polaris 制 药 正 在 开 发 的 用 于 治 疗 癌 症 的 生 物 制 剂, 主 要 针 对 代 谢 缺 陷 的 肿 瘤 细 胞, 这 类 肿 瘤 细 胞 与 正 常 细 胞 不 同, 无 法 在 内 部 合 成 精 氨 酸 由 于 精 氨 酸 是 蛋 白 质 合 成 和 细 胞 生 存 的 必 需 氨 基 酸 之 一, 肿 瘤 细 胞 会 需 要 依 赖 于 外 部 精 氨 酸 的 供 应 才 能 持 续 增 殖 ADI-PEG20 则 设 计 用 PEG 来 包 裹 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶, 试 图 消 耗 外 部 精 氨 酸, 从 而 导 致 精 氨 酸 依 赖 性 肿 瘤 细 胞 死 亡, 而 对 正 常 细 胞 则 没 有 杀 伤 作 用 在 精 氨 酸 降 解 途 径 中, 最 具 代 表 性 的 为 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶 (argininedeiminase, ADI) 途 径 精 氨 酸 脱 亚 胺 酶 催 化 该 途 径 中 的 第 一 步 反 应, 可 将 精 氨 酸 不 可 逆 催 化 降 解 为 瓜 氨 酸 和 氨 Gill 等 首 次 发 现 来 源 于 支 原 体 的 ADI 能 抑 制 小 鼠 淋 巴 瘤 L5178Y 细 胞 生 长 [22], 从 而 意 识 到 ADI 具 有 药 用 抗 肿 瘤 活 性 ADI-PEG20 目 前 已 经 开 展 了 多 个 肿 瘤 适 应 症, 包 括 肝 癌 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 AML 及 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 等 的 临 床 试 验 研 发 进 度 最 快 的 当 属 肝 癌 这 一 适 应 症,2011 年 开 展 了 全 球 多 中 心 试 验, 主 要 治 疗 人 群 为 肝 细 胞 癌 末 线 患 者 原 发 性 肝 细 胞 癌 在 肿 瘤 治 疗 领 域 几 乎 是 一 个 难 以 攻 克 的 神 话 从 索 拉 非 尼 上 市 之 后, 其 它 蜂 拥 而 上 的 靶 向 药 物 接 二 连 三 地 失 败, 从 而 成 就 了 索 拉 非 尼 的 霸 主 地 位 ADI- PEG20 Ⅲ 期 临 床 预 计 2016 年 结 束, 其 结 果 让 人 期 待, 也 许 能 够 改 善 末 线 肝 细 胞 癌 患 者 无 药 可 治 的 现 状 回 顾 ADI-PEG20 肝 细 胞 癌 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 结 果, 可 以 看 到 Polaris 制 药 还 算 是 比 较 沉 稳 的, 在 欧 美 地 区 和 亚 洲 地 区 分 别 开 展 了 两 个 临 床 试 验 [23,24] 在 欧 美 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 纳 入 80 例 患 者, 分 别 给 予 80 IU/m 2 和 160 IU/m 2 ADI- PEG20 通 过 RECIST 评 价 疗 效, 有 1 例 患 者 达 到 完 全 缓 解,1 例 患 者 达 到 部 分 缓 解,46 例 患 者 疾 病 稳 定, 中 位 生 存 期 达 到 15.8 月, 常 见 的 不 良 反 应 为 一 过 性 脑 病 皮 肤 刺 激 注 射 部 位 不 适 和 低 热 在 亚 洲 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 纳 入 71 例 患 者, 分 别 给 予 160 IU/m 2 和 320 IU/m 2 ADI-PEG20 通 过 RECIST 评 价 疗 效, 无 完 全 缓 解 和 部 分 缓 解 病 人, 中 位 无 病 生 存 期 为 1.8 月, 中 位 生 存 期 达 到 7.3 月,3/4 级 毒 副 作 用 为 疲 乏 和 高 尿 酸 血 症 从 Ⅱ 期 临 床 试 验 结 果 分 析 ADI-PEG20 针 对 肝 细 胞 癌 的 杀 伤 作 用 较 弱, 大 部 分 患 者 能 够 维 持 疾 病 稳 定 状 态, 加 上 安 全 性 较 佳,Ⅲ 期 临 床 试 验 结 果 很 让 人 期 待 该 公 司 另 外 一 个 同 类 产 品 Uricase-PEG 20 为 PEG 包 装 的 尿 酸 氧 化 酶, 用 于 治 疗 高 尿 酸 血 症 痛 风 和 肿 瘤 溶 解 综 合 征, 目 前 仍 处 在 Ⅰ 期 临 床 研 发 阶 段 2.7 BIND-014 BI ND 生 物 科 学 正 在 开 发 的 纳 米 抗 癌 药 BIND-014( 图 7), 已 经 完 成 Ⅰ 期 临 床 试 验, 这 是 利 用 BIND 生 物 科 学 的 Accurin 技 术 平 台 开 发 出 来 的 23
27 生 命 奥 秘 保 护 层 ( 灰 色 ) 生 物 可 降 解 的 聚 合 物 包 裹 药 物 并 使 其 对 人 体 免 疫 系 统 呈 现 隐 形 状 态 治 疗 药 物 载 量 ( 红 色 ) 纳 米 粒 可 以 递 送 大 量 的 分 子 靶 向 分 子 ( 蓝 色 ) 纳 米 粒 表 面 小 分 子 引 导 复 合 体 到 达 靶 位 图 7 BIND-014 示 意 图 图 片 来 源 :Sheridan C. (2012) Proof of concept for next-generation nanoparticle drugs in humans. Nature biotechnology, 30(6): Accurin 纳 米 粒 由 共 聚 物 制 备 而 成, 包 括 疏 水 的 聚 酯 部 分 和 亲 水 的 聚 乙 二 醇 部 分 在 水 里, 这 些 多 聚 物 的 链 可 缩 成 纳 米 微 粒, 亲 水 部 分 在 表 面, 疏 水 部 分 在 核 心, 而 在 核 心 里 可 包 裹 多 种 抗 癌 药 Accurins 平 台 还 把 靶 向 配 体 连 接 在 纳 米 微 粒 上, 这 种 配 体 可 以 和 癌 细 胞 表 面 的 生 物 分 子 相 互 作 用 这 些 配 体 共 价 连 接 在 亲 水 链 的 末 端, 修 饰 微 粒 的 表 面 这 种 设 计 为 主 动 靶 向 效 应, 与 前 述 的 EPR 效 应 不 同 BIND- 014 上 连 接 的 配 体 是 一 个 可 以 和 前 列 腺 特 异 膜 抗 原 结 合 的 小 分 子, 前 列 腺 特 异 膜 抗 原 存 在 于 前 列 腺 癌 细 胞 的 表 面 以 及 非 前 列 腺 实 体 瘤 中 血 管 上,BIND-014 携 带 的 抗 肿 瘤 药 物 是 多 西 他 赛 BIND-014 直 径 约 100 纳 米, 是 首 个 进 入 人 体 临 床 研 究 的 靶 向 性 及 程 序 性 纳 米 药 物, BIND-014 通 过 有 效 靶 向 肿 瘤 表 达 的 某 种 受 体 获 得 了 高 肿 瘤 药 物 浓 度, 此 外 还 显 示 了 可 与 原 型 化 疗 药 物 多 西 紫 杉 醇 (docetaxel) 相 比 较 的 更 为 显 著 的 疗 效 安 全 性 和 药 理 特 性 研 究 结 果 表 明 通 过 将 药 物 包 裹 在 纳 米 颗 粒 中 直 接 靶 向 肿 瘤 位 点 BIND-014 显 示 出 了 差 异 性 的 高 药 物 浓 度 更 好 的 疗 效 和 安 全 性 药 代 动 力 学 特 性 研 究 数 据 显 示 了 长 时 间 的 血 液 循 环, 以 及 受 控 的 药 物 释 放 相 比 于 常 规 的 多 西 他 赛, 在 超 过 24 小 时 后 BIND-014 血 浆 药 物 浓 度 仍 至 少 高 100 倍, 瘤 内 药 物 浓 度 高 10 倍, 且 在 多 个 肿 瘤 模 型 中 显 示 了 长 时 间 增 强 的 肿 瘤 生 长 抑 制 此 外, 针 对 大 量 晚 期 和 转 移 性 实 体 瘤 患 者 的 初 步 临 床 数 据 也 表 明 BIND-014 显 示 了 不 同 于 常 规 多 西 紫 杉 醇 的 药 理 学 特 性, 以 低 于 多 西 他 赛 紫 杉 醇 临 床 常 规 的 剂 量 导 致 了 肿 瘤 缩 小 [25] BIND-014 现 在 仍 处 在 Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段, 适 应 症 分 别 为 前 列 腺 癌 和 非 小 细 胞 肺 癌 2.8 SGT-53 SynerGene 治 疗 公 司 研 发 的 首 推 产 品 SGT-53 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 果 发 表 在 分 子 疗 法 (Molecular Therapy ) 杂 志 上, 该 研 究 对 其 安 全 性 和 初 步 疗 效 进 行 了 探 索 SGT-53 通 过 纳 米 脂 质 体 的 形 式 运 载 人 野 生 型 p53 DNA, 在 脂 质 体 上 加 入 了 转 铁 蛋 白 受 体 单 链 抗 体, 意 图 通 过 主 动 靶 向 特 异 性 作 用 24
28 将 该 药 物 引 领 到 高 表 达 转 铁 蛋 白 受 体 的 肿 瘤 细 胞 周 围 富 集 p53 是 抑 癌 基 因 在 所 有 恶 性 肿 瘤 中, 50% 以 上 会 出 现 该 基 因 的 突 变 p53 基 因 突 变 后, 由 于 空 间 构 象 发 生 改 变, 失 去 了 对 细 胞 生 长 凋 亡 和 DNA 修 复 的 调 控 作 用, 所 以 它 会 由 抑 癌 基 因 转 变 为 癌 基 因 p53 蛋 白 主 要 分 布 于 细 胞 核 浆, 能 与 DNA 特 异 结 合, 其 活 性 受 磷 酸 化 乙 酰 化 甲 基 化 及 泛 素 化 等 翻 译 后 修 饰 调 控 正 常 p53 在 细 胞 周 期 G1 期 检 查 DNA 损 伤 点, 监 视 基 因 组 的 完 整 性 如 有 损 伤, p53 蛋 白 阻 止 DNA 复 制, 以 提 供 足 够 的 时 间 使 损 伤 的 DNA 修 复 ; 如 果 修 复 失 败,p53 蛋 白 则 引 发 细 胞 凋 亡 ; 如 果 p53 基 因 发 生 突 变, 将 会 失 去 对 细 胞 增 殖 的 控 制, 导 致 细 胞 癌 变 转 铁 蛋 白 受 体 (Transferrin receptor, TfR) 是 机 体 介 导 铁 代 谢 的 重 要 蛋 白 质 分 子, 它 在 铁 的 运 输 转 化 和 利 用 中 起 着 关 键 作 用 近 年 来 随 着 对 转 铁 蛋 白 受 体 研 究 的 深 入, 发 现 转 铁 蛋 白 及 其 受 体 除 运 输 铁 的 功 能 外, 还 与 细 胞 生 长 和 增 殖 及 其 肿 瘤 细 胞 的 代 谢 有 关 在 肿 瘤 细 胞 表 面 存 在 着 大 量 的 转 铁 蛋 白 受 体, 这 为 靶 向 转 铁 蛋 白 受 体 高 表 达 的 肿 瘤 细 胞 提 供 了 新 的 途 径 SGT-53 Ⅰ 期 临 床 试 验 显 示 有 良 好 的 安 全 性, 有 效 性 方 面, 在 入 组 11 例 晚 期 肿 瘤 患 者 中 8 例 患 者 达 到 疾 病 稳 定 的 状 态, 中 位 生 存 时 间 为 340 天 1 例 腺 样 囊 性 癌 患 者 从 不 可 手 术 切 除 的 状 态 转 变 为 可 手 术 切 除 的 状 态 SGT- 53 在 转 移 性 肿 瘤 中 积 聚, 而 在 正 常 的 皮 肤 组 织 中 则 无 此 现 象 该 药 后 续 与 某 些 化 疗 药 物 联 合 使 用 治 疗 肿 瘤 具 有 较 为 广 阔 的 前 景 [26] 纳 米 微 粒 并 不 仅 限 于 运 送 小 分 子 化 疗 药, 还 有 能 力 运 送 大 分 子 的 生 物 药 物, 像 sirna 这 种 核 酸 药 物 如 果 没 有 合 适 载 体, 进 入 体 内 很 快 就 会 被 破 坏 掉 2.9 ALN-VSP ALN-TTR 和 ALN-PCS 这 些 药 物 均 来 自 于 Alnylam 制 药, 公 司 创 始 人 之 一 Phillip A. Sharp 凭 借 首 次 证 实 哺 乳 动 物 细 胞 存 在 RNAi 现 象 而 拿 到 1993 年 的 诺 贝 尔 奖 Alnylam 制 药 是 sirna 治 疗 领 域 的 国 际 领 头 羊, 在 很 多 方 面 都 走 在 前 列 sirna 治 疗 的 一 个 最 大 问 题 就 是 递 送 系 统, 与 DNA 相 比,siRNA 的 稳 定 性 更 差 在 此 种 意 义 上, 纳 米 制 剂 的 兴 起 成 就 了 sirna 治 疗 Alnylam 制 药 的 递 送 系 统 主 要 采 用 脂 质 纳 米 颗 粒, 这 一 项 技 术 主 要 来 自 Tekmira 制 药, 两 家 公 司 因 为 此 技 术 进 行 了 诉 讼, 最 后 达 成 协 议, 明 确 了 技 术 归 属 和 控 制 权 现 在 GalNAc-siRNA 共 轭 物 是 一 种 专 有 的 Alnylam 递 送 平 台,GalNAc 即 为 N- 乙 酰 半 乳 糖 胺, 旨 在 利 用 肝 细 胞 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 摄 取 途 径 实 现 RNAi 药 物 的 靶 向 递 送 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 (asialoglycoprotein receptor, ASGP-R) 是 肝 脏 实 质 细 胞 表 达 丰 富 的 一 种 异 源 低 聚 物 的 内 吞 受 体, 具 有 对 糖 的 特 异 性 由 于 各 种 糖 蛋 白 在 用 酶 水 解 或 用 酸 解 除 去 末 端 唾 液 酸 后, 暴 露 出 的 次 末 端 是 半 乳 糖 残 基, 所 以 ASGP-R 的 糖 结 合 特 异 性 实 际 上 在 于 半 乳 糖 基, 故 又 称 半 乳 糖 特 异 性 受 体 利 用 ASGP-R 的 这 一 特 性 可 以 将 一 些 外 源 的 功 能 性 物 质 经 过 半 乳 糖 等 修 饰 后, 定 向 地 转 入 肝 细 胞 中 发 挥 作 用 25
29 生 命 奥 秘 纳 米 脂 质 体 组 分 : 纺 锤 体 驱 动 蛋 白 1,2- 二 亚 油 基 氧 基 -N,N- 二 甲 基 氨 基 丙 烷 血 管 内 皮 生 长 因 子 二 棕 榈 酰 磷 脂 酰 胆 碱 部 分 聚 乙 二 醇 2000-C-N,N- 二 甲 基 氨 基 丙 烷 图 8 ALN-VSP 示 意 图 图 片 来 源 :Gollob J. Phase I Dose Escalation Study of ALN-VSP02, a novel RNAi therapeutic for solid tumors with liver involvement. ASCO Annual Meeting. 2011: 4-8. A L N - V S P 脂 质 纳 米 颗 粒 ( 图 8 ) 中 包 裹 了 两 种 不 同 的 s i R N A, 一 个 针 对 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascular endothelial growth factor, VEGF), 另 一 个 针 对 纺 锤 体 驱 动 蛋 白 (kinesin spindle protein, KSP) 癌 细 胞 的 生 长 转 移 依 赖 新 生 血 管 的 形 成,VEGF 是 最 有 效 的 促 血 管 生 长 因 子, 在 VEGF 的 靶 向 药 物 刚 刚 兴 起 的 时 候 大 家 都 对 这 个 靶 点 寄 予 极 高 的 期 望 KSP 是 一 种 对 有 丝 分 裂 纺 锤 体 的 形 成 起 关 键 作 用 的 驱 动 蛋 白, 其 抑 制 剂 能 阻 碍 细 胞 周 期 正 常 分 裂 控 制 肿 瘤 细 胞 的 增 殖, 具 有 很 强 的 杀 伤 作 用, 将 这 两 者 合 二 为 一, 体 现 了 药 物 设 计 者 试 图 从 多 个 途 径 杀 灭 肿 瘤 的 愿 景 ALN-VSP 仍 然 停 留 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 束 的 研 发 阶 段 本 研 究 纳 入 41 例 晚 期 肿 瘤 患 者, 最 常 见 的 副 作 用 包 括 疲 劳 恶 心 及 发 热 采 用 RECIST 评 估 疗 效, 其 中 一 例 肝 内 多 灶 转 移 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 获 得 完 全 缓 解, 多 数 病 人 呈 现 疾 病 稳 定 状 态, 并 持 续 六 个 月 以 上, 其 中 一 例 肝 内 多 灶 转 移 的 子 宫 内 膜 癌 患 者 获 得 完 全 缓 解 [27] 中 美 合 资 的 世 方 药 业 有 限 公 司 获 得 ALN- VSP 在 中 国 ( 包 括 香 港 澳 门 和 台 湾 ) 的 独 家 开 发 和 商 品 化 权 益, 共 同 开 发 ALN-VSP 用 于 治 疗 原 发 性 肝 癌,Alnylam 制 药 将 保 留 在 世 界 其 他 地 区 的 所 有 权 益 这 次 收 购 发 生 在 2012 年, 至 今 未 有 ALN-VSP Ⅱ 期 临 床 试 验 的 任 何 消 息 ALN-TTR 是 一 种 皮 下 注 射 给 药 的 RNAi 疗 法, 靶 向 于 甲 状 腺 素 ( T T R ) 基 因, 用 于 TTR 介 导 的 淀 粉 样 变 (ATTR) 的 靶 向 治 疗 家 族 性 淀 粉 样 多 发 性 神 经 病 变 (Familial Amyloidotic Polyneuropathy, FAP) 为 一 种 罕 见 的 染 色 体 显 性 遗 传 疾 病, 因 为 某 些 蛋 白 的 基 因 突 变, 导 致 其 结 构 出 现 变 化, 使 得 这 些 原 本 为 水 溶 性 的 蛋 白 形 成 类 淀 粉 纤 维, 并 在 细 胞 外 沉 积 而 致 病 家 族 性 淀 粉 样 多 发 性 神 经 病 变 中 较 常 见 的 TTR 类 淀 粉 沉 积 症 又 可 依 类 淀 粉 侵 犯 的 位 置 分 为 三 型 : 神 经 型 (neuropathic form) 软 脑 膜 型 (leptomeningeal form) 和 心 脏 型 (cardiac form) 根 据 不 同 的 侵 犯 部 位 以 及 严 重 程 度, 临 床 表 现 不 尽 相 同 美 国 26
30 目 前 约 有 20 万 FAP 患 者 年, A l n y l a m 制 药 与 赛 诺 菲 ( S a n o f i ) 旗 下 健 赞 ( G e n z y m e ) 达 成 了 独 家 联 盟, 在 日 本 及 亚 太 地 区 开 发 及 商 业 化 RNAi 疗 法, 包 括 ALN-TTR02 和 ALN- TTRsc, 用 于 ATTR 的 治 疗 目 前, 该 项 目 已 经 完 成 了 Ⅱ 期 临 床 试 验, 获 得 了 让 人 赞 叹 的 疗 效,Ⅲ 期 临 床 试 验 正 在 进 行, 相 信 很 快 就 可 以 应 用 于 此 类 罕 见 病 患 者 [28] ALN-PCS 是 一 种 新 型 降 脂 药 物, 特 异 性 针 对 PCSK9 靶 点 PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin kexin 9) 也 就 是 大 名 鼎 鼎 的 前 蛋 白 转 化 酶 枯 草 溶 菌 素 9, 它 是 近 年 来 药 物 靶 点 的 一 个 里 程 碑 式 的 发 现 PCSK9 基 因 突 变 与 胆 固 醇 代 谢 相 关 人 类 存 在 PCSK9 基 因 突 变, 并 且 与 LDL-C 水 平 下 降 及 冠 心 病 风 险 降 低 有 关 关 于 这 个 靶 点 的 发 现 有 相 当 多 的 文 章 进 行 过 报 道, 在 第 51 期 生 命 奥 秘 中 也 有 详 细 的 阐 述, 在 这 里 不 再 赘 述 此 外, 有 证 据 表 明, 他 汀 治 疗 可 增 加 患 者 血 浆 中 PCSK9 的 含 量 随 着 他 汀 药 物 剂 量 增 加, 这 一 药 物 机 理 有 可 能 会 影 响 他 汀 药 物 疗 效 针 对 PCSK9 阻 断 抗 体 的 临 床 研 究 已 经 证 实, 无 论 有 无 联 合 他 汀 治 疗,PCSK9 阻 断 抗 体 均 可 显 著 降 低 健 康 人 群 或 高 胆 固 醇 血 症 个 体 的 LDL-C 水 平 这 也 是 大 家 将 PCSK9 看 作 后 立 普 妥 时 代 代 表 的 一 个 重 要 依 据 ALN-PCS 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 显 示 其 卓 越 的 安 全 性 和 良 好 的 疗 效 [29] 目 前 正 在 进 行 Ⅱ 期 临 床 试 验 从 笔 者 的 角 度 来 看, 该 药 物 在 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 中 可 能 有 较 好 的 应 用, 但 想 取 代 他 汀 在 血 脂 异 常 中 的 治 疗 地 位 仍 然 有 很 长 的 路 要 走 2.10 CALAA-01 CALAA-01 是 Arrowhead 研 究 公 司 旗 下 Calando 制 药 研 发 的 一 个 产 品, 它 作 为 第 一 个 RNA 干 扰 药 物 曾 经 被 寄 予 厚 望 CALAA-01 是 应 用 RONDEL 平 台 开 发 出 来 的 RONDEL 开 发 的 纳 米 微 粒 包 含 正 电 荷 基 团, 当 和 带 负 电 的 sirna 混 合 后 可 以 组 装 成 直 径 小 于 100nm 的 微 粒, s i R N A 在 核 心, 环 糊 精 基 团 在 表 面 CALAA-01 用 转 铁 蛋 白 作 为 靶 向 配 体, 其 设 计 思 路 是 当 CALAA-01 到 达 癌 细 胞 后, 纳 米 微 粒 通 过 内 吞 作 用 进 入 细 胞, 在 进 入 细 胞 后, 纳 米 微 粒 会 解 旋, 把 sirna 释 放 到 胞 浆 内 发 挥 作 用 sirna 靶 标 为 核 糖 核 苷 还 原 酶 M2 (RRM2), 是 DNA 合 成 和 修 复 的 关 键 酶 和 限 速 酶, 对 细 胞 的 增 殖 和 分 化 起 着 调 控 作 用 基 于 此, 该 酶 是 细 胞 增 殖 与 分 化 及 抗 癌 药 物 开 发 的 重 要 靶 点 Ⅰ 期 临 床 试 验 结 果 表 明, 这 种 纳 米 颗 粒 能 以 剂 量 依 赖 的 方 式 定 位 在 肿 瘤 细 胞 上, 而 不 是 定 位 在 正 常 表 皮 附 近 同 时 RRM2 在 mrna 和 蛋 白 质 水 平 上 的 表 达 都 下 降 了 切 片 样 本 的 分 析 结 果 已 经 显 示 这 种 RNA 干 扰 效 用 可 以 持 续 数 周 [30] 该 研 究 在 2010 年 发 布, 迄 今 为 止 仍 然 未 检 索 到 任 何 关 于 其 后 续 试 验 的 讯 息 2.11 REXIN-G 2007 年 菲 律 宾 食 品 药 品 管 理 局 (BFAD) 批 准 Epeius 生 物 技 术 公 司 的 运 载 专 利 突 变 细 胞 周 期 控 制 基 因 纳 米 粒 注 射 剂 Rexin-G 上 市, 用 于 靶 向 治 疗 各 种 肿 瘤 BFAD 这 一 行 为 在 未 有 任 何 大 型 临 床 试 验 数 据 的 前 提 下 将 首 个 病 毒 载 体 纳 米 制 剂 推 向 了 临 床 应 用 Rexin-G 纳 米 粒 仅 100 nm 大 小, 通 过 逆 转 录 病 毒 载 体 纳 入 细 胞 周 期 蛋 白 G1 突 变 的 基 因, 靶 向 性 特 异 作 用 于 肿 瘤 细 胞, 通 过 调 控 细 胞 周 期 来 抑 制 肿 瘤 的 生 长 Rexin-G 治 疗 吉 西 他 滨 耐 药 的 晚 期 胰 腺 癌 的 Ⅰ/Ⅱ 期 研 究 中, 研 究 人 员 经 过 两 年 的 随 访, 未 发 现 长 期 蓄 积 性 的 毒 性, 患 者 的 血 清 中 没 有 检 测 到 载 体 的 中 和 抗 体, 外 周 血 淋 巴 细 胞 也 没 有 发 现 载 体 DNA 的 整 合 与 逆 转 录 病 毒 的 复 制 激 活 以 上 研 究 结 果 显 示 Rexin-G 单 药 应 用 比 较 安 全, 患 者 耐 受 性 良 好, 在 足 够 的 剂 量 水 平 下 可 能 明 显 延 长 PFS 和 OS [31] 尽 管 该 药 物 同 时 开 展 了 乳 腺 癌 结 直 肠 癌 和 肉 瘤 等 肿 瘤 适 应 症 的 研 究, 但 仍 然 未 见 其 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 任 何 消 息, 从 2007 年 至 今 似 乎 只 有 BFAD 这 一 官 方 机 构 认 可 该 药 物 27
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